Hematologa

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ndice
TEMA 1. INTRODUCCIN: FISIOLOGA DEL ERITROCITO.
ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACIN. .................................................................1
1.1. Fisiologa del eritrocito. ..............................................................................................1
1.2. Concepto de anemia. .................................................................................................1
1.3. Evaluacin del enfermo con anemia. ..........................................................................1
TEMA 2. APLASIA DE MDULA SEA. ..................................................................................3
2.1. Concepto. ..................................................................................................................3
2.2. Etiologa. .....................................................................................................................3
2.3. Patogenia de la aplasia. ...............................................................................................3
2.4. Clnica. ........................................................................................................................3
2.5. Tratamiento. ...............................................................................................................3
TEMA 3. ANEMIA MIELOPTSICA. .........................................................................................3
3.1. Concepto y diagnstico. .............................................................................................3
3.2. Etiologa. ....................................................................................................................3
TEMA 4. ANEMIA FERROPNICA. .........................................................................................4
4.1. Metabolismo del hierro. .............................................................................................4
4.2. Etiopatogenia. ............................................................................................................4
4.3. Clnica. ........................................................................................................................4
4.4. Diagnstico. ...............................................................................................................5
4.5. Tratamiento. ...............................................................................................................5
TEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA
O POR MALA UTILIZACIN DEL HIERRO. ............................................................5
5.1. Patogenia. ...................................................................................................................5
5.2. Diagnstico. ...............................................................................................................5
5.3. Tratamiento. ...............................................................................................................5
TEMA 6. ANEMIAS MEGALOBLSTICAS. .............................................................................5
6.1. Concepto y caracteres generales. ..............................................................................5
6.2. Anemia por deficiencia de vitamina B
12
. .....................................................................6
6.3. Anemia por deficiencia de folato. ...............................................................................7
TEMA 7. ANEMIAS HEMOLTICAS. ........................................................................................7
7.1. Generalidades. ...........................................................................................................7
7.2. Anemias hemolticas congnitas. ................................................................................7
7.3. Anemias hemolticas adquiridas. ..............................................................................10
7.4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna o Enfermedad de Marchiafava-Micheli. ........12
TEMA 8. SNDROMES MIELODISPLSICOS. ......................................................................12
8.1. Definicin. ................................................................................................................12
8.2. Etiologa. ...................................................................................................................12
8.3. Clnica. ......................................................................................................................12
8.4. Diagnstico. .............................................................................................................13
8.5. Clasificacin de los sndromes mielodisplsicos. ......................................................13
8.6. Pronstico. ...............................................................................................................13
8.7. Tratamiento. .............................................................................................................13
N medio
de preguntas*
13
(5%)
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TEMA 9. POLIGLOBULIAS. ....................................................................................................14
9.1. Etiopatogenia. ..........................................................................................................14
9.2. Diagnstico. ............................................................................................................14
9.3. Tratamiento. .............................................................................................................14
TEMA 10. SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS. ...........................................14
10.1. Policitemia vera. .......................................................................................................14
10.2. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnognica. ..........................15
10.3. Trombocitosis o trombocitemia esencial. ................................................................16
10.4. Leucemia mieloide crnica. ......................................................................................16
TEMA 11. LEUCEMIA LINFTICA CRNICA. .......................................................................17
11.1. Estadificacin de la leucemia linftica crnica. ........................................................17
11.2. Clnica. ......................................................................................................................17
11.3. Tratamiento. .............................................................................................................18
11.4. Tricoleucemia, leucemia de clulas peludas o reticuloendoteliosis leucmica. ........18
TEMA 12. LEUCEMIAS AGUDAS. ...........................................................................................18
12.1. Etiologa. ...................................................................................................................18
12.2. Incidencia. ................................................................................................................18
12.3. Clasificacin de las leucemias agudas. ......................................................................19
12.4. Alteraciones citogenticas en leucemias agudas. .....................................................19
12.5. Clnica de las leucemias agudas. ...............................................................................19
12.6. Tratamiento. .............................................................................................................20
TEMA 13. LINFOMA DE HODGKIN. .......................................................................................20
13.1. Anatoma patolgica. ................................................................................................20
13.2. Diseminacin del linfoma de Hodgkin. .....................................................................21
13.3. Estadificacin. ...........................................................................................................21
13.4. Clnica. ......................................................................................................................21
13.5. Pruebas de laboratorio. ............................................................................................22
13.6. Tratamiento. .............................................................................................................22
13.7. Pronstico. ...............................................................................................................22
TEMA 14. LINFOMAS NO HODGKINIANOS. .......................................................................23
14.1. Etiologa. ...................................................................................................................23
14.2. Alteraciones citogenticas. .......................................................................................23
14.3. Clasificaciones. ........................................................................................................23
14.4. Clnica. ......................................................................................................................24
14.5. Tratamiento. .............................................................................................................24
14.6. Linfoma de Burkitt. ..................................................................................................24
14.7. Leucemia-linfoma de clula T del adulto. .................................................................25
TEMA 15. MIELOMA MLTIPLE. .............................................................................................25
15.1. Clnica. .................................................................................................................................................... 25
15.2. Pruebas complementarias. .......................................................................................25
15.3. Diagnstico. .............................................................................................................26
15.5. Otras enfermedades con protenas monoclonales. ..................................................26
TEMA 16. HEMOSTASIA. GENERALIDADES. ........................................................................27
16.1. Fisiologa de la hemostasia. ......................................................................................27
TEMA 17. ALTERACIONES PLAQUETARIAS. ........................................................................28
17.1. Trombopenia o trombocitopenia. ............................................................................28
17.2. Trombocitopatas. ....................................................................................................30
TEMA 18. ALTERACIONES DE LA COAGULACIN SANGUNEA. .....................................30
18.1. Hemofilia A. .............................................................................................................30
18.2. Deficiencias de otros factores de la coagulacin. .....................................................32
18.3. Trastornos congnitos protrombticos. ...................................................................32
18.4. Sndromes de coagulacin intravascular diseminada. ...............................................32
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TEMA 19. TERAPIA ANTICOAGULANTE. .............................................................................32
19.1. Heparina. ..................................................................................................................32
19.2. Anticoagulantes orales. ............................................................................................32
19.3. Tratamiento antiagregante plaquetario. ....................................................................33
TEMA 20. TRASPLANTE DE MDULA SEA Y DE CLULAS
PROGENITORAS HEMATOPOYTICAS. ..............................................................33
20.1. Tipos de trasplantes. ................................................................................................33
20.2. Seleccin de pacientes. ............................................................................................33
20.3. Seleccin de donantes. .............................................................................................33
20.4. Preparacin del paciente. .........................................................................................33
20.5. Complicaciones. .......................................................................................................34
20.6. Fuentes alternativas de progenitores hematopoyticos. ..........................................34
20.7. Uso clnico de factores de crecimiento hemopoytico. ...........................................34
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TEMA 1. INTRODUCCIN: FISIOLOGA DEL
ERITROCITO. ANEMIA: CONCEPTO Y
EVALUACIN.
1.1. Fisiologa del eritrocito.
Eritropoyesis. Los eritrocitos, al igual que el resto de las clulas
de la sangre, proceden de una clula indiferenciada (clula madre
o primitiva pluripotencial). El progenitor eritroide ms primitivo
que se ha cultivado es el denominado unidad formadora de colo-
nias tempranas eritroides (UFCTe). Tras ella se produce otra ms
madura, la unidad formadora de colonias eritroides (UFCe). Ambas
son sensibles a la eritropoyetina y a otros factores de crecimiento.
Luego se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticuloci-
tos (tras eliminar el ncleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en el
adulto en la mdula sea. En el feto se produce en el hgado, bazo
y la mdula sea a partir del cuarto mes.
Incorporacin de la hemoglobina. Para cumplir su funcin
transportadora de oxgeno, los eritrocitos necesitan incorporar
hemoglobina a su citoplasma. Para ello van acumulando cadenas de
globina progresivamente desde el estado de proeritroblasto. Adems
necesitan sintetizar el grupo hem, donde est incorporado el hierro
(cada hemoglobina tiene 4 grupos hem y cuatro cadenas de globina).
En los hemates normales del adulto, la hemoglobina A (alfa
2
-beta
2
)
constituye el 97%, casi un 3% de hemoglobina A
2
(alfa
2
-delta
2
) y
menos de un 1% de hemoglobina fetal o F (alfa
2
-gamma
2
).
METABOLISMO DEL ERITROCITO.
La glucosa es prcticamente el nico combustible usado por el
hemate. Esta se utiliza para:
Va glucoltica o de Embden-Meyerhof. Se metaboliza la glu-
cosa hasta lactato, producindose dos moles de ATP por cada mol
de glucosa. Se metabolizan en esta va alrededor de un 80-90% de
glucosa.
Va de la hexosa monofosfato. Por la que se mantiene el gluta-
tion reducido para proteger los grupos sulfhidrilos de la hemoglo-
bina y la membrana celular de la oxidacin. El 10% de la glucosa se
metaboliza en esta va.
El hemate tiene unos requerimientos metablicos bastante
modestos dirigidos a hacer funcionar la Na
+
/K
+
ATPasa, manteni-
miento y reparacin de la membrana, as como de su exibilidad,
y mantenimiento de los tomos del hierro en forma reducida para
evitar la formacin de metahemoglobina.
ERITROCATERESIS.
Los hemates tienen una vida media aproximada de unos 120 das.
Es posible que su muerte siolgica se deba a una alteracin de la
membrana, en concreto su exibilidad, que les impide atravesar
los estrechos canales de la microcirculacin del bazo. El bazo, ade-
ms de eliminar los eritrocitos defectuosos tiene otras funciones,
entre las que cabe destacar el secuestro de parte de los hemates
normales y de las plaquetas, la posibilidad de una hematopoyesis
extramedular, la eliminacin de microorganismos y la regulacin
de la circulacin portal (MIR 95-96F, 94).
Catabolismo de la hemoglobina. Tras la eliminacin del
hemate, la hemoglobina que stos contienen es fagocitada rpi-
damente por los macrfagos (principalmente del hgado, bazo y
mdula sea) que la catabolizan. Los aminocidos son liberados
por digestin proteoltica, el grupo hem es catabolizado por un
sistema oxidante microsmico, y el anillo de porrina se convier-
te en pigmentos biliares que son excretados casi en su totalidad
por el hgado. El hierro es incorporado a la ferritina (protena de
depsito que se encuentra principalmente en el hgado y en la
mdula sea), y desde all puede ser transportado a la mdula por
la transferrina segn las necesidades del organismo. (MIR 98-99,
214; MIR 96-97F, 227).
1.2. Concepto de anemia.
Se dene la anemia por la disminucin de la masa eritrocitaria.
En la prctica clnica hablamos de anemia cuando se produce una
disminucin del volumen de hemates medido en el hemograma
mediante el nmero de hemates, el hematocrito, y mejor an, la
concentracin de hemoglobina.
En el enfermo anmico se produce un aumento del 2-3 DPG
eritrocitario. Esta situacin, al igual que la acidosis sangunea o el
aumento de temperatura, disminuye la anidadde la hemoglobina
por el O
2
(desplazamiento de la curva de saturacin a la derecha).
1.3. Evaluacin del enfermo con anemia.
En el estudio del enfermo anmico, existen tres parmetros bsicos
que ayudan en el diagnstico diferencial.
1. VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO DEL HEMATE (VCM).
Segn el tamao del hemate, las anemias se dividen en microcti-
cas (<80 micras cbicas), normocticas o macrocticas (>100 micras
cbicas).
Anemias microcticas. En general, las anemias microcticas se
suelen acompaar de hipocroma, ya que el tamao del hemate
se encuentra reducido en aquellos casos en los que disminuye la
cantidad de hemoglobina (croma). Ya que la hemoglobina est
constituida por una mezcla de hierro, cadenas de globina y pigmento
hem, las enfermedades en las que se produce alteracin de alguno
de estos componentes, en general presentan un tamao pequeo.
La causa ms frecuente de microcitosis es la ferropenia, pero la
anemia de enfermedad crnica, a pesar de que habitualmente es
normoctica, puede ser microctica, al igual que las talasemias, las
anemias sideroblsticas hereditarias y la intoxicacin por plomo
(MIR 95-96, 86).
Anemias normocticas. La causa ms frecuente es la denomina-
da anemia de enfermedad crnica o por mala utilizacin del hierro
(esta anemia ocasionalmente puede ser microctica).
Anemias macrocticas. La mayora de las anemias macrocticas
son megaloblsticas. No se debe confundir el concepto de macro-
citosis, tamao grande del hemate, con el de megaloblastosis,
tamao grande de precursores hematolgicos en la mdula sea.
Por supuesto, todas las anemias megaloblsticas son macrocticas,
pero no todas las anemias macrocticas son de causa megaloblstica.
Las anemias secundarias a tratamiento quimioterpico, la aplasia
de mdula sea, el hipotiroidismo (MIR 03-04, 64), la hepatopata
crnica, los sndromes mielodisplsicos y las anemias siderobls-
ticas adquiridas pueden tener un tamao grande del hemate.
Tambin la hemlisis o el sangrado agudo debido a la respuesta
reticulocitaria puede simular un falso aumento del VCM, puesto
que los reticulocitos son clulas de mayor tamao que el hemate
y la mquina que los contabiliza no lo discrimina.
Figura 1. Dacriocitos o hemates en lgrima en cuadro de mieloptisis.
2. RETICULOCITOS.
Los reticulocitos son hemates jvenes. Su presencia en la sangre
perifrica traduce la funcin de la mdula sea. El porcentaje de
reticulocitos en referencia al total de hemates en sangre perifrica
es del 1% al 2%. Una medida ms exacta de la produccin de clulas
rojas por la mdula sea se obtiene mediante el ndice reticulocita-
rio corregido (IC = % reticulocitos x (Hcto. paciente/Hematocrito
normal)/2, cuyo valor es igual a 1. Las anemias que presentan ele-
vacin en el nmero de reticulocitos reciben el nombre de anemias
regenerativas, y el prototipo de dichas anemias es la hemlisis o el
sangrado agudo (MIR 00-01, 107). Las anemias que no elevan el
nmero de reticulocitos en la sangre o lo presentan descendido
reciben el nombre de anemias hiporregenerativas, y el prototipo es la
aplasia medular. En general, un nmero no elevado de reticulocitos
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suele traducir una enfermedad de la propia mdula sea o bien un
trastorno carencial, que impide que la mdula sea sea capaz de
formar clulas sanguneas. En este sentido, una excepcin sera la
invasin de la mdula sea por metstasis (anemia mieloptsica),
en cuyo caso los reticulocitos pueden estar incrementados a pesar
de presentar la mdula sea una enfermedad.
Tabla 1. VCM en diferentes enfermedades.
VCM VCM Normal VCM
Ferropenia Enf. crnica Megaloblsticas
Enf. crnica (a veces) Hemlisis Hipotiroidismo
Sideroblsticas (salvo Aplasia
Uremia reticulocitosis) Mielodisplasia
Talasemias Mixedema Hepatopata crnica
(a veces) Reticulocitosis.
(MIR 96-97F, 129)

3. ESTUDIO DE LA EXTENSIN DE LA SANGRE PERIFRICA.
Se trata del estudio de la morfologa de las clulas sanguneas, no
solamente de la serie roja, sino del resto de las otras series.
Figura 2. Dianocitos.
Ejemplo de hallazgos en la extensin de sangre perifrica y su
correlacin con algunas enfermedades:
Rouleaux - disproteinemias, como por ejemplo el mieloma
mltiple.
Hemates en espuela - insuciencia renal.
Dacriocitos o hemates en lgrima - mieloptisis.
Poiquilocitos (son variaciones en la forma del hemate) - mie-
lodisplasia.
Dianocitos - ictericia obstructiva y hemoglobinopatas.
Punteado baslo prominente - intoxicacin por plomo o ane-
mias sideroblsticas, talasemias.
Figura 4. Esquistocitos o hemates fragmentados.
Policromatlos - hemlisis.
Esferocitos - esferocitosis hereditaria o inmunohemlisis.
Cuerpos de Heinz (se producen por desnaturalizacin de la he-
moglobina) - hemlisis por oxidantes en deciencia de glucosa
6 fosfato deshidrogenasa o hemoglobinopatas y esplenectomi-
zados.
Esquistocitos o hemates fragmentados - hemlisis traumti-
ca.
Cuerpos de Howell-Jolly - hipoesplenismo (MIR 02-03, 71).
Hemates normales Dacriocitos Falciformes Acantocitos (espinocitos)
Esquistocitos Esferocitos, eliptocitos Estomatocitos, anisocitos Pilas de monedas (rouleaux)
Equinocitos (en fresa) Dianocitos Punteado basfilo Cuerpos de Heinz Cuerpos de Howell-Jolly
Figura 3. Diferentes tipos de clulas sanguneas.
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TEMA 2. APLASIA DE MDULA SEA.
2.1. Concepto.
La aplasia es una enfermedad de la mdula sea que se caracteriza
por la presencia de una disminucin del tejido hematopoytico en
ausencia de tumor, brosis uotros procesos comogranulomas enla
mdula sea, y se acompaa de disminucin de clulas sanguneas
en la sangre perifrica (una, dos o las tres series).
Desde el punto de vista prctico, hay que sospechar aplasia de
mdula sea ante un enfermo con pancitopenia y disminucin
del nmero de reticulocitos en sangre perifrica. La presencia de
esplenomegalia casi siempre descarta el diagnstico de aplasia, y
debera orientarnos hacia otras patologas como la hepatopata
grave, tricoleucemia, mielobrosis con metaplasia mieloide, poli-
citemia vera en fase gastada, enfermedad de kala-azar, enfermedad
de Gaucher, sndrome de Banti.
El diagnstico se conrma observando hipocelularidad en la
mdula sea.
CRITERIOS DE SEVERIDAD DE LA APLASIA.
Se considera anemia aplsica severa cuando la hipocelularidad de
la mdula sea es inferior al 25% de la celularidad total hematopo-
ytica normal, y adems existen dos de los siguientes parmetros:
disminucin de neutrlos por debajode 500 por milmetrocbico,
trombopenia inferior a 20.000 por milmetro cbico o disminucin
de reticulocitos por debajo del 1% (corregidos por el hematocrito).
2.2. Etiologa.
1. APLASIAS CONGNITAS.
Anemia de Fanconi. Suele ser una enfermedad que se maniesta
en la infancia entre los 5 y 10 aos de edad. Se caracteriza por la
presencia de anomalas cromosmicas en los linfocitos de sangre
perifrica o las clulas de mdula sea. Se trata de un trastorno
hereditario con carcter autosmico recesivo. Adems de la ane-
mia, los nios con aplasia de Fanconi presentan malformaciones
varias, fundamentalmente cutneas (manchas caf con leche) y
seas (hipoplasia del pulgar y malformacin del radio). Malforma-
ciones menos frecuentes seran las renales, oculares, microcefalia,
sordera o retraso mental.
Disqueratosis Congnita. Es una enfermedad mucho ms in-
frecuente que la anemia de Fanconi y que tiene una transmisin
ligada al cromosoma X. Tambin presenta alteraciones cutneas
asociadas.
Aplasias Selectivas Congnitas. Se denomina aplasia selectiva a
la lesin de la mdula sea que afecta a una sola serie hematopoy-
tica. La aplasia selectiva o aplasia pura de clulas rojas, denominada
tambin eritroblastopenia, es el sndrome de Diamond-Blackfan.
Las eritroblastopenias se caracterizan por la casi ausencia de reti-
culocitos en la sangre perifrica. Las agranulocitosis congnitas o
aplasias puras de serie blanca seran el sndrome de Schwachman,
que se acompaa de insuciencia exocrina del pncreas, y el sn-
drome de Kostmann. La aplasia pura de los megacariocitos recibe
el nombre de trombocitopenia amegacarioctica.
2. APLASIAS ADQUIRIDAS.
La mayora de las aplasias adquiridas (hasta el 50% de los casos)
son de causa desconocida o idiopticas. Otras causas seran (MIR
94-95, 208):
Frmacos: cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas,
antidiabticos orales, hidantonas, pirazolonas, quinidina,
antitiroideos, quimioterpicos.
Txicos: benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, in-
secticidas, pegamentos.
Radiacin.
Virus: aplasias durante la infeccin vrica o despus se han ob-
jetivado en las infecciones por virus de hepatitis, herpes virus,
togavirus, rubola, VIH y parvovirus B-19 (que ocasiona crisis
aplsicas en enfermos con procesos hemolticos).
Eritroblastopenia Selectiva Adquirida. En el 30% de los casos
se encuentra ligada a un timoma (pero slo el 5% de los timomas
presentan eritroblastopenia asociada). La mayora de los casos son
mujeres de edad media, en la variante del tumor denominado fuso-
celular. No siempre se produce la curacin de la eritroblastopenia
tras la extirpacin del timoma.
2.3. Patogenia de la aplasia.
Existen tres hiptesis para explicar la lesin medular en la aplasia:
1) Defecto intrnseco de las clulas germinales de la mdula
sea.
2) Defecto del denominado microambiente de la mdula sea
(tejido vascular y conectivo de soporte).
3) Anomalas en la regulacin inmunolgica (humoral y/o celular)
de la hemopoyesis.
2.4. Clnica (MIR 02-03, 66).
Los enfermos con aplasia presentan manifestaciones clnicas
derivadas de la disminucin de las clulas sanguneas de las tres
series hematopoyticas. As pues, clnicamente presentan sndrome
anmico, infecciones de repeticin como consecuencia de la neu-
tropenia y fenmenos hemorrgicos por la trombopenia.
Si bien desde el punto de vista prctico conviene pensar en
aplasia cuando un enfermo presenta pancitopenia, la pancitopenia
puede ocurrir en enfermedades distintas de la aplasia, tales como
la anemia megaloblstica, hemoglobinuria paroxstica nocturna,
sndromes mielodisplsicos o incluso leucemias agudas. Por eso, en
el diagnstico diferencial de todas las pancitopenias es fundamental
el estudio de mdula sea (MIR 99-00F, 127).
2.5. Tratamiento.
El tratamiento de eleccin de la aplasia severa es el trasplante de
progenitores hematopoyticos, que consigue curaciones en el 80%
de los casos. El problema suele ser que una proporcin importante
de enfermos con aplasia presentan edades avanzadas, en las cuales
ya no se realiza trasplante de mdula (en general, por encima de
los 50 aos de edad).
Como otros tratamientos alternativos:
Globulina antilinfocitaria o antitimoctica, que ocasiona un 50%
de respuestas.
Esteroides en dosis altas.
Citostticos como la ciclofosfamida.
Ciclosporina.
Andrgenos en el caso de aplasias leves (como efectos secun-
darios ictericia colestsica y hepatocarcinoma).
Como tratamiento sustitutivo en todos los casos, transfusiones.
El tratamiento del parvovirus B 19 suele ser gammaglobulina
intravenosa.
Factores de crecimiento hematopoytico.
TEMA 3. ANEMIA MIELOPTSICA.
3.1. Concepto y diagnstico.
Se denomina mieloptisis a la ocupacin de la mdula sea por
cualquier proceso patolgico que distorsiona la arquitectura normal
de dicha mdula. Este trastorno produce la salida hacia la sangre
perifrica de clulas inmaduras (normoblastos y reticulocitos entre
las clulas rojas, cayados, mielocitos y metamielocitos entre las
clulas blancas y plaquetas gigantes). La presencia de estas clulas
inmaduras en la sangre perifrica se conoce con el nombre de
reaccin leucoeritroblstica. La mieloptisis no es la nica causa
de reaccin leucoeritroblstica, ya que puede verse tambin en
procesos como la hemorragia aguda, hipoxemia brusca, hemlisis
crnica severa. Lo que s es caracterstico de la mieloptisis es la
asociacin de reaccin leucoeritroblstica y dacriocitos o clulas
en lgrima. Tambin pueden verse poiquilocitos y clulas rojas con
ocasional punteado baslo.
3.2. Etiologa.
La causa habitual de la mieloptisis suelen ser las micrometstasis
de carcinoma en la mdula sea (MIR 94-95, 210). Otras causas
pueden ser la inltracin neoplsica de la propia mdula por pro-
cesos malignos hematolgicos como los linfomas o las leucemias,
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mielobrosis primaria o secundaria, procesos inamatorios como
las vasculitis o las granulomatosis y anomalas metablicas como
enfermedades de almacenamiento y osteopetrosis.
TEMA 4. ANEMIA FERROPNICA.
La ferropenia es la causa ms frecuente de anemia. No todos los
enfermos con ferropenia llegan a desarrollar anemia, considern-
dose que hasta el 20% de las mujeres y el 50% de las embarazadas
la pueden presentar.
4.1. Metabolismo del hierro.
El contenido total del hierro del organismo es de unos 50 a 55 mi-
ligramos por Kg de peso en el varn y 35 a 40 en la mujer. El hierro
forma parte de la molcula de hemoglobina, mioglobina y otros
compuestos.
La prdida diaria de hierro es de alrededor de 1 miligramo,
como consecuencia de la descamacin de las clulas del epitelio
gastrointestinal, genitourinario y piel. En situaciones como la
menstruacin, el embarazo y la lactancia, la prdida de hierro
se incrementa.
La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10 a 30 miligra-
mos, de los que se absorben aproximadamente un miligramo en
duodeno, yeyuno proximal y yeyuno medio. La absorcin de hierro
se incrementa en forma hmica (MIR 00-01, 110) y por la accin del
cido gstrico (MIR 01-02, 117), cido ascrbico y citrato y disminu-
ye por los tatos y cereales de la dieta (MIR 03-04 159).
Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre
a travs de la transferrina en forma frrica (la absorcin se realiza
en forma ferrosa o reducida). La capacidad ligadora del hierro de la
transferrina es de aproximadamente el 33%, esto quiere decir que
una de cada tres molculas de transferrina est capacitada para
transportar hierro en un momento determinado. Una mnima
cantidad se transporta en plasma por la accin de la ferritina, que
presenta muy buena correlacin con los almacenes de hierro del
organismo.
A travs de la sangre el hierro llega a los precursores eritroides,
pasando posteriormente a las mitocondrias para unirse a la proto-
porrina y formar el pigmento hem. El hierro que no se utiliza para
la hematopoyesis queda en forma de depsito en los macrfagos
en forma de ferritina y hemosiderina.
Figura 5. Metabolismo del hierro.
4.2. Etiopatogenia.
1) Disminucin de aporte de hierro: dieta inadecuada.
2) Disminucin de absorcin: aclorhidria (MIR 99-00F, 125), ciruga
gstrica, enfermedad celaca.
3) Incremento de prdidas de hierro: gastrointestinal con sangrado
crnico (es la causa ms frecuente en el varn). Menstruacin
y prdidas ginecolgicas (es la causa habitual en las mujeres).
4.3. Clnica.
1) Sndrome anmico general: astenia, irritabilidad, palpitaciones,
mareos, cefalea, disnea.
2) Consecuencias derivadas de la ferropenia: estomatitis angular,
glositis, ocena (atroa crnica de la mucosa nasal), coiloniquia
Tabla 2. Diagnstico diferencial de las anemias.
A I N E P O R R E F
S O N R O T S A R T A I M E N A
S O C I N R C
A I M E N A
A C I T S L B O R E D I S
A I M E S A L A T O G S A R
A T E B
A I M E S A L A T O G S A R
A F L A
S E T A M E H
( 5 1 , 4 - 9 , 4 0 1 *
6
m m /
3
)
N N
A N I B O L G O M E H
l d / g m 8 1 - 3 1 H (
) l d / g m 6 1 - 2 1 M
N N
) l d / g 0 5 1 - 0 5 ( O C I R S O R R E I H N N
) l / g 0 0 2 - 0 5 ( A N I T I R R E F N N
A E S A L U D M N E O R R E I H
) C B I T ( A N I R R E F S N A R T
) l d / g 0 7 3 - 0 5 2 (
N N N
N I C A R U T A S
) % 0 5 - 0 3 ( A N I R R E F S N A R T
N N N
E R B I L A N I R I F R O P O T O R P
) l d / g 0 5 - 0 3 ( A I R A T I C O R T I R E
N N N
A A N I B O L G O M E H
2
) % 2 ( N
H D I N N N
) % 3 3 3 ( M C H C
) r g p 2 2 3 ( M C H

N
N
N
N
N

M C V
) l f 0 0 1 - 0 8 (
s i s o t i c o r c i M

N N
s i s o t i c o r c i M

s i s o t i c o r c i M

Hematologa
Pg. 5
o uas en cuchara, disfagia (sndrome de Plummer-Vinson, tam-
bin llamado de Patterson-Brown-Kelly, secundario a la presencia
de membranas hipofarngeas y esofgicas), neuralgias y pareste-
sias, ocasionalmente hipertensin intracraneal benigna.
4.4. Diagnstico.
La anemia ferropnica es una anemia caractersticamente micro-
ctica (disminucin de VCM) e hipocroma (disminucin de HCM,
CHCM).
Entre las alteraciones de laboratorio se objetivan: disminucin
de sideremia, incremento de la concentracin de transferrina del
suero (tambin denominada capacidad ligadora de hierro) y dismi-
nucin de la saturacin de transferrina, adems de una disminucin
de la ferritina srica y de la Hb A2. El descenso de la ferritina srica
es la primera alteracin analtica que aparece y el mejor parmetro
a la hora de detectar ferropenia, despus de la biopsia de mdula
sea (MIR 97-98, 90; MIR 97-98, 97; MIR 95-96F, 246).
Puede haber descenso del nmero de leucocitos e incremento de
plaquetas (la ferropenia es una causa habitual de trombocitosis).
Otros parmetros que tambin se alteran en la ferropenia son:
protoporrina libre del hemate, que se encuentra incrementada
como consecuencia de un exceso relativo de protoporrina al des-
cender el hierro y, la IDH, que se encuentra incrementada (ndice
de distribucin de hemates, que es una medida de la anisocitosis
o variacin del tamao de los hemates). La IDH se encuentra in-
crementada en la ferropenia, a diferencia de la talasemia, donde
su valor es normal. Aunque no es habitual la necesidad de realizar
estudio de mdula sea en la ferropenia, en caso de realizarse
encontraramos una disminucin o ausencia de los depsitos de
hierro. Adems del diagnstico de ferropenia, es necesaria la reali-
zacin del diagnstico etiolgico, que, como ya se ha comentado,
suele ser la prdida crnica de sangre en aparato genital femenino
o tubo digestivo.
4.5. Tratamiento.
Administracin de hierro oral, 100-200 mg/da en forma de sal ferro-
sa (para facilitar su absorcin) (MIR 97-98, 98). Esta administracin
de hierro debe mantenerse hasta la normalizacin de los depsitos
de hierro (MIR 96-97, 31), que ocurre de 3 a 6 meses despus de
corregir la anemia. El tratamiento con hierro oral puede producir
molestias gstricas. El primer signo de respuesta al hierro suele ser
un incremento del porcentaje de reticulocitos, aproximadamente
a los 10 das de tratamiento, la normalizacin de la hemoglobina
suele aparecer hacia los dos meses.
En casos excepcionales es precisa la administracin de hierro
parenteral, en forma de complejo dextrano-hierro, administrado
intramuscular o intravenoso. Son indicaciones del tratamiento
parenteral la intolerancia oral al hierro, la ausencia de absorcin
oral, la prdida del hierro a velocidad superior a la reposicin por
va oral o la enfermedad inamatoria intestinal o enfermedad ce-
laca (MIR 99-00, 18).
TEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA
O POR MALA UTILIZACIN
DEL HIERRO.
Dicha anemia es la segunda causa en orden de frecuencia de anemia,
tras la ferropenia.
Generalmente es una anemia normoctica y normocrmica,
pero en ocasiones puede ser microctica e hipocroma, estable-
cindose entonces la necesidad del diagnstico diferencial con la
anemia ferropnica.
5.1. Patogenia.
Uno de los mecanismos por el que se produce anemia en las enfer-
medades crnicas, consiste en una disminucin de la utilizacin del
hierro de los macrfagos de depsito, el cual no pasa al plasma ni a
los precursores de la serie roja, ocasionndose como consecuencia
una disminucin del hierro plasmtico (hiposideremia) y una falta
de utilizacin del hierro por los precursores eritroides.
Otros mecanismos complementarios a la anemia en dichas
enfermedades sera una disminucin de la vida media del hemate
y una inadecuada respuesta de la mdula sea, como consecuencia
de una disminucin de la eritropoyesis por la accin de sustancias
producidas en situaciones de enfermedades crnicas, tales como
el interfern y el factor de necrosis tumoral.
5.2. Diagnstico.
Al igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crnica
existe hiposideremia.
A diferencia de la situacin de ferropenia, existe una dismi-
nucin de la concentracin de transferrina y una saturacin de
transferrina que puede ser normal o disminuida (MIR 96-97, 37;
MIR 94-95, 209).
Si hiciramos un estudio de mdula sea, encontraramos un
incremento del hierro de depsito.
Esto tambin puede ponerse de maniesto mediante la de-
terminacin de ferritina srica, que se encuentra incrementada, a
diferencia de la ferropenia (MIR 02-03, 70; MIR 97-98F, 222).
Cmo estudiar a un enfermo con anemia microctica hipocrmica?
Hay que tener en cuenta que las dos causas ms frecuentes de dicho
tipo de anemia son, en primer lugar, la ferropenia, y en segundo
lugar, la anemia de enfermedad crnica.
Entre los parmetros del propio hemograma, una elevacin del
IDH es sugestiva de ferropenia.
Tabla 3. Ferropenia y enfermedad de trastornos crnicos.
Ferropenia Enf. crnica
VCM N o
Sideremia
C. transferrina N o
Saturacin (puede ser N)
Ferritina srica
A continuacin deberan solicitarse pruebas de laboratorio, tales
como sideremia, transferrina y ferritina. La disminucin de hierro
srico no sirve, como acabamos de ver, para diferenciar ambos pro-
cesos. Una transferrina elevada y una ferritina disminuida sugiere
ferropenia. Una transferrina no aumentada y una ferritina srica
incrementada sugiere anemia de enfermedad crnica.
En ltimo caso, el estudio de la mdula sea servira para di-
ferenciar ambos procesos (hierro de depsito incrementado en la
anemia de enfermedad crnica y disminuido en la ferropenia) (MIR
99-00, 24; MIR 99-00F, 132).
5.3. Tratamiento.
Debe ser el de la enfermedad asociada (procesos inamatorios,
infecciones crnicas, procesos tumorales).
A pesar de la hiposideremia, en esta enfermedad no debe ad-
ministrarse hierro, ya que el problema no reside en la ausencia de
hierro, sino en una mala utilizacin del mismo.
TEMA 6. ANEMIAS MEGALOBLSTICAS.
6.1. Concepto y caracteres generales.
Las anemias megaloblsticas, causadas por deciencia de folato
o vitamina B
12
, tienen en comn una alteracin en la sntesis del
ADN, ya que tanto el folato como la vitamina B
12
, participan en una
reaccin necesaria para la sntesis de dicho ADN, que consiste en
la formacin de timidilato a partir de uridilato.
A causa de la disminucin de velocidad de sntesis de ADN, se
produce un retardo en la divisin celular, y esta alteracin provoca
los cambios morfolgicos caractersticos de las anemias megalo-
blsticas, consistentes en un gran tamao de los precursores de
las clulas sanguneas en la mdula sea y en la sangre perifrica
(MIR 98-99F, 128). Como el trastorno afecta tambin a otras series
hematolgicas, es frecuente la pancitopenia.
En la mdula sea de la anemias megaloblsticas, adems de un
crecimiento en el tamao de los precursores hematopoyticos, se
produce un aumento de la poblacin hematopoytica, a consecuen-
MANUAL CTO 6 Ed.
Pg. 6
cia del retardo en la divisin celular. Tambin puede ocasionarse la
destruccin intramedular de las clulas hematopoyticas (situacin
de eritropoyesis inecaz). La sangre perifrica se caracteriza por he-
mates de gran tamao (macroovalocitos, con un aumento de VCM
y tambin del HCM), neutrlos hipersegmentados y reticulocitos
no aumentados (MIR 04-05, 109).
Figura 6. Anemia megaloblstica: macroovalocitos y neutrfilos
hipersegmentados.
Entre las alteraciones bioqumicas, es muy caracterstica de
las anemias megaloblsticas la elevacin de LDH srica, al igual
que en las hemlisis, como consecuencia de la destruccin de las
clulas hematopoyticas en la mdula sea (eritropoyesis inecaz)
(MIR 94-95, 216).
Una de las caractersticas ms tiles en el diagnstico de las
anemias megaloblsticas es la presencia de neutrlos hiperseg-
mentados (MIR 98-99, 117). Sin embargo, hay que tener en cuenta
que dicha alteracin desaparece cuando el enfermo ha recibido
tratamiento.
6.2. Anemia por deficiencia de vitamina B
12
.
METABOLISMO.
La vitamina B
12
, tambin denominada cobalamina por presentar
cobalto en su molcula, aparece en alimentos de origen animal.
Los almacenes de vitamina B
12
se sitan fundamentalmente en
el hgado, y su nivel es tan elevado que la deciencia tarda aos en
producirse.
Mediante la accin de los jugos gstricos, se produce una
liberacin de la cobalamina de las protenas del alimento. A conti-
nuacin, la vitamina B
12
se une al factor intrnseco (elaborado por
las clulas parietales gstricas), que va a transportar a la vitamina
B
12
a lo largo del todo el intestino delgado hasta el leon terminal,
donde, a partir de receptores especcos, se produce la absorcin
de la vitamina B
12
hacia el plasma. En la sangre la vitamina B
12
est
unida a la transcobalamina. La transcobalamina II es la principal
protena de transporte de la vitamina absorbida de novo, pero pre-
senta una corta vida media. Dicha transcobalamina es sintetizada
en el hgado. La transcobalamina I (sintetizada en los neutrlos)
transporta la mayor parte de la vitamina B
12
circulante como con-
secuencia de su mayor vida media.
ETIOLOGA.
1) Disminucin de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas.
2) Disminucin de la absorcin.
- Deciencia de factor intrnseco: gastrectoma (MIR 98-99F,
126; MIR 97-98F, 218), anemia perniciosa o enfermedad de
Biermer (de la que se hablar posteriormente).
- Alteracin intestinal, sobre todo del leon terminal.
- Infestacin por bacterias o parsitos (sndrome de sobre-
crecimiento bacteriano, Diphyllobothrium latum).
- Deciencia de receptores ileales para factor intrnseco(sn-
drome de Imerslund).
- Alteraciones pancreticas.
- Frmacos (anticonceptivos, alcohol, colestiramina).
3) Alteracin en la utilizacin: inactivacin de la vitamina B
12
de
almacn mediante el xido nitroso de la anestesia.
La causa habitual de deciencia de cobalamina es la anemia
perniciosa.
La anemia perniciosa suele ser una enfermedad que aparece
en edades avanzadas, en razas nrdicas y que presenta agrupacin
familiar. El trastorno consiste en una gastritis crnica atrca (MIR
97-98F, 226), que ocasiona destruccin de las clulas parietales gs-
tricas, lo que produce disminucin del factor intrnseco, y como
consecuencia, carencia de absorcin de vitamina B
12
. Se trata de un
proceso autoinmune, objetivndose en el suero del enfermo anti-
cuerpos contra clulas parietales y contra el factor intrnseco (ms
especcos). Por elloseasociaaotros trastornos autoinmunes, sobre
todo tiroideos. La anemia perniciosa es un proceso premaligno, por
lo cual es necesario el seguimiento del enfermo para diagnstico
precoz de cncer gstrico.
Debe tenerse en cuenta que por la destruccin de las clulas
parietales, se ocasiona aclorhidria, que puede a su vez ocasionar
una disminucin de la absorcin del hierro de los alimentos.
En su diagnstico se utiliza la prueba de Schilling. Dicha prueba
consta de varias partes:
Figura 7. Test de Schilling.
DIAGNSTICO DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA.
La forma ms sencilla consiste en determinar la concentracin sri-
ca de vitamina B
12
, aunque no siempre est disminuida (MIR 00-01,
112). Se puede observar tambin un incremento en la eliminacin
urinaria de metilmalnico (que no se objetiva en la deciencia de
folato) (MIR 00-01F, 111), al igual que los niveles sricos de dicha
sustancia y homocistena (MIR 99-00F, 131).
CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA.
Adems de las citadas alteraciones hematolgicas, que afectan no
solamente a la serie roja, sino tambin al resto de las series hemato-
poyticas, se objetivan los siguientes trastornos: alteraciones diges-
tivas (glositis atrca de Hunter y malabsorcin por afectacin de
la mucosa intestinal), alteraciones neurolgicas que son motivadas
por alteracin en la mielinizacin, ya que la vitamina B
12
participa
en la formacin de una sustancia imprescindible para la formacin
de mielina (la s-adenosilmetionina). Las alteraciones neurolgicas
ms frecuentes son las polineuropatas. La alteracin ms caracte-
rstica es la denominada degeneracin combinada subaguda me-
Hematologa
Pg. 7
dular, en donde se producen alteraciones en los cordones laterales
y posteriores de la mdula espinal, manifestadas por alteracin de
la sensibilidad vibratoria (MIR 96-97F, 127) y propioceptiva. En
fases avanzadas se puede ocasionar demencia (descartar siempre
la deciencia de cobalamina en personas con demencia, ya que,
tratadas precozmente, pueden mejorar, al igual que en la demencia
provocada por hipotiroidismo).
Cuando hay decienciadecobalamina, lamdulaseay el siste-
ma nervioso compiten entre s para aprovechar la escasa vitamina. Por
ello, caractersticamente, las alteraciones neurolgicas no siempre se
presentan con alteraciones hematolgicas (MIR 01-02, 116; MIR 00-
01F, 109), e incluso los trastornos neurolgicos ms graves se suelen
ver en enfermos con anemias poco importantes (MIR 99-00, 25).
TRATAMIENTO.
Administracin de vitamina B
12
, parenteral en el caso de la anemia
perniciosa donde debe ser de por vida (MIR 95-96, 85). Se produ-
ce una respuesta reticulocitaria rpida al cuarto o quinto da. Es
aconsejable la administracin de cido flico, ya que la deciencia
de cobalamina ocasiona a su vez un dcit intracelular de folato.
Imprescindible seguir la eventual transformacin de la gastritis
crnica de la anemia perniciosa en carcinoma gstrico.
6.3. Anemia por deficiencia de folato.
Es la causa ms frecuente de anemia megaloblstica.
METABOLISMO DEL FOLATO.
El cido flico, tambin denominado pteroil monoglutmico, es
una forma inactiva que precisa activarse por la accin de las folato
reductasas del organismo, para transformarse en la forma activa,
tambin denominada cido tetrahidroflico o cido folnico.
El cido flico aparece no solamente en productos crnicos, sino
tambin en verduras, legumbres, levaduras y frutos secos.
Se absorbe fundamentalmente en el yeyuno y se deposita en el
hgado (las reservas de folato hepticas son tiles solamente para
tres o cuatro meses, a diferencia de las de vitamina B
12
que pueden
tardar hasta tres a seis aos en agotarse).
ETIOLOGA DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO.
1) Disminucin de aporte: desnutricin, etilismo (MIR 95-96F, 244).
2) Disminucin de absorcin: enteropatas y frmacos (anticon-
vulsivantes y anticonceptivos).
3) Aumento de consumo: embarazo, infancia, hemopoyesis hipe-
ractiva, hipertiroidismo.
4) Activacin bloqueada de folatos: antagonistas inhibidores de
la folato reductasa: metotrexate, trimetoprim, hidantonas,
barbitricos, triamterene.
5) Incremento de prdidas: la enteropata pierde protenas, hemo-
dilisis, hepatopata crnica.
CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO.
La misma que la deciencia de cobalamina, sin trastornos neu-
rolgicos, ya que el cido flico no es necesario para la sntesis de
mielina.
DIAGNSTICO.
Determinacin de folato srico, o mejor, intraeritrocitario.
TRATAMIENTO.
Administracin de cido flico. En el caso de producirse la anemia
por alteracin en las folato reductasas, debe administrarse cido
folnico.
Se aconseja administrar cido flico a los enfermos con proce-
sos hemolticos crnicos, ya que el incremento de la hemopoyesis
ocasiona hiperconsumo de cido flico y puede ocasionarse una
deciencia de dicho cido (crisis megaloblstica).
Cmo estudiara a un enfermo con anemia macroctica?
En primer lugar, hay que tener en cuenta que, adems de la anemia me-
galoblstica, otros trastornos, como los sndromes mielodisplsicos, la
aplasia o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macroctica.
Es esencial el estudio de la extensin de sangre perifrica, en
busca de hallazgos sugestivos de anemia megaloblstica, como la
hipersegmentacin de los neutrlos o los macroovalocitos.
Deben solicitarse niveles sricos de vitamina B
12
y cido flico,
y en ltima instancia, la realizacin de un aspirado de mdula sea
para el diagnstico denitivo.
TEMA 7. ANEMIAS HEMOLTICAS.
7.1. Generalidades.
Se denomina hemlisis a la destruccin de hemates. Si la destruc-
cin de hemates es superior a la velocidad de regeneracin medular,
sobreviene la anemia.
Segn que la causa de la anemia hemoltica corresponda a un de-
fecto propio del hemate o a una accin externa al mismo, se clasican
las anemias en anemias hemolticas de causa intracorpuscular o ex-
tracorpuscular. Las hemlisis hereditarias son intracorpusculares y las
adquiridas extracorpusculares, excepto la hemoglobinuria paroxstica
nocturna (MIR 94-95, 213). Asimismo se pueden clasicar lasanemias
hemolticas en virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente la
hemlisis, denominndose entonces hemlisis intravascular aquella
donde la destruccin de hemates ocurre fundamentalmente en el
aparato circulatorio y hemlisis extravascular a la que tiene lugar pre-
dominantemente en el bazo. Como consecuencia de la destruccin
de hemates se produce un incremento de LDH srica y de bilirrubina
indirecta en el suero. En el caso de las hemlisis intravasculares, la
liberacin de hemoglobina desde el interior del hemate produce una
disminucin de una protena srica denominada haptoglobina, que
es la protena a la que se une la hemoglobina liberada, producindose
una disminucin de la haptoglobina libre (MIR 94-95, 23). El pig-
mento hem de la hemoglobina puede tambin unirse a otra protena
transportadora denominada hemopexina. Si la hemlisis intravas-
cular es severa se produce un agotamiento de la haptoglobina libre,
con lo cual queda hemoglobina suelta en el plasma, que al llegar al
glomrulo renal puede ltrarseenel mismoyaparecer enlaorina. Por
dicho motivo, la presencia de hemoglobinuria traduce siempre una
hemlisis de predominio intravascular y adems de caractersticas
severas. Lo que no se encuentra en la orina es bilirrubina indirecta
ya que esta no puede ltrarse en el rin.
Como compensacin a la destruccin de hemates se produce
una respuesta medular, la cual se traduce en un incremento de la
cantidad de reticulocitos y policromatlos en sangre perifrica
(MIR 97-98F, 227).
Desde el punto de vista clnico, las anemias hemolticas se sue-
len caracterizar por la trada anemia, ictericia y frecuentemente
esplenomegalia.
7.2. Anemias hemolticas congnitas.
Se reconocen tres tipos.
1) Defectos de membrana del hemate.
2) Enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate.
3) Trastorno de la hemoglobina.
1. DEFECTOS DE MEMBRANA DEL HEMATE.
La membrana del hemate presenta una capa de lpidos externa,
que tiene como nalidad el aislamiento del hemate e impedir la
permeabilidad excesiva al agua. Por dentro de la capa lipdica se
encuentra un citoesqueleto de protenas, que tiene como nali-
dad mantener los lpidos en la membrana del hemate y facilitar la
adaptacin de la morfologa del hemate en las diferentes zonas de
la microcirculacin. Entre las protenas de membrana del hemate,
la ms importante recibe el nombre de espectrina.
Esferocitosis Hereditaria o Enfermedad de Minkowski-Chauffard.
Es la anemia hemoltica congnita ms frecuente (MIR 99-00F, 126).
Se trata de un trastorno en la protena de membrana llamada
espectrina, que ocasiona una falta de jacin adecuada de lpidos
a la membrana del hemate. Como consecuencia de la prdida de
lpidos de membrana, se produce un aumento de la permeabilidad
de la membrana al sodio y al agua, lo que ocasiona una hinchazn
del hemate que da lugar a una forma esfrica por la que se reconoce
la enfermedad. Estos esferocitos son clulas que carecen de capaci-
dad de adaptacin a la microcirculacin, con lo cual al llegar a los
sinusoides esplnicos, no pueden atravesarlos, quedando atrapados
en dicha microcirculacin y sufriendo una destruccin.
MANUAL CTO 6 Ed.
Pg. 8
Desde el punto de vista clnico, la enfermedad cursa con mani-
festaciones variables, desde las personas asintomticas hasta perso-
nas con grave anemia hemoltica congnita. Como en la mayor parte
de las anemias hemolticas, suele haber ictericia y esplenomegalia
asociada a la anemia (MIR 97-98F, 221). En situaciones especiales
se puede producir un agravamiento de la hemlisis (crisis hemol-
ticas), generalmente desencadenadas por procesos infecciosos que
producen una estimulacin del sistema mononuclear fagoctico. Los
enfermos con procesos hemolticos crnicos pueden tener tambin
un agravamiento de la anemia como consecuencia de lo que se
denominan crisis aplsicas, producidas por infeccin por el parvo-
virus B 19, y tambin lo que se denomina crisis megaloblstica, que
consiste en una sobreutilizacin de cido flico como consecuencia
de la hiperplasia medular.
Otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son la
colelitiasis (cualquier enfermo con litiasis biliar y edad joven debe
sugerir hemlisis crnica), mielopata espinal similar a la esclerosis
mltiple, miocardiopata y lceras maleolares.
Figura 8. Patogenia de la esferocitosis.
DIAGNSTICO.
Adems de las caractersticas generales citadas en las generali-
dades de anemias hemolticas (elevacin de LDH srica y bilirru-
bina indirecta, incremento de reticulocitos y policromatlos en
sangre perifrica), en esta anemia se objetivan esferocitos. Los
esferocitos no son patognomnicos de esta enfermedad, ya que
tambin pueden objetivarse en las anemias inmunohemolticas.
S es caracterstico de esta enfermedad que los esferocitos presen-
ten un aumento de la CHCM, ya que la prdida de membrana del
hemate ocasiona una disminucin de la supercie del mismo, y
dado que no existe trastorno en la formacin de hemoglobina,
la concentracin de hemoglobina de cada hemate se encuentra
incrementada (esta es una anemia donde caractersticamente, a
pesar de que puede haber microcitosis eritrocitaria, la CHCM se
encuentra incrementada).
El VCM del hemate es normal o disminuido (microesferocitos).
Una prueba caracterstica de esta enfermedad es la denominada
prueba de hemlisis osmtica, que consiste en colocar los hemates
del enfermo en un medio hipoosmolar, y observar cmo se produce
la hemlisis por la alteracin de la permeabilidad citada de la mem-
brana del hemate. Esta hemlisis osmtica se previene adminis-
trando glucosa al medio, a diferencia de las hemlisis mediadas por
enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate.
Figura 9. Microesferocitosis.
TRATAMIENTO.
En casos en los que exista hemlisis signicativaoanemiaimportante
se debe realizar esplenectoma (MIR 94-95, 207), que se aconseja re-
trasar hasta los 5 6 aos de edad, y siempre realizando previamente
vacunacin antineumoccica. La esplenectoma no cura la enfer-
medad, pero s disminuye la hemlisis y puede hacer desaparecer la
anemia. Adems, como en todas las anemias hemolticas, es preciso
administrar cido flico para prevenir las crisis megaloblsticas.
OTROS TRASTORNOS CONGNITOS DE LA MEMBRANA DEL HEMATE.
Eliptocitosis Hereditaria. Se trata de un trastorno autosmico
dominante, ms frecuente como rasgo que la esferocitosis hereditaria
en algunas zonas del mundo, pero que habitualmente no produce
manifestaciones clnicas. Consiste en un defecto de la espectrina,
que ocasiona una forma elptica anormal del hemate, pero no se
acompaa de fragilidad osmtica.
Xerocitosis. Consiste en una forma de hemlisis en donde existe
una deshidratacin del hemate como consecuencia de la prdida
de potasio y agua. La hemlisis suele ocurrir como consecuencia de
traumatismos repetidos (como por ejemplo, la natacin).
Estomatocitosis o Hidrocitosis. Es un trastorno parecido a la esfe-
rocitosis hereditaria, pero mucho ms raro, en el que existe tambin
un trastorno en la espectrina y en la permeabilidad en la membrana,
con lo que los hemates se destruyen tambin en el bazo.
2. ENZIMOPATAS O TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL
HEMATE.
El hemate obtiene su energa mediante la gluclisis, no por el ciclo
de Krebs, ya que carece de mitocondrias. Adems, por este ciclo, se
genera NADH, que evita la oxidacin del hierro ferroso de la hemo-
globina (el hierro frrico de la hemoglobina o metahemoglobina
impide el transporte adecuado de oxgeno). Adems, se produce 2-3
DPG, que es una sustancia que disminuye la anidad de la hemog-
lobina por el oxgeno, con lo cual el hemate cede adecuadamente el
oxgeno a los tejidos. Mediante el ciclo denominado de las hexosas-
monofosfato, se consigue un mnimo de energa para el metabolis-
mo del hemate, pero su utilidad fundamental es la generacin de
NADPH, cuya nalidades reducir el glutation, el cual asuvez evitala
oxidacin de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxidacin
de los grupos sulfhidrilo produce tambin metahemoglobina, que
precipita en el interior del hemate ocasionando los denominados
cuerpos de Heinz, lo cual ocasiona hemlisis intra y extravascular
por lesin de la membrana del hemate).
A. TRASTORNOS DE LA VA HEXOSA-MONOFOSFATO.
Deciencia de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa. Es la causa
ms frecuente de anemia hemoltica enzimoptica, y se transmite
mediante herencia ligada al cromosoma X (MIR 00-01F, 118).
Hematologa
Pg. 9
Al igual que la esferocitosis hereditaria, su clnica es muy variable,
desde casos asintomticos o con hemlisis compensada hasta pro-
cesos hemolticos neonatales severos. En situaciones especiales, se
puede producir un incremento de la hemlisis (crisis hemoltica), que
generalmente son secundarias a infecciones. Otros factores produc-
tores de crisis hemolticas son las situaciones de acidosis, la ebre, el
favismo (ingestin o inhalacin del polen de habas (MIR 94-95, 97),
guisantes o alcachofas) o frmacos como los antipaldicos, nitrofu-
rantona, cido nalidxico, sulfamidas, analgsicos o vitamina K.
En el diagnstico, aparte de todas las alteraciones generales de
los procesos hemolticos, debe realizarse una dosicacinenzimti-
ca en el hemate, objetivndose carencia del enzima. Dicha dosica-
cin no debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante
las crisis hemolticas), ya que los reticulocitos son hemates que
presentan mayor cantidad de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.
En el tratamiento es importante evitar las crisis y administrar
cido flico. La esplenectoma no es curativa.
B. TRASTORNOS DE LA VA GLUCOLTICA.
Deciencia de Piruvato-Quinasa. Constituye la causa ms fre-
cuente de trastornos enzimticos de la va glucoltica (90% de los
casos de hemlisis de dicho grupo). Su frecuencia es aproximada-
mente la dcima parte de la deciencia de glucosa 6 fosfato deshi-
drogenasa, y es un trastorno que se transmite de forma autosmica
recesiva. No tiene peculiaridades especcas.
C. TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS NUCLETIDOS.
Conviene recordar dos trastornos. La deciencia de pirimidin-5-
nucleotidasa, ya que la ausencia de este enzima evita la destruccin
del ARN degenerado, lo que ocasiona una precipitacin del mismo
que da lugar a un punteado baslo similar al del saturnismo. Otro
proceso es el exceso de accin de un enzima denominado adeno-
sindeaminasa, que ocasiona una disminucin de la formacin de
ATP del hemate.
3. DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA.
La hemoglobina normal est constituida por cuatro cadenas glo-
bina y cuatro ncleos de hem. En el hemate adulto el 97% de la
hemoglobina est constituida por la denominada hemoglobina A1
formada por dos cadenas alfa y dos cadenas beta (alfa 2 beta 2),
un 2% est formada por la hemoglobina A2 (alfa 2 delta 2) y un 1%
de hemoglobina F (alfa 2 gamma 2). Los genes de la cadena alfa se
encuentran en el cromosoma 16 y del resto en el cromosoma 11.
Tabla 4. Hemoglobina en las talasemias y .
Talasemia ALFA BETA

4
(H) A
1

4
(ART) A
2
y F (MIR 96-97F, 126)
Existen dos tipos de trastornos de la hemoglobina, uno de ellos
motivado por defecto de sntesis de cadenas de globina (talasemias)
y otro por formacin de cadenas de globina anormales (hemoglo-
binopatas propiamente dichas).
A. DEFECTOS DE LA SNTESIS DE GLOBINA. TALASEMIAS.
La disminucin de sntesis de cadenas beta (beta talasemias) es ms
frecuente en el rea mediterrnea (y por tanto en nuestro medio),
Oriente prximo y frica, mientras que la disminucin de sntesis
de cadenas alfa (alfa talasemias) es ms frecuente en Asia.
En las talasemias, el defecto hemoltico es provocado por el
exceso de cadena de globina que se sintetiza normalmente, que al
no poder unirse a la cadena de globina que se sintetiza defectuosa-
mente, precipita en el interior del hemate, ocasionando lesin del
mismo y una hemlisis, adems de eritropoyesis inecaz.
La herencia es autosmica recesiva (MIR 96-97, 36; MIR 94-95,
211).
Betatalasemias. Segn la gravedad clnica y la forma gentica,
se reconocen dos tipos de betatalasemias.
a) Talasemia Major (Anemia de Cooley) o Talasemia Homocigota.
La gran disminucin de sntesis de cadena beta ocasiona un descen-
so importante de sntesis de hemoglobina A1, con un consiguiente
aumento de la formacin de hemoglobina A2 y hemoglobina F. La
grave anemia ocasiona un incremento de eritropoyetina, que a su
vez da lugar a una enorme hiperplasia de mdula sea, originando
malformaciones seas en el nio, tales como pseudoquistes en
manos y pies y deformidad de crneo, como crneo en cepillo,
alteracin de la neumatizacin de los senos y mala colocacin
dentaria.
Figura 10. Talasemia: crneo en cepillo.
A su vez, la disminucin de cadena beta ocasiona un aumento de
hemoglobina fetal, que presenta una mayor anidadpor el oxgeno,
con lo cual existe una cesin defectuosa de oxgeno hacia los tejidos,
y por tanto hipoxia tisular crnica, que incrementa la formacin
de eritropoyetina, y esto a su vez produce una mayor hiperplasia
medular y un aumento de absorcin de hierro, con la consiguiente
hemosiderosis secundaria.
Adems de la anemia hemoltica, los enfermos presentan
organomegalias por hematopoyesis extramedular (hepatoesple-
nomegalia). Como consecuencia de la hemosiderosis secundaria
se producen anomalas en el funcionamiento del hgado, glndulas
endocrinas y sobre todo, del corazn, causante fundamental del mal
pronstico de la enfermedad y la mortalidad de los nios.
El diagnstico debe sospecharse en un enfermo con hemlisis
congnita severa, microcitosis e hipocroma. Se conrma mediante
electroforesis de hemoglobina, que objetiva descenso de hemoglo-
bina A1 e incremento de hemoglobina A2 y hemoglobina F.
Otro detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clnicas de
las betatalasemias no aparecen en el recin nacido sino hasta los
6-8 meses de vida. Es entonces cuando la hemoglobina F debe ser
suplida por la hemoglobina A1

del adulto, pero el dcit de cadenas
beta impide su sustitucin.
El tratamiento de eleccin, siempre que sea posible, debe ser
el trasplante de mdula sea, ya que se trata de una enfermedad
gentica.
En casos en los que no se pueda realizar un trasplante de mdula,
la esplenectoma mejora la sintomatologa de la enfermedad.
Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfusiones
sanguneas. Las transfusiones evitan las malformaciones seas al
disminuir el estmulo de la hiperplasia medular por la eritropoye-
tina. Deben administrarse con un quelante del hierro tal como la
desferroxamina, para evitar la sobrecarga de hierro.
No existen frmacos que incrementen la formacin de cadena
beta, pero se ha observado que los hemates en los que existe mayor
cantidad de hemoglobina fetal, presentan una vida media ms pro-
longada y la anemia mejora. Frmacos que incrementan la sntesis
de cadenas gamma (y por tanto hemoglobina fetal) son el butirato,
la 5-azacitidina y la hidroxiurea.
b) Talasemia Minor o Rasgo Talasmico (Heterocigotos Simples).
Estas personas no presentan prcticamente anemia ni sintoma-
tologa, y corresponden a la variante clnica ms frecuente. Debe
sospecharse un rasgo talasmico en un enfermo que presenta
MANUAL CTO 6 Ed.
Pg. 10
microcitosis importante con un nmero normal o ligeramente
incrementado de hemates (los ndices corpusculares, sobre todo
el VCM, son el mejor mtodo de screening en estas personas) (MIR
97-98F, 219; MIR 96-97, 32). Un rasgo diferencial con la ferropenia
es que, en estos casos, la CHCM es normal, a diferencia de la ferro-
penia, en donde est disminuida. Tambin se detecta un aumento
ligero de hemoglobina A2 (MIR 01-02, 144; MIR 95-96F, 243).
Alfa Talasemias. Son formas clnicas mucho ms raras en
nuestro medio.
Su gravedad clnica tambin es variable, al igual que las beta-
talasemias, variando desde formas congnitas graves hasta rasgos
asintomticos.
La disminucin de sntesis de cadena alfa produce una for-
macin de tetrmeros de cadena gamma (hemoglobina Bart) y
tetrmeros de cadena beta (hemoglobina H).
B. DEFECTOS ESTRUCTURALES DE LA HEMOGLOBINA.
HEMOGLOBINOPATAS.
Son trastornos genticos en los que por mutacin se ocasiona una
formacin de cadenas anormales de globina, que tiene una funcin
defectuosa de transporte de oxgeno y habitualmente precipitan en
el interior del hemate, ocasionando su destruccin.
Hemoglobinopata S, Anemia de Clulas Falciformes o Drepa-
nocitosis. Consiste en una sustitucin en la cadena beta de cido
glutmico en la posicin 6 por una molcula de valina.
La gravedad clnica es variable, desde formas asintomticas (rasgo
falciforme) hasta formas homocigotas severas. Cuando la hemoglobina
S pierde oxgeno, o bien el hemate se deseca, se ocasiona una polimeri-
zacin de la hemoglobina y una precipitacin en el interior del hemate,
adoptando l mismo una morfologa de hoz (clula falciforme). Estos
hemates colapsan la microcirculacin sangunea ocasionando las de-
nominadas crisis vasooclusivas, que producen isquemia de rganos
mltiples, y en situaciones prolongadas, infartos. Adems, la alteracin
de la deformabilidad del hemate ocasiona la destruccin del mismo,
y por tanto su hemlisis intravascular. Los infartos subclnicos suelen
ser ms frecuentes, fundamentalmente en la mdula renal, ya que por
ser un medio hipertnico, se produce extraccin de agua del hemate e
infartos en la papila. Estos microinfartos medulares renales se recono-
cen mediante la aparicin de isostenuria. Otros rganos en los que con
frecuencia aparecen infartos son los huesos, cerebro, pulmn, rin,
piel, (lceras maleolares) y el propio bazo, que como consecuencia de
los infartos de repeticin va perdiendo su funcin, ocasionndose un
hipoesplenismo, tambin denominado autoesplenectoma, que fa-
vorece las infecciones por grmenes encapsulados. De hecho, la sepsis
neumoccica es la causa ms frecuente de mortalidad en estos nios.
Los infartos seos pueden sobreinfectarse, y es tpica la infeccin por
Salmonella (MIR 97-98, 238).
Figura 11. Drepanocitosis: infarto seo.
El diagnstico se basa en una anemia hemoltica acompaada de
crisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra por la electroforesis
de hemoglobinas.
El tratamiento: durante las crisis vasooclusivas es fundamental
realizar analgesia e hidratacin (los hemates, al perder agua, facilitan
la falciformacin). Debe hacerse vacunacin contra grmenes en-
capsulados, y a diferencia de otras formas de hemlisis congnitas, la
esplenectoma no tiene valor (de hecho, hay hipofuncin esplnica).
Se ha observado que el incremento de la cantidad de hemoglo-
bina fetal en los hemates impide la polimerizacin de hemoglobina
S. En este sentido, frmacos tales como el butirato, la azacitidina,
citarabina o hidroxiurea producen una disminucin de la hemlisis
y de las crisis vasooclusivas. El trasplante de precursores hemato-
poyticos se realiza en casos graves.
Otras Hemoglobinopatas. Hay multitud de procesos donde,
por mutacin de aminocidos de las cadenas de globina, se produce
una hemoglobina inestable que precipita en el interior del hemate,
ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, que causan he-
mlisis que suele empeorar con frmacos oxidantes.
Hay un subgrupo de hemoglobinopatas, que consisten en he-
moglobinas con un exceso de anidad por el oxgeno, lo que oca-
siona una disminucin de la cesin de oxgeno a los tejidos con la
consiguiente hipoxia tisular crnica, que da lugar a un incremento
de eritropoyetina y esto a su vez una poliglobulia secundaria. Curio-
samente, estas hemoglobinopatas no se caracterizan por anemia
sino por poliglobulia.
7.3. Anemias hemolticas adquiridas.
1. HIPERESPLENISMO.
Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la des-
truccin de clulas hematolgicas en el bazo.
2. HEMLISIS QUMICA.
Arsnico, cobre (tambin en la enfermedad de Wilson), anfotericina
B, venenos de araas, serpientes y toxina de clostridios producen
lesin directa de membrana del hemate con la consiguiente he-
mlisis.
3. ALTERACIONES METABLICAS.
Hiperlipoproteinemias y hepatopatas que alteran los lpidos
plasmticos.
Por alteracin de las lipoprotenas plasmticas se produce un
aumento de depsito de lpidos en la membrana del hemate, que
ocasiona alteraciones en la deformabilidad del mismo y hemlisis.
Una de estas variantes es lo que se denomina sndrome de Zieve,
que aparece en enfermos con hepatopatas alcohlicas.
4. PARASITOSIS.
Malaria, babesiosis, bartonelosis.
5. TRAUMA ERITROCITARIO.
Existen varias formas clnicas.
a) Hemoglobinuria de marcha: se produce hemlisis intravascu-
lar como consecuencia de traumatismos repetidos al caminar
(carreras, marcha).
b) Patologa cardiovascular: estenosis o insuciencia artica, by-
pass, prtesis valvulares.
c) Alteracin de la microcirculacin (anemia microangioptica):
coagulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernoso
gigante (sndrome de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto
renal, hipertensin maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias
diseminadas, sndrome hemoltico urmico, prpura trombo-
citopnica trombtica (MIR 04-05, 112).
Todas estas anemias por traumatismo eritrocitario se caracte-
rizan por la presencia en la sangre de hemates fragmentados o
esquistocitos (MIR 95-96F, 248).
6. ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS.
Se denomina inmunohemlisis a la hemlisis mediada por inmu-
noglobulinas y/o complemento.
Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra antgenos ex-
traos, como ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfer-
medad hemoltica del recin nacido, o bien ser autoanticuerpos que
reaccionan con antgenos eritrocitarios propios, como consecuencia
de la accin directa de agentes externos que modicanlos antgenos
Hematologa
Pg. 11
del hemate, por reacciones cruzadas con similitud antignica con
agentes externos o bien por disfuncin inmunolgica.
La patogenia de la inmunohemlisis: si se produce activacin del
complemento (habitualmente por IgM y a veces por IgG), se produce
una destruccin inmediata de la membrana del hemate, ya que las
ltimas fracciones del complemento (C5-C9) tienen accin ltica de
membrana. Como la mayor parte de los hemates se encuentran en
la circulacin sangunea, la hemlisis mediada por complemento
suele ser predominantemente intravascular.
La hemlisis que no es mediada por complemento, sino slo
por inmunoglobulinas (habitualmente IgG), tiene su lugar funda-
mentalmente en el bazo (MIR 97-98, 95), ya que los macrfagos
esplnicos presentan receptores en su membrana para la fraccin
constante de la inmunoglobulina G. La captacin del hemate por
el macrfago da lugar a su destruccin completa o bien parcial,
produciendo una disminucin de la membrana del hemate por la
fagocitosis, lo que ocasiona la aparicin de esferocitos en sangre
perifrica (hay que recordar que los esferocitos no son patogno-
mnicos de la esferocitosis hereditaria).
La prueba tpica de laboratorio para el diagnstico de la anemia
inmunohemoltica es la prueba de Coombs (MIR 03-04, 68). Dicha
prueba puede detectar inmunoglobulinas o complemento sobre la
membrana del hemate (Coombs directo), o bien detectar anticuer-
pos en el plasma (Coombs indirecto).
TIPOS DE ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS.
1) Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos calientes. Cons-
tituyen del 70 al 75% del total de las inmunohemlisis, y son ms
frecuentes en mujeres.
Habitualmente son secundarias a otros procesos o enferme-
dades, tales como infecciones, procesos linfoproliferativos (fun-
damentalmente leucemia linftica crnica B), colagenosis (sobre
todo lupus eritematoso diseminado) o frmacos (las anemias por
frmacos se estudiarn posteriormente).
Los enfermos pueden presentar una clnica de hemlisis crnica
o en forma de crisis hemolticas, ocasionalmente con trombopenia
autoinmune asociada (sndrome de Evans).
El mecanismo de la hemlisis es por IgG habitualmente, por lo que
la mayora de la hemlisis ocurre, conforme antes se ha explicado, en
el bazo. Dicha IgG suele reaccionar con antgenos del sistema Rh.
El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asociado
a esteroides. Si no existe respuesta al tratamiento esteroideo, debe
realizarse esplenectoma. Como tercer paso, utilizaramos frma-
cos inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida. En
el caso de que la hemlisis sea severa y sea preciso administrar
transfusiones, hay que tener en cuenta que dichas transfusiones
sern menos rentables como consecuencia de la accin de los
anticuerpos.
2) Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos fros. Se trata de
anticuerpos que se janal hemateabajas temperaturas yocasionan
hemlisis clnica a temperaturas inferiores a las siolgicas.
Constituyen aproximadamente el 20% de las anemias inmuno-
hemolticas y presentan dos cuadros clnicos diferentes.
Enfermedad de las aglutininas fras.
Casi siempre est mediada por IgM, con lo cual habitualmente se
activa complemento, y por tanto, la hemlisis es predominante-
mente intravascular.
Existe una proporcin importante de casos que no estn asocia-
dos a otros procesos (enfermedad de las crioaglutininas idioptica,
frecuentemente en personas de edad avanzada y ocasionalmente
con IgM de tipo monoclonal). Como otros procesos asociados
podemos encontrar infecciones (mononucleosis infecciosa, cito-
megalovirus, Mycoplasma, slis, endocarditis), sndromes linfo-
proliferativos o sarcoma de Kaposi.
La inmunoglobulina M de las crioaglutininas est dirigida habi-
tualmente a antgenos de la membrana del hemate, denominados
I-i.
Adems de la hemlisis intravascular, existe una proporcin de
hemlisis extravascular que ocurre preferentemente en el hgado, ya
que los macrfagos hepticos presentan en su membrana receptores
para la fraccin constante de la inmunoglobulina M.
Adems de la clnica hemoltica, los enfermos con enfermedad
de crioaglutininas presentan acrocianosis en invierno.
Figura 12. Mecanismos de anemia hemoltica.
Para su tratamiento, lo fundamental es evitar el fro, ya que es
entonces cuando se produce la hemlisis. A diferencia de la enfer-
medad por anticuerpos calientes, no son tiles los esteroides ni la
esplenectoma. En ocasiones, es til el tratamiento con clorambucil u
otros quimioterpicos, fundamentalmente en la forma idioptica.
Si es imprescindible la realizacin de transfusiones, estas deben
realizarse con hemates lavados (con menor cantidad de antgenos)
y transfundirse a temperatura siolgica (para evitar la unin del
anticuerpo a la membrana del hemate).
Hemoglobinuria paroxstica a frigore (enfermedad de Donath-
Landsteiner).
Es una enfermedad muy infrecuente, que se vea asociada a la slis
terciaria (MIR 97-98, 92) y a algunos virus.
Se caracteriza por ser un anticuerpo fro, pero de tipo IgG, que
activa complemento (hemlisis intravascular, y por tanto, hemo-
globinuria), con especicidad contra antgeno P del hemate.
Respecto al tratamiento, debe evitarse el fro, y en algunos casos
existe respuesta a esteroides o ciclofosfamida.
Tabla 5. Anemias inmunohemolticas adquiridas.
Ac calientes Ac fros
IgG anti-Rh 1) CRIOAGLUTININAS
Extravascular IgM + C anti I/i
Intravascular
2) CRIOHEMOGLOBINURIA
PAROXISTICA
IgG + C anti-P
Intravascular
3) Anemias Inmunohemolticas por frmacos. Constituyen entre
el 10 y el 20% de los casos de anemias hemolticas inmunes. Existen
tres mecanismos de hemlisis:
MANUAL CTO 6 Ed.
Pg. 12
a) Unin de la droga a la membrana del hemate o hemlisis tipo
hapteno. El prototipo es la penicilina, que se ja a la membra-
na del hemate, dando lugar a anticuerpos antipenicilina que
reaccionan contra la membrana del hemate. Son de tipo IgG
y no activan complemento. La hemlisis, por tanto, tiene lugar
preferentemente en el bazo y la prueba de Coombs es positiva
para IgG, pero no para complemento. Habitualmente, como
nico tratamiento se requiere la suspensin de la penicilina;
ocasionalmente deben asociarse esteroides.
b) Mecanismo del espectador inocente o hemlisis por inmunocom-
plejos. Es el mecanismo habitual de la mayora de los medica-
mentos (sulfamidas, fenotiacinas, quinidina...).
Los anticuerpos reaccionan con la droga unida a protenas
plasmticas constituyendo inmunocomplejos (de tipo IgG o
IgM). Se produce activacin del complemento, el cual se ja a
la membrana del hemate, ocasionando su hemlisis. Por tanto
se trata de una hemlisis intravascular, que se caracteriza porque
la prueba de Coombs es positiva slo a complemento, ya que
sobre la membrana del hemate no existe inmunoglobulina (la
inmunoglobulina est circulando en el plasma unida al medi-
camento). Respecto al tratamiento, suele precisarse nicamente
la suspensin del frmaco.
c) Formacin de autoanticuerpos. El prototipo es la alfametildopa.
Se trata en esta ocasin de verdaderos autoanticuerpos, es decir,
inmunoglobulinas que reaccionan contra antgenos de la mem-
brana del hemate, y no contra el frmaco directamente. Suelen
ser de tipo IgG y no activan complemento, por lo que la hemlisis
ocurre fundamentalmente en el bazo. Tras la suspensin de la
alfametildopa desaparece la hemlisis en un tiempo de una a
tres semanas.
7.4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna o
Enfermedad de Marchiafava-Micheli.
Aunque la enfermedad cursa con anemia hemoltica, se trata de un
proceso mucho ms complejo, ya que es un trastorno de la clula
madre pluripotencial de la mdula sea (procesos denominados
panmielopatas clonales).
Las clulas derivadas de esta clula madre anormal tienen como
caracterstica un exceso de sensibilidad al complemento (MIR 00-01,
113). Dado que se afectan las tres series hematolgicas, es frecuente
la presencia de pancitopenia. Las clulas hematolgicas son sensibles
al complemento porque carecen de la presencia de sustancias que
inhiben la accin del complemento sobre la membrana del hemate
(CD 55 y CD 59) (MIR 03-04 63). Al faltar dicha sustancia, pequeas
activaciones del complemento, aun siolgicas, pueden ocasionar
destruccin de la membrana, no slo de los hemates, sino tambin
de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata de una hemlisis
mediada por el complemento, si esta hemlisis es severa se acompaa
de hemoglobinuria. El nombre de nocturna procede de que la crisis
suele tener preferencia nocturna, ya que por la noche existe una ten-
dencia a la acidosis que facilita la activacin del complemento.
La enfermedad puede asociarse con otros trastornos de la c-
lula madre de la mdula sea, tales como la aplasia y la leucemia
aguda.
CLNICA DE LA HPN.
Adems de los procesos hemolticos, es caracterstica de esta enfer-
medad la presencia de trombosis venosas de repeticin, que aparecen
en las extremidades, cerebro, venas suprahepticas (sndrome de
Budd-Chiari) o venas mesentricas. La trombosis es ocasionada por
la destruccin plaquetaria, que libera factores procoagulantes.
DIAGNSTICO.
Se trata de demostrar el incremento de susceptibilidad de las clu-
las hematolgicas al complemento, lo cual se pone de maniesto
mediante la denominada prueba de la hemlisis cida o prueba de
Ham (MIR 98-99, 119), que es una prueba que produce activacin del
complemento. Otra prueba til es el denominado test de la sacarosa,
que es ms sensible, aunque menos especco (tambin es positivo
en otros trastornos como los sndromes mieloproliferativos). La cito-
metra de ujo demuestra la ausencia de protenas CD55 y CD59.
Debe sospecharse HPN en enfermos con hemlisis de causa
poco clara, procesos que cursan con pancitopenia, o trombosis de
repeticin.
Como otras caractersticas, hay que recordar que los neutrlos
tienen un bajo nivel de fosfatasa alcalina (situacin que tambin se
ver en la leucemia mieloide crnica), y los hemates una deciencia
de acetil colinesterasa.
TRATAMIENTO.
Dado que se trata de una enfermedad clonal de la clula precurso-
ra hematopoytica, la nica curacin posible, como en el resto de
panmielopatas clonales, la ofrece el trasplante de mdula sea.
TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS.
Seran la hemoterapia en las crisis hemolticas. Ocasionalmente
hay respuesta con esteroides o andrgenos. El tratamiento de las
trombosis se realiza fundamentalmente con anticoagulantes orales
(la heparina, por ser una sustancia muy cida, puede facilitar la
activacin del complemento).
En ocasiones, la hemoglobinuria crnica ocasiona decienciade
hierro, que debe tratarse con hierro oral. Hay que saber que dicho
tratamiento puede facilitar una crisis hemoltica, ya que al aumentar
la formacin de clulas sanguneas aumenta tambin la hemlisis.
TEMA 8. SNDROMES MIELODISPLSICOS.
8.1. Definicin.
Los sndromes mielodisplsicos son panmielopatas, por proba-
ble mutacin de la clula germinal pluripotencial mieloide, que
ocasiona una expansin clonal con eritropoyesis inecaz (MIR 97-
98F, 225), dando lugar a citopenias en sangre perifrica, con gran
frecuencia pancitopenia.
Una caracterstica fundamental de los sndromes mielodisplsi-
cos, conforme indica su nombre, es la anomala morfolgica de los
precursores de la mdula sea (displasia medular). Otras denomi-
naciones antiguas de estos sndromes son el de anemias refracta-
rias (por su escasa respuesta a los tratamientos), y el de sndromes
preleucmicos (por la elevada frecuencia de transformacin hacia
leucemia aguda; de hecho, existe una incidencia de 1.000 a 10.000
veces superior de leucemias agudas a la poblacin normal).
Se trata de procesos que son ms frecuentes en edades avan-
zadas.
8.2. Etiologa.
En el 90% de los casos no existen factores etiolgicos conocidos,
siendo por tanto idiopticos la mayora de los casos (sndromes
mielodisplsicos primarios).
En un 10% de los casos existen factores asociados a la mielo-
displasia, por ejemplo citostticos, radiaciones o txicos como el
benzol (sndromes mielodisplsicos secundarios cuyo pronstico
es peor).
En la anemia refractaria sideroblstica se producen trastornos en
la biosntesis del hem y las porrinas, loqueocasionaunincremento
en la captacin celular de hierro y da lugar a precursores eritroides
anormales en mdula sea, como son los sideroblastos en anillo,
que se pueden observar con la tincin de Perls (MIR 00-01F, 115).
8.3. Clnica (MIR 01-02, 113).
Generalmente son enfermedades que comienzan con un curso
clnico indolente y progresivo. Tpicamente aparece en personas de
edad avanzada. Aparece VCM normal o aumentado, y una anemia
progresiva que se caracteriza por ser refractaria a la mayora de los
tratamientos (MIR 99-00, 21).
En fases avanzadas, adems de la anemia existen infecciones
derivadas de la leucopenia y trastornos de la hemostasia por la
trombopenia.
Puede haber tambin sintomatologa relacionada con acmulo
excesivo de hierro (hemosiderosis), en aquellos trastornos en los que
existe alteracin en la sntesis del hem (queda un exceso relativo de
hierro en el organismo, al no poder unirse al hem).
Hasta en un tercio de los casos, la clnica nal es de leucemia
aguda (metamorfosis blstica lenta), que habitualmente es del tipo
leucemia aguda mieloblstica y, muy excepcionalmente, leucemia
aguda linfoblstica.
Hematologa
Pg. 13
8.4. Diagnstico.
Debe sospecharse sndrome mielodisplsico en aquellos casos de
anemias que no responden al tratamiento.
Tambin debe considerarse el diagnstico del sndrome mielo-
displsico del tipo anemia sideroblstica en aquellos casos en los
que la anemia se acompaa de un exceso de hierro en sangre y un
aumento de la saturacin de transferrina.
En la sangre perifrica, como datos caractersticos, nos encon-
tramos (MIR 98-99, 118):
Respecto a la serie roja, anemia normoctica o macroctica, con
reticulocitos disminuidos, o al menos, no elevados (MIR 99-00,
28), junto con alteraciones funcionales de dichos eritrocitos
(trastornos enzimticos del tipo de deciencia de acetil colines-
terasa, que tambin se vean en la hemoglobinuria paroxstica
nocturna).
Respecto a la serie blanca, nos encontramos con leucopenia,
alteraciones en la morfologa de los leucocitos (leucocitos
hipogranulares o anomala de pseudopelger, dcits enzimti-
cos como deciencia de fosfatasa alcalina leucocitaria y otras).
Ocasionalmente nos encontramos leucocitosis, como ocurre en
la leucemia mielomonoctica crnica.
En la serie plaquetaria habitualmente hay trombopenia (MIR
03-04; 72) con anomalas morfolgicas y funcionales de las
mismas (micromegacariocitos) (MIR 98-99F, 131). Existe una
variante de sndrome mielodisplsico, asociado a un trastor-
no citogentico que es la delecin parcial del brazo largo del
cromosoma 5 (sndrome 5 q-), en donde existe habitualmente
trombocitosis y tiene buen pronstico.
MDULA SEA.
Nos podemos encontrar una mdula normocelular, hipercelular o
hipocelular (relacin con las aplasias).
Hasta en el 50% de los casos aparecen alteraciones citogen-
ticas en la mdula sea, lo que conere un mal pronstico a la
enfermedad.
8.5. Clasificacin de los sndromes mielodisplsicos.
Existe una gran variedad de entidades, recogidas en una clasicacin
denominada FAB y otra que es la de la OMS.
1) Anemia refractaria simple. Se trata de una alteracin en la bio-
sntesis del hem, que afecta casi exclusivamente a la serie roja.
2) Anemia refractaria con sideroblastos en anillo. Esta enfermedad
se considera cuando existe ms de un 15% de precursores de
la serie roja con hierro de depsito en forma anular alrededor
del ncleo (sideroblasto en anillo). Se trata del sndrome mielo-
displsico ms benigno, y que afecta escasamente a otras series
hematolgicas.
3) Anemia refractaria con exceso de blastos. Existe en la mdula
sea un porcentaje de blastos entre el 5 y el 20% de la celularidad
(lo normal es que sea inferior al 5%).
4) Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin. El
porcentaje de blastos medulares oscila entre el 20 y el 30% (por
encima del 30% se dene la leucemia aguda en los criterios de
la FAB).
5) Leucemia mielomonoctica crnica. As denominada por existir
una proliferacin de la serie mieloide y monocitoide.
En la clasicacin de la OMS desaparece AREBt (por criterio
diagnstico de la OMS para leucemia aguda > 20% de blastos en
mdula sea) y la LMMC, que se considera una mieloplata clonal
mixta (SMD/SMPC) y aparecen nuevas entidades como la citotenia
refractaria con displasia multilineal (CRDM) y el sndrome 5q-.
8.6. Pronstico.
Las variedades de la anemia refractaria simple y la anemia refracta-
ria con sideroblastos en anillo tienen un pronstico de vida media
entre 30 y 60 meses. La anemia refractaria con exceso de blastos de
12 a 15 meses, la leucemia mielomonoctica crnica inferior a un
ao y la anemia refractaria con exceso de blastos en transforma-
cin presenta el peor pronstico, con una vida media de escasos
meses (MIR 99-00, 27). Hay que tener en cuenta, adems, que las
leucemias agudas que proceden de sndromes hematolgicos
tales como los sndromes mielodisplsicos u otras enfermedades
tienen un peor pronstico que las leucemias que surgen de novo.
El ndice Pronstico Internacional utiliza el nmero de citopenias
sanguneas, el porcentaje medular de blastos y el cariotipo como
valoracin.
Figura 13. Neutrfilo hiposegmentado: anomala pseudo-Pelger.
8.7. Tratamiento.
No existe ningn tratamiento denitivo para esta enfermedad que
no sea el trasplante de precursores hematopoyticos. Como habi-
tualmente se trata de personas ancianas, el trasplante de mdula
no est indicado en esta situacin.
Tabla 6. Tipos de sndromes mielodisplsicos.
Blastos S.P.
(%)
Blastos M.O.
(%)
Sideroblastos en anillo
(%)
Displasias Monocitos S.P
FAB
AR <1 <5 <15 S
ARS <1 <5 >15 S
AREB <5 5-20 Indiferente S
AREBt >5 21-30 Indiferente S
LMMC <5 0-20 Indiferente S >1x10
9
/L
OMS
AR <1 <5 <15 Slo eritroide
ARS <1 <5 >15 Slo eritroide
CRDM <1 <5 Indiferente Al menos 2 series
AREB
Tipo I <5 5-9 Indiferente Indiferente
Tipo II 5-19 10-19 Indiferente Indiferente
Sndrome 5q- <5 <5 Indiferente Indiferente
Sndrome inclasificable
MANUAL CTO 6 Ed.
Pg. 14
Otros tratamientos alternativos seran:
Transfusiones asociadas a desferroxamina, para evitar el exceso
de hierro (hemates y plaquetas).
En algunos casos excepcionales existe respuesta a la vitamina
B6 (anemias denominadas sensibles a la piridoxina).
Tambin excepcionalmente existe respuesta a andrgenos o
esteroides, ciclosporina o GAT en variantes hipoplsicas.
Factores estimulantes de crecimiento de colonias granulocti-
cas y granulomonocitarias y eritropoyetina, tiles en algunos
casos.
Tratamientos de maduracin celular, como cido retinoico o
vitamina D3.
Quimioterapia con arabinsido de citosina en dosis bajas.
Quimioterapia tipo leucemia aguda mielobstica.
TEMA 9. POLIGLOBULIAS.
El trmino poliglobulia se reereaunincrementodemasaeritrocita-
ria, que habitualmente en clnica se reconoce por el incremento del
hematocrito. Un hematocrito por encima del 55% en mujeres y 60% en
varones implica casi siempre un aumento de la masa eritrocitaria.
9.1. Etiopatogenia.
1. ERITROCITOSIS RELATIVA O FALSA ERITROCITOSIS (ESPREA).
Como su nombre indica, no se trata de un incremento real de la
masa eritrocitaria, sino de un aumento de la concentracin de los
hemates como consecuencia de la disminucin del volumen del
plasma. Esta situacin se suele ver en el seno de la hipertensin
arterial, ya que el aumento de presin hidrosttica intravascular
ocasiona una salida de plasma al espacio intersticial. Esta situacin
se agrava en aquellos enfermos con hipertensin que se trata con
diurticos. A esta enfermedad se le ha denominado tambin poli-
globulia de estrs o sndrome de Gaisbock.
2. ERITROCITOSIS ABSOLUTA.
Se trata realmente de un aumento de la masa de hemates, que
puede ser producida por un incremento de eritropoyetina (eritro-
citosis secundaria), o bien ser independiente de la eritropoyetina
(eritrocitosis primaria o policitemia).
a) Eritrocitosis primaria: se trata de un trastorno mieloproliferativo
no dependiente de la eritropoyetina (MIR 98-99, 121), denomi-
nada policitemia vera, que estudiaremos con los denominados
sndromes mieloproliferativos crnicos.
b) Eritrocitosis o poliglobulia secundaria a un incremento de eri-
tropoyetina. Este aumento de eritropoyetina puede ser de dos
tipos:
1. Fisiolgico. Como ocurre en situaciones de hipoxemia
arterial (saturacin de oxihemoglobina inferior al 92%)
tales como la altura, enfermedades cardiovasculares o
pulmonares, el tabaco (el tabaco produce un aumento de
la concentracin de carboxihemoglobina (MIR 99-00, 22),
que no es til para el transporte de oxgeno, lo que ocasiona
un aumento de la formacin de eritropoyetina), o hemog-
lobinopatas con exceso de anidad de hemoglobina por el
oxgeno, lo que ocasiona a su vez tambin hipoxia tisular y
aumento secundario de la eritropoyetina.
2. Eritrocitosis secundaria por aumento inapropiado de eri-
tropoyetina:
Neoplasias. La ms frecuente es el hipernefroma o car-
cinoma de clula renal (MIR 03-04, 256), seguido por el
hemangioblastoma cerebeloso y el hepatocarcinoma.
Mioma uterino, carcinoma de ovario, feocromocitoma,
carcinoma adrenal o prosttico son otras neoplasias.
Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, re-
chazo de trasplante renal, estenosis de arteria renal.
Andrgenos (MIR 02-03, 68).
9.2. Diagnstico.
El diagnstico diferencial debe ser entre las poliglobulias secundarias
y la poliglobulia primaria o policitemia vera. En las formas secunda-
rias habitualmente slo existe un incremento de la serie roja, mientras
en la policitemia vera existe un incremento de tres series.
9.3. Tratamiento.
El tratamiento de la policitemia vera se estudiar en el tema de los
sndromes mieloproliferativos crnicos.
En el tratamiento de las poliglobulias secundarias lo funda-
mental son las sangras cuando el hematocrito se encuentra por
encima del 55% en las mujeres o 60% en los varones. Las sangras
son necesarias para disminuir la hiperviscosidad srica motivada
por el aumento de clulas rojas, lo que ocasiona trastornos circu-
latorios.
TEMA 10. SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS
CRNICOS.
Se denominan as panmielopatas clonales, en las que la mutacin
de la clula germinal pluripotencial tiene como caracterstica la
proliferacin excesiva, dando lugar a un incremento de las series
hematopoyticas, tanto en sangre perifrica como en la mdula
sea, pero habitualmente con el predominio de una de ellas sobre
las otras.
Tabla 7. Sndromes mieloproliferativos crnicos.
PV MF TE LMC
Hemates N N o
Leucocitos o N
Plaquetas o o
Fosfatasa alcalina o N o N
leucocitaria
Fibrosis M.O. +++
Esplenomegalia + +++ + +++
Cromosoma Ph. - - - +
Bsicamente se reconocen cuatro sndromes mieloproliferativos
crnicos.
1) Policitemia vera. Es un sndrome mieloproliferativo crnico en
el que predomina la serie roja.
2) Leucemia mieloide o granuloctica crnica. Sndrome mielo-
proliferativo crnico en el que predomina la serie blanca.
3) Trombocitemia esencial. Sndrome mieloproliferativo crnico
en el que predomina la serie megacarioctica-plaquetaria.
4) Mielobrosis con metaplasia mieloide o mielobrosis agnog-
nica. Sndrome mieloproliferativo crnico con predominio de
proceso formador de tejido broso.
Debe tenerse en cuenta que todos estos procesos, que son
procesos proliferativos y clonales, son autnticas neoplasias de la
mdula sea.
10.1. Policitemia vera.
Aunque tradicionalmente se ha considerado autnoma de la secre-
cin de eritropoyetina, realmente se trata de un exceso de sensibi-
lidad de los precursores de la mdula sea a mnimas cantidades
de eritropoyetina. En cualquier caso, la diferencia fundamental con
el resto de situaciones en las que se incrementan los glbulos rojos
(poliglobulia secundaria) es que en estas ltimas entidades existe
un exceso sanguneo de eritropoyetina (MIR 99-00, 23).
La policitemia vera es un proceso bifsico en el que en la primera
fase existe una mieloproliferacin, a expensas fundamentalmente
de serie roja, y en la segunda fase existe una formacin de tejido
broso en la mdula (esta fase nal recuerda a la mielobrosis con
metaplasia mieloide).
Se trata de un trastorno que aparece habitualmente en varones
de edad media y de causa desconocida.
CLNICA.
1) Fase proliferativa o de pltora eritrocitaria. Se caracteriza por
signos y sntomas tales como la rubicundez cutnea o mucosa,
cefaleas, acfenos, mareos, parestesias, trastornos neurolgicos
derivados de la dicultadde la circulacinsangunea enel cerebro,
hiperviscosidad, trombosis , hemorragias (por alteracin de la fun-
Hematologa
Pg. 15
cin plaquetaria por hiperviscosidad), sntomas de hipermetabo-
lismo tales como la disminucin de peso y la sudoracin nocturna,
hipersensibilidad sea, prurito (por incremento de la secrecin de
histamina al incrementarse la cantidad de baslos) e hipertensin
arterial por el aumento de la viscosidad de la sangre.
Como caractersticas propias de todos los sndromes mielopro-
liferativos, la policitemia vera suele cursar con esplenomegalia en el
75% de los casos y hepatomegalia, hasta en la tercera parte.
Como anomalas de laboratorio, encontraremos:
Incremento del nmero de hemates, disminucin del volumen
corpuscular medio (por disminucin del hierro en cada hemate).
Respecto a la serie blanca, existe un incremento de leucocitos,
fundamentalmente neutrlos, que, a diferencia de la leucemia
mieloide crnica, presentan un aumento de la fosfatasa alcalina
leucocitaria.
Existe una disminucin de la eritropoyetina srica y un aumento
de la vitamina B
12
srica (por el aumento de las transcobalaminas
I y III derivadas de los neutrlos).
Hay tambin trombocitosis con alteracin del funcionamiento
plaquetario.
En la mdula sea nos encontraremos una hiperplasia de las
tres series, predominantemente de la serie roja.
CRITERIOS DIAGNSTICOS DE POLICITEMIA VERA (MIR 97-98, 93; MIR
96-97F, 124).
Existen unos criterios mayores (reconocidos con la letra A), y unos
criterios menores (reconocidos con la letra B).
A
1
Aumento de la masa eritrocitaria (ms del 25% del valor normal
calculado) (MIR 95-96, 89):
A
2
Ausencia de causa de poliglobulina secundaria (MIR 95-96F,
249).
A
3
Esplenomegalia palpable (MIR 97-98, 89).
A
4
Marcador de clonalidad (cariotipo medular anmalo).
B
1
Trombocitosis superior a 400.000 por mm
3
.
B
2
Leucocitosis neutroflica superior a 10.000 por mm
3
.
B
3
Esplenomegalia demostrada por ecografa o gammagrafa.
B
4
Crecimiento de BFU-E caracterstico o disminucin de Epo
srica.
Se hace el diagnstico cuando se cumplen A
1
+ A
2
+A
3
o A
4
o los
dos primeros A y dos parmetros B.
2) Fase de metamorfosis. Se produce una disminucin progresiva
de proliferacin clonal, lo que se traduce en una disminucin pro-
gresiva del hematocrito, hasta incluso ocasionarse anemia, y una
tendencia progresiva a la brosis medular. A esta fase se la conoce
tambin con el nombre de policitemia vera gastada. La transfor-
macin puede ocurrir de varios meses a varios aos despus del
diagnstico de policitemia vera.
Excepcionalmente existe una transformacin hacia leucemia
aguda (entre el 2 y el 4% de los casos no tratados desarrollan leuce-
mia aguda mieloblstica), muy excepcionalmente, leucemia aguda
linfoblstica. Con tratamiento citosttico, la incidencia de leucemias
agudas puede incrementarse.
PRONSTICO.
Sin tratamiento, la vida media de la policitemia vera es de un ao y
medio; con tratamiento, puede llegar a vivirse hasta 10 aos. Como
todos los procesos de la clula germinal pluripotencial, se trata de
enfermedades incurables, a menos que se realice un trasplante de
mdula sea.
La causa ms frecuente de muerte en la policitemia vera son las
trombosis (hasta un tercio de los casos de muerte son provocados
por trombosis).
TRATAMIENTO.
En casos en los que existe poco incremento de la masa de hemates y
escasos sntomas pueden bastar las sangras, para intentar mantener
un hematocrito alrededor del 45% (MIR 96-97, 38).
Cuando hay gran sintomatologa, riesgo de trombosis (edad su-
perior a 60 aos, antecedentes trombticos o hemorrgicos) o gran
necesidad de ebotomas hay que realizar tratamientoquimioter-
pico. Aunque se han utilizado diferentes frmacos citostticos, tales
como el fsforo 32, alquilantes como el busulfn o clorambucil, el
tratamiento de eleccin actual entre los citostticos es la hidroxiu-
rea, por ser menos leucemgena. Otros frmacos son el interfern,
preferible en pacientes menores de 50 aos y mujeres en edad frtil,
la anagrelida y la medicacin antitrombtica.
10.2. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o
mielofibrosis agnognica.
Se trata de una panmielopata clonal, y por tanto de una mutacin
clonal en la clula germinal pluripotencial de la mdula sea, que
se acompaa de mielobrosis reactiva.
Esta enfermedad se encuadra dentro de los sndromes mielo-
proliferativos crnicos, ya que el evento inicial en la enfermedad
consiste en una proliferacin de megacariocitos en la mdula sea,
con su muerte intramedular y liberacin local de varios factores
estimuladores de los broblastos, y por tanto de la formacin de
tejido broso (tales como el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas). Por otra parte, la liberacin de otras sustancias (tales
como el factor plaquetario 4), impide la degradacin del tejido
conjuntivo, con la consiguiente brosis medular.
Cuando la brosis medular es extensa, se produce laemigracin
de las clulas germinales pluripotenciales de la mdula sea, que ya
no pueden vivir dentro de la mdula y se dirigen a otros rganos que
albergaron tejido hematopoytico en el desarrollo ontognico, tales
como el hgado y el bazo, donde se establecen formando colonias
hemopoyticas.
Se trata del sndrome mieloproliferativo crnico ms infrecuente
de todos, y como el resto de procesos, suele tener una causa idio-
ptica y aparecer en personas de edad media. En raras ocasiones
tiene una transformacin leucmica.
CLNICA.
La enfermedad cursa con sntomas progresivos de anemia e hiper-
metabolismo, visceromegalias progresivas (esplenomegalia casi
siempre (MIR 02-03, 257), y hepatomegalia hasta en el 50% de los
casos), lesiones seas osteocondensantes por la brosis medular
hasta en el 25 a 50% de los casos.
Como consecuencia de la hepatomegalia se suele producir hi-
pertensin portal, lo que ocasiona a su vez mayor esplenomegalia
e hiperesplenismo.
DIAGNSTICO.
Sangre perifrica. Dado que la enfermedad se caracteriza por una
brosis medular y mieloptisis (ocupacin de la mdula normal), es
caracterstica la presencia en sangre perifrica de la denominada
reaccin leucoeritroblstica (formas jvenes de todas las series he-
matopoyticas) y dacriocitos o hemates en forma de lgrima.
El diagnstico se conrma mediante el estudio de la mdula
sea, que presenta un aspirado seco, en virtud de la brosis medular
y una biopsia que pone de maniesto la brosis tanto reticulnica
como colagnica.
Hasta en la mitad de los enfermos existen alteraciones citoge-
nticas, fundamentalmente de cromosomas 7, 8 y 9.
Figura 14. Metaplasia mieloide con mielofibrosis: biopsia de mdula sea.
TRATAMIENTO.
No existe ningn tratamiento til, excepto el trasplante de mdula
sea en personas jvenes.
MANUAL CTO 6 Ed.
Pg. 16
En aquellos casos en los que no es posible hacer el trasplante
de mdula, se aconsejan transfusiones y EPO cuando se produce
anemia severa, andrgenos y folato, que ocasionalmente pueden
mejorar la anemia. En situaciones en las que la esplenomegalia es
masiva o produce sntomas severos, se aconseja la esplenectoma.
Hay que tener en cuenta que, tras la esplenectoma, la mayor masa
hematopoytica queda albergada en el hgado, lo que ocasiona una
hepatomegalia progresiva. En fase proliferativa se emplea hidroxiu-
rea y en fase brtica se ha utilizado talidomida y esteroides.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS MIELOFIBROSIS.
Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con brosis medu-
lar importante. Entre los ms frecuentes cabe destacar la llamada
mielobrosis aguda o leucemia aguda megacarioblstica (LAM-
M7), la tricoleucemia o leucemia de clulas peludas, sndromes
mieloproliferativos y linfoproliferativos (fundamentalmente la
enfermedad de Hodgkin), metstasis medulares, tuberculosis,
Paget seo, mastocitosis.
10.3. Trombocitosis o trombocitemia esencial.
Se trata de un sndrome mieloproliferativo crnico, en el que
predomina la proliferacin megacarioctica-plaquetaria. Se trata
de una enfermedad muy similar clnicamente a la policitemia
vera.
Existen unos criterios diagnsticos de trombocitemia esencial,
ideados por el grupo de estudio de la policitemia vera:
1) Trombocitosis superior a 600.000 plaquetas por milmetro c-
bico (MIR 99-00F, 124).
2) Masa normal de clulas rojas o disminuida.
3) Presencia de hierro en mdula sea (recordar que la ferropenia
es causa de trombocitosis secundaria).
4) Ausencia o escasez de mielobrosis colgena.
5) Ausencia de cromosoma Philadelphia o reordenamiento BCR/
ABL.
6) Ausencia de evidencia morfolgica o citogentica de sndrome
mielodisplsico.
7) Ausencia de causa conocida de trombocitosis reactiva.
CLNICA.
Se maniestafundamentalmente por fenmenos hemorrgicos y/o
trombticos (la manifestacin ms frecuente de oclusin micro-
vascular es un dolor como de quemazn en manos, pies y dedos,
denominado eritromelalgia).
Puede presentarse esplenomegalia, pero esta es menos frecuente
que en otros sndromes mieloproliferativos crnicos, como conse-
cuencia de infartos esplnicos de repeticin por la trombocitosis.
Excepcionalmente evoluciona hacia leucemia aguda.
TRATAMIENTO.
El denitivo sera el trasplante de mdula sea, rara vez emplea-
do. En personas asintomticas, sin factores de riesgo vascular y
menores de 60 aos no se aconseja tratamiento, con excepcin
de antiagregantes plaquetarios. Si hay historia de trombosis
previa, clnica trombtica o hemorrgica, plaquetas superiores
a 1500 x 10
9
/L o edad superior a 60 aos, debe aadirse terapia
citorreductora con hidroxiurea o mejor interfern o anagrelide
en pacientes jvenes.
10.4. Leucemia mieloide crnica.
Se trata de un sndrome mieloproliferativo crnico, en el que pre-
domina la proliferacin de la serie mieloide.
Como otros sndromes mieloproliferativos, aparece en personas
de edad media y sin causa aparente conocida.
PATOGENIA.
La leucemia mieloide crnica est claramente relacionada con un
marcador citogentico, el cromosoma Philadelphia (MIR 03-04, 67),
que aparece hasta en el 95% de los casos. Dicho cromosoma Phila-
delphia consiste en una translocacin del material gentico entre
los cromosomas 9 y 22. Dicha translocacin cromosmica da lugar
a la unin del oncogn abl del cromosoma 9 con el oncogn bcr del
cromosoma 22, originando un hbrido anormal bcr/abl, que es el
causante de la enfermedad (MIR 02-03, 73).
Este cromosoma Philadelphia aparece no solamente en las c-
lulas precursoras de la serie blanca, sino tambin en precursores
eritroides y megacariocitos y hasta en el 20% de los casos en linfo-
citos, fundamentalmente de la serie B (MIR 98-99F, 127).
Durante la fase acelerada o blstica (que se tratar posterior-
mente) se conserva el cromosoma Philadelphia, pero aparecen otros
trastornos cromosmicos con frecuencia.
CLNICA.
Como otros sndromes mieloproliferativos crnicos, se caracteriza
por un sndrome hipermetablico acompaado de hepatoespleno-
megalia y un sndrome anmico progresivo.
DIAGNSTICO.
Sangre perifrica. Nos encontramos con incremento de los
glbulos blancos en todas sus manifestaciones (neutrlos predo-
minantemente, pero tambin eosinlos, baslos, algunos blastos
e incluso monocitos) (MIR 95-96, 87).
Respecto a la serie roja, suele existir una anemia normoctica
normocrmica con un nmero no elevado de reticulocitos.
La serie plaquetaria puede presentar desde trombopenia hasta
trombocitosis.
Es caracterstica la disminucin de algunos enzimas de los
neutrlos, tales como la fosfatasa alcalina leucocitaria y la mielo-
peroxidasa o lactoferrina.
Mdula sea. Caractersticamente es hipercelular, con un in-
cremento de la relacin mieloide/eritroide.
FASE DE TRANSFORMACIN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA.
Se trata de una progresin de la enfermedad, con un aumento
progresivo de la proliferacin de serie blanca, acompaada de
desdiferenciacin, o aparicin de clulas inmaduras en sangre
perifrica. Todo ello se acompaa de una anemia progresiva y un
incremento llamativo de la hepatoesplenomegalia, al mismo tiempo
que inltracin de rganos por las clulas leucmicas. Cuando se
aumenta el porcentaje de clulas blsticas, tanto en la mdula sea
como en la sangre perifrica, se denomina a esta manifestacin
fase acelerada, que quiere decir que la leucemia mieloide crnica
se est aproximando hacia la fase blstica o fase de leucemia aguda,
denidacuandoel porcentajedeblastos enmdulaseaes superior
al 20% (mayor o igual a 15% en sangre perifrica).
Durante la fase de transformacin, que ocurre en el 80% de
los enfermos, predomina la leucemia aguda de tipo no linfoide o
mieloblstica. En un 25% de los casos esta transformacin puede
ser en leucemia aguda linfoblstica. Presenta peor pronstico que
las leucemias agudas de novo.
Aunque la fase blstica o transformacin en leucemia aguda
ocurre casi siempre en la mdula sea, excepcionalmente pueden
malignizarse las clulas leucmicas localizadas en otros rganos,
originndose tumores que reciben el nombre de sarcomas granu-
locticos o cloromas.
TRATAMIENTO.
Solamente es curativo el trasplante alognico de precursores hema-
topoyticos, que presenta mejores resultados en los dos primeros
aos de enfermedad (MIR 02-03, 74).
El trasplante se reserva como primera opcin teraputica para
pacientes menores de 40 aos y como tratamiento de rescate para
pacientes que no responden a Imatinib, que sera el tratamiento ini-
cial de eleccin en enfermos de ms de 40 aos (MIR 04-05, 116).
El mesilato de Imatinib es un inhibidor de la protena tirosino-
cinasa que produce un elevado porcentaje de respuestas hemato-
lgicas y citogenticas.
El tratamiento de la fase blstica es habitualmente insatisfacto-
rio, dado el mal pronstico de la leucemia aguda.
Esta fase blstica tiene peor pronstico si es de tipo mielo-
blstico, mientras que si es de tipo linfoblstico el pronstico no
es tan malo.
FACTORES PRONSTICOS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA.
Son factores de peor pronstico la edad avanzada, un recuento
muy elevado de clulas blancas en sangre perifrica, anemia seve-
Hematologa
Pg. 17
ra, esplenomegalia gigante, alto porcentaje de blastos en mdula
y sangre, trombocitosis severa y aparicin de nuevas alteraciones
citogenticas.
TEMA 11. LEUCEMIA LINFTICA CRNICA.
Es una neoplasia monoclonal (MIR 98-99F, 125) de linfocitos, habi-
tualmente B, inmunolgicamente defectuosos. Se le considera una
forma de linfoma no hodgkiniano de baja agresividad, con participa-
cin medular y de sangre perifrica (de ah el trmino leucemia).
Su etiologa es desconocida y constituye el 25% de las leucemias,
siendo la forma ms frecuente de leucemia crnica en los pases
occidentales y la forma ms frecuente de leucemia en ancianos.
Habitualmente se maniesta en personas de edades entre 50 y 70
aos y se presenta como una leucocitosis con linfocitosis absoluta
de pequeo tamao y morfologa normal.
En ms del 95% de los casos, los linfocitos de la leucemia linftica
crnica son de origen B, si bien presentan una menor concentra-
cin de inmunoglobulinas de supercie de lonormal, tienenescasa
respuesta a mitgenos y casi nunca secretan inmunoglobulina a
la sangre. Por dichas razones, a pesar de que el enfermo presenta
una gran cantidad de linfocitos B, clnicamente se caracteriza por
inmunodeciencia humoral.
Una caracterstica citolgica de las clulas de la leucemia
linftica crnica es la presencia de las denominadas manchas
de Gumprecht y la presencia de marcadores CD5, CD20 y CD19
positivos.
11.1. Estadificacin de la leucemia linftica crnica.
Hemos dicho que la leucemia linftica crnica es una forma de
linfoma no hodgkiniano. Si utilizsemos la clasicacin de esta-
dicacin de los linfomas para la leucemia linftica crnica, nos
encontraramos que por la participacin medular de la leucemia
linftica crnica, todas las leucemias linfticas crnicas estaran en
estadio IV. Esto ha hecho que se utilicen formas de estadicacin
especcas para esta enfermedad, de las cuales existen fundamen-
talmente dos (MIR 04-05, 117).
Sistema de Rai.
Estadio 0: linfocitosis absoluta en sangre perifrica superior a
15.000 por milmetro cbico.
Estadio I: linfocitosis ms adenopatas.
Estadio II: linfocitosis ms hepato y/o esplenomegalia (con o
sin adenopatas).
Estadio III: linfocitosis ms anemia inferior a 11 g/DL de hemo-
globina en varones y 10 en mujeres.
Estadio IV: linfocitosis ms trombopenia inferior a 100.000 por
milmetro cbico.
Sistema internacional.
Estadio A: leucemia sin anemia ni trombopenia, y con menos
de tres reas linfoides afectas.
Estadio B: leucemia sin anemia ni trombopenia, pero con tres
o ms reas linfoides afectas.
Estadio C: leucemia con anemia y/o trombopenia (MIR 96-97F,
122).
Se consideran reas linfoides:
1) Adenopatas cervicales y/o supraclaviculares.
2) Adenopatas axilares.
3) Adenopatas inguinales.
4) Hgado.
5) Bazo.
Unilaterales
o bilaterales
En esta ltima clasicacin, el estadio Atiene un pronstico de
vida media superior a 10 aos, el B de unos 7 aos y el C de unos
2 aos.
11.2. Clnica.
Inicialmente, los enfermos estn asintomticos, y puede hacerse el
diagnstico por un hallazgo casual de linfocitosis en sangre perif-
rica (MIR 99-00, 20; MIR 98-99F, 133; MIR 95-96, 90).
Conforme progresa la enfermedad, se producen sntomas de
anemia, hepatoesplenomegalia e inltracin de rganos, funda-
mentalmente adenopatas (MIR 02-03, 67).
En etapas terminales los enfermos desarrollan trombopenia e
infecciones de repeticin como consecuencia de la inmunode-
ciencia humoral.
Ocasionalmente podemos encontrarnos anemias inmuno-
hemolticas o trombopenias autoinmunes, dado que la leucemia
linftica crnica es un trastorno en el que aparecen con frecuencia
fenmenos inmunolgicos (MIR 94-95, 212; MIR 00-01, 108; MIR
04-05, 110).
Manifestacin de la inmunodeciencia humoral es la hipoga-
mmaglobulinemia progresiva que presentan los enfermos (MIR
97-98, 260). Casi nunca aparecer una gammapata monoclonal
en la sangre, ya que la clula de la que deriva la leucemia linftica
crnica es una clula todava bastante inmadura para secretar la
inmunoglobulina al plasma.
Tabla 8. Marcadores en los sndromes Linfo y Mieloproliferativos.
o t i c o m i T


l e d a m o f n i l , B - C L L n e n i b m a t 5 D C ( T s a l u l C
) r a l u c i l o f o t n a m
. r o d a r e p o o c T
. r o s e r p u s T
. r a l u c i l o f a m o f n i l y B - e r P
5 M y 4 M - M A L
a i m e c u e l o c i r T
e d i o l e i M
5 M y 4 M - M A L
. n i k g d o H e d d a d e m r e f n e y 3 M y 2 M - M A L
K N a l u l C


B
B - C L L
. o t l u d a l e d T a i m e c u e l , a i m e c u e l o c i r T
. o c i s l p a n a a m o f n i l , n i k g d o H e d d a d e m r e f n E
. e d i o l e i M
2 M y 1 M - M A L
a c i t m s a l p a l u l C
7 M - M A L
. o t n a m e d a m o f n i l y B - C L L
K N a l u l C
7 M - M A L
. B a l u l c r o s r u c e r P
. a i m e c u e l o c i r T
. a i m e c u e l o c i r T
. a c i t m s a l p a l u l C
Como alteraciones citogenticas podemos encontrarnos la
trisoma del cromosoma 12, del (11q) y del (17p), ambas de mal
pronstico y del (13q) que es la anomala citogentica ms frecuente
y es de buen pronstico.
A diferencia de la leucemia mieloide crnica, donde la fase de
transformacin es la regla, la transformacin en la leucemia linftica
crnica es poco habitual. La mayora de los enfermos fallecen por el
propio tumor y la situacin de inmunodeciencia humoral.
MANUAL CTO 6 Ed.
Pg. 18
En algunos casos, sin embargo, existe transformacin de la
leucemia linftica crnica en otra entidad, como linfoma de clula
grande (linfoma de alta agresividad, generalmente inmunoblstico),
situacin que recibe el nombre de sndrome de Richter.
Otras transformaciones, son la denominada leucemia prolinfo-
ctica (la ms frecuente), leucemia aguda linfoblstica y mieloma
mltiple, estas dos ltimas muy infrecuentes.
La leucemia prolinfoctica suele ser ms frecuente en personas
ancianas, cursa con una gran esplenomegalia, con linfocitos de gran
tamao en sangre perifrica, y tiene peor pronstico.
11.3. Tratamiento.
En fase asintomtica es preferible la observacin de los enfermos
sin realizar tratamientos (MIR 00-01F, 112).
Cuando el enfermo comienza a desarrollar sntomas, el tra-
tamiento tradicional ha sido la administracin de citostticos,
generalmente clorambucil y, con menos frecuencia, ciclofosfamida,
asociados a corticoides si desarrollan procesos inmunolgicos tales
como anemia o trombopenia autoinmune. La poliquimioterapia ha
sido tambin una opcin.
Como modernos tratamientos encontramos los frmacos que
reciben el nombre de udarabina y 2-clorodesoxiadenosina (cla-
dribina), que pueden producir remisiones completas, incluso en
casos resistentes a quimioterapia.
Otros tratamientos son anticuerpos monoclonales (rituximab,
alemtuzumab) y trasplante de precursores hematopoyticos.
11.4. Tricoleucemia, leucemia de clulas peludas o
reticuloendoteliosis leucmica.
Es una forma especial de leucemia, habitualmente B, que presenta
muchas caractersticas especiales.
Desde el punto de vista morfolgico, las clulas presentan unas
proyecciones citoplsmicas en forma de pelos, que da nombre a la
entidad (clula peluda o tricoleucocito).
Desde el punto de vista citoqumico e inmunolgico las clulas
presentan como caracterstica la tincin para fosfatasa cida resis-
tente al tartrato y marcador CD 25.
Desde el punto de vista clnico, se trata de personas de edad
media que cursan con pancitopenia (a diferencia de la mayora de
las leucemias que cursan con incremento de clulas sanguneas),
y esplenomegalia progresiva hasta hacerse masiva con escasas
adenopatas (MIR 04-04, 115).
El diagnstico se basa en el estudio de la sangre perifrica y de la
mdula sea, teniendo en cuenta que el aspirado medular es seco,
como consecuencia de la intensa brosis medular acompaante al
tumor. Por este motivo es imprescindible la realizacin de biopsia.
Como caractersticas clnicas especiales hay que recordar
que hasta el 30% de los casos de tricoleucemia se asocian a una
vasculitis, generalmente de tipo panarteritis nodosa, y que, como
complicacin infecciosa frecuente, aparece la neumona por
Legionella.
TRATAMIENTO.
El tratamiento clsico ha sido la esplenectoma, ya que la mayor
parte de la masa tumoral se encuentra en el bazo.
Como tratamientos nuevos se han utilizado interfern alfa
y la pentostatina o desoxicoformicina, que inducen remisiones
completas (la pentostatina con ms frecuencia que el interfern) y
mejor an, cladribina (2-clorodesoxiadenosina) frmaco de primera
eleccin actualmente (MIR 01-02, 121).
TEMA 12. LEUCEMIAS AGUDAS.
Son enfermedades malignas clonales de la mdula sea, caracteri-
zadas por predominio de blastos, que sustituyen progresivamente
el tejido hematopoytico normal, ocasionando un descenso pro-
gresivo de las clulas normales de las tres series hematopoyticas
(MIR 95-96, 88).
Esta panmielopata se caracteriza por una mutacin de la clula
germinal pluripotencial, que se expresa como incapacidad de las
clulas precursoras para madurar, con la consiguiente persistencia
de estadios en forma de blastos.
12.1. Etiologa.
1) Radiacin ionizante.
2) Retrovirus: HTLV-I, causante de la leucemia T del adulto (end-
mica en Japn y Caribe).
3) Factores genticos: gemelos univitelinos (20% de posibilidad en
otro gemelo).
Inestabilidad cromosmica: anemia de Fanconi, ataxia telan-
giectasia.
Sndrome de Down: incrementa el riesgo de leucemias agudas
10 a 20 veces respecto a la poblacin normal.
4) Factores qumicos: benceno, cloranfenicol, alquilantes.
12.2. Incidencia.
Las leucemias agudas constituyen el 3% de las neoplasias y el 50%
de todas las leucemias.
La leucemia aguda linfoblstica predomina en personas meno-
res de 15 aos, con un pico de incidencia entre 2 y 4 aos de edad,
mientras en adultos predomina la leucemia aguda mieloblstica.
Tabla 9. Caractersticas de las leucemias agudas (MIR 98-99F, 132).
A L e d B A F o p i t b u S % r e u A . C s a d i x o r e P a s a r e t s E S A P o j u l f e d a r t e m o t i C a c i t n e g o t i C s a c i n l c s a c i t s r e t c a r a C
a d a i c n e r e f i d o n ; 0 M 3 - 2 3 3 , 3 1 D C
n i c a r u d a m n i s ; 1 M 0 2 + R D - A L H , 4 3 , 3 3 , 3 1 D C
n o c ; 2 M
n i c a r u d a m
5 2 + + + +
- A L H , 4 3 , 3 3 , 5 1 , 3 1 D C
R D
) 1 2 ; 8 ( t
O T E - 1 O L M A n e G
a c i t c o l e i m o r p ; 3 M 0 1 + + + + + + 3 3 , 5 1 , 3 1 D C
) 7 1 , 5 1 ( t
R A R / L M P n e G
D I C
; 4 M
a c i t c o n o m o l e i m
0 2 + + + + +
, 3 3 , 5 1 , 4 1 , 3 1 , b 1 1 D C
R D - A L H
) 6 1 ( v n i : o E 4 M
s a c n e , l e i p e d n i c a r t l i f n I
C N S y
a c i t c o n o m ; 5 M 0 2 + + +
, 3 3 , 5 1 , 4 1 , 3 1 , b 1 1 D C
R D - A L H
) 3 2 , 1 1 ( t
a c i m c u e l o r t i r e ; 6 M 5 + + + R D - A L H , 3 3 D C
a c i t c o i r a c a g e m ; 7 M 5 + + 1 4 , 3 3 D C a e s a l u d m e d s i s o r b i F
s o t s a l b ; 1 L
s o e u q e p
5 7 + + +
0 1 D C B e r p L A L
+ T D T ) + A L L A C (
s a r t o y ) 2 2 ; 9 ( t
. a i l a g e m o n e l p s e o t a p e H
y C N S e d n i c a r t l i f n I
. s o l u c i t s e t
s a t a p o n e d A
s e d n a r g s o t s a l b ; 2 L 0 2 + + +
T L A L
, + T D T , + A F
A L L A C
s a r t o y ) 2 2 ; 9 ( t
a m s a l p o t i c ; 3 L 5 ) 4 1 ; 8 ( t
Hematologa
Pg. 19
12.3. Clasificacin de las leucemias agudas.
Desde el punto de vista morfolgico, existe una subdivisin entre
leucemias agudas mieloblsticas o no linfoides y leucemias agudas
linfoblsticas. Ver tabla 9.
CLASIFICACIN DE LA FAB. LEUCEMIAS AGUDAS MIELOBLS-
TICAS.
M0: Leucemia aguda mieloblstica con mnima diferenciacin.
M1: Leucemia aguda mieloblstica sin maduracin.
M2: Leucemia aguda mieloblstica con maduracin mielobls-
tica.
M3: Leucemia aguda promieloctica.
M4: Leucemia aguda mielomonoctica.
M5: Leucemia aguda monoctica.
M6: Eritroleucemia.
M7: Leucemia aguda megacarioblstica.
Dentro de las leucemias agudas no linfoides o mieloblsticas,
existe una caracterstica citolgica, que son los cuerpos o bastones de
Auer, que son especialmente frecuentes en las variantes M2 y M3.
LEUCEMIAS AGUDAS LINFOBLSTICAS.
L1: Leucemia aguda de blastos pequeos.
L2: Leucemia aguda de blastos grandes.
L3: Leucemia aguda tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado.
Figura 15. Leucemia aguda linfoblstica tipo Burkitt (vacuolas).
Dentro de las leucemias agudas mieloblsticas, las ms frecuen-
tes son la M1, M2, M4 y la M5 con frecuencias similares y dentro
de las linfoblsticas la L1 en nios y la L2 en adultos, y la menos
frecuente la L3.
Existen caractersticas citoqumicas dentro de algunas leuce-
mias. Por ejemplo, la tincin de mieloperoxidasa es propia de las
variantes M2 y M3, la esterasa inespecca de las variantes M4 y M5,
y la tincin de PAS es propia de las leucemias agudas linfoblsticas,
y tambin se ve en la variante M6.
Segn la existencia de determinados marcadores inmuno-
lgicos, las leucemias agudas linfoblsticas se subdividen en los
siguientes grupos:
1) Inmunofenotipo B:
a) Leucemia aguda linfoblstica de precursor B precoz. Anti-
guamente denominada nula. Presenta reordenamiento de
genes de inmunoglobulinas y marcador CD19 como todas
las variedades de inmunofenotipo B, adems de ser TdT
positiva. Se corresponde con las variedades morfolgicas
L1 y L2.
b) Leucemia aguda linfoblstica comn. Tiene adems el
marcador CALLA o CD10, y corresponde a las variedades
L1 y L2.
c) Leucemia aguda linfoblstica pre-B. Sus clulas presentan
cadenas intracitoplasmticas y tienen tambin los marca-
dores CD19, TdT y CALLA. Se corresponde con la variedad
morfolgica L1.
d) Leucemia aguda linfoblstica B. Los blastos tienen inmuno-
globulina supercial, carecen de TdT a diferencia del resto
de variantes de inmunofenotipo B y se corresponde con la
forma L3.
2) Inmunofenotipo T: Son TdT positivas y se corresponden con
las formas L1 y L2.
12.4. Alteraciones citogenticas en leucemias agudas.
Hasta en el 80% de los casos se pueden objetivar alteraciones
cromosmicas en las leucemias agudas, y lo ms frecuente son
las translocaciones que provocan activacin de proto-oncogenes
(MIR 03-04, 71). Como caractersticas de las LAM: t (8;21), propia
de la leucemia aguda mieloblstica M2 (MIR 98-99, 125), t (15;17)
es propia de la leucemia aguda promieloctica y la inv (16) de la
LAM-M4 con eosinolia. Todas ellas son de buen pronstico.
En cuanto a alteraciones citogenticas en LAL, la hiper-
diploidia (ms de 46 cromosomas) es la alteracin numrica
ms frecuente y es propia del fenotipo B, sobre todo comn,
con pronstico favorable al igual que la t (12;21) que origina
el gen de fusin TEL/AML-1, que es la alteracin gentica ms
frecuente en la LAL infantil y se corresponde con el fenotipo
pre-B. La t (8;14) aparece slo en la variedad L3 y la t (11;14) en
la LAL-T. La t (9;22) aparece en diversas variedades y confiere
muy mal pronstico.
12.5. Clnica de las leucemias agudas.
Por una parte se caracterizan por el fracaso progresivo de la he-
matopoyesis, lo que conlleva sndrome anmico, neutropenia
progresiva con infecciones de repeticin y trombopenia progresiva
con hemorragias.
En la variante M3 es caracterstica la aparicin de coagulacin in-
travascular diseminada, sobre todo al recibir el enfermo tratamiento.
(La coagulacin intravascular diseminada puede verse tambin en
la variante M5). Dicha complicacin es menos frecuente cuando en
el tratamiento se emplean derivados del cido retinoico.
Otro conjunto de caractersticas clnicas derivan de la inltra-
cin provocada por las clulas leucmicas en diferentes tejidos. As
podemos encontrar hepatoesplenomegalia, adenopatas, dolor
seo, inltracin del sistema nervioso central (fundamentalmente
en las leucemias agudas linfoblsticas y las variantes M4 y M5), masa
mediastnica por crecimiento del timo (sobre todo en la leucemia
aguda linfoblstica T) (MIR 97-98, 248), inltracinde piel y encas
(bsicamente en las variantes M4 y M5) e inltracin testicular en
las leucemias agudas linfoblsticas.
Figura 16. Leucemia aguda: infiltracin gingival.
DATOS DE LABORATORIO.
Hay que tener en cuenta que, inicialmente, hasta el 10% de las
leucemias pueden presentar un hemograma normal. A veces no se
objetivan blastos en sangre perifrica (leucemia aleucmica).
Lo habitual es que encontremos un nmero progresivamente
mayor de blastos en sangre perifrica y mdula sea.
El diagnstico se basa en la puncin medular, objetivando la
inltracin por blastos superior al 20%de la celularidad medular.
Como otros parmetros de laboratorio, podemos encontrar
un incremento de lisozima o muramidasa en sangre y orina en las
variantes M4 y M5.
MANUAL CTO 6 Ed.
Pg. 20
12.6. Tratamiento.
El tratamiento de las leucemias agudas tiene como nalidad la re-
misin completa de la enfermedad. Se considera remisin completa
la desaparicin de signos y sntomas de enfermedad, presencia de
un porcentaje de blastos en mdula sea normal (inferior al 5%) y
recuperacin de la hemopoyesis normal sinblastos circulantes, con
neutrlos >1.500/mm
3
y plaquetas >100.000/mm
3
.
Factores pronsticos desfavorables en la LAM (MIR 99-00, 17)
son la edad avanzada (>60 aos), leucocitosis inicial >20.000/mm
3
,
variantes M0, M5, M6 y M7, alteraciones citogenticas distintas de
t (8;21), t (15;17) e inv (16), las LAM secundarias y no alcanzar la
revisin completa con el primer ciclo de induccin.
Tabla 10. Criterios pronsticos de la LAL (MIR 98-99, 120).
R O T C A F E L B A R O V A F E L B A R O V A F S E D
d a d E
. s o a 9 - 1 s o i N
. s o a 5 3 - 6 1 s o t l u d A
s o a 0 1 > y 1 < s o i N
. s o a 5 3 > s o t l u d A
o x e S o n i n e m e F o n i l u c s a M
C N S n i c a r t l i f n I o N S
s o t i c o c u e L m m / 0 0 0 . 0 2 <
3
m m / 0 0 0 . 0 5 >
3
o p i t o n e f o n u m n I
. B
e d a i c n e t s i x E
) + A L L A C ( 0 1 D C
T
a c i t n e g o t i C 0 5 > a i d i o l p r e p i H
a d i o l p i d o p i H
a m o s o m o r c - ) 2 2 , 9 ( t
) 1 1 , 4 ( t a i f l e d a l i h P
s a l a O M n e s o t s a l B
e d s a n a m e s s o d
o t n e i m a t a r t
% 5 < % 0 2 >
De acuerdo a ello, se clasica a los pacientes con LAL en 4
grupos de riesgo:
1) Bajo: fenotipo B, edad de 1 a 9 aos, leucocitosis <50.000/mm
3
,
gen de fusin TEL-AML 1 o hiperploidia.
2) Estndar: mismas caractersticas que el bajo sin las alteraciones
citogenticas citadas.
3) Alto: resto de casos de extirpe B y casos de fenotipo T.
4) Muy alto: No conseguir la remisin completa tras induccin o
presencia de t (9;22).
TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLSTICA.
Se inicia con lo que se denomina quimioterapia de induccin a la
remisin, consistente en la asociacin de vincristina, prednisona,
L-asparaginasa y daunoblastina.
Para conseguir la remisin completa, es imprescindible la rea-
lizacin de neuroprolaxis junto con cada ciclo de quimioterapia
(MIR 03-04, 69), ya que sin ella se produce recidiva menngea hasta
en el 50% de los casos, al persistir las clulas leucmicas dentro del
sistema nervioso por la dicultaddelaquimioterapiaparaatravesar
la barrera hematoenceflica. Realizando neuroprolaxis, el porcen-
taje actual de recidivas menngeas es de alrededor del 5%.
La neuroprolaxis se realiza con quimioterapia intratecal con
metotrexate, Ara-C y esteroides y a veces, radioterapia.
Tras alcanzar la remisin completa se realiza consolidacin con
metotrexate, Ara-C y otros frmacos.
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO.
Consiste en la asociacin de 6-mercaptopurina y metotrexate para
mantener la remisin completa, junto con vincristina y prednisona
entre otros en ocasiones durante dos aos.
En los casos de mal pronstico en los que se pueda realizar, es
conveniente el trasplante de mdula sea.
TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA MIELOBLSTICA.
1) Induccin con antraciclina y Ara-C. No se precisa neuropro-
laxis excepto en variantes M4 y M5.
2) Consolidacin. Igual a la induccin.
3) Intensicacin:
- LAM de buen pronstico t (8;21) e inv (16) sin factores de
mal pronstico: Ara-C a altas dosis.
- LAM de mal pronstico: trasplante alognico de mdula
sea.
En la LAM-M3 el tratamiento es cido transrretinoico (ATRA)
durante dos aos ms ciclos de quimioterapia (MIR 97-98, 94; MIR
00-01F, 114; MIR 00-01, 106; MIR 01-02, 110; MIR 04-05, 119). Debe
hacerse monitorizacin molecular PML/RAR y si hay recidiva se
puede emplear trixido de arsnico o trasplante autlogo de pro-
genitores hematopoyticos.
TEMA 13. LINFOMA DE HODGKIN.
Es una forma de linfoma, en donde la clula neoplsica caracterstica
es la denominada clula de Sternberg-Reed.
Constituye un 1% de todas las neoplasias y es ms frecuente en
varones. Presenta una curva bimodal para la edad, con un primer pico
de incidencia entre la segunda y la tercera dcada y segundo pico hacia
los 60 aos. La variedad histolgica de esclerosis nodular slo presenta
el primer pico de incidencia y es ms frecuente en mujeres.
Esta enfermedad es de etiologa desconocida, y es ms frecuente
en clase social elevada, en primeros hijos y familias pequeas.
13.1. Anatoma patolgica.
La enfermedad de Hodgkin se dene por la presencia de clulas de
Sternberg en biopsia (MIR 95-96F, 250), si bien hay que tener en cuen-
ta que esta clula no es patognomnica de la enfermedad, pudiendo
verse tambin en linfoma T y en la mononucleosis infecciosa.
El origen de la clula de Sternberg es discutido, se considera que es
un linfocito activado habitualmente B (MIR 99-00, 9). Presentan como
marcadores caractersticos el denominado CD 15 y el CD 30 o Ki-1.
Como variantes de las clulas de Sternberg encontramos la c-
lula de Hodgkin, que es la variante mononuclear de la anterior, y la
clula lacunar, que es la variante en la enfermedad de tipo esclerosis
nodular (MIR 00-01, 230).
Adems de stas clulas, en la biopsia de la enfermedad de
Hodgkin se encuentran linfocitos reactivos, histiocitos, clulas
plasmticas, leucocitos neutrlos y eosinlos.
Segn la relacin de estos diferentes tipos de clulas se recono-
cen cuatro variantes histolgicas (clasicacin de Rye):
1) Predominio linfoctico. Entre el 5 y el 15% de los casos. Es el de
mejor pronstico, generalmente afecta a personas jvenes, no se
suele acompaar de sntomas B y se presenta en estadios locali-
zados.
2) Esclerosis nodular. Constituye la variedad histolgica ms
frecuente (del 40 al 75% de los casos), y es el segundo en mejor
pronstico tras la anterior. Se caracteriza por la presencia de
bandas de brosis rodeando ndulos tumorales. Es propio de
mujeres jvenes, con frecuencia afecta al mediastino y se acom-
paa de prurito y recidiva siempre con la misma histologa (MIR
00-01F, 217).
3) Celularidad mixta. Entre el 20 y el 40% de los casos. Como
su nombre indica, existen proporciones similares de clulas
reactivas y clulas neoplsicas (MIR 02-03, 145). Aparece sobre
todo en personas de edad media, frecuentemente con sntomas
sistmicos y con enfermedad extendida.
4) Deplecin linfoctica. Del 5 al 15% de los casos. Indica el peor
pronstico (MIR 03-04, 65). Se suele acompaar de sntomas B,
diseminacin y edad avanzada.
Hematologa
Pg. 21
Figura 18. Clula de Reed-Sternberg (arriba) y clula lacunar (abajo).
Las variantes 1 y 2 reciben tambin el nombre de histologas
favorables, por su buen pronstico, y las variantes 3 y 4, histologas
desfavorables por su mal pronstico.
En la actualidad la OMS diferencia una variedad del tipo de
predominio linfocitario, el predominio linfocitario nodular, del resto
de variantes histolgicas, que se denominan clsicas. En la primera
la clula tumoral (clula L-H) presenta fenotipo B (CD45, CD20) y
carece de marcadores CD15 y CD30, situacin inversa a las forma
clsicas. Se presenta habitualmente en estadio I, no tiene relacin
con el VEB y frecuentemente tiene recidiva local.
13.2. Diseminacin del linfoma de Hodgkin.
La forma habitual de diseminacin es por va linftica, siguiendo
una diseminacin de zonas linfticas a zonas linfticas vecinas, y
de ah a las siguientes en vecindad. Este patrn de diseminacin
es caracterstico de la enfermedad de Hodgkin, y lo diferencia del
resto de linfomas (MIR 00-01, 115).
Adems de la va linftica, la enfermedad puede diseminarse por
contigidad a estructuras vecinas y por va hematgena.
13.3. Estadificacin.
CLASIFICACION DE ANN-ARBOR-COSTWOLDS. Ver gura 20
(MIR 00-01, 105).
Estadio I. Afeccin de una sola rea ganglionar u rgano o loca-
lizacin extralinftica localizada (E).
Estadio II. Dos o ms reas ganglionares en el mismo lado del
diafragma u rgano extralinftico localizado, ms una o ms
reas ganglionares al mismo lado del diafragma.
Estadio III. Areas ganglionares a ambos lados del diafragma,
que puede acompaarse de afeccin esplnica (III-s) u rganos
extralinfticos localizados (III-E) o ambas. Dentro del III A se
subdividen:
III A1: limitado a abdomen superior (ganglios portales, celacos,
esplnicos y bazo).
III A2: ganglios abdominales inferiores (paraarticos, ilacos,
inguinales, mesentricos, con o sin afeccin de abdomen
superior).
Estadio IV. Afeccin difusa o diseminada de uno o ms rganos
extralinfticos, con o sin afeccin ganglionar.
Adems del estadiaje, se aade la letra A o B, segn haya res-
pectivamente ausencia o presencia de sntomas B. Se denominan
sntomas B la presencia de ebre tumoral, sudoracin nocturna y
prdida de peso inexplicada superior al 10% del peso previo en los
6 ltimos meses. El prurito, que con frecuencia acompaa a los
sntomas B, por s solo no se considera un sntoma B. El sujo X
implica enfermedad voluminosa.
Se consideran reas linfticas: anillo de Waldeyer, cervical-
supraclavicular-occipital y preauricular, infraclavicular, axilar y
pectoral, hiliar, mediastnica, epitroclear, paraartica, mesentrica,
ilaca, inguinal y femoral, popltea y nalmente el bazo.
13.4. Clnica.
La mayora de los enfermos se presentan con la aparicin de
adenopatas, fundamentalmente cervicales, y en segundo lugar
mediastnicas, no dolorosas, a veces incluso con uctuacin
espontnea.
Pueden existir sntomas B, conforme se ha referido.
Figura 19. Linfoma de Hodgkin. Ensanchamiento mediastnico.
Existe afeccin esplnica en el 30% de los casos y heptica en el
5%, siempre con afeccin esplnica previa. En casos excepcionales
Figura 17. Clasificacin histolgica en la enfermedad de Hodgkin.
MANUAL CTO 6 Ed.
Pg. 22
puede existir sndrome nefrtico por inmunocomplejos y glomeru-
lonefritis de cambios mnimos.
Los pacientes presentan infecciones de repeticin propias de
enfermos con inmunodeciencia celular (herpes zoster, hongos,
Pneumocystis, Toxoplasma).
Debe, no obstante, tenerse en cuenta que hasta un tercio de los
bazos palpables no tienen afeccin histolgica y un tercio de los no
palpables s la tienen.
13.5. Pruebas de laboratorio.
Segn progresa la enfermedad, suele aparecer anemia, del tipo
de enfermedad crnica, puede haber leucocitosis con eosinolia,
y en fases avanzadas, linfopenia. La velocidad de sedimentacin
globular se encuentra incrementada, y es un parmetro til para
la valoracin de recidivas.
Si existe afeccin sea, lo ms frecuente es que sta sea de tipo
osteoltico, si bien en algunas ocasiones es osteoblstica o mixta.
Entre las tcnicas de imagen, actualmente es ms utilizado el
TC, si bien presenta el inconveniente de que los ganglios que no
han aumentado de tamao, pero que se encuentran inltrados,
no son detectados mediante esta tcnica. La linfografa bipedal,
tcnica actualmente en desuso, es sin embargo una tcnica ms
sensible para la deteccin de enfermedad en ganglios que todava
no han aumentado de tamao. Tiene el inconveniente de que no es
capaz de objetivar afeccin en ganglios mesentricos, a diferencia
del TC. Tcnicas opcionales son la resonancia magntica, gamma-
grafas y PET. La biopsia de mdula sea se realiza casi siempre,
exceptuando casos asintomticos en estadios precoces.
La laparotoma de estadicacinse realizaba antiguamente con
gran frecuencia (MIR 99-00, 26; MIR 99-00F, 123; MIR 96-97F, 123).
En la actualidad no est indicada.
Figura 20. Linfoma de Hodgkin. Clasificacin de Ann-Arbor-Costwolds.
13.6. Tratamiento.
1) Radioterapia. Se puede realizar radioterapia en enfermos con
estadios localizados (I y II) sin factores desfavorables. La dosis tu-
moricida est entre 40 y 32 Gy. La tcnica habitual es la denominada
irradiacin tipo manto ms espada, que afecta a todas las estructuras
linfticas supradiafragmticas y las infradiafragmticas altas. Ver
gura 21.
En la actualidad hay tendencia al tratamiento con quimioterapia
ms radioterapia local en campos afectos en estadios localizados,
con el n de evitar las complicaciones derivadas de la radioterapia
en campos ampliados.
2) Quimioterapia. Se puede aplicar en todos los estadios.
Existen dos protocolos quimioterpicos bsicos. Uno es el que se
conoce con las iniciales MOPP (mostaza, vincristina, procarbacina y
prednisona). El otro es el que se conoce con las iniciales ABVD (adria-
micina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina). Ambos protocolos no
tienen resistencia cruzada. El MOPP presenta mayor frecuencia de
esterilidad permanente, fundamentalmente en varones donde la azo-
ospermia aparece en el 100% de los casos, y de segundas neoplasias,
por lo que es preferible la administracin de ABVD.
El nmero mnimo de ciclos de quimioterapia para conseguir
la remisin completa mantenida es de 6 ciclos.
Figura 21. Esquemas de radioterapia en campos ampliados para el
linfoma de Hodgkin.
3) Tratamiento combinado (radioterapia en campos afectos ms
quimioterapia). Esta forma de tratamiento se aplica en casos en los
que exista una gran masa tumoral. Se denomina gran masa tumoral
(Bulky) la presencia de una masa de ms de 10 cm de dimetro,
o la aparicin en la radiografa de trax de una masa que ocupe
ms de un tercio del dimetro de la radiografa. Tambin se puede
emplear tratamiento combinado en estadios localizados de buen
pronsticos, limitando a 4 ciclos la quimioterapia.
TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA DEL LINFOMA DE HODGKIN.
Si la recidiva es local, y el enfermo no ha recibido previamente radio-
terapia sobre la zona, se puede administrar radioterapia. En caso de
haber recibido slo radioterapia, debe aplicarse quimioterapia.
La mayora de las recidivas en la actualidad son tratadas con
quimioterapia a altas dosis y autotrasplante de progenitores he-
matopoyticos de sangre perifrica.
COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO.
Podemos encontrarnos con hipotiroidismo por radioterapia, es-
terilidad, lesin pulmonar y cardaca, tanto por radio como por
quimioterapia, segundas neoplasias (existe un 1% de posibilidades
de desarrollar leucemia aguda mieloblstica o sndromes mielo-
displsicos (MIR 03-04, 70) tras radioterapia o quimioterapia, que
aparece tras cuatro u ocho aos del tratamiento; esta posibilidad se
multiplica por 3, si existe tratamiento combinado; otras segundas
neoplasias frecuentes son los linfomas).
13.7. Pronstico.
Factores pronsticos adversos en estadios avanzados son (n-
dice Pronstico Internacional): sexo masculino, edad > 45 aos,
estadio IV, hemoglobina <10,5gr/dL, leucocitos >15.000/mm
3
,
linfocitos <600/mm
3
y nivel de albmina srica <4gr/dL. Factores
desfavorables generales son tambin histologas de celularidad
Hematologa
Pg. 23
mixta y deplecin linfocitaria, sntomas B, prurito pertinaz y masa
voluminosa.
TEMA 14. LINFOMAS NO HODGKINIANOS.
Son neoplasias de linfocitos B habitualmente, ocasionalmente de
linfocitos T, excepto en la infancia, donde los linfomas T son ms
frecuentes.
Constituyen del 2 al 3% de todas las neoplasias, siendo 4 veces ms
frecuentes que la enfermedad de Hodgkin. Predominan en varones
de edad media. El subtipo histolgico ms frecuente es el difuso de
clulas B grandes, seguido del folicular.
14.1. Etiologa.
1) Disfuncin inmunolgica previa: inmunodecienciacombinada
severa, ataxia-telangiectasia, Wiskott-Aldrich, inmunodecien-
cia variable comn, trasplantes, SIDA.
2) Radioterapia o quimioterapia previas.
3) Virus: virus de Epstein-Barr, en relacin con el linfoma de Burkitt,
linfomas en inmunodecienciayenfermedaddeHodgkin. HTLV-
I, en relacin con la leucemia-linfoma de clula T del adulto. Virus
C de la hepatitis en el linfoma esplnico de clulas vellosas.
4) Helicobacter pylori en linfoma gstrico asociado a mucosas.
14.2. Alteraciones citogenticas.
Existen alteraciones citogenticas caractersticas de algunos linfo-
mas no hodgkinianos: t(8;14) afecta al oncogn c-myc, dando lugar
al linfoma de Burkitt; mientras que la t(11;14) propia del linfoma
centroctico altera el oncogn bcl-1, y la t(18;14) caracterstica del
linfoma folicular afecta al oncogn bcl-2 (MIR 04-04, 114).
14.3. Clasificaciones.
CLASIFICACIN DE TRABAJO (Working formulation).
LINFOMAS DE BAJO GRADO.
1) Linfoctico de clula pequea y linfoplasmocitoide.
2) Folicular, con predominio de clulas pequeas hendidas.
3) Folicular mixto, con clulas pequeas hendidas y grandes.
LINFOMAS DE GRADO INTERMEDIO.
4) Folicular con predominio de clulas grandes.
5) Difuso de clula pequea hendida.
6) Difuso mixto, de clula pequea y grande.
7) Difuso de clula grande.
LINFOMAS DE ALTA AGRESIVIDAD.
8) Linfoma de clula grande inmunoblstico.
9) Linfoblstico.
10) De clula pequea no hendida (Burkitt).
CLASIFICACIN DE KIEL O CLASIFICACIN EUROPEA.
LINFOMAS B DE BAJO GRADO DE MALIGNIDAD (BAJA AGRESIVIDAD).
1) Linfoma linfoctico o leucemia linftica crnica (MIR 00-01F, 117).
2) Linfoma linfoplasmoctico o inmunocitoma.
3) Linfoma centroctico.
4) Linfoma centroctico-centroblstico o folicular.
LINFOMAS B DE ALTO GRADO DE MALIGNIDAD (ALTA AGRESIVIDAD).
1) Linfoma centroblstico.
2) Linfoma linfoblstico (tipo Burkitt o no Burkitt).
3) Linfoma inmunoblstico.
LINFOMAS T.
Como se observa en esta clasicacin, todos los linfomas que
terminan en blstico, con la excepcin del linfoma folicular o cen-
troctico-centroblstico, son de alta agresividad.
Su correlacin con las otras clasicaciones tambines sencillasi
se recuerda que el centroctico es una clula de ncleo hendido y que
el centroblasto y el inmunoblasto son clulas grandes (histiocitos
en la clasicacin de Rappaport).
Figura 22. Linfoma folicular.
CLASIFICACIN REAL Y DE LA OMS.
I. Neoplasias de clulas B.
A) De clulas precursoras:
- Leucemia/linfoma linfoblstico (*).
B) De clulas maduras:
Predominantemente diseminadas, leucmicas (**):
- Leucemia linftica crnica/linfoma de clula pequea.
- Leucemia prolinfoctica (*).
- Tricoleucemia.
- Linfoma linfoplasmactico.
- Linfoma de la zona marginal esplnica.
- Mieloma.
Procesos primarios extraganglionares (**):
- Linfoma de la zona marginal extraganglionar, de tejido
linfoide asociado a mucosas (MALT).
Predominantemente ganglionares:
- Linfoma de clulas del manto (*) (MIR 00-01, 109).
- Linfoma folicular (**).
- Linfoma de la zona marginal ganglionar con o sin clulas
B monocitoides (**).
- Linfoma difuso de clulas grandes (*):
Subtipo mediastnico.
Subtipo intravascular.
Subtipo primario de cavidades.
Linfoma B rico en clulas T-
Linfoma de Burkitt.
II. Neoplasias de clulas T.
A) De clulas precursoras:
- Leucemia/linfoma linfoblstico (*).
B) De clulas T/NK maduras:
Predominantemente diseminadas, leucmicas:
- Leucemia linftica crnica (**).
- Leucemia prolinfoctica (*).
- Leucemia linfoctica de clulas T granulares (**).
- Leucemia/ linfoma T del adulto (HTLV1 positivo) (*).
Procesos primarios extraganglionares (*):
- Linfoma T/NK nasal.
- Linfoma asociado a enteropata.
- Linfoma hepatoesplnico.
- Linfoma subcutneo tipo pseudopanicultico.
- Micosis fungoides/sndrome de Szary (**).
- Linfoma anaplsico de clulas grandes CD30+ primario
cutneo.
Predominantemente ganglionares (*).
- Linfomas T perifricos.
- Linfoma angioinmunoblstico.
- Linfoma anaplsico de clulas grandes CD30+ primario
sistmico.
(*) Agresivo (**) Indolente
MANUAL CTO 6 Ed.
Pg. 24
14.4. Clnica.
Es muy similar a la de la enfermedad de Hodgkin, con pequeas
diferencias en cuanto a la frecuencia de manifestaciones clnicas.
Es ms frecuente en los linfomas no Hodgkin que en la enfermedad
de Hodgkin: enfermedad extralinftica, adenopatas mesentricas, in-
ltracinhepticasinafeccinesplnica, inltracindemdulasea,
expresin leucmica (clulas malignas en sangre perifrica), presencia
de paraprotena (de todos los linfomas no hodgkinianos, el que presen-
ta paraprotena con mayor frecuencia es el linfoma linfoplasmocitoide
o inmunocitoma, que presenta de tipo IgM en el 30% de los casos).
Tabla 11. Caractersticas del linfoma de Hodgkin y LNH.
L. Hodgkin LNH
Enfermedad localizada
Sntomas B
Mediastino
Retroperitoneo-mesenterio
M.O.
Enf. extralinftica
Leucemia
Paraprotena
Figura 23. Linfoma T cutneo.
Es menos frecuente en los linfomas no Hodgkin que en la
enfermedad de Hodgkin: sntomas B, enfermedad localizada, par-
ticipacin del mediastino.
Aunque hay algunas caractersticas clnicas especiales en al-
gunos subtipos histolgicos determinados de linfomas (que luego
desarrollaremos), la clnica de subtipos histolgicos de la misma
agresividad es bastante parecida entre s.
Figura 24. Infiltracin del SNC por linfoma.
CLNICA GENERAL DE LOS LINFOMAS DE BAJA AGRESIVIDAD.
Las clulas de estos tumores tienen un comportamiento bastante
parecido al de las clulas benignas de las que derivan. Por dicha
razn, las clulas recirculan entre diferentes rganos del siste-
ma linftico y la mdula sea. Por lo cual el linfoma suele estar
diseminado en el momento del diagnstico. Ya que se trata de
linfomas de lenta reduplicacin (baja agresividad), el tumor tiene
un crecimiento lento, historia clnica prolongada con escasez de
sntomas iniciales. Paradjicamente, por la escasez de mitosis,
el tumor tiene un pronstico de vida media prolongada pero al
mismo tiempo es menos sensible a la quimioterapia, por lo que es
difcil conseguir la remisin completa. Pueden progresar a formas
agresivas (MIR 00-01F, 108).
CLNICA GENERAL DE LOS LINFOMAS DE ALTA AGRESIVIDAD.
Dado que son tumores de rpida proliferacin, los enfermos pre-
sentan historias de corta evolucin y gran sintomatologa general.
Asimismo, el crecimiento de las adenopatas es muy rpido. El
tumor se comporta de manera similar a los carcinomas, produ-
ciendo metstasis en mltiples rganos, con lo cual la participacin
extralinftica es bastante frecuente. Por tener rpido crecimiento,
el pronstico es malo si no se realiza tratamiento, pero con el tra-
tamiento se consiguen remisiones completas hasta en el 80% de
los casos.
Figura 25. Linfoma anaplsico de clula grande: positividad CD30.
14.5. Tratamiento.
LINFOMAS INDOLENTES.
No se ha demostrado que ningn tratamiento mejore de forma
signicativa la supervivencia de pacientes en estadios avanzados.
En pacientes asintomticos una opcin es la actitud conserva-
dora sin tratamiento hasta que aparezcan sntomas.
En estadios localizados puede plantearse radioterapia local con
o sin quimioterapia.
El tratamiento tradicional de los linfomas de baja agresividad
ha sido el clorambucil o quimioterapias poco agresivas, asociadas
generalmente a esteroides. En la actualidad se realizan tratamientos
con poliquimioterapia y autotrasplante de progenitores hemato-
poyticos. Interfern alfa, anticuerpos monoclonales (rituximab,
alemtuzumab), cladribina o udarabinasonotras formas deterapia.
Los linfomas gstricos tipo MALT estadio IE asociados a infeccin
por Helicobacter pylori responden a la erradicacin del germen.
LINFOMAS AGRESIVOS.
Se basa en ciclos de poliquimioterapia agresiva, como por ejemplo
CHOP, MACOP-B con frecuencia asociada a rituximab en linfomas
B con o sin trasplante de progenitores hematopoyticos.
Factores desfavorables en el ndice Pronstico Internacional
para linfomas agresivos son: edad mayor de 60 aos, estadios III y
IV, mala situacin general, 2 o ms localizaciones extralinfticas
y elevacin de LDH srica (MIR 02-03, 64; MIR 00-01, 114).
14.6. Linfoma de Burkitt.
Se trata de una variante de linfoma linfoblstico B.
En su histologa, es bastante caracterstica la denominada
imagen de cielo estrellado (que no es patognomnica de este
Hematologa
Pg. 25
linfoma, ya que se observa tambin en otros linfomas de alta
agresividad).
Existen tres formas clnico-epidemiolgicas:
Variedad africana o endmica. Con gran relacin con el virus de
Epstein-Barr, con frecuencia tumores extranodales, frecuentemente
en la mandbula y tambin en vsceras abdominales (sobre todo
rin, ovarios y retroperitoneo) y meninges.
Variedad no endmica u occidental. Tiene menos relacin
con el virus EBV, con escasa frecuencia tiene participacin
mandibular, y sin embargo es frecuente la afectacin de vsceras
abdominales.
Variedad epidmica asociada al SIDA. Es similar a la variante
no endmica u occidental.
El linfoma de Burkitt es la forma ms agresiva de linfoma, te-
niendo un tiempo de duplicacin tumoral in vivo inferior a tres das.
Por este motivo, la respuesta a la quimioterapia suele producir gran
destruccin celular, con el consiguiente sndrome de lisis tumoral.
Para evitar dicha situacin, se aconseja hidratacin importante pre-
via a la quimioterapia y administracin de alopurinol, para evitar
la nefropata por cido rico.
Figura 26. Linfoma de Burkitt: imagen en cielo estrellado.
14.7. Leucemia-linfoma de clula T del adulto.
Se trata de un tipo de linfoma asociado al retrovirus HTLV-I, end-
mico en Japn y Caribe.
Hay que recordar que es el linfoma ms agresivo, tras el linfoma
de Burkitt, y que presenta con frecuencia hipercalcemia y lesiones
seas (de forma similar al mieloma mltiple). En el tratamiento se
ha empleado zidovudina con interfern.
TEMA 15. MIELOMA MLTIPLE.
Es una neoplasia de clulas plasmticas, que presenta una inciden-
cia similar a la enfermedad de Hodgkin, constituyendo un 1% de
todos los cnceres y un 10% de las neoplasias hematolgicas.
Es ms frecuente en varones de edad media o avanzada. Su
etiologa es desconocida.
15.1. Clnica (MIR 99-00, 29; MIR 99-00F, 215; MIR 96-97, 103; MIR
96-97, 163; MIR 00-01, 255).
1) Del 20 al 30% de las personas con mieloma estn asintomti-
cas y su diagnstico es casual, al encontrarse una velocidad de
sedimentacin globular elevada, anemia leve o la presencia de
una paraprotena en la sangre. En algunos casos el mieloma
no progresa con el paso del tiempo, denominndose entonces
mieloma indolente o quiescente.
2) Enfermedad sea. El dolor seo es el sntoma ms frecuente del
mieloma mltiple, correspondiente a ostelisis como conse-
cuencia de la accin de factores estimulantes de los osteoclastos
segregados por las clulas tumorales. Las lesiones osteolticas del
mieloma predominan en huesos hematopoyticos, tales como el
crneo, costillas, vrtebras, pelvis y epsis dehuesos largos. Oca-
sionalmente no existen lesiones osteolticas, sino una osteoporosis
difusa, por lo que el mieloma mltiple debe estar en el diagnstico
diferencial de las osteoporosis de causa desconocida.
Figura 27. Mieloma mltiple. Lesiones osteolticas en crneo.
Como consecuencia de las lesiones seas puede haber compre-
sin radicular o medular por aplastamientos vertebrales.
En ocasiones puede existir lesin sea esclertica, fundamental-
mente en una variedad de mieloma que se conoce con el nombre
de sndrome POEMS (polineuropata, organomegalias, endocri-
nopata, pico monoclonal srico, alteraciones cutneas).
3) Infecciones. Fundamentalmente por grmenes encapsulados,
y sobre todo en el pulmn y en rin, consecuencia de la alte-
racin de la inmunidad humoral y disminucin de la concen-
tracin de inmunoglobulinas normales.
4) Afeccin renal. Hasta en el 50% de los casos de mieloma existe
insuciencia renal, que es la segunda causa de muerte despus
de las infecciones (MIR 03-04, 62). La maniesta insuciencia
renal depende fundamentalmente de la excrecin de cadenas
ligeras y la hipercalcemia. Hiperuricemia, amiloidosis, pielone-
fritis de repeticin y sndrome de hiperviscosidad son factores
que aceleran la insuciencia renal. La caracterstica histolgica
del mieloma en el rin recibe el nombre de rin de mieloma,
que presenta cilindros eosinlos en los tbulos contorneados
distales y colectores, consecuencia del depsito de protenas, ro-
deados por clulas gigantes. Tambin puede producir sndrome
de Fanconi.
5) Insuciencia de mdula sea. Se produce anemia como con-
secuencia del proceso mieloptsico de ocupacin de la mdula
sea por las clulas plasmticas.
6) Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con
gran masa tumoral. La hipercalcemia produce sntomas tales
como astenia, anorexia, nuseas, vmitos, poliuria, polidipsia,
estreimiento y confusin.
7) Hiperviscosidad. Es menos frecuente que en la enfermedad de la
macroglobulinemia. Aparece fundamentalmente en mielomas
IgM (que son excepcionales) y en mielomas de tipo IgG 3 y con
menos frecuencia mieloma IgA. El sndrome de hiperviscosidad
se caracteriza por la presencia de alteraciones neurolgicas, vi-
suales (fondo de ojo con venas tortuosas y dilatadas), alteracio-
nes hemorrgicas, insuciencia cardaca y circulatoria.
Los plasmocitomas extramedulares son masas tumorales que
aparecen fuera de la mdula sea, y son especialmente frecuentes
en el tejido linfoide ORL. Es de destacar que en el mieloma no suele
haber adenopatas ni otras organomegalias.
15.2. Pruebas complementarias (MIR 98-99, 124; MIR 04-05, 118).
Desde el punto de vista hematolgico, es caracterstica la anemia
normoctica normocrmica con una gran elevacin de la velocidad
de sedimentacin globular. (Recordad que en personas ancianas
anemia y velocidad de sedimentacin elevada tambin puede sig-
nicar arteritis de clulas gigantes).
En fases avanzadas, como consecuencia de la mieloptisis se pro-
duce leucopenia y trombopenia, y adems aparecen clulas plasm-
ticas en la sangre perifrica (leucemia de clulas plasmticas).
MANUAL CTO 6 Ed.
Pg. 26
Pueden existir alteraciones de la coagulacin, tales como pro-
longacin del tiempo de hemorragia por alteracin plaquetaria por
la paraprotena, y tambin un efecto antitrombina.
La mdula sea presenta un porcentaje de clulas plasmticas
superior al 10%, siendo diagnstico cuando es ms del 30% (MIR
02-03, 72).
En sangre y en orina se puede encontrar una paraprotena (pro-
tena monoclonal). En orden de frecuencia, en sangre se objetiva
IgG en el 55% de los casos, IgA en el 25%, cadenas ligeras en el 20%.
Alrededor del 1% de los mielomas no son secretores de paraprotena.
En orina se objetivan cadenas ligeras, lo que recibe el nombre de
proteinuria de Bence-Jones.
Puede existir asimismo hipercalcemia, hiperuricemia, elevacin
de la viscosidad srica. Un parmetro fundamental es la elevacin de
la beta 2-microglobulina, cuya concentracin reeja directamente
la masa tumoral de mieloma (dicha protena no es patognomnica
del mieloma mltiple, apareciendo tambin en otras neoplasias del
sistema linftico tales como linfomas, e incluso en procesos linfoides
no neoplsicos, como ocurre en el SIDA).
En el estudio de la lesin sea del mieloma es fundamental la
realizacin de radiografas. La gammagrafa sea tiene menos uti-
lidad, a consecuencia de la supresin de la actividad osteoblstica
asociada a mieloma, que impide la captacin de istopos por el
hueso (MIR 95-96F, 245).
15.3. Diagnstico.
ESTADIOS DEL MIELOMA SEGN DURIE-SALMON (MIR 99-00F,
129).
Tabla 12. Estadios del mieloma segn Durie-Salmon.

s a d a r e m u n e s a l s a d o T
a j a B
. l d / g 0 1 > a n i b o l g o m e H . 1
. l d / g m 2 1 < a i m e c l a C . 2
o l a m r o n a e s a g o l o i d a R . 3
. a c i n n i s e l n o c
o c o p a n e t o r p a r a P . 4
: a d a v e l e
. l d / g 5 < G g I . a
. l d / g 3 < A g I . b
a n i r o n e s a r e g i l s a n e d a C . c
. a d / g 4 <
I I I i n I e l p m u c o N a i d e m r e t n I

: e d s m o o n U
a t l A
l d / g 5 , 8 < a n i b o l g o m e H . 1
d / g m 2 1 > a i m e c l a C . 2 . l
s a c i t l o e t s o s e n o i s e L . 3
. s a s n e t n i
y u m a n e t o r p a r a P . 4
: a d a v e l e
d / g 7 > G g I . a . l
. l d / g 5 > A g I . b
a n i r o n e s a r e g i l s a n e d a C . c
. a d / g 2 1 >
: N I C A C I F I S A L C B U S l m 0 0 1 / g m 2 < a c i r s a n i n i t a e r c = A
a c i r s a n i n i t a e r c = B > l m 0 0 1 / g m 2
CRITERIOS DIAGNSTICOS DE MIELOMA MLTIPLE DEL
SWOG.
1) CRITERIOS MAYORES.
a) Plasmocitoma en biopsia tisular.
b) Celularidad plasmtica en mdula sea superior al 30%.
c) Pico monoclonal srico superior a 3,5 g/dl si es IgG, 2 si es IgA
o una proteinuria de cadenas ligeras superior a 1 g al da.
2) CRITERIOS MENORES.
1. Celularidad plasmtica en mdula sea entre el 10 y el 30%.
2. Pico monoclonal inferior al considerado como criterio mayor.
3. Lesiones osteolticas radiolgicas.
4. Disminucin de inmunoglobulinas normales.
Se considera diagnstico de mieloma cuando se rene el criterio
a) o el criterio b) con criterios menores, cuando existe aisladamente
el criterio c) o cuando se renen criterios menores entre s.
CRITERIOS DE KYLE.
De empleo ms sencillo. Se exige presencia de ms de 10% de clulas
plasmticas en mdula sea o demostracin de plasmocitoma ms
uno de los siguientes:
1) Componente M en suero: IgG >3g/dL, IgA >2g/dL.
2) Cadenas ligeras en orina >1g/24h.
3) Lesiones osteolticas.
Tabla 13. Pronstico del mieloma mltiple.
Nivel -2 Estadio Supervivencia
<4 g/ml I 43 meses
>4 g/ml II 12 meses
Adems de los parmetros dependientes de la masa tumoral y la
insuciencia renal son factores de mal pronstico la edad superior
a 60 aos, el mal estado general, falta de respuesta teraputica (MIR
99-00F, 133), elevado ndice mittico tumoral, hipoalbuminemia y
alteraciones citogenticas complejas o del 13.
15.4. Tratamiento.
En fases iniciales, cuando el enfermo no presenta sintomatologa, no es
imprescindible el tratamiento, ya que este no prolonga la supervivencia
(MIR 98-99, 116). Tampoco requiere tratamiento el denominado mielo-
ma latente o quiescente, forma poco frecuente de mieloma en estadio
I, generalmente asintomtico, de muy lenta evolucin y largusima
supervivencia, comportndose en este sentido de forma parecida a la
gammapata monoclonal idioptica (MIR 98-99F, 134).
Cuando hay manifestaciones clnicas, debe empezarse trata-
miento quimioterpico, siendo la asociacin melfaln o ciclofos-
famida con prednisona el tratamiento clsico de induccin para
pacientes mayores de 70 aos que no van a recibir trasplante.
Este tratamiento debe mantenerse un mnimo de un aos en
pacientes que hayan conseguido una fase de plateau (enfermedad
estable). Como tratamiento de mantenimiento pueden utilizarse
esteroides o talidomida.
En pacientes menores de 70 aos la induccin se realiza con
poliquimioterapia tipo VAD o dexametasona a dosis altas con o sin
talidomida un mnimo de 4 ciclos, para pasar a la fase de consoli-
dacin con autotrasplante de progenitores hematopoyticos.
Como tratamiento emergente se encuentra el bortezomib, un
inhibidor del proteasoma.
Los bifosfonatos, como el pamidronato, se han demostrado
tiles en la prevencin y manejo de la enfermedad sea.
Se considera remisin completa la ausencia de paraprotena
en suero y orina, determinada por inmunojacin y mantenida un
mnimo de seis semanas, desaparicin de plasmocitomas, existen-
cia de menos de un 5% de clulas plasmticas en mdula sea y la
estabilizacin del nmero y tamao de lesiones osteolticas.
15.5. Otras enfermedades con protenas monoclonales.
1) Enfermedad de Waldenstrm. Se trata de un tumor linfoplas-
mocitario secretor de IgM con inltracin de mdula sea mayor
del 10%.
Presenta sndrome de hiperviscosidad con ms frecuencia
que el mieloma mltiple, as como adenopatas y esplenomegalia,
rasgos que no presenta el mieloma. Tambin puede existir anemia
inmunohemoltica por crioaglutininas (MIR 99-00F, 133).
Respecto al tratamiento, se realiza plasmafresis si existe hiper-
viscosidad y udarabina o cladribina. Los casos asintomticos no
precisan tratamiento.
2) Enfermedad de las Cadenas Pesadas.
a) Enfermedad de las cadenas pesadas gamma o enfermedad de
Franklin. Se trata de un linfoma con frecuente participacin del
anillo linftico de Waldeyer.
Presentan cadenas pesadas gamma en sangre y en orina.
Hematologa
Pg. 27
b) Enfermedad de las cadenas pesadas alfa o enfermedad de Selig-
man. Denominado tambin linfoma mediterrneo, es dos veces
ms frecuente que la enfermedad de Franklin.
Ocasiona malabsorcin con frecuencia y no suele presentar un
pico monoclonal llamativo en sangre, ya que la paraprotena
queda fundamentalmente localizada en la pared intestinal, con
lo cual el diagnstico suele ser difcil.
c) Enfermedad de las cadenas pesadas mu. Se trata de casos ex-
cepcionales de leucemia linftica crnica B. Presenta cadenas
ligeras en orina, a diferencia de los procesos anteriores.
3) Amiloidosis Primaria. Depsito de amiloide AL, constituido por
cadenas ligeras, que se tien con la tincin del rojo Congo.
Existe inltracindehgado, bazo, piel, sistemanervioso, lengua,
rin con sndrome nefrtico (MIR 99-00, 30), corazn y alteraciones
de la coagulacin por lesin del factor X.
4) Gammapata Monoclonal Idioptica o de SignicadoIncierto.
Afecta al 1% de la poblacin mayor de 50 aos y 3% de los mayores
de 70 aos. A diferencia del resto de paraprotenas, la persona se
encuentra asintomtica y no hay signos de enfermedad (anemia,
insuciencia renal, lesiones osteolticas, hipercalcemia). El compo-
nente monoclonal en suero es escaso (IgG <3g/dL, IgA <2g/dL), la
proteinuria de Bence-Jones es mnima o negativa y la plasmocitosis
medular es inferior al 10%. Hay que recordar que hasta un 25% de
los casos desarrollan otras enfermedades asociadas a paraprotenas,
tales como el mieloma mltiple, la macroglobulinemia o amiloido-
sis. No requiere tratamiento (MIR 01-02, 112).
TEMA 16. HEMOSTASIA. GENERALIDADES.
16.1. Fisiologa de la hemostasia.
Hemostasia primaria. Se trata de la respuesta inicial a la ruptura
vascular, como consecuencia de la accin del propio vaso sanguneo
y de las plaquetas, y comprende los siguientes fenmenos:
1) Contraccin vascular. Depende fundamentalmente de un reejo
nervioso iniciado por el dolor y el traumatismo (contraccin
migena de la pared vascular por lesin directa).
2) Adhesin plaquetaria. Al colgeno subendotelial expuesto tras
el traumatismo, a travs de la glucoprotena de membrana pla-
quetaria Ib, y mediado por el factor von Willebrand (factor vW)
sintetizado en el endotelio.
Figura 28. Hemostasia primaria: pruebas de laboratorio.
3) Activacin plaquetaria. A medida que las plaquetas se adhieren
al endotelio se activan (tambin lo hacen por la trombina),
ocurriendo una serie de hechos trascendentales:
- Cambio de forma. Pasan de discos aplanados a esferas que
emiten mltiples pseudpodos, y al mismo tiempo reorga-
nizan el citoesqueleto celular.
- Liberacin y oxidacin del cido araquidnico a travs de la
enzima ciclooxigenasa, para formar nalmentetromboxano
A
2
(TxA2), que a su vez induce vasoconstriccin y agregacin
plaquetaria (MIR 01-02, 225).
- Reordenamiento de fosfolipoprotenas de membrana, con ca-
pacidad de ligar el factor X y activar la coagulacin sangunea.
- Secrecin de grnulos plaquetarios (ADP, PDGF, Serotoni-
na, calcio, etc.), con capacidad de reclutar ms plaquetas,
aumentar la actividad plaquetaria y reclutar clulas ina-
matorias y broblastos para el proceso de reparacin.
4) Agregacin plaquetaria. Cuando las plaquetas son expuestas
a alguno de los agonistas que inician la activacin (ADP, TxA2,
Trombina, colgeno) comienzan a expresar glicoprotena IIb/IIIa
en su supercie, que reconoce dos secuencias presentes en el -
bringeno y permite formar puentes entre plaquetas activadas.
Hemostasia secundaria o plasmtica, coagulacin propiamente
dicha.
Su nalidad es la formacin de un cogulo estable de brina.
Los factores de la coagulacin se pueden subdividir en los
siguientes grupos:
1) Factores dependientes de la vitamina K. Tienen sntesis hep-
tica, actuando como coenzima la vitamina K, que es necesaria
para la carboxilacin del cido glutmico, imprescindible para
reaccionar con el calcio y con los fosfolpidos plaquetarios y ti-
sulares. Son factores dependientes de vitamina K la protrombina
o factor II, VII, IX, X y las protenas C y S.
2) Factores sensibles a la trombina. Fibringeno o factor I, y los
factores V, VIII y XIII. Adems activa la protena C.
3) Factores del sistema de contacto (cuando la sangre contacta
con una supercie elctricamente negativa). Constituyen los
primeros pasos de la coagulacin y son los factores XII, XI,
quiningeno de alto peso molecular y precalicrena.
Adems de estos factores de coagulacin, que son protenas plas-
mticas, son necesarios fosfolpidos de las plaquetas y los tejidos, y
calcio, que acta como puente entre ambos grupos.
Figura 29. Adhesin y activacin plaquetarias.
Vas de la coagulacin (MIR 04-05, 249).
1) Va intrnseca de la coagulacin. Constituida por la activacin
secuencial de los factores XII, XI, IX, VIII, X y V.
2) Va extrnseca de la coagulacin. Activacin secuencial de pro-
trombina tisular o factor III, VII, X y V.
Tras las convergencia de ambas vas en los factores X y V se
produce posteriormente la activacin de la protrombina o factor
II en trombina, que a su vez dar lugar a:
Formacin de fibrina a partir de fibringeno o factor I.
Agregacin plaquetaria y secrecin de grnulos plaquetarios
(es decir, la trombina produce una nueva reactivacin de la
hemostasia primaria).
Activacin de los factores V, VIII, XI y XIII.
Activacin de la protena C.
Activacin del inhibidor de la brinolisis activadopor trombina
(TAFI).
MANUAL CTO 6 Ed.
Pg. 28
Sistema de la brinlisis. Tiene como nalidad la destruccin
de la brina, dando lugar a los llamados productos de degradacin
de la brina. Esta accin se realiza por medio del plasmingeno
activado a plasmina.
La activacin del plasmingeno tiene lugar fundamentalmente
por los llamados activadores tisulares del plasmingeno (t-PA, de
origen endotelial), y tambin por otros factores como el factor XII
activado, el sistema de las quininas y la calicrena (MIR 96-97, 50).
Inhibidores siolgicos de la coagulaciny brinlisis. El ms
importante es la antitrombina III (AT-III), que produce una inhi-
bicin de la trombina, actividad que se acelera por la accin de la
heparina o de sustancias heparinoides de las clulas endoteliales.
Como otros factores inhibidores de la coagulacin estn: la
protena C, protena S, y el inhibidor de la va del factor tisular. La
protena C se une a la protena S y produce una inactivacin del
factor V y del factor VIII, y adems aumenta la liberacin del t-PA.
Estudio de la funcin hemostsica. Entre las diferentes pruebas
de laboratorio para estudio de la funcin hemostsica destacan:
Nmero de plaquetas. Debe tenerse en cuenta que la trombo-
penia es la causa ms frecuente de trastorno hemorrgico.
Tiempo de hemorragia (una de sus variantes es el denominado
tiempo de Ivy). El tiempo de hemorragia mide la actividad de la
hemostasia primaria, y por tanto se altera en enfermedades del
vaso sanguneo, trombopenias y enfermedades de la funcin
plaquetaria. La trombopenia es la causa ms frecuente de pro-
longacin del tiempo de hemorragia. Si no existe trombopenia,
hay que considerar a la enfermedad de von Willebrand.
Tiempo de protrombina (una de sus variantes es el ndice de
Quick). Mide la actividad en la coagulacin extrnseca y sirve para
el control de la anticoagulacin oral, ya que el primer factor que
se agota al actuar los anticoagulantes orales es el factor VII.
Tiempo de tromboplastina parcial activada (tiempo de cefalina-
kaolin). Mide la actividad de la coagulacin intrnseca y sirve
para monitorizar el tratamiento con heparina.
Tiempo de trombina. Mide la actividad del bringeno.

TEMA 17. ALTERACIONES PLAQUETARIAS.
17.1. Trombopenia o trombocitopenia.
Se considera trombopenia la disminucin del nmero de plaquetas
por debajo de aproximadamente 100.000 plaquetas por milmetro
cbico. Disminuciones inferiores a 50.000 plaquetas por milme-
tro cbico facilitan el sangrado postraumtico, y por debajo de
20.000 plaquetas se facilita la aparicin del denominado sangrado
espontneo.
1. ETIOPATOGENIA DE LA TROMBOPENIA.
a. Hipoproduccin de Pl aquetas (Trombopenias Central es).
Disminucin en el nmero de megacariocitos. Inltracin de
la mdula sea, aplasia, enfermedad de Fanconi, sndrome TAR
VA INTRNSECA
XIIa, PC, KAPM
XIa
IXa
VIIIa
Calcio VIIa + Calcio
Anticoag. Lpico

Xa
Va+FP3+Calcio
PROTROMBINA TROMBINA (IIa)
FIBRINGENO
FIBRINA
monmero (Ia)
Polmero fibrina
Solubilidad del cogulo
con urea 5M
XIIIa
Estabiliza con enlaces cruzados

Trombastenina (plaquetas)
Retraccin cogulo
PLASMINA
PDF
Test de Leis
de las EUGLOBINAS
Inhibidores
PLASMINGENO
c. aminocaproico
(EACA)
t-PA, PC, XII
UK, SK
Factor Tisular (III)
T.P. (QUICK)
VA EXTRNSECA
HEPARINA
AT III

Anticoagulantes
orales
T. Trombina

2-antiplasmina
2-macroglobulina
TTPa
T. Cefalina
T. COAGULACIN
Figura 30. Hemostasia secundaria.
Hematologa
Pg. 29
(trombopenia y ausencia de radio), trombopenia cclica, rubola
congnita.
Trombopoyesis inecaz. Enfermedad de Wiskott-Aldrich, ane-
mias megaloblsticas, sndromes mielodisplsicos.
B. DISMINUCIN DE SUPERVIVENCIA PLAQUETARIA (TROMBOPENIAS
PERIFRICAS).
Destruccin incrementada de plaquetas (La vida media pla-
quetaria normal es de alrededor de 10 das). Frmacos, prpura
trombopnica idioptica, prpura postransfusional, prpura inmu-
nolgica secundaria (sobre todo en el lupus eritematoso sistmico
y los linfomas), infeccin por VIH.
Prpura trombopnica inducida por drogas. Se produce una
destruccin perifrica de plaquetas, que ocasiona un incremento
en la formacin de las mismas mediante un aumento del nmero
de megacariocitos (MIR 03-04, 61; MIR 98-99F, 130).
Es la trombopenia habitual encontrada en los adultos.
Como frmacos causantes de trombopenia encontramos: he-
parina, etanol, quinidina, difenilhidantona, sales de oro (estas dos
ltimas tienen una duracin prolongada, a pesar de la suspensin
del frmaco, ya que estos frmacos tardan tiempo en eliminarse
del organismo).
La trombopenia puede ser producida por inhibicin directa de la
formacin plaquetaria (etanol, tiacidas (MIR 96-97, 39), estrgenos,
quimioterapia) o por mecanismos autoinmunes. Las tiacidas son la
causa ms frecuente de trombopenia por frmacos.
El tratamiento consiste en la suspensin del medicamento y si
la trombopenia es severa, la administracin de esteroides.
Hiperconsumo plaquetario. Prpura trombopnica trombti-
ca, coagulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernoso,
sndrome hemoltico urmico, infecciones agudas.
Secuestro Plaquetario.
Hiperesplenismo.
2. PRPURA TROMBOPNICA IDIOPTICA (PTI).
Como su nombre indica, se trata de una trombopenia idioptica
de origen inmunolgico.
FORMAS CLNICAS.
1) PTI aguda. Suele ser una enfermedad infantil, que afecta a ambos
sexos y suele aparecer tras procesos vricos de va respiratoria
alta (hasta en el 80% de los casos es el antecedente). La mayor
parte de los casos tienen una recuperacin espontnea y existe
escasa recurrencia y mortalidad. Suele asociarse a eosinolia y
linfocitosis sangunea. Habitualmente no precisan tratamiento
(MIR 99-00F, 130).
2) PTI crnica o enfermedad de Werlhof. Es tpica de adultos jvenes,
generalmente mujeres. Hasta el 90% de los casos no presentan recu-
peracin espontnea y suelen existir recidivas de la enfermedad.
Siempre hay que descartar otras enfermedades asociadas, tales
como el lupus eritematoso sistmico o los linfomas. Slo en el caso
de no encontrarse una causa aparente, una trombopenia inmuno-
lgica debe de recibir el nombre de idioptica.
PATOGENIA.
Se trata de la aparicin de anticuerpos de tipo IgG sobre la membra-
na plaquetaria, ya que van dirigidos a antgenos de dicha membrana,
tales como las glucoprotenas Ib y IIb/IIIa. La destruccin de las
plaquetas ocurre en los macrfagos esplnicos, como consecuencia
de la presencia de receptores para la fraccin constante de IgG en
la membrana de dichos macrfagos esplnicos.
DIAGNSTICO.
Se basa en la demostracin de trombopenia de origen inmunolgico,
descartando otras causas posibles de trombopenia autoinmune (en
la actualidad, es importante siempre descartar la infeccin por VIH,
ya que produce un cuadro clnico similar).
TRATAMIENTO (MIR 96-97F, 125).
El primer paso consiste en la administracin de esteroides si la
trombopenia es importante. Suelen administrarse a razn de 1
miligramo por Kg de peso y da de prednisona, con lo cual se
produce una disminucin de la fagocitosis por los macrfagos
y una disminucin de la sntesis de autoanticuerpos. A pesar
de que se produce respuesta entre el 70 y el 90% de los casos,
un porcentaje importante de personas presentan recidiva de la
trombopenia cuando se disminuye progresivamente la dosis de
esteroides.
Si no existe respuesta a esteroides o el tratamiento esteroideo
debe administrarse en dosis elevadas y por tiempos prolongados,
con la consiguiente aparicin de efectos secundarios, est justi-
cada la realizacin de esplenectoma como segundo paso en el
tratamiento de la PTI (MIR 97-98F, 223). Por la esplenectoma se
produce eliminacin del principal lugar de destruccin plaque-
taria y de sntesis de anticuerpos. Hasta el 80% de los enfermos
esplenectomizados tienen una mejora de la trombopenia. En caso
de que tras esplenectoma recidive la trombopenia puede volver a
administrarse esteroides.
Como tercer paso, en el caso de que no exista buena respuesta
a los dos primeros, se pueden administrar frmacos inmunosupre-
sores como la ciclofosfamida, azatioprina o vincristina.
OTROS TRATAMIENTOS.
Gammaglobulina intravenosa en dosis elevadas. Realiza un bloqueo
de los receptores de la fraccin constante de inmunoglobulina G
en los macrfagos esplnicos, con lo cual la plaqueta no puede
unirse al receptor macrofgico y no es destruida. Ya que la gamma-
globulina tiene una vida media corta, este tipo de tratamiento no
es duradero. Sin embargo, es el frmaco que consigue un aumento
plaquetario ms rpidamente (MIR 99-00F, 240; MIR 98-99F, 247;
MIR 04-05, 113).
Danazol. Produce disminucin de la destruccin plaquetaria al
disminuir la expresin de receptores de la fraccin constante de la
inmunoglobulina G en la membrana de los macrfagos.
Plasmafresis. Elimina los autoanticuerpos.
3. PRPURA TROMBOPNICA TROMBTICA O SNDROME
DE MOSCHCOWITZ (PTT).
Se trata de una trombopenia de causa desconocida, que clnica-
mente cursa con una caracterstica pntada.
a) Trombopenia con sangrado.
b) Anemia hemoltica microangioptica (presencia de esquistoci-
tos en la sangre perifrica).
c) Fiebre.
d) Afeccin neurolgica transitoria y uctuante.
e) Disfuncin renal.
La enfermedad suele tener un comienzo brusco, y parecerse a
la coagulacin intravascular diseminada en etapas tardas. Es ms
frecuente en mujeres de edad media.
La etiologa es desconocida aunque existen casos con anteceden-
tes de infeccin respiratoria alta, relacin con frmacos anovulatorios,
antibiticos, embarazo (sndrome HELLP, consistente en hemlisis,
alteracin de enzimas hepticos, trombopenia y preeclamsia), lupus
eritematoso sistmico, ciclosporina y mitomicina.
La patogenia parece estar en relacin con la existencia de anti-
cuerpos contra la metaloproteasa que degrada el factor vW.
ANATOMA PATOLGICA.
Se demuestran trombos hialinos en arteriolas y capilares de cual-
quier tejido, sin reaccin inamatoria asociada (no se trata de una
vasculitis).
Para el diagnstico se utilizan biopsias de mdula sea, piel,
encas o msculo.
Existe una forma localizada, sin alteracin neurolgica, con
predominio renal e hipertensin arterial, que fundamentalmente
aparece en nios y recibe el nombre de sndrome hemoltico urmi-
co. Dicho sndrome puede estar desencadenado por gastroenteritis
asociadas a Shigella o E. coli productor de verotoxina.
TRATAMIENTO DE LA PTT.
Sin tratamiento, esta enfermedad es mortal hasta en el 80 90%
de las ocasiones.
El tratamiento de eleccin es la plasmafresis con recambio
plasmtico, que por una parte elimina los grandes multmeros del
factor vw, liberados por las clulas endoteliales, y por otra parte
aporta factores inhibidores para la agregacin plaquetaria.
Otros tratamientos alternativos que se han utilizado son la esple-
nectoma, esteroides, antiagregantes plaquetarios, citostticos.
MANUAL CTO 6 Ed.
Pg. 30
17.2. Trombocitopatas.
Debe sospecharse una alteracin de la funcin plaquetaria cuando
el tiempo de hemorragia se encuentra prolongado y el nmero de
plaquetas es normal. Las trombocitopatas congnitas son trastor-
nos infrecuentes, y dentro de los trastornos adquiridos de la funcin
plaquetaria hay que recordar a la uremia.
1) Enfermedad de Bernard-Soulier. Tambin se denomina enferme-
dad de las plaquetas gigantes, y es un trastorno autosmico recesivo.
Consiste en una alteracin de las plaquetas para adherirse al
endotelio vascular, por ausencia de la glucoprotena Ib, que es el
receptor de la membrana de la plaqueta para el factor vw.
Como prueba de laboratorio, existe una ausencia de adhesin
plaquetaria con ristocetina, que a diferencia de la enfermedad de
von Willebrand, no se corrige tras administrar plasma normal (ya
que el problema est en la plaqueta y no en el plasma).
2) Trombastenia o Enfermedad de Glanzmann. Es un trastorno
tambin autosmico recesivo con morfologa plaquetaria normal,
a diferencia de la enfermedad anterior.
Se trata de un fracaso de la agregacin de una plaqueta con otra,
por ausencia del complejo de membrana GPIIb/GPIIIa, que es el
receptor para el bringeno.
Existe adhesin plaquetaria con ristocetina, pero no agregacin
con ADP, adrenalina o tromboxano.
3) Enfermedad de von Willebrand. Es la ditesis hemorrgica
hereditaria ms frecuente.
Se debe a anomalas cuantitativas y/o cualitativas del factor vw
(sintetizado en el endotelio y los megacariocitos, es una glucopro-
tena que circula en plasma ligada al factor VIII coagulante).
En el laboratorio existe alteracin de la adhesin plaquetaria con
ristocetina, pero que corrige al administrar plasma normal.
FORMAS CLNICAS.
En los casos leves la hemorragia solamente aparece tras ciruga o
traumatismos, siendo caracterstico un tiempo de sangra prolon-
gado con plaquetas normales (MIR 98-99, 123; MIR 96-97F, 128),
disminucin de la concentracin de factor von Willebrand y acti-
vidad reducida del factor VIII.
a. Congnitas.
Tipo I. Autosmica dominante. Es un defecto cuantitativo (dis-
minucin de la cantidad de factor vw), que se suele asociar a
disminucin del factor VIII.
Tipo II. Defecto cualitativo (se sintetiza un factor vw que fun-
ciona de forma anormal). Suele ser un trastorno autosmico
dominante.
Tipo III. Se trata de un trastorno mixto (cuantitativo y cualita-
tivo), autosmico recesivo, a diferencia de los anteriores. Es la
forma ms grave.
b. Adquiridas. Anticuerpos contra el factor vw en lupus eritematoso
sistmico, gammapatas monoclonales, procesos linfoproliferativos
o hipernefroma.
La expresin clnica ms frecuente de esta enfermedad es el
sangrado ORL y las equimosis.
TRATAMIENTO.
Crioprecipitados y en la forma I, el frmaco denominado acetato
de desmopresina (DDAVP), que aumenta la liberacin de factor vw.
Este tratamiento puede causar complicaciones trombticas en un
subgrupo del tipo II denominado IIb.
4) Telangiectasia hemorrgica hereditaria (enfermedad de Ren-
du-Osler-Weber). Aunque no se trata de una trombocitopata, como
tambin afecta a la hemostasia primaria, ya que es un trastorno
vascular, vamos a estudiarla a continuacin.
Se trata de un trastorno autosmico dominante, consistente en
una malformacin vascular congnita, con vasos reducidos a un
simple endotelio, sin soporte anatmico ni capacidad contrctil.
Como consecuencia, se producen dilataciones vasculares, telan-
giectasias y fstulas arteriovenosas, que sangran espontneamente
o tras traumatismo mnimo.
Aparecen lesiones en la mucosa nasal, labios, encas, lengua,
boca (a veces no visibles hasta la edad adulta), tracto gastrointesti-
nal, genitourinario, traqueobronquial.
La enfermedad se caracteriza por sangrados mltiples de repeti-
cin de todas estas diferentes localizaciones, que pueden manifes-
tarse como anemia ferropnica si el sangrado no es aparente.
Figura 31. Enfermedad de Rendu-Osler.
TEMA 18. ALTERACIONES DE LA
COAGULACIN SANGUNEA.
18.1. Hemofilia A.
Se trata de la ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente dentro
de las carencias de los factores de coagulacin.
Es un trastorno ligado al cromosoma X (MIR 94-95, 215), ya que
el cromosoma X presenta los genes para la sntesis del factor VIII
(la hemolia B o enfermedad de Christmas tambin est ligada al
cromosoma X, a diferencia de la deciencia del resto de factores,
que suelen ser trastornos autosmicos recesivos).
La severidad clnica de la enfermedad es variable segn familias,
pero constante en una familia dada. Se considera hemolialevecuan-
do la actividad en el factor VIII se encuentra en una concentracin del
5 al 25% de lo normal, hemoliamoderadacuandoseencuentrauna
concentracin del 1 al 5% y severa cuando la actividad es inferior al
1%. Dado que las mujeres portadoras (al tener dos cromosomas X, uno
de ellos afecto) objetivan una actividad del factor VIII de alrededor
del 50%, estas personas no presentan sintomatologa (hace falta un
descenso al 25% para presentar sntomas).
La clnica predominante son hematomas de tejidos blandos,
hemartros, hemorragias internas de otros tipos, sangrado tras
ciruga.
En el laboratorio se caracteriza por presentar un tiempo de
tromboplastina parcial alargada con un tiempo de protrombina
normal. El diagnstico lo da la dosicacin del factor VIII.
TRATAMIENTO.
Consiste en la administracin de crioprecipitado o concentrado lio-
lizado (el primero es de una persona donante y el segundo de va-
rias), del factor VIII, o factor VIII recombinante, preferiblemente.
Durante el tratamiento crnico pueden aparecer anticuerpos
anti factor VIII, que, como consecuencia, disminuyen la actividad de
dicho factor y disminuyen la rentabilidad del tratamiento. En dicho
caso pueden utilizarse inmunoglobulinas antiidiotipo asociadas a
ciclofosfamida para disminuir la accin de los anticuerpos o mejor
factor VII recombinante activado.
En situaciones de emergencia, si no se dispone del factor VIII,
se puede administrar concentrado de complejo de protrombina o
preferiblemente factor VII recombinante activado.
El acetato de desmopresina incrementa ligeramente la sntesis
del factor VIII.
Se puede utilizar tambin en situaciones de emergencia cido
epsilon-aminocaproico o tranexmico, que son antibrinolticos.
En general, no se aconseja la puncin de los hemartros ni la
administracin de aspirinas (lo mismo que en el resto de trastornos
de la coagulacin sangunea).
Hematologa
Pg. 31
Figura 32. Diagnstico diferencial de los trastornos de la coagulacin.
MANUAL CTO 6 Ed.
Pg. 32
18.2. Deficiencias de otros factores de la coagulacin.
No existe ninguna peculiaridad concreta de ninguno de ellos, excepto
en la deciencia congnita de bringeno, que paradjicamente no
ocasiona hemorragias graves, salvo las que ocurren tras ciruga.
18.3. Trastornos congnitos protrombticos.
Casi todos ellos son autosmicos dominantes.
Pueden ocasionarse procesos protrombticos primarios (MIR
98-99F, 129) en las disbrinogenemias, deciencia de protena C y
S, deciencia de antitrombina III, factor V Leiden (MIR 02-03, 65),
hiperhomocisteinemia, exceso de factores de coagulacin e inhibidores
de brinolisis (MIR 01-02, 119) y la alteracin gentica Protrombina
20210 (MIR 03-04, 66). En la deciencia de ATIII hay que tener en
cuenta que durante la fase aguda de la trombosis, el paciente puede
ser resistente a la heparina (ya que la heparina realiza su accin a travs
de la antitrombina III), en cuyo caso habra que asociar concentrado
de antitrombina III a la heparina.
El factor V de Leiden consiste en una mutacin del factor V que lo
hace resistente a la accin de la protena C y puede justicar hasta un
25% de casos de trombosis de repeticin (MIR 00-01F, 116; MIR 00-01,
111; MIR 04-05, 120).
La deciencia de ATIII es el trastorno con mayor riesgo relativo
de trombosis. Estos estados protrombticos con frecuencia preci-
san de un factor desencadenante adquirido (embarazo, puerperio,
anovulatorios) para que se produzca el evento tromboemblico, que
generalmente tiene lugar en territorios venosos similares a los de la
poblacin general, aunque es tpica su aparicin en localizaciones
peculiares como las venas mesentricas.
Habra que sospechar un estado de trombolia congnita enpa-
cientes jvenes con trombosis y ms si existen antecedentes familiares
o recurrencia trombtica.
El tratamiento del episodio agudo tromboemblico es similar al
de la poblacin general, mantenindose anticoagulacin indenida
en casos de trombosis grave, recurrente o procesos con elevado riesgo
de recurrencia como el dcit deATIII oestadohomocigotodefactor
V Leyden.
18.4. Sndromes de coagulacin intravascular
diseminada.
Como su nombre indica, consisten en trastornos en los que se pro-
duce una activacin excesiva de la coagulacin sangunea, lo que
ocasiona trombosis. Como consecuencia del consumo progresivo
de factores de coagulacin y plaquetas tras la activacin, en las
fases nales de la enfermedad se produce el fenmeno opuesto,
consistente en hemorragias generalizadas.
Adems, como consecuencia de la formacin de cogulos en
la microcirculacin, se produce una hemlisis microangioptica
(presencia de esquistocitos en sangre perifrica).
Desde el punto de vista del laboratorio nos vamos a encontrar
con las siguientes alteraciones:
Trombopenia.
Prolongacin de los tiempos de hemorragia, protrombina,
tromboplastina parcial y trombina.
Descenso del bringeno y de todos los factores de la coagula-
cin.
Disminucin de la antitrombina III (que se consume en un
intento de frenar el exceso de coagulacin).
Incremento de PDF (productos de degradacin de la brina) y
brinopptido A.
La coagulacin intravascular diseminada suele ser un proceso
agudo, aunque hay que recordar que, sobre todo en neoplasias, las
manifestaciones clnicas pueden ser crnicas.
ETIOLOGA.
Infecciones, sobre todo sepsis por gramnegativos.
Problemas obsttricos: abruptio, retencin de feto muerto,
embolismo de lquido amnitico, aborto sptico, toxemia del
embarazo.
Neoplasias: fundamentalmente las leucemias agudas promie-
locticas. Recordar la variedad de CID crnica en el resto de
neoplasias.
Fenmenos autoinmunes.
Traumas masivos.
TRATAMIENTO.
Debe administrarse heparina para disminuir la coagulacin
sangunea exacerbada. Ya que se estn consumiendo factores de
coagulacin, se aconseja la administracin de plasma cuando se
produce un descenso llamativo de los factores o bien cuando existen
fenmenos hemorrgicos.
Una medida imprescindible es el tratamiento etiolgico. Ver
gura 30.
TEMA 19. TERAPIA ANTICOAGULANTE.
19.1. Heparina.
Presenta un efecto anticoagulante en relacin con la antitrombina III.
El tratamiento con heparina no fraccionada se debe controlar
mediante el tiempo de tromboplastina parcial activada, que debe
mantenerse entre 1,5 y 2,5 veces el control (MIR 95-96F, 247).
CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS PARA EL TRATAMIENTO CON HEPARINA.
Hipertensin arterial maligna.
Sangrado activo.
Hemorragia cerebral o subaracnoidea.
Ciruga ocular, cerebral o de mdula espinal reciente.
EFECTOS SECUNDARIOS DE LA HEPARINA.
El ms frecuente es el sangrado por exceso de dosis. Una lo-
calizacin peculiar de la hemorragia es el retroperitoneo (MIR
97-98F, 224). Esta posee un cuadro clnico caracterstico con
dolor lumbar, sudoracin, signos de mala perfusin perifrica,
disminucin de la presin arterial, palidez, taquicardia y anemia
que corrige con transfusiones.
Trombopenia (MIR 94-95, 214). Este efecto es mediado por
inmunocomplejos IgG-heparina. La trombopenia suele apare-
cer alrededor de la semana del tratamiento con heparina y se
presenta entre un 1 y un 5% de los casos (porcentajes menores
con heparina de bajo peso molecular).
Trombosis asociada a trombopenia. Aparece entre el 10 y el 20%
de los casos que tienen trombopenia. La trombopenia es mediada
por agregacin plaquetaria inducida por la heparina. Como con-
secuencia de la agregacin plaquetaria se libera factor plaquetario
IV, que es un inhibidor de la heparina, con lo cual se desarrolla
trombosis, que se trata con danaparoide, un anlogo de heparina
o inhibidores de trombina (lepirudina, argatrobn).
Osteoporosis.
Hipersensibilidad.
Necrosis cutnea.
Alopecia.
Hipoaldosteronismo por disminucin de sntesis suprarrenal
de aldosterona.
El antdoto de la heparina es el sulfato de protamina, adminis-
trado a razn de 1 miligramo por cada 100 unidades de heparina.
Las denominadas heparinas de bajo peso molecular tienen un
menor riesgo hemorrgico, al no presentar accin antitrombina,
sino solamente anti-X activado. Tambin tienen menos efectos
secundarios, excepto la frecuencia de hipoaldosteronismo. No
necesitan control de tiempo de coagulacin (MIR 00-01, 110; MIR
01-02, 120).
19.2. Anticoagulantes orales.
Los anticoagulantes orales inhiben el efecto de la vitamina K, y
por tanto la sntesis heptica de los factores II, VII, IX y X, dando
lugar a molculas sin efecto coagulante denominadas PIVKA, que
presentan falta de carboxilacin del cido glutmico. Los anticoa-
gulantes tambin alteran la sntesis de protena anticoagulante C y
S, que tambin dependen de la vitamina K. Debe tenerse en cuenta
que, dado su mecanismo de accin, el tiempo necesario para una
anticoagulacin ecaz es alrededor de una semana y que, por la
misma razn, la recuperacin de la funcin coagulante se demora
unos das tras la suspensin del tratamiento (MIR 99-00F, 128) a
Hematologa
Pg. 33
diferencia de la heparina intravenosa, que lo hace en horas (MIR
01-02, 118).
El control de la medicacin anticoagulante se realiza por el
tiempo de protrombina (MIR 98-99F, 241). El INR es una medida
de normalizacin del tiempo de protrombina internacional, y debe
mantenerse entre 2 y 3 veces (MIR 96-97, 34; MIR 97-98, 96).
El INR debe ser mayor en caso de vlvulas protsicas mecnicas
y embolias de repeticin en el seno de tratamiento anticoagulante
oral previo.
EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES.
El ms frecuente es el sangrado por exceso de actividad.
Necrosis cutnea. Tiene lugar entre el tercer y octavo da de
tratamiento, como consecuencia de una trombosis extensa
de vnulas y capilares en el tejido celular subcutneo. Es ms
frecuente en personas con deciencia de protena C y S, pero
tambin aparecen sin estos defectos.
Malformaciones fetales. seas, microcefalia, ceguera, retraso
mental (denominada embriopata por warfarina).
El antdoto de los anticoagulantes orales es la administracin
de vitamina K y plasma cuando existen efectos secundarios graves
como la hemorragia.
Tabla 14. Interacciones medicamentosas de anticoagulantes orales.
Potencian s/acc: Inhiben s/acc:
Cimetidina Espironolactona
Omeprazol Tiazidas
Amiodarona Colestiramina
Quinidina Barbitricos
Mayora diurticos Carbamacepina
Dipiridamol Haloperidol
Ticlopidina Fenitona
Fibratos Primidona
Estatinas Rifampicina (MIR 97-98F, 220)
IMAO Anticonceptivos orales
Antiserotonnicos Antihistamnicos
Antidepresivos tricclicos VitaminaK
Esteroides Xantinas
Tiroxina
Antidiabticos orales
Cefalosporinas
Aminoglucsidos
Eritromicina
Isoniacida
Fluconazol
Ampicilina
Sulfamidas
Tetraciclinas
Cloramfenicol
Quinololonas
Metronidazol
Salicilatos
AINES (la mayora)
Alcohol
FRMACOS RECOMENDADOS:
Almagato, ranitidina, famotidina, pantoprazol, verapamilo,
diltiazem, nitroglicerina, furosemida, digoxina, captopril, pro-
pranolol, atenolol, losartan, diazepam, imipramina, levodopa,
amoxicilina, eritromicina, cloxacilina, miconazol, paracetamol,
codena, diclofenaco, ibuprofeno, difenhidramida.
19.3. Tratamiento antiagregante plaquetario.
1) Acido acetil saliclico. Inhibe de manera irreversible la ci-
clooxigenasa plaquetaria, accin que persiste durante toda
la vida de la plaqueta (4-6 das). De esta forma se produce
una disminucin de la sntesis de tromboxano A2 que es un
agregante plaquetario.
2) Dipiridamol. Inhibe la fosfodiesterasa, con lo cual se produce
una disminucin de la conversin del AMP cclico plaquetario
en ADP (que es un agregante plaquetario).
3) Ticlopidina y clopidogrel. Inhiben la agregacin plaquetaria
dependiente de ADP.
4) Nuevos inhibidores de la GP IIb/IIIa: Abciximab, tirobn,
eptibatide.
TEMA 20. TRASPLANTE DE MDULA SEA Y DE
CLULAS PROGENITORAS
HEMATOPOYTICAS.
20.1. Tipos de trasplantes.
1) Singnico: el donante y el receptor son genticamente idnticos.
2) Alognico: el donante y el receptor son genticamente diferentes
aunque HLA compatibles.
3) Autlogo: del propio paciente.
20.2. Seleccin de pacientes.
En general no se trasplanta a personas de ms de 60 aos, por pre-
sentar mayor incidencia y gravedad de enfermedad injerto contra
husped. La edad se puede ampliar hasta 70 aos en casos selec-
cionados de trasplante autlogo de progenitores hematopoyticos
de sangre perifrica.
Tipos de enfermedades:
1) Genticas. Inmunodeciencias, talasemia mayor, drepano-
citosis, anemia aplsica congnita, sndrome de Blackfan-
Diamond, sndrome de Kostmann, granulomatosis crnica,
sndrome de Chediak-Higashi, enfermedades por almacena-
miento. El trasplante debe ser alognico.
2) Anemia aplsica. Debe hacerse alotrasplante.
3) Enfermedades malignas. Leucemias, linfomas no hodgkinianos,
enfermedad de Hodgkin, mieloma mltiple, sndromes mielo-
displsicos. El trasplante puede ser alognico o autlogo.
20.3. Seleccin de donantes.
Personas histocompatibles con el paciente segn el sistema HLA
(MIR 01-02, 111); no es necesaria la compatibilidad eritrocitaria.
Dentro de una familia pueden existir cuatro haplotipos (conjun-
to de genes del cromosoma 6 que codican antgenos del sistema
HLA), dos procedentes del padre y dos de la madre, por lo que para
un paciente dado, cada hermano tiene una posibilidad entre cuatro
de ser idntico genticamente.
La tipicacinse realiza a nivel molecular para 6Ag encada ha-
plotipo, los tres de clase I (A, B y C) y los ms polimrcos de la clase
II (DRB1, DRB3 o 4 y DQB1), de forma que para que un donante sea
idntico debe compartir los doce alelos. Se pueden aceptar donantes
no idnticos si las diferencias se limitan a uno o dos loci.
Se realizan, bajo anestesia general, mltiples aspirados de m-
dula de cresta ilaca, hasta una cantidad de 0,5 a 1 litro.
20.4. Preparacin del paciente.
Excepto en los casos de inmunodeciencia severa, es preciso
realizar un tratamiento inmunosupresor para evitar el rechazo del
trasplante por parte del sistema inmunitario del receptor. Asimismo
se aconseja evitar las transfusiones sanguneas previas a un posible
receptor, para evitar la sensibilizacin antignica.
Entre los regmenes inmunosupresores destaca el busulfan, la
ciclofosfamida y la irradiacin corporal total. Por encima de los
60 aos se pueden utilizar regmenes de acondicionamiento no
mieloablativos.
Tras el acondicionamiento inmunosupresor se realiza la infusin
intravenosa de la mdula sea del donante, necesitndose entre 2
y 4 semanas para que la nueva mdula sea comience a funcionar
adecuadamente; este tiempo puede reducirse a 1 2 semanas con
el uso de factores de crecimiento granulocitario o grnulomonoci-
tario (MIR 96-97, 33).
Se deben realizar transfusiones de plaquetas para mantener
una cifra superior a 20.000/mm
3
, de hemates para mantener el
hematocrito por encima del 25% y de granulocitos slo en casos
MANUAL CTO 6 Ed.
Pg. 34
de infecciones refractarias a tratamiento antibitico en pacientes
neutropnicos severos.
20.5. Complicaciones.
1) Rechazo del injerto. Es un problema que ocurre fundamental-
mente en la aplasia y menos en las leucemias, probablemente
porque en las leucemias la inmunosupresin es mayor.
Adems del rechazo, el fracaso del injerto puede ser debido a
defectos o escasez de clulas pluripotenciales infundidas, mi-
croambiente medular defectuoso o susceptibilidad de las nuevas
clulas a los agentes etiolgicos de la enfermedad del receptor.
2) Infecciones. Ver captulo de enfermedades infecciosas.
3) Enfermedad venooclusiva heptica.
4) Enfermedad injerto contra husped aguda. Por accin de lin-
focitos T del injerto contra tejidos del receptor en el trasplante
alognico (MIR 02-03, 63). Se maniesta inicialmente por
afeccin cutnea y luego intestinal y heptica. Entre los medi-
camentos utilizados frente a esta complicacin se encuentran
el metotrexate, esteroides, ciclosporina, tacrlimo, micofeno-
lato mofetilo, GAT (gammaglobulina antitimocito) y ACMO
(anticuerpos monoclonales). Esta complicacin se observa
aproximadamente en la mitad de los casos.
5) Enfermedad injerto contra husped crnica. Aparece en la
cuarta parte de los pacientes y afecta a piel, ojo, boca, esfago,
intestino, hgado y pulmn, con alteraciones histolgicas simila-
res a las conectivopatas. En su tratamiento se utilizan esteroides,
globulina antitimoctica, ciclosporina o talidomida.
6) Recurrencia de la leucemia. Es ms frecuente en pacientes que
no sufren manifestaciones de enfermedad injerto contra husped,
lo que habla a favor de un efecto antileucmico del injerto (MIR
96-97, 35; MIR 04-05, 111).
Figura 33. Complicaciones del TMO.
20.6. Fuentes alternativas de progenitores
hematopoyticos.
1) Cordn umbilical. Su principal aplicacin es para pacientes que
precisan trasplante alognico y no tienen donantes familiares.
Presenta menor incidencia de enfermedad injerto contra hus-
ped (MIR 00-01, 104).
2) Sangre perifrica. Tiene una mayor velocidad de prendimiento
del injerto. Con la utilizacin de QT y/o factores de crecimiento
se consiguen movilizar precursores hematopoyticos (clulas
CD 34) de la mdula sea a la sangre perifrica, que pueden
criopreservarse durante aos tras su extraccin.
20.7. Uso clnico de factores de crecimiento
hemopoytico.
1) G-CSF y GM-CSF (Factores de crecimiento granulocitario y
grnulo-monocitario)
Movilizacin de clulas madre de mdula sea a sangre
perifrica.
Neutropenia post-QT y otras (neutropenia cclica, sndrome
de Kostmann, SMD).
SIDA.
2) Eritropoyetina (MIR 00-01, 103; MIR 01-02, 115).
Anemia de la insuciencia renal.
Anemia del cncer.
Anemia por QT.
SMD.
Para disminuir necesidad transfusional.