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Bases moleculares de la neuropsicofarmacologa

En la medicina y en las ciencias naturales la regla es,


en general, que slo los hallazgos positivos prueban algo,
pero los resultados negativos son un estado que an no ha
alcanzado a ser positivo (Spielmayer, !"#$
%a funcin del cerebro ha sido preocupacin constante del hombre desde la &poca de
'ipcrates (S( ) a(*($ cuando &ste atribuy la conciencia a este rgano en vez del
corazn( +aleno separ la funcin cerebral en sensorial (por encima del tentorium$ y
motora (por deba,o del tentorium$( -osteriormente se crey que a nivel de los ventrculos
cerebrales se ubicaba el .pneuma psquico. con diferentes funciones segn la ubicacin/
sensacin (anterior$, intelecto (medio$ y memoria y movimiento (posterior$( En el siglo 0)11
2illis estableci que la funcin cerebral estaba localizada en la materia gris y no en los
ventrculos (1s3andar 4 5ashold, !!6$( 'asta el siglo 0)111, se crea que la funcin del
te,ido nervioso era nicamente glandular, con los nervios como ductos a trav&s de los
cuales discurran fluidos secretados por el cerebro (7andel, !!6$(
8esde 9!: ;ranz <( +all, investigando los postulados de fisionoma de %avater (996$
sobre la relacin de la forma de la cabeza y los rasgos psicolgicos de un individuo, es
apoyado por <ohann 7( Spurzheim y desarrolla el concepto de la craneologa,
posteriormente denominado frenologa por =homas ;oster en >6, el cual establece que
las facultades mentales y las caractersticas espirituales est?n localizadas en sitios
especficos de la superficie (corteza$ del cerebro, siendo posible reconocerlos en la
superficie del cuero cabelludo (segn la forma del cr?neo$@ a pesar de los abusos
cometidos en nombre de su doctrina, +all es considerado uno de los m?s importantes
anatomistas del cerebro, al me,orar las t&cnicas de diseccin, al considerar que la funcin
nunca puede ser separada de la estructura, que el sistema nervioso es una sucesin
,er?rquica de ganglios independientes pero unidos entre s, al determinar que las vas
piramidales se cruzan a nivel del bulbo, al establecer el origen de los ocho primeros pares
de nervios craneales y al determinar que la sustancia gris y blanca est?n conformadas por
la .matriA nervorum. (origen$ y las fibras nerviosas provenientes de la anterior,
respectivamente( -ero +all no es slo el pionero en la localizacin de las funciones
cerebrales (B9 caracteres b?sicos de los cuales se confirm luego el del habla$, es
considerado tambi&n como el fundador de la psicologa como ciencia biolgica al ser el
primero en formular las teoras evolutivas (.personologa anatmica.$ (Schott, !!"$( C
mediados del siglo 010, el neurlogo brit?nico <( 'ughlings <ac3son estudiando pacientes
con epilepsia focal, mostr que diferentes actividades motoras y sensoriales se localizan
en distintas partes de la corteza cerebral( 2ernic3e demostr que diferentes
comportamientos son mediados por diferentes regiones cerebrales que son
interconectadas con diferentes vas neurales (7andel, !!6$ (ver lengua,e en la seccin de
.evaluacin en psiquiatra.$( En los D#s, el neurociru,ano 2ilder -enfield usando
estimulacin el&ctrica en m?s de ### pacientes que fueron intervenidos por epilepsia,
corrobor los hallazgos de <ac3son al describir la respuesta de diferentes ?reas corticales
(7andel 4 'aE3ins, !!B$(
%as tesis que las afecciones mentales tienen un sustrato biolgico es ya antigua @ 2ilhelm
+riesinger (>9F>:>$ consideraba que la base de las enfermedades mentales deba
buscarse en el sistema nervioso (lesin org?nica$, aunque no siempre pudiera probarse
su eAistencia( El afirmaba que .la psiquiatra y la neuropatologa no son slo dos campos
relacionados estrechamente, son un campo en el cual un slo lengua,e es hablado y las
mismas reglas ,ugadas.( Emil 7raepelin, quien nace en >6:, conceba las enfermedades
mentales como entidades clnicas distintas (modelo m&dico de la locura$ @ aunque su
mirada clnica tena un propsito descriptivo y clasificatorio, m?s que psicopatolgico,
afirmaba que la base de tales enfermedades era biolgica( -ero a comienzos del siglo 00
se presentaron varas corrientes .funcionalistas. que inundaron con sus teoras el campo
del conocimiento psiqui?trico, de,ando de lado los esfuerzos de los pioneros de la
psiquiatra biolgica( -ara el psicoan?lisis la enfermedad mental es concebida en una
perspectiva funcional, constituye una tentativa de a,uste, de resolucin de los problemas,
que no pudo darse de otra manera m?s satisfactoria @ toda perturbacin aunque ineficaz y
dolorosa, constituye una forma de orden donde el conflicto representa un factor comn a
la salud y la enfermedad (1onescu, !!D$( Cdolf Geyer, neurlogo y psicopatlogo, se
opona a la visin 3raepeliniana de las enfermedades y consideraba a la psicopatologa
como una patologa funcional de la adaptacin (.las enfermedades son diversas
modalidades de reaccin.$( 'enry Ey, con la teora del organodinamismo, trata de
proponer una tentativa por superar los puntos de vista organicistas basados en las
localizaciones y la anatomopatologa, utilizando aportes de la psicologa / .toda forma
psicopatolgica eAige para su formacin, a la vez y en con,unto, una perturbacin
org?nica primordial y una estructura psicolgica necesaria que constituye su
fenomenologa, su base eAistencial. (1onescu, !!D$(
Sin embargo no pas mucho tiempo para que se diesen reacciones que iban en contra de
los postulados funcionalistas @ dentro del seno de la misma psicologa, 2ilhelm 2undt
con su psicologa estructural trata de establecer las leyes del pensamiento estudiando los
.materiales de construccin. de los fenmenos psicolgicos m?s all? de los aspectos
organizacionales propuestos por la psicologa funcional de 2illiam <ames( 7lerman,
creador del concepto .neo3raepeliniano., concibi la psiquiatra como una especialidad
m&dica y haca referencia a la eAistencia de una frontera entre normalidad y enfermedad
(bases biolgicas de los trastornos mentales$ (1onescu, !!D$( C3is3al 4 Gc7inney al
referirse a la pseudopsiquiatra y a la dicotoma org?nico vs( funcional, mencionan una
serie de postulados filosficos que hacen referencia a ello / citan a Bertrand Hussell quien
afirmaba que el dilema menteFcuerpo es un constructo terico equvoco ya que .mente. y
.cuerpo. son meramente diferentes palabras que describen el mismo fenmeno( *itan
tambi&n a +raham quien afirmaba / .((( ningn estado, enfermedad, reaccin, o cualquier
cosa es psicolgico o fsico( Es por s mismo @ nosotros escogemos la forma en la cual
deseamos hablar de ello((( En particular, una emocin es la misma coleccin de eventos
en el organismo @ nosotros podemos darle un nombre como ImiedoI o IrabiaI las cuales
son palabras del lengua,e psicolgico, o podemos usar los nombres de procesos en el
sistema nervioso, gl?ndulas y msculos, nombres que son palabras del lengua,e fsico.(
C3is3al 4 Gc7inney continan diciendo que quienes rechazan el modelo m&dico
argumentan que slo los cambios que son manifestaciones evidenciables de anormalidad
fsica califican como enfermedades m&dicas, pero para ellos, todos los estados
emocionales (descritos en lengua,e psicolgico o no$ son estados organsmicos y tienen
por tanto correlatos fisicoqumicos( .El punto crucial es que, desde un punto de vista
metodolgico, la orientacin antim&dica contraviene la investigacin biolgica de los
trastornos mentales y una perspectiva tan estrecha no es permisible en psiquiatra.
(C3is3al 4 Gc7inney, !9"$(
Esto de ninguna manera debe entenderse como un distanciamiento con lo humanstico y
lo social( %as eAplicaciones en la ciencia deben tener siempre algunos elementos de
reduccionismo( El reduccionismo busca eAplicar una amplia variedad de fenmenos
naturales por el comportamiento de un limitado nmero de simples constituyentes su,etos
a rigurosas leyes( Sin embargo, no basta solamente con entender los orgenes de los
procesos mentales, la din?mica cerebral que les es propia o los disbalances de la misma @
es preciso considerar adem?s, un cmulo de factores que siempre se haban considerado
m?s all? de las Ifronteras del cerebroI( 'oy en da sabemos que el cerebro no IeAistiraI sin
la interaccin con el entorno, y que el entorno no podra IeAistirI sin un cerebro que lo
concibiese( %a plasticidad es comn al cerebro y al entorno, pero el artista que los modela
no es otra cosa que su interaccin( %a ciencia ha llegado a la psiquiatra para intentar
aclarar el oscurantismo en el que estaba sumida, para dar una voz de alerta sobre la
especulacin y para proponer una posicin desapasionada y ob,etiva donde sea posible
admitir la ignorancia(
Jn cerebro humano adulto tiene m?s de #K neuronas, sin embargo lo que determina su
tamaLo no es el nmero de neuronas (similar a las encontradas en el neonato tras la
destruccin apopttica del !#M de las neuronas fetales$, sino el crecimiento de las
mismas, el incremento en el nmero de aAones y dendritas (hasta #KD sin?psis, " A #6
fibras de asociacin por hemisferio y B A #> fibras de asociacin en cuerpo calloso$, lo
que le permite tener una masa cuatro veces m?s grande que la del cerebro neonatal
(Shatz, !!B$( 8ebe tenerse en cuenta, sin embargo, que hasta un "#M a 6#M de las
coneAiones sin?pticas a nivel del lbulo frontal desaparecen en la adolescencia, lo cual no
compromete el tamaLo definitivo del cerebro, alcanzado ya para esa &poca ('uttenlocher,
!9!$( =odo el proceso de neurog&nesis, incluyendo los cambios en el nmero de
neuronas y sus coneAiones, no est? limitado a la determinacin gen&tica, ya que slo
cerca de un #M de todos los genes humanos son especficos para el cerebro (+rove,
!!B$( %a maduracin del sistema nervioso puede ser modificada y formada por la
eAperiencia, lo que confiere cierto grado de adaptabilidad al entorno, librando a los genes
de proveer una informacin muy onerosa que demandara un material gen&tico de mucho
mayor tamaLo y comple,idad( %a actividad neuronal es gen&ticamente conservativa
(Shatz, !!#$(
%as neuronas son generadas por precursores en la superficie inferior de la corteza (zona
proliferativa$ de donde se trasladan a la zona subventricular @ posteriormente, las
neuronas postmitticas migran a trav&s de la zona intermedia hacia las capas superiores
de la corteza guiadas por las c&lulas gliales y utilizando mol&culas de adhesin como la
astrotactina (Ha3ic, !>>$( Jna vez ubicadas en sus sitios de localizacin definitivos, una
estructura especializada llamada .cono de crecimiento. se forma @ &sta controla la
insercin de nuevos elementos de membrana, libera enzimas proteolticas para abrir
nuevas vas a trav&s de la matriz eAtracelular y eAtiende unos finos procesos
denominados .filopodias. para guiar el crecimiento a su ob,etivo apropiado orient?ndose
con factores neurotrpicos y gradientes de quimioafinidad (atractantes$ liberados por las
c&lulas ob,etivo, que dependen de la activacin del CG-c y el influ,o de *aNN mediados
por receptores tirosn3inasas (+undersen 4 Barrett, !9! @ -urves 4 %ichtman, !>6 @
=essierF%avigne et al(, !>> @ Oheng et al(, !!D @ Song et al(, !!9$(P;1+ Q
=ras la ubicacin definitiva de las neuronas y el desarrollo de sus prolongaciones y
contactos sin?pticos con otras neuronas, se da un proceso de transformacin celular que
les permite hacerse cargo de funciones especficas, conforme avanza el desarrollo del
sistema nervioso, las cuales se concentran en determinadas ?reas cerebrales( En niLos
normales, por e,emplo, la emergencia de las habilidades cognitivas frontales coinciden
con cambios marcados en la organizacin citoarquitectnica de la corteza prefrontal
como la aparicin del aspecto magnocelular de las neuronas piramidales de la capa 111, la
r?pida sinaptog&nesis y un patrn metablico regional que se parece al del adulto a los :
a BD meses de edad (*hugani 4 -helps, !>:$( Cdicionalmente se da un a,uste de los
nmeros celulares a los requerimientos de diferentes funciones( Esto se logra por medio
de la muerte celular (apoptosis$ a trav&s de la unin del glutamato a receptores CG-C en
fases agudas y a receptores 5G8C en fases tardas, con el consecuente aumento
intracelular de iones de *aNN y la activacin de proteasas intracelulares (eAcitotoAicidad$
(*hoi, !>> @ 7ater et al(, !>!$@ en caso contrario numerosos trastornos del desarrollo
resultaran debido a la formacin deficiente o aberrante de neuronas como se aprecia en
la corteza frontal de su,etos esquizofr&nicos o autistas(
Estudios en el sistema visual de animales permiten la correlacin entre funcin y
estructura e identificar la va desde los estmulos eAternos hasta la respuesta fisiolgica(
En el ncleo geniculado lateral, los aAones de las c&lulas retinales son estrictamente
segregados de tal manera que los aAones de un o,o se intercalan con los del otro o,o
hasta formar una serie de capas especficas( -osteriormente, los aAones del ncleo
geniculado lateral reproducen este patrn y terminan en columnas de dominancia ocular a
nivel de la capa cortical D( -ara que los aAones sigan este patrn se requiere de la
correccin de muchos errores iniciales, de la remocin de .inputs. inapropiados
generados por el crecimiento de aAones en mltiples direcciones( -ara esto, se
aprovechan del hecho que slo hasta etapas avanzadas de la vida la estructura y funcin
de las neuronas son especficas, mientras en etapas tempranas todas las neuronas de la
capa D est?n en capacidad de responder en forma similar a los estmulos( Ra en el cerebro
maduro, las capas est?n perfectamente determinadas debido a la seleccin de los aAones
que establecen las sin?psis definitivas( =al seleccin se dio a trav&s de la competicin con
otros aAones posiblemente( El tiempo de actividad de los potenciales de accin determin
cu?les aAones se quedaban y cuales desaparecan (Giller et al(, !>!$(
%a mielinizacin y la giracin son otros conceptos b?sicos en el desarrollo cerebral( %os
sistemas m?s .primitivos. son los primeros en mielinizarse (desarrollo filogen&tico$, de tal
manera que la mielinizacin se da primero en el sistema nervioso perif&rico, luego en la
m&dula espinal y finalmente en cerebro( Cl momento del nacimiento, los sistemas
sensoriales est?n mielinizados, m?s no as los sistemas motores y las ?reas parietales
posteriores y frontales (funciones asociativas y de discriminacin sensorial$( C los >
meses de edad, la sustancia gris y blanca adquiere el patrn maduro del adulto( %a
formacin de giros cerebrales tambi&n es un refle,o del grado de madurez cerebral @ as,
los neonatos eAhiben una etapa B con giros primarios bien identificados y slo alcanzan la
etapa D del adulto, con giros terciarios, en el primer aLo de vida( Cl igual que la
mielinizacin, la giracin madura en una direccin occipitorostral( %as regiones
inferomediales del lbulo temporal como el giro hipocampal, muestran una diferenciacin
temprana por ser ?reas filogen&ticamente m?s vie,as con una estructura cortical diferente
(5aidich, !!#$(
-ero el cerebro no culmina su proceso de desarrollo en los primeros aLos de la vida @
contina con la capacidad de establecer asociaciones entre diversas ?reas cerebrales,
segn los requerimientos del entorno (adaptacin$, y con la capacidad de modificar
alguna de sus funciones en &sas ?reas( %as funciones localizadas en regiones delimitadas
del cerebro no son facultades comple,as de la mente, son operaciones elementales( %as
facultades m?s elaboradas son construidas de las interconeAiones en serie y paralelas de
varias regiones cerebrales( Cs, el daLo de una simple ?rea no necesariamente lleva a la
desaparicin de una funcin mental especfica, ya que las regiones no lesionadas pueden
reorganizarse supliendo la funcin comprometida (7andel, !!6$( %a plasticidad neuronal
puede ser definida como un cambio en el funcionamiento neuronal previo, producido por
estmulos diversos como lesiones cerebrales, eAperiencias traum?ticas, procesos
psicoterap&uticos o administracin de psicof?rmacos, entre otros( Eccles en !9D realiz
los primeros traba,os en plasticidad neuronal del S5* (m&dula espinal$ y desde entonces
se ha encontrado que la misma puede darse a varios niveles / morfolgico (retraccin de
procesos gliales y rearreglos sin?pticos$, fisiolgico (potenciacin a largo plazo Plong
term potentiation F %=-Q, depresin a largo plazo Plong term depression F %=8Q y cambios
en las zonas de representacin cortical$, molecular (upFregulation, doEnFregulation,
desensibilizacin y sensibilizacin de receptores$(
Sin embargo, este concepto de plasticidad no debe llevarnos a pensar un cerebro catico,
desorganizado, arbitrario o aleatorizado( En mltiples estudios biolgicos, bioqumicos y
anatomopatolgicos, se ha podido comprobar la especializacin de los hemisferios
cerebrales en determinadas funciones, de tal manera que podemos incluso hablar de una
dominancia hemisf&rica cerebral( Estudios con EE+, utilizando la disminucin del patrn
alfa como indicador de actividad cerebral, demuestran que el hemisferio izquierdo se
especializa en procesos analticos, secuenciales y verbales, mientras el derecho lo hace
en los procesos visoespaciales y de sntesis (;ein 4 *allaEay, !!"$(
%a especializacin no es slo para los hemisferios cerebrales, sino tambi&n para los
lbulos que los componen, de tal manera que cualquier lesin en los mismos puede
conducir a diferentes manifestaciones( Estudios de 8avidson et al( sobre el papel de la
corteza prefrontal en la funcin afectiva, muestran que la regin anterior izquierda se
especializa en el aproAimamiento, mientras la regin anterior derecha en la separacin(
Cs, una anormalidad en la actividad frontotemporal izquierda est? presente en pacientes
psicticos, mientras los su,etos deprimidos presentan una disminucin en la activacin
de la regin anterior izquierda (;ein 4 *allaEay, !!"$( %a corteza puede ser dividida en
cuatro lbulos anatmicamente diferenciables / el lbulo frontal est? encargado de la
planeacin de acciones futuras y del control del movimiento, el lbulo parietal de la
sensacin y la imagen corporal, el occipital de la visin y el temporal de la escucha, el
aprendiza,e, la memoria y la emocin (+eschEind, !9!$( En algunas ocasiones, los
lmites aparentemente definidos de los lbulos cerebrales no son tan claros, e incluso,
pueden destacarse subdivisiones en ellos con funciones muy definidas y diferentes a las
circundantes(
En un intento por definir los lmites del sustrato anatmico de la psiquiatra, el concepto
de .lbulo lmbico., para algunos m?s terico que real, fue introducido por primera vez
por -aul Broca y redefinido en !"9 por <ean -apez el cual lo denomin como el sustrato
biolgico de las emociones( Este inclua al giro parahipoc?mpico, el giro cingulado, el giro
subcalloso y el hipocampo( Es curioso que en bsqueda del sustrato anatmico de las
emociones, slo incluyeron estructuras como el giro cingulado, al cual se le atribuyen
funciones de aprendiza,e y codificacin activa del significado de los estmulos, y el
hipocampo, una corteza de transicin que recibe la informacin del medioambiente desde
el neocorteA y posiblemente participa en los niveles de alertizacin y en la memoria
reciente -or esta razn, en !6B -aul Gc%ean revalu el concepto al encontrar que otras
estructuras circundantes se relacionaban estrechamente con las propuestas
originalmente por Broca y que la gama de funciones iba m?s all? de la interpretacin de
estmulos medioambientales y de la memoria( =al es el caso de la amgdala (con funciones
de memoria y aprendiza,e y control de respuestas de ataque, defensa, ingestin y
reproduccin$, el ncleo accumbens, el septum (funciones cronobiolgicas y control de la
reactividad al medio, conductas de refuerzo$, el hipot?lamo, la hab&nula (interconecta
estructuras telencef?licas y del tallo$, parte del t?lamo (ncleos anteriores, dorsomediales,
intralaminares y de la lnea media$ y ncleos reticulares( Cctualmente, el sistema lmbico,
eAento ya del empeLo de delimitacin, es un constructo que incorpora varias estructuras
cerebrales interconectadas por un sinnmero de redes neuronales y que permite apreciar
la comple,idad del sistema nervioso central y la interrelacin de sus ?reas( El concepto
moderno incorpora estructuras como la corteza orbitofrontal (procesos emocionales y
e,ecucin apropiada de conductas$, la corteza temporal (mediatiza las influencias
corticales sobre el sistema lmbico$ y el subiculum (que da origen a las fibras que
conforman el frniA culminando en el hipot?lamo$, permitiendo as designarlo como un
sistema cerebral encargado de la regulacin de funciones cognitivas, afectivas,
comportamentales, neuroendocrinas y vegetativas (1s3andar 4 5ashold, !!6$(
Hecientemente se ha propuesto la eAistencia de una arquitectura neural paralela
caracterizada por cinco circuitos mayores y que permite la articulacin de las diferentes
funciones (afectivas y cognitivas o afectivas y eAtrapiramidales, p(e,($ / $ motor (centrado
en la corteza motora precentral$, B$ oculomotor (corteza frontal y ocular suplementaria$, "$
corteza prefrontal dorsolateral, D$ corteza orbitofrontal lateral y 6$ sistema lmbico (corteza
orbitofrontal medial y cngulo anterior$( %os ganglios basales, adem?s de cumplir un papel
importante en la funcin eAtrapiramidal, se articulan con varios de &stos circuitos
cumpliendo funciones asociativas y sensoriomotoras (comple,o estriatoFpalidal dorsal$ y
lmbicas (comple,o estriatoFpalidal ventral que abarca el ncleo accumbens y el caudado
ventral$ (CleAander 4 *rutcher, !!#$( Guchas funciones sensoriales, motoras o de otro
tipo, dependen de varias vas neurales (.procesamiento en paralelo.$( *uando una regin
cerebral o una va neural es lesionada, otras a menudo son capaces de compensar
parcialmente la p&rdida (7andel, !!6$( En la P;1+ BQ, se aprecia un esquema de las redes
neuronales que conectan las diferentes ?reas del cerebro, mostr?ndose cmo pueden
regularse mutuamente, su grado de comple,idad y la utilizacin de diferentes
neurotransmisores(
%a capacidad que el cerebro tiene de compensar las p&rdidas funcionales por lesin de
una de sus ?reas especializadas radica especficamente en una divisin comple,a de las
funciones y en la ,erarquizacin de las mismas( 8esde el siglo 010, el psiquiatra alem?n
-aul Emil ;lechsig mostr que ciertas regiones del cerebro como la ) (corteza visual$
tienen una apariencia madura al nacimiento, mientras otras, incluyendo regiones
perif&ricas a la ) (?reas de asociacin visual$, continuaban en desarrollo a medida que
iban adquiriendo eAperiencia( %a teora de ;lechsig encontr soporte en la evidencia que
lesiones en las ?reas de asociacin visual, a diferencia de las lesiones en el ?rea )
propiamente dicha, llevaban a una condicin donde los su,etos vean pero no
comprendan lo visto (Oe3i, !!B$( Se ha demostrado entonces, que una funcin cerebral
no radica en su totalidad en una regin cerebral especfica y que se debe m?s bien a una
integracin de operaciones individuales de varias ?reas contiguas( Jn sistema reentrante
podra unir y sincronizar las seLales para dar una idea global del mundo eAterno (sea
visual, auditivo, afectivo((($ (Oe3i 4 Shipp, !>>$(
%as observaciones iniciales de Hamn y *a,al indicaban que la corteza cerebral tena una
estructura laminar constituda por : capas( Cn hoy &stas se pueden apreciar y diferenciar
con las t&cnicas de observacin m?s avanzadas( %as l?minas corticales ofrecen un grado
de diferenciacin progresivo a medida que nos acercamos a la superficie, observ?ndose a
nivel de la l?mina 1 una funcin integradora global (principalmente a trav&s de la corteza
prefrontal donde se da una integracin cognitivoFafectiva de la informacin proveniente
del ?rea "!FD#, tambi&n llamada ?rea de integracin polimodal Pvisual, cenest&sica,
auditivaQ$(P;1+ "Q Sin embargo, adem?s de la organizacin laminar de la corteza, es posible
apreciar una organizacin modular, donde neuronas de las diferentes l?minas, en un
segmento especfico de la corteza, establecen sin?psis .poderosas. para la transmisin
de paquetes de informacin espacioFtemporales, conformando una estructura cilndrica
virtual llamada mdulo( *uando un mdulo se activa (activacin simult?nea de sus
neuronas$ se produce la inhibicin de los mdulos perif&ricos( %os mdulos son
regulados por interneuronas +CBC&rgicas a trav&s de receptores +CBCFC (Benes, !>>$(
*oncebir la corteza cerebral como un panal laminar formado por un gran con,unto de
mdulos (#: en total$, y no slo como una distribucin generalizada de : capas, permite
entender la interrelacin de diferentes segmentos corticales para la puesta en marcha de
una funcin especfica( El sistema septoFhipocampal, por e,emplo, compara la informacin
de los mdulos perceptivos (?rea "!FD#$ con informacin de los mdulos mn&sicos de la
corteza temporal( En caso de que la informacin no sea coincidente, se activan ?reas de la
corteza prefrontal que llevan a un incremento de la atencin y de estrategias de
eAploracin(
%as c&lulas nerviosas, que son las unidades funcionales m?s pequeLas del sistema
nervioso, presentan formas muy variadas (cientos$( Jna caracterstica comn a todas
ellas es la presentacin de numerosas ramificaciones, dendritas y aAones( C trav&s de las
primeras suele realizarse la conduccin del impulso hacia el cuerpo neuronal, mientras
que los aAones se encargan, generalmente, de la transmisin del impulso desde el cuerpo
neuronal a otras neuronas, aunque eAisten flu,os retrgrados tambi&n( %os aAones y las
dendritas presentan caractersticas morfolgicas distintas/ las dendritas son muy
ramificadas y sus ramas aparecen en la vecindad del cuerpo neuronal( %os aAones son
prolongaciones finas y largas, la mayora de las veces nicas, que terminan en un
telodendrin@ &sta estructura establece comunicacin con otras neuronas a partir del
espacio sin?ptico( Es preciso sin embargo, aclarar que las dendritas pueden establecer
coneAiones sin?pticas entre s (coneAiones dendrodendrticas$, al igual que los cuerpos
neuronales (coneAiones somatosom?ticas$, formando circuitos neurales locales que
comparten informacin por medio del flu,o de iones o gases de una c&lula a otra sin
requerir de la despolarizacin( Esto es particularmente til en la modulacin de la
liberacin de neurotransmisores(
'ay dos tipos principales de c&lulas cerebrales / las neuronas que procesan informacin y
las glias (Bennett et al(, !!$( Sstas ltimas se subdividen en astrocitos (con funciones
de barrera hematoencef?lica, gua durante el desarrollo neuronal y andamia,e cerebral$,
oligodendrocitos (que producen la mielina en el S5*$ y microglias (que actan como
macrfagos$( %as neuronas, como otras c&lulas, poseen la capacidad de mantener su
medio interno constante gracias a una diferencia entre las concentraciones intra y
eAtracelulares de potasio (7N$ y sodio (5aN$( El 7N se encuentra en mayor cantidad en el
interior y el 5aN en el eAterior( El 7N se difunde a trav&s de canales inicos de la
membrana celular en forma constante, incluso en reposo, de manera que para mantener
una carga el&ctrica constante (potencial de reposo$ siempre debe estar en funcionamiento
una protena de membrana, la bomba 5aNT7N C=-asa, encargada de entrar los iones 7N
que salen en reposo y de sacar los iones 5aN que entran durante la despolarizacin( En
reposo, el interior del aAn tiene una carga aproAimada de F9# m) (milivoltios$ en relacin
con el medio eAterno( Si la llegada de un impulso nervioso se presenta, los canales
inicos se abren y los iones de 5aN penetran en gran nmero en el interior del aAn( Esto
lleva a que la cara interna de la membrana se vuelva positiva( El potencial de accin as
creado, se propaga a lo largo del aAn y permite la liberacin por eAocitosis de los
neurotransmisores almacenados en las vesculas postsin?pticas, utilizando la mediacin
del *aNN( C diferencia de las neuronas motoras (sistema nervioso perif&rico F S5-$, las
neuronas del S5* funcionan en grupos, tanto que ninguna de ellas tiene una coneAin
especfica con otra( %os grupos de neuronas convergen en una neurona postsin?ptica
para generar varios potenciales postsin?pticos (sumacin espacial$ que en caso de
coincidir en el tiempo (sumacin temporal$, conducen a la despolarizacin de la neurona
postsin?ptica(P;1+ DQ
El primer compuesto endgeno determinado con propiedades de neurotransmisin fue la
acetilcolina( -osteriormente muchas aminas y amino?cidos se unieron a la lista, como la
noradrenalina, adrenalina, serotonina, ?cido glut?mico, neurop&ptidos, ?cido gF
aminobutrico y dopamina( En la actualidad el nmero sigue creciendo, conoci&ndose m?s
de 6# mol&culas con esta propiedad( -ero el efecto de los neurotransmisores como tal no
es suficiente, en la mayora de los casos, para que se produzca una reaccin
postsin?ptica (en la c&lula vecina$, es necesario un mecanismo amplificador, el cual es
producido por la unin de los neurotransmisores con sus receptores( %a unin
neurotransmisorFreceptor requiere de una alta afinidad y especificidad estereoqumica@ es
saturable y reversible ('ille 4 *atterall, !!D$P;1+ 6Q( %os neurotransmisores liberados,
luego de su breve interaccin con los receptores, pueden seguir varios caminos/ $
Hecaptacin presin?ptica por un transportador dependiente de 5aN (descrito para
dopamina, serotonina, noradrenalina, +CBC, glicina, glutamato y colina$ a nivel de la
membrana presin?ptica, llamado bomba recaptadora (o me,or, bomba captadora$( B$
Heincorporacin, una vez han sido retomados por la neurona presin?ptica, a las vesculas
presin?pticas mediante mecanismos activos (transportador$ o degradacin por la GCU
(monoaminoAidasa$( "$ Getabolizacin por la *UG= (catecolFoFmetilFtransferasa$ de
aquellos que permanecen en el espacio eAtracelular( D$ *aptacin por las c&lulas gliales,
dotadas de *UG= y GCU( 6$ 8ifusin a trav&s del lquido intersticial a los capilares, donde
se produce su degradacin a nivel de los eritrocitos (8ean et al(, !!"$P;1+ :Q(
%as bombas recaptadoras de monoaminas son protenas transportadoras ubicadas en la
membrana de los telodendriones y del soma neuronal( El transporte (captacin$ de las
monoaminas se lleva a cabo sin necesidad de utilizar la hidrlisis del C=-, aprovechando
el influ,o de 5aN el cual es energ&ticamente favorable( El *lF tambi&n es importante, pero
mucho menos que el 5aN( -osteriormente el 7N permite la reorientacin de los sitios
activos (cambio conformacional$ para la captacin de monoaminas que permiten un
nuevo ciclo( %a recaptacin del neurotransmisor tiene tres consecuencias importantes / $
los niveles del neurotransmisor en el espacio sin?ptico caen m?s r?pidamente que por
difusin simple, B$ los efectos del neurotransmisor liberado se limitan a cierta ?rea del
espacio sin?ptico (por accin dispar de las bombas recaptadoras a lo largo de la
membrana presin?ptica$ y "$ el neurotransmisor puede ser reciclado para una nueva
liberacin( -ara la identificacin del ligando los transportadores poseen un asa
eAtracitoplasm?tica con mltiples sitios de glicosilacin ligados a asparagina( %a
fosforilacin de dominios de serina y treonina en asas intracitoplasm?ticas por diferentes
tirosncinasas y protencinasas permite la regulacin de la actividad del transportador por
hormonas eAgenas( Jn incremento en el nmero de transportadores de noradrenalina y
serotonina paralelo al incremento en la tasa de disparo y la liberacin del neurotransmisor
permite observar que el incremento neto en la actividad del transportador refle,a un
incremento en el recambio (IturnoverI$ del neurotransmisor( El incremento en los niveles
de *aNN por la despolarizacin podra servir como seLal intrnseca para mover los
transportadores de sitios subcelulares a la membrana terminal( %os transportadores son
adem?s regulados por varias hormonas y p&ptidos / angiotensina 11 y 111 reducen el
transporte de noradrenalina @ el p&ptido atrial natriur&tico aumenta la actividad del
transportador de noradrenalina @ la insulina produce una r?pida reduccin en la captacin
de noradrenalina o en los niveles de H5Cm del transportador a nivel del locus coeruleus
%as bombas recaptadoras de monoaminas eAhiben una homologa cercana al D#M con
otros transportadores (+C= P+CBCQ y glicina$ (Bar3er 4 Bla3ely, !!6$(
*on respecto a las monoaminoAidasas (GCU$, enzimas ubicadas en el eAterior de la
membrana mitocondrial, es preciso diferenciar dos tipos, la GCUFC y la GCUFB( Cmbas
comparten el 9#M de la secuencia gen&tica, pero dependen de la transcripcin de dos
genes aislados localizados en el cromosoma 0 (0p(B"$ (Shih, !!$( %a GCUFC
metaboliza la noradrenalina y la serotonina y la GCUFB, la benzilamina y la bF
feniletilamina( Cmbas metabolizan la dopamina, la tiramina y la triptamina( %a GCU acta
sobre el punto activo, destruyendo por oAidacin el grupo amino de las aminas
neurotransmisoras, sin alterar su estructura cateclica( %os metabolitos que se derivan de
su accin no poseen actividad neurotransmisora( %a GCUFC puede ser inhibida
selectivamente por la Goclobemida, mientras la GCUFB por Selegilina( %a *UG= cerebral
tiene una funcin opuesta a la tirosinaFhidroAilasa e inactiva la noradrenalina y la
dopamina convirti&ndolas en derivados "FUFmetilados( %a actividad de la *UG= puede
variar en situaciones patolgicas tales como la depresin, la toma de anticonceptivos
orales y el segundo o tercer trimestre del embarazo( %a accin de la *UG=, a diferencia de
la GCU, se realiza slo a nivel del grupo U' en posicin " del anillo catecol y no modifica
el punto activo de la cadena etanolamina, de tal manera que el metabolito UFmetilado
mantiene alguna actividad neurotransmisora residual y puede ser recaptado ,unto con las
otras aminas(
Jna vez se produce el potencial postsin?ptico &ste despolariza la parte inicial del aAn
adyacente al soma neuronal, el cual tiene el m?s ba,o umbral para la activacin( *uando el
umbral es alcanzado el potencial de accin, que responde al fenmeno de todo o nada es
iniciado( -osteriormente la neurona es repolarizada y vuelve al potencial en reposo en un
perodo de relativa refractariedad por el aumento del umbral de despolarizacin( Sin
embargo, muchas neuronas tienen la capacidad de generar sus propios patrones de
actividad incluso en la ausencia de estmulos presin?pticos, dispar?ndose a una tasa
regular o en .paquetes de disparos. debido a la accin del sistema de segundos
mensa,eros( Ssta actividad endgena es conducida por canales inicos especializados
con su propio volta,e y temporalidad que modifican el umbral del segmento inicial del
aAn (%lin?s, !>> @ =an3 et al(, !>>$( %a respuesta genmica elevada que puede ,ugar un
rol para convertir un estmulo breve a cambios a largo plazo en la actividad neuronal, es
debida a la a la fosforilacin del *HEB, un factor de transcripcin neuronal, y a la
consecuente eApresin de genes de respuesta temprana como el cFfos (Gorgan et al(,
!>9$( )er en la parte final de este captulo para profundizar el concepto de los sistemas
de transduccin y transcripcin de seLales intraneuronales( -or otro lado, los receptores
presin?pticos o autoreceptores, propios de todos los sistemas de neurotransmisin
(serotonin&rgicos, colin&rgicos, adren&rgicos((($, regulan la accin del impulso nervioso e
inhiben la sntesis y liberacin de neurotransmisores (autocontrol$ posiblemente a trav&s
de una alteracin en el *aNN intracelular disponible (8ean et al(, !!"$( %os receptores
somatodendrticos, por su parte, disminuyen la tasa de disparo de las neuronas(
El S5* posee una .elasticidad sin?ptica. con la que se logra una homeostasis o nivel
balanceado de la capacidad de activacin de los receptores y de su nmero (densidad$,
por medio de cambios en la eApresin gen&tica tras la administracin de un f?rmaco en
forma continuada( Cs, un bloqueo postsin?ptico por perodos prolongados o incluso ante
eAposiciones cortas, inducir? un fenmeno adaptativo que culmina con el aumento en la
densidad de los receptores (.upregulation. F regulacin al alta$ y haciendo al sistema m?s
sensible a la accin de los neurotransmisores, por accin de las fosfatasas que eliminan
el fosfato que mantena inhibido al receptor (sensibilizacin$( Cnte la situacin opuesta, la
estimulacin constante del sistema, se produce una reduccin en el nmero de receptores
por la .internalizacin. del receptor a trav&s de un fenmeno de endocitosis
(.doEnregulation. F regulacin a la ba,a$ y una disminucin en la sensibilidad de los
mismos a los neurotransmisores al ser fosforilados en dominios de serina y treonina (D en
total$ por las proten3inasas (desensibilizacin$( En este caso, el ligando se une al
receptor pero sin activar la protena + o la protena Has (descritas m?s adelante$( %a
desensibilizacin puede ser heterloga (cuando la protenFcinasa C P-7CQ fosforila todos
los receptores unidos a protena +, p(e,($ u homloga (por una 3inasa selectiva como la
3inasa de unin al receptor bFadren&rgico PBCH7Q, la cual lo fosforila cambiando su
configuracin( En este caso, adicionalmente, la bFarrestina se une al receptor fosforilado
impidiendo su unin a la protena +$ (Ru et al(, !!" @ Hichelson, !!:$( El t&rmino
taquifilaAis se utiliza en casos de desensibilizacin temprana y el t&rmino tolerancia en
caso de una disminucin m?s gradual en la respuesta a un f?rmaco( Hefractariedad hace
referencia a la p&rdida de la eficacia terap&utica y la resistencia a la p&rdida de eficacia de
un f?rmaco antimicrobiano( Emplear el t&rmino resistencia para hacer referencia a la
refractariedad hacia un psicof?rmaco es incorrecto(
Son mediadores qumicos de ba,o peso molecular que se encuentran en todas las
terminales nerviosas y se dividen en varios tipos con una funcin diferente cada uno y
una localizacin especfica@ la dopamina y noradrenalina se encuentran en las sin?psis de
tan slo a BM de las neuronas cerebrales, la serotonina en un porcenta,e menor y la
acetilcolina en un 6 a #M( Cl menos 6# seLales qumicas diferentes, muchas de ellas
polip&ptidos, operan a nivel de las sin?psis( Sin embargo, para catalogar a una sustancia
como neurotransmisor se requiere que cumpla algunos criterios (Gc+eer et al(, !>9$/ $
la presencia de enzimas necesarias para la sntesis@ B$ almacenamiento en vesculas y
posterior liberacin@ "$ estimulacin de diferentes vas nerviosas por la unin de la
mol&cula con un receptor (2ilcoA 4 +onz?lez, !!6$(
El resto de la transmisin nerviosa es cubierto por diferentes amino?cidos los cuales se
encuentran en mayor cantidad que las monoaminas y los p&ptidos@ se dividen en
amino?cidos eAcitatorios de estructura dicarboAlica como el ?cido glut?mico y asp?rtico,
e inhibitorios de estructura monocarboAilada como el ?cido gFaminobutrico P+CBCQ (B6F
D#M$ y la glicina (B6FD#M$( %a mayora de los amino?cidos neurotransmisores e,ercen su
efecto a trav&s de la unin con receptores ligados a canales inicos con alteraciones
cortas y r?pidas en el potencial de membrana@ otros sin embargo como el ?cido glut?mico
y el +CBC pueden hacerlo tambi&n a trav&s de receptores ligados a protena + (<avitt 4
Ou3in, !!6$(
Utros neurotransmisores son los p&ptidos opi?ceos como las encefalinas, las dinorfinas y
las endorfinas que se ubican a nivel de la m&dula espinal sensitiva (inhibiendo la
produccin se sustancia -$, en el sistema lmbico, ncleo solitario del tallo cerebral, zona
pretectal y colculo superior$, neurotensina (con propiedades analg&sicas no opi?ceas$,
sustancia - (en el B#M de las c&lulas ganglionares radiculares dorsales de la sustancia
gelatinosa consider?ndose el neurotransmisor del dolor$, colecistocinina (asociada a la
dopamina, por lo que su bloqueo podra me,orar los sntomas de la esquizofrenia$, p&ptido
intestinal vasoactivo P-1)Q (de gran concentracin en el corteA cerebral$, bradicinina
(sustancia productora del dolor m?s potente conocida$ e histamina (que parece ubicarse
en el hipot?lamo regulando funciones emocionales$ (BroEnstein, !!D$( )er P=CB%C Q(
( )as/
origen/
mesenc&falo (?rea tegmental ventral y sustancia nigra$(
proyeccin/
%os receptores del sistema dopamin&rgico se encuentran en regiones cerebrales que
hacen posible el pensamiento, la toma de decisiones y el movimiento corporal( P;1+ 9Q(
sistema nigroestrial /
%as neuronas C> (formacin reticular mesencef?lica$ y C! (pars compacta de la sustancia
nigra$ establecen coneAiones sin?pticas con caudado, putamen, ncleo amigdaloide
central( EAisten dos vas nigroestriales/ directas (8, mediadas por taquicininas$ que van
al segmento interno del globus pallidus, y las indirectas (8B, mediadas por encefalinas$,
que van al segmento eAterno (2ilcoA 4 +onz?lez, !!6@ Gansour, !!6$(
sistema mesolmbico /
%as neuronas C# (mesenc&falo y ?rea tegmental ventral$ hacen coneAiones sin?pticas en
ncleo accumbens, tub&rculo olfatorio, estra terminalis, septum lateral y regiones de la
corteza cerebral frontal, entorrinal y cngulo (%indvall et al(, !9D$(
sistema mesocortical /
%as proyecciones mesocorticales no procesan informacin por s mismas, est?n
involucradas en la cognicin y modulacin de los mecanismos de motivacin y
recompensa por medio de la disminucin de seLales d&biles y la potenciacin de seLales
fuertes (incremento del rango entre seLal y ruido$ (Spitzer, !!:$(
Cdicionalmente, las vas dopamin&rgicas hacen parte del sistema tuberoinfundibular que
permite la interrelacin de estructuras encef?licas con el sistema endocrino a trav&s de
neuronas CB que van del ncleo arcuato del hipot?lamo a la cara eAterna de la eminencia
media en los vasos portales hipot?lamoFhipofisiarios( El sistema incertohipotal?mico
(dienc&falo$ modula aspectos de la funcin hipotal?mica a trav&s de neuronas C
(hipot?lamo dorsal periventricular caudal$, C" (zona incerta del hipot?lamo$, CD
(hipot?lamo periventricular rostral$ y C6 (regin periventricular del hipot?lamo y ncleo
hipotal?mico supraptico$ (Gansour, !!6$(
Utros autores opinan que el sistema de clasificacin tradicional no es apropiado y afirman
que diferentes subsistemas dopamin&rgicos son responsables de las inervaciones
dopamin&rgicas de ?reas corticales y mesolmbicas bien definidas( Cs, c&lulas de la
sustancia nigra se proyectan no slo al striatum, sino tambi&n a ciertos sitios corticales y
mesolmbicos( %as neuronas del ?rea tegmental ventral, por su parte, contribuyen a la
inervacin dopamin&rgica estriatal (Hoth 4 ElsEorth, !!6$(
B( Sntesis/
El proceso de sntesis de la dopamina y las catecolaminas se realiza a partir de la
fenilalanina de la dieta, que luego de ser transformada en tirosina, es incorporada en las
terminales nerviosas dopamin&rgicas por difusin facilitada@ la hidroAilacin de la
tirosina, por la accin de la enzima tirosinaFhidroAilasa (='$, lleva a la formacin de %F
dopa, que es a su vez descarboAilada a dopamina en las vesculas presin?pticas
(Gc+onigle 4 Golinoff, !!D$( El eAceso en el almacenamiento de dopamina inhibe la ='(
El eAceso de liberacin sin?ptica de dopamina estimula la accin de la =' e incluso
induce la produccin de nuevas enzimas en el soma neuronal P;1+( "Q( Jna caracterstica
de las neuronas dopamin&rgicas es que ellas pueden liberar la dopamina no slo de las
terminales presin?pticas, sino tambi&n de los cuerpos celulares y las dendritas (+effen et
al(, !9:$P;1+ >Q(
"( Heceptores/
EAisten 6 categoras de receptores dopa conocidos/ %os receptores 86 son similares en
su mecanismo de accin a los 8, y los receptores 8" y 8D a los 8B( %a unin de la
dopamina a sus receptores es r?pida y corta (<enner, !!6$(
8opa (8$/
Csociados con el estmulo de la adenilciclasa sensible a dopamina (protena +s$( Se ha
detectado H5Cm para receptores 8 en caudadoFputamen, tub&rculo olfatorio, ncleo
accumbens, giro dentado ventral, ncleo supraquiasm?tico del hipot?lamo, cerebelo,
amgdala y capas ) y )1 del neocorteA( Cdicionalmente se han encontrado receptores 8
en ?reas donde no detecta H5Cm para los mismos, (globus pallidus, ncleo subtal?mico y
sustancia nigra Ppars reticulataQ$ lo que sugiere un mecanismo transportador del receptor
de sus c&lulas de origen a las ?reas terminales (Gansour, !!6$( Cdicionalmente, los
receptores 8 se encuentran en mayor densidad, en una distribucin no homog&nea, en
las porciones dorsomedial y ventrolateral del caudadoFputamen, en la porcin rostral del
ncleo accumbens y en las capas profundas () y )1$ del neocorteA( Es bloqueado por
compuestos tipo Butirofenonas y 8ifenibutilpiperidinas por su distribucin similar a la de
receptores 8B, pero sin comportarse como autoreceptor( Se ha identificado una gran
colocalizacin de receptores 8, 8B en el caudadoFputamen y el ncleo accumbens
(Surmeier et al(, !!B$( %os receptores 8 son responsables de mantener los 8B en un
estado de desensibilizacin (*larc3 4 2hite, !>9$( Este control parece estar perdido en
psicosis( Esta interaccin se ha utilizado para el diseLo de f?rmacos para la enfermedad
de -ar3inson, ya que la %Fdopa a ba,as dosis estimula receptores 8 incrementando el
efecto de agonistas 8B tipo %isuride( En esquizofrenia no se han llevado a cabo estudios
para evaluar el potencial efecto antipsictico de agonistas 8 (Seeman 4 )an =ol, !!D$(
EAiste la sospecha que hay otros receptores 8 (subtipos$ y que podran no usar la
adenilciclasa en la misma forma o utilizar otro transductor(
8opa B (8B$/
1nhiben la adenilciclasa sensible a dopamina (protena +i$( Se han detectado niveles de
H5Cm del receptor 8B en caudadoFputamen, tub&rculo olfatorio, ncleo accumbens e
hipfisis y en sustancia nigra y ?rea tegmental ventral, sugiriendo su localizacin tanto en
membrana postsin?ptica como presin?ptica (5agy et al(, !9>$( =ambi&n se encuentran a
nivel del hipocampo, hipot?lamo lateral y medial, ncleo interpeduncular y sustancia gris
periacueductal( %os receptores 8B se distribuyen en una forma no homog&nea en el
caudadoFputamen, con mayores niveles en la porcin dorsolateral rostral (de all su
asociacin con funciones motoras m?s que con funciones lmbicas propias de la porcin
central de estos ncleos$( Son bloqueados por la mayora de antipsicticos y en menor
grado por dibenzodiacepinas( %a *lozapina y Haclopride tiene " a # veces menor
apetencia por receptores 8B que 'aloperidol( %os autoreceptores hacen parte de esta
subfamilia e,erciendo una retroalimentacin negativa en la neurona presin?ptica por una
alteracin en la cin&tica de la =' o por disminucin del umbral de despolarizacin (2ilcoA
4 +onz?lez, !!6$( EAisten cinco variantes para el receptor 8B (C, S, *, 8Bcorto y 8B largo$
presentes hasta en un DM de la poblacin como consecuencia de mltiples intrones en el
gen para el receptor 8B( Sin embargo, no se han encontrado diferencias significativas
para la unin a agonistas o antagonistas (Seeman 4 )an =ol, !!D$( *on la administracin
repetida de 'aloperidol se produce un .upFregulation. de los receptores 8B en ratas,
principalmente de la variante 8Bcorto (Crnauld et al(, !!$(
8opa " (8"$/
%ocalizacin casi selectiva en ?reas lmbicas como estra terminalis, islas de *alle,a,
ncleo accumbens, caudadoFputamen ventral, hipot?lamo (ncleo mamilar medial$,
lbulos ! y # del cerebelo, amgdala e hipocampo (su estimulacin puede llevar a
sntomas psicticos$( Estas ?reas reciben proyecciones del ?rea tegmental ventral y son
parte del tracto dopamin&rgico mesolmbico( =ienen una afinidad por la dopamina # a ##
veces mayor que los receptores 8B (UEens 4 Hisch, !!6$( %os f?rmacos que bloquean
tales receptores (Vuinpirole, p(e,($ podran llevar a un efecto antipsictico con menores
efectos eAtrapiramidales que los antipsicticos convencionales con un rango de unin
8BT8" ba,o ('aloperidol tiene un rango de afinidad de # a B#, mientras la *lozapina de tan
slo B a "(
8opa D (8D$/
EAhibe una menor o igual afinidad por agonistas o antagonistas dopamin&rgicos que el
receptor 8B( Se encuentra una gran densidad de estos receptores en los te,idos
cerebrales de pacientes esquizofr&nicos( Seeman et al( reportaron que en su,etos
esquizofr&nicos los receptores 8D se encuentran en una proporcin : veces mayor a nivel
del striatum que en los su,etos con enfermedad de -ar3inson, lo que sugiere una menor
posibilidad de provocar efectos eAtrapiramidales por los f?rmacos que actan sobre ellos(
%a *lozapina interacta con el receptor 8D en una proporcin # veces mayor que con 8B
(Seeman et al(, !!"$( %a corteza frontal, el hipot?lamo, el hipocampo, las islas de *alle,a y
el bulbo olfatorio son ?reas en las que el H5Cm de receptores 8D se encuentra en gran
cantidad (UEens 4 Hisch, !!6$( %os receptores 8D tambi&n poseen muchas variantes en
humanos (8D(B a 8D(#$ cada una consistente en una o m?s repeticiones de :
amino?cidos a nivel de la tercera asa citoslica ()an =ol et al(, !!B$( %a *lozapina eAhibe
las mismas constantes de disociacin para todas la formas de 8D( EAiste sin embargo una
mutacin en el receptor 8D en un #M a "M de africanos, caribeLos y afroamericanos(
Esta mutacin resulta en un receptor menos sensible tanto a la dopamina como a la
*lozapina( Jna delecin de este receptor (de la secuencia ClaFSerFClaF+ly$ ha sido
asociada con una variante del trastorno de =ourette (Seeman et al(, !!D @ Gansour, !!6$(
8opa 6 (86$/
-erfil de unin al neurotransmisor similar a receptores 8, pero con una afinidad # veces
mayor por dopamina@ tambi&n utiliza el sistema de segundo mensa,ero del CG-c y
adenilciclasa( Se encuentra en altas concentraciones a nivel del hipocampo, giro dentado
y el ncleo parafascicular del t?lamo y ba,as concentraciones en la corteza y el striatum
de ratas (UEens 4 Hisch, !!6$( 'an sido descritos pseudogenes para el receptor 86, pero
no parecen ser funcionales( %a localizacin de receptores 86 en el ncleo parafascicular
sugiere un rol integrativo, ya que &ste recibe proyecciones aferentes de la sustancia nigra
y emite proyecciones (eferentes$ al striatum(
D( =ransportador /
8os tipos de transportadores de dopamina han sido identificados (Cmara, !!B$ / uno est?
localizado en las vesculas de almacenamiento y es importante en la captacin de
catecolaminas para su almacenamiento( El otro est? localizado en la membrana
presin?ptica y es responsable de la captacin (recaptacin$ del neurotransmisor liberado
al espacio sin?ptico( %a noradrenalina es tambi&n un sustrato del transportador( *onsiste
en una protena de membrana que la atraviesan B veces y funciona como
contratransportador sin la necesidad de hidroAilar una mol&cula de C=-( El influ,o del
neurotransmisor est? ligado al contratransporte de 5aN y *lF( %a cocana se une a los
transportadores de dopamina y noradrenalina inhibiendo la captacin de las
catecolaminas y aumentando sus niveles en el espacio sin?ptico (Hitz et al(, !>9$(
6( Ccciones/
'umor eAaltado, marcada activacin comportamental, conducta agresiva y seAual,
em&sis, sueLo de ondas lentas, funciones vegetativas y afectivas, coordinacin de
movimientos( Guchas de estas acciones dependen de la colocalizacin de las neuronas
dopamin&rgicas con las neuronas de otros neurotransmisores, o dependen de la
presencia moduladora de receptores de otros neurotransmisores en el soma
dopamin&rgico( %as neuronas +CBC&rgicas se encuentran en el ncleo arcuato del
hipot?lamo y en las c&lulas periglomerulares del bulbo olfatorio, mientras las neuronas
glutama&rgicas colocalizan con las dopamin&rgicas en el cerebro medio( %os receptores
nicotnicos, +CBCC, +luH (CG-C$, 6F'=B*, 57 (sustancia -$, **7FC y **7FB, m y 3 y
receptores glucocorticoides se encuentran en gran cantidad en las c&lulas
dopamin&rgicas de la pars compacta de la sustancia nigra y en el ?rea tegmental ventral
(8eutch 4 Bean, !!6$(
:( -atologa/
8isminuye en la ve,ez, enfermedad de Clzheimer, enfermedad de -ar3inson@ aumenta en la
enfermedad de 'untington y esquizofrenia (aumento de receptores 8B e incremento de
')C en %*H cuando est?n presentes los sntomas psicticos positivos$(
La dopamina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el pensamiento, la toma de
decisiones y el movimiento corporal. Tambin participa en la exaltacin del nimo, en la activacin
comportamental, en la conducta agresiva y en la conducta sexual. Las neuronas dopaminrgicas
tienen su soma (cuerpo) en varios ncleos ubicados en una porcin del tallo cerebral llamada
mesencfalo. stos ncleos se denominan rea tegmental ventral y sustancia nigra. stas
neuronas poseen axones !ue se proyectan a diferentes regiones cerebrales como"
#) los ganglios basales (striatum) !ue tienen !ue ver con la modulacin de los movimientos
corporales y !ue se ve comprometido en la enfermedad de $ar%inson (sistema nigroestriatal).
&) el sistema l'mbico relacionado con la expresin y experimentacin de sentimientos y emociones
(sistema mesol'mbico).
() la corte)a cerebral, involucrada en el pensamiento y control de las emociones (sistema
mesocortical)
*dicionalmente, las v'as dopaminrgicas +acen parte del sistema tuberoinfundibular !ue permite
la interrelacin de estructuras enceflicas con el sistema endocrino a travs de neuronas !ue van
desde el +ipotlamo +asta la +ipfisis.
La dopamina es sinteti)ada a partir de la fenilalanina de la dieta, !ue luego de ser transformada
en tirosina, es incorporada en las terminales nerviosas y convertida en L,dopa. La L,dopa, a su
ve), es convertida a dopamina por la en)ima dopadescarboxilasa en las ves'culas presinpticas.
La dopamina se une a varios tipos de receptores" -#,-.. $ara tener en cuenta" Los receptores -.
son similares en su mecanismo de accin a los -#, y los receptores -( y -/ a los -&. La unin de
la dopamina a sus receptores es rpida y corta.
Los receptores -# son responsables de mantener a los receptores -& en un estado de
desensibili)acin. ste control parece estar perdido en los trastornos psicticos. n es!ui)ofrenia
no se +an llevado a cabo estudios para evaluar el potencial efecto antipsictico de agonistas -#.
Los receptores -& se encuentran en gran cantidad a nivel del sistema l'mbico, los ganglios
basales y la +ipfisis. 0on blo!ueados por la mayor'a de antipsicticos clsicos como el
1aloperidol, lo !ue explica los efecto adversos producidos por estos medicamentos" apat'a,
extrapiramidalismo y galactorrea, respectivamente. Los antipsicticos at'picos como la 2lo)apina
y la 3lan)apina tienen ( a #4 veces menor apetencia por receptores -& !ue el 1aloperidol.
Los receptores -( se locali)an en forma casi selectiva en reas l'mbicas.
Los receptores -/ se +an encontrado en gran cantidad en los te5idos cerebrales de pacientes
es!ui)ofrnicos. La 2lo)apina interacta con el receptor -/ en una proporcin #4 veces mayor
!ue con el receptor -&.
Los receptores -. tienen un perfil de unin similar al de los receptores -#.
( )as/
origen/
locus coeruleus (en el dorso protuberancial$, bulbo y protuberancia (ncleo motor del
vago y tracto solitario$
proyeccin/
ncleo supraptico y ncleos periventriculares del hipot?lamo, t?lamo, neocorteza,
telenc&falo basal, formacin reticular, cerebelo y m&dula espinal(
B( Sntesis/
%a dopamina es transformada en noradrenalina por la enzima betaFhidroAilasa en el
interior de las vesculas presin?pticas(
"( Heceptores/
beta y betaB/
alta concentracin en neuronas( %igados a protenas +s(
alfaB y alfa8 /
%igados a protena +p(
alfaC /
%igado a protena +iT+o, incrementan los niveles de *aNN intraneuronal
alfaB/
Ccoplados a protenas +i( 1nhiben la liberacin de 5C en las terminales nerviosas(
D( =ransportador /
El transportador de noradrenalina es una protena de membrana con B dominios
intramembranales que permite la recaptacin presin?ptica de noradrenalina y de
dopamina( *uriosamente, la dopamina es el me,or sustrato para este transportador( %a
P"'Q5isoAetina es un potente agente selectivo utilizado para marcar los sitios de
transporte de la noradrenalina( Clta densidad de este compuesto se ha observado en
regiones del cerebro de rata que contienen una alta densidad de somas o terminales
noradren&rgicas como el locus coeruleus y los ncleos hipotal?micos( Estudios con
anticuerpos para el transportador confirman su presencia en membranas aAonales y
dendrticas (cerca a los sitios de liberacin y respuesta$( Jn locus genmico humano para
el transportador de noradrenalina ha sido identificado en el cromosoma :qB(B (Bar3er 4
Bla3ely, !!6$( *erca de un >#M de la noradrenalina captada por el transportador de 5C
ingresa a las vesculas presin?pticas para ser reutilizada, de,ando slo un B#M para ser
desaminado por la GCU mitocondrial aAopl?smica(
6( Ccciones/
-articipa en el sistema de control sueLoFvigilia, humor eAaltado, disminucin de la
conducta agresiva, incremento de la memoria y el aprendiza,e (pico de accin W " p(m($(
Jna moderada activacin del locus coeruleus (%*$ se acompaLa de un procesamiento
ptimo de la informacin, mientras altas tasas de disparo pueden llevar a un pobre
desempeLo en circunstancias que requieren atencin sostenida( %esiones de las
proyecciones ascendentes desde el %* permiten concluir que una ba,a actividad del %*
puede promover la atencin a lo conteAtual, mientras una actividad elevada puede facilitar
la atencin sostenida (;oote 4 CstonF<ones, !!6$(
:( -atologa/
Se han encontrado alteraciones en los niveles sin?pticos y en las tasas de disparo de las
c&lulas del %* en la enfermedad de Clzheimer, la enfermedad de -ar3inson, esquizofrenia,
mana y depresin (se ha mencionado que las alteraciones endocrinas dependen del
factor liberador de corticotropina P*H;Q el cual puede causar permanente activacin del
%* llevando a una alteracin en la respuesta a estmulos sensoriales breves$( -or otro
lado, el estr&s agudo incrementa la tasa de disparo de las neuronas noradren&rgicas del
%*, disminuye el contenido de noradrenalina (5C$ en el cerebro e incrementa el nivel
eAtracelular de 5C( =ras una eAposicin crnica al estr&s, los niveles de 5C cerebral se
incrementa debido a un cambio compensatorio consistente en un incremento en la
sntesis de 5C (m?s que en su liberacin$( Cdicionalmente, el estr&s incrementa la
eApresin de la tirosina hidroAilasa en los cuerpos celulares del %*( %a 5C tambi&n
participa en la actividad modulatoria del dolor y la analgesia( %a activacin del %* se ha
asociado a la antinocicepcin por sus proyecciones a la m&dula espinal y los receptores
alfaB( =odas las drogas (de abuso$ afectan la descarga del %*, tal es el caso de la nicotina,
la cocana, los anfetamnicos (inicialmente depletando 5C y luego inhibiendo la descarga
a trav&s de autoreceptores alfaB, si se administran dosis elevadas$ ()alentino 4 CstonF
<ones, !!6$(
La noradrenalina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sue6o,
vigilia, exaltacin del nimo, incremento de la memoria y el aprendi)a5e. Las neuronas
noradrenrgicas tienen su soma (cuerpo) a nivel del locus coeruleus, un ncleo ubicado en una
porcin del tallo cerebral llamada protuberancia. stas neuronas poseen axones !ue se proyectan
a diferentes regiones cerebrales como la corte)a, la regin l'mbica, la formacin reticular y la
mdula espinal.
La noradrenalina es sinteti)ada a partir de la dopamina por la en)ima beta,+idroxilasa, en el
interior de las ves'culas presinpticas.
La noradrenalina se une a varios tipos subtipos de receptores alfa y beta. Los receptores beta # y
beta & se encuentran en altas concentraciones a nivel de neuronas postsinpticas del sistema
nervioso central (072)8 los receptores alfa#* incrementan los niveles de 2a99 intraneuronal y
favorecen la liberacin de neurotransmisores, mientras los receptores alfa& se comportan como
autoreceptores e in+iben la liberacin de noradrenalina en las terminales nerviosas.
La noradrenalina es recaptada por un transportador !ue se encuentra en la mayor parte de las
terminales nerviosas del sistema noradrenrgico. 2erca de un :4; de la noradrenalina captada
por el transportador de noradrenalina ingresa a las ves'culas presinpticas para ser reutili)ada,
de5ando slo un &4; para ser destruido por la <*3 ubicada en la neurona presinptica.
( )as/
origen/
formacin reticular del tallo cerebral
proyeccin/
hipot?lamo, t?lamo, vas pticas, ganglios basales, hipocampo, corteza (sistema reticular
activante$(
B( Sntesis/
Jnin de *olina, recaptada por un transportador activo dependiente de 5aN, m?s
acetil*oC proveniente de la mitocondria por accin de la acetilcolina transferasa(
"( Heceptores/
Guscarnicos (disminuyen la formacin de CG-c e incrementan el recambio de
fosfatidilinositol bifosfato$ y nicotnicos (+G-c$ (cuya secuencia aminoacdica fue la
primera en determinarse por 5oda et al( en !>"$P;1+ !Q( %os receptores nicotnicos
pueden dividirse en subtipos de ba,a, alta y superalta afinidad( *inco (6$ receptores
muscarnicos (m$ han sido identificados en el cerebro humano (%evey, !!D$/
m/
Se ubican principalmente en elementos postsin?pticos en varias regiones de la corteza
cerebral (neuronas piramidales$, del hipocampo y la amgdala ("6F:#M$, en el striatum ("6F
D#M$ y en el t?lamo y otras regiones de la base del cerebro en menor cantidad( %igado al
sistema intracelular fosfoinositol(
mB/
Son los receptores m?s ampliamente distribuidos y se ubican en terminales aAnicas
presin?pticas en las regiones corticales (neuronas no piramidales$ y el hipocampo, con
altos niveles en la corteza occipital (6F"6M$, el striatum (6FB#M$ y el t?lamo, entre otras(
-or su localizacin y su relacin con protena +i, participan en la regulacin de la
liberacin de acetilcolina y otros neurotransmisores(
m" y m6/
Se encuentran en poca cantidad (6F#M del total$ en varias regiones cerebrales (el m" a
nivel de terminales presin?pticas del striatum$(
mD/
Se encuentran como el m?s abundante subtipo en el striatum (D6M$, asociados a la va de
salida .directa. y a sin?psis que reciben impulsos de amino?cidos eAcitatorios de la
corteza y el t?lamo@ tambi&n se hallan en la corteza y el hipocampo (6FB#M$(
D( Ccciones/
1nduccin del sueLo HEG, facilitacin de la memoria, control neuromuscular del
movimiento( %a nicotina tiene diversos efectos psicofarmacolgicos, como el incremento
del umbral, sedacin T rela,acin, funcionamiento cognitivo y supresin del apetito(
Ccciones en el hipocampo, la corteza cerebral y el t?lamo pueden revelar efectos de
me,ora en la memoria y la atencin( +rupos celulares de neuronas colin&rgicas (*h F
*hD$ son particularmente sensibles a los estmulos novedosos y a la relevancia
motivacional de esos estmulos( El bloqueo muscarnico con escopolamina atena la
respuesta cortical -F"## ante estmulos novedosos, mientras la lesin en animales del
grupo celular *hD puede causar trastornos severos de la memoria (Gesulam, !!6$(
Cdem?s de disminuir el deterioro cognitivo, la nicotina puede tener acciones
neuroprotectoras al prevenir la p&rdida de neuronas dopamin&rgicas presin?pticas del
sistema nigroFestriatal, lo cual podra deberse a la activacin de factores transcripcionales
como neurotropina (Crneric et al(, !!6$(
6( -atologa/
8isminucin de receptores muscarnicos en la ve,ez, enfermedad de Clzheimer,
enfermedad de 'untington y esquizofrenia (un >>M de los esquizofr&nicos son fumadores,
posiblemente por el efecto restaurador de los estmulos auditivos P-6#Q de la nicotina$@
aumento en depresin, alcoholismo( C pesar del efecto neuroprotector de la nicotina ya
descrito, esta sustancia puede conducir a un fenmeno de reforzamiento caracterizado
por adaptacin al estr&s (efecto ansioltico por incremento en la liberacin de supuestas
sustancias benzodiacepnicas endgenas$, incremento de la capacidad cognitiva y euforia
sub,etiva, que pueden ser de un gran potencial adictivo (Crneric et al(, !!6$(
( )as/
origen/
5cleos del rafe dorsal (neuronas B: y B9$ y medio (neuronas B6 y B>$ del tallo cerebral
contienen los cuerpos neuronales que dan origen a las proyecciones serotonin&rgicas
ascendentes( El ncleo del rafe dorsal se localiza en la porcin ventral de la sustancia gris
periacueductal, conteniendo el mayor nmero de neuronas serotonin&rgicas del cerebro
(unas :6 mil en humanos$( El ncleo del rafe medio est? localizado en la porcin central
de la protuberancia (=or3, !!#$( %as neuronas B6 y B> que establecen coneAiones con la
corteza, giro dentado y el sistema lmbico parecen ser las m?s involucradas en la
regulacin de los estados mentales y emocionales (Golliver, !>9$, mientras las neuronas
B: y B9 proveen inervaciones en el striatum (=or3, !!#$( %as neuronas serotonin&rgicas
del rafe establecen mltiples contactos con otras neuronas, modulando su respuesta( Cs,
inhiben las neuronas noradren&rgicas del locus coeruleus y regulan el nmero y funcin
de los receptores bFadren&rgicos (+rahamFSmith, !!B$( %as neuronas dopamin&rgicas
poseen receptores serotonin&rgicos que controlan a liberacin de dopamina en el cerebro
medio, el striatum y el ncleo accumbens (Geltzer, !!B$( Cdicionalmente, las neuronas
serotonin&rgicas poseen receptores glucocorticoides que alteran la transcripcin
gen&tica, siendo importantes en los mecanismos de modulacin de la respuesta al estr&s
(%eonard, !!"$( En sntesis, la interaccin entre los subsistemas serotonin&rgicos y otros
neurotransmisores permite la accin reguladora de la serotonina en funciones tan
diversas como el ?nimo, el estado de alertizacin, el pensamiento, la cognicin, el apetito,
el ciclo sueLoFvigilia, la nocicepcin, las funciones endocrinas y los ritmos circadianos y
estacionales (Geltzer, !>! @ +rahamFSmith, !!B$(
proyeccin/
locus coeruleus, hipocampo (giro dentado$, sistema lmbico, hipot?lamo, t?lamo, striatum,
neocorteA, cerebelo y m&dula espinal (Gansour, !!6$( Cltos niveles de serotonina se han
detectado en estructuras diferentes al cerebro como el pleAo mient&rico, plaquetas,
tiroides y c&lulas enterocromafines(
B( Sntesis/
8epende de la recaptacin activa de triptfano por una bomba en un proceso altamente
competido con otros amino?cidos( %uego es metabolizado por la triptfanoF6FhidroAilasa
convirti&ndose en 6FhidroAitriptfano, que a su vez es metabolizado por la descarboAilasa
de amino?cidos arom?ticos en 6FhidroAitriptamina (serotonina$( El eAceso en el
almacenamiento de serotonina o de disponibilidad de triptfano, a diferencia de las
catecolaminas, no inhibe la accin de la triptofanoF6FhidroAilasa P;1+ #Q(
"( Heceptores/
Cl menos unos D subtipos de receptores serotonin&rgicos (6F'=$ han sido identificados
hasta la fecha (*oEen, !!@ Huat et al(, !!" @ Gansour, !!6 @ 8ubovs3y 4 =homas, !!6$
subdivididos en " clasificaciones/ $ familia 6F'= y otros (6F'=C, 6F'=B, 6F'=8, 6F
'=E y 6F'=;, 6F'=D, 6F'=: y 6F'=9$ que utilizan seLales de transduccin medidas por
protena + y poseen una alta afinidad por la serotonina (Cdham et al(, !!"$@ B$ familia 6F
'=B (6F'=BC y 6F'=B*$ que usan seLales de transduccin mediadas por fosfoinositol@ "$
receptores 6F'=BB y 6F'=", los cuales interactan con canales inicos alterando la
conductancia de los iones( %os receptores serotonin&rgicos somatodendrticos son tipo 6F
'=C@ los autoreceptores presin?pticos son de tipo 6F'=8 y modulan la liberacin de
serotonina( C nivel postsin?ptico, los receptores 6F'=C son prominentes en las regiones
lmbicas y los 6F'=B en regiones motoras (8ubovs3y, !!6$( Entre los m?s importantes
est?n (=ecott, !!6$/
6F'=C/
%as mayores densidades de este receptor se encuentran en c&lulas neuronales
postsin?pticas a nivel de sistema lmbico, hipot?lamo, tallo cerebral, en la regin
hipoc?mpica *C, ncleo amigdaloide y en corteza entorrinal, donde altas densidades se
han encontrado en mayor proporcin en vctimas de suicidio no violento( =ambi&n
conforman autoreceptores y receptores somatodendrticos a nivel del ncleo del rafe,
inhibiendo el disparo de neuronas serotonin&rgicas cuando son estimulados (*halmers 4
2atson, !!$( Sin embargo, cuando se administran antidepresivos en forma crnica,
aunque se observa un .upFregulation., son desensibilizados y permiten una mayor
liberacin de serotonina (2elner et al(, !>! @ Shader et al(, !!9$( Se acoplan a protenas
+i, ligadas a canales de 7N, por lo que conducen a la hiperpolarizacin de la membrana
celular e incrementan los niveles de CG-c basal disminuyendo los de CG-c estimulado(
8ebido a la inhibicin de la actividad neuronal poseen propiedades ansiolticas y
antidepresivas (en modelos animales$( Son codificados por el gen +B localizado en el
cromosoma 6 (;argin et al(, !>>$( %a Buspirona es un agonista parcial de este receptor(
6F'=B/
En terminales neuronales (autoreceptores$ de ratas, ratones y h?mster a nivel de rafe,
hipocampo (*C$, striatum (globus pallidus$, neocorteA y corteza entorrinal (capa 1)$,
sustancia nigra (pars reticulada$ en neuronas no dopamin&rgicas, en el colculo superior y
neocorteA ()oigt et al(, !!$( Su estmulo inhibe la liberacin de serotonina y otros
neurotransmisores como los de acetilcolina y glutamato( Se une a protena +i( 'an sido
implicados en la regulacin del apetito, ansiedad, agresin y comportamiento seAual(
6F'=8/
*orresponde al subtipo 6F'=B encontrado en animales (los roedores presentan ambos
subtipos$( 8os genes humanos para los receptores 6F'=8 han sido clonados / 6F
'=8alfa (correspondiente al receptor 6F'=8 de los roedores$ y el 6F'=8beta, que
eAhiben una homologa del !"M (2einshan3 et al(, !!B$( 'an sido detectados en vasos
sanguneos intracraneanos del ?rbol de la arteria cartida primitiva, vasos piales y
durales, activando la vasoconstriccin( El Sumatript?n, un agonista con alta afinidad por
estos receptores, es utilizado en el tratamiento de la migraLa por la activacin de estos
receptores en los vasos sanguneos cerebrales( =ambi&n se encuentran en terminales de
neuronas donde al ser estimulados inhiben la liberacin de serotonina (autoreceptores$
(hipocampo, striatum y amgdala$( Jnido a protena +i(
6F'=E /
;ueron inicialmente definidos en la corteza humana y el striatum, , donde se detectan los
m?s altos niveles( EAhibe una homologa de secuencia con los receptores 6F'=8 (:DM$, y
por lo tanto es un inhibidor de la adenilciclasa (+i$( Su funcin no ha sido an
determinada(
6F'=; /
Ccoplado a protena +i( *omparte el 9#M de la informacin gen&tica con el 6F'=E( Se ha
detectado en neuronas pre y postsin?pticas de corteza, hipocampo, t?lamo, rafe dorsal,
tub&rculo olfatorio y striatum( Sitio de unin para el Sumatript?n (antimigraLoso$ ()oigt et
al(, !! @ Cdham et al(, !!" @ Huat et al(, !!"$(
6F'=BC y 6F'=BB/
El cl?sico receptor 6F'=B ha sido renombrado como 6F'=BC( El 6F'=BB era llamado 6F
'=B;( Se encuentran principalmente en c&lulas postsin?pticas de la capas 1 y )Fa (cincoFa$
del neocorteA, hipocampo, ncleo accumbens, ncleo y tub&rculo olfatorio y ganglios
basales (Gengod et al(, !!#$( =ambi&n en arterias, plaquetas, pulmones, tracto
gastrointestinal (r( 6F'=BB$ y m&dula espinal, llevando a vasoconstriccin, agregacin
plaquetaria, broncoconstriccin, alucinaciones (como las producidas por el dF%S8$ y
comportamiento agresivo( %os receptores 6F'=BC parecen estar ubicados adicionalmente
en neuronas dopamin&rgicas facilitando la liberacin de dopamina en las terminales
nerviosas por las anfetaminas (accin psicotog&nica$ y en interneuronas +CBC&rgicas
(UEens 4 Hisch, !!6@ Gansour, !!6$( Se unen a protena +p y dos fases de respuesta
han sido identificadas con el receptor 6F'=BC / una fase de despolarizacin lenta asociada
con una reduccin de la conductancia del 7N y una fase de posthiperpolarizacin
controlada por canales de potasio dependientes de calcio( 'an sido implicados en la
regulacin del sueLo y en la mediacin de los efectos alucingenos del %S8 (?cido
lis&rgico dietilamida$( Jn .doEnFregulation. de estos receptores ha sido correlacionada
con un efectivo tratamiento antidepresivo (Rates et al(, !!#$( Clteraciones en los
receptores 6F'=BC han sido observadas en la enfermedad de Clzheimer y esquizofrenia(
%os antipsicticos atpicos como la *lozapina y la Hisperidona son potentes antagonistas
de estos receptores y del 6F'=B*(
6F'=B* (6F'=*$/
Heceptor acoplado a protena +p (ligada a la hidrlisis del fosfoinositol$( En c&lulas
postsin?pticas del pleAo coroides, subiculum, hipot?lamo, rafe dorsal, sustancia nigra,
ncleo accumbens, corteza cingulada, sistema lmbico, hipocampo ventral, septum,
amgdala, locus coeruleus, t?lamo y ganglios basales( El mF*--, un metabolito de la
=razodona, que estimula varios receptores serotonin&rgicos, tiene efectos estimulantes en
el estado de ?nimo, supresin del apetito, incremento en la produccin de %*H, un efecto
modulador del sueLo, inhibicin de la locomocin, elevacin de la temperatura,
erecciones peneanas y efectos ansiolticos en roedores( En humanos, en cambio, la
estimulacin de receptores 6F'=B* produce ansiedad y eAacerba los sntomas de
pacientes con trastorno de p?nico y trastornos obsesoFcompulsivos( -osee una marcada
homologa estructural con el receptor 6F'=BC (:!M de homologa en los amino?cidos
ubicados en los dominios transmembrana$, lo que oblig a su reubicacin (antes se
denominaba 6F'=*$ ('umphrey et al(, !!"$(
6F'="/
%igado a canales inicos de 5aN y 7N pre y postsin?pticos, produciendo efectos
despolarizantes eAcitatorios r?pidos (8er3ach et al(, !>!$( Se encuentra en las terminales
sensitivas del nervio vago en el tracto gastrointestinal y cerebro (neuronas pre y
postsin?pticas de corteA, hipocampo, amgdala, rafe dorsal, ?rea postrema, corteza
entorrinal y regin lmbica ()oigt et al(, !! @ Cdham et al(, !!" @ Huat et al(, !!" @ =ecott
et al(, !!"$( Su activacin lleva al incremento de la liberacin de dopamina en las vas
mesolmbica y nigroFestriatal( Se ha visto una eApresin transitoria del receptor en un
nmero de regiones proliferativas del cerebro anterior y la sustancia nigra, sugiriendo un
papel en la diferenciacin celular y en la migracin a estas estructuras y muchas otras
m?s como columna vertebral, eAtremidades y dientes( Undansetrn se ha utilizado para la
emesis producida por la quimioterapia al bloquear los receptores 6F'=" en el ?rea
postrema o en regiones ent&ricas( =ambi&n se ha propuesto una funcin en la modulacin
de la nocicepcin por su localizacin en terminales aferentes primarias en el asta dorsal y
por los efectos analg&sicos de los agonistas del receptor( %os antagonistas del receptor,
por otra parte, funcionan como ansiolticos y me,oran la funcin cognitiva en modelos de
roedores y primates( Jna utilidad potencial se ha observado con el uso de antagonistas 6F
'=" en el mane,o de los sntomas de abstinencia de nicotina, cocana, etanol y
benzodiacepinas(
6F'=D /
Heceptor postsin?ptico a nivel del colculo superior, tub&rculo olfatorio, sustancia nigra,
ncleo accumbens, hipocampo, corteza frontal, sistema lmbico y ganglios basales(
Ccoplado a protena +s( Estimula la proten3inasa C, inhibiendo los canales de 7N( En
neuronas piramidales del hipocampo, la activacin del receptor causa una respuesta
eAcitatoria lenta y en el sistema nervioso ent&rico, facilita la liberacin de acetilcolina,
,ugando un papel importante en la peristalsis(
6F'=6 /
Se ha localizado en neuronas postsin?pticas de hipocampo, corteza, t?lamo, cerebelo y
puente (Erlander et al(, !!"$, pero sin poderse establecer el sistema de segundo
mensa,ero empleado en c&lulas transfectadas( -resenta B subtipos / 6F'=6C y 6F'=6B con
una homologa cercana al 9#M(
6F'=:/
Se localiza eAclusivamente en el sistema nervioso central, sobre todo en neuronas
postsin?pticas del striatum, sistema lmbico, hipocampo y regiones corticales( %a
*lozapina y la %oAapina eAhiben alta afinidad por estos receptores( Ccoplado a protena
+s(
6F'=9 /
Se localiza en neuronas pre y postsin?pticas del hipot?lamo, t?lamo, hipocampo,
amgdala, cerebelo y ncleo del rafe, donde se acopla a protena +s ()oigt et al(, !! @
Cdham et al(, !!" @ Huat et al(, !!"$( 1nterviene en la regulacin serotonin&rgica de los
ritmos circadianos y sus antagonistas bloquean los efectos del ncleo supraquiasm?tico(
El %S8 tiene alta afinidad por este receptor( %a administracin de varios antidepresivos
(Cmitriptilina, *lomipramina, Gaprotilina y Gianserina$ incrementa los niveles de CG-c
dependiente del receptor 6F'=9 (Shimizu et al(, !!:$(
D( =ransportador /
%a administracin de 1mipramina tritiada (P"'Q1mipramina$, P"'Q-aroAetina, P"'Q*italopram
y P"'Q5itroquipazina revela sitios de unin en preparaciones de membrana de cerebros de
rata y otras especies, as como en te,idos perif&ricos y plaquetas( %a 1mipramina unida a
los sitios de unin en el cerebro y las plaquetas es desplazada por otros C8= y por los
1SHS( Estos sitios de unin corresponden a las bombas recaptadoras de serotonina,
ubicadas en la membrana aAonal y en el soma de amgdala, t?lamo, hipot?lamo, regin
*C" del hipocampo, sustancia nigra, locus coeruleus y ncleos del rafe, que confirman la
alta colocalizacin de las terminales serotonin&rgicas en ncleos noradren&rgicos y
dopamin&rgicos (sitios de alta regulacin$( Jn locus genmico humano para el
transportador de serotonina ha sido identificado en el cromosoma 9q(F9qB (%anger
et al(, !># @ Bar3er 4 Bla3ely, !!6$( En pacientes deprimidos no medicados se aprecia
una disminucin del Bm?A de los sitios de unin en el transportador de serotonina y una
disminucin de la captacin de serotonina plaquetaria, permitiendo suponer la eAistencia
de una sustancia endgena de alta afinidad por la bomba recaptadora que sea capaz de
controlar el mecanismo de captacin de serotonina( Esta sustancia permitira monitorear
el impacto del tratamiento antidepresivo y podra servir de marcador biolgico en estados
depresivos (-oirer et al(, !>:$( 8esafortunadamente, mltiples p&ptidos han sido
propuestos, algunos similares a la alfaFFglicoprotena ?cida, pero sin que hasta el
momento se hayan obtenido resultados definitivos(
6( Ccciones/
*ontrol del sueLoFvigilia, induccin del sueLo HEG, sueLo de ondas lentas, inhibicin de
la memoria, aumento del umbral del dolor, humor eAaltado, regulacin del apetito, de la
conducta agresiva y seAual (pico de accin W 9F> a(m($ (Gontgomery 4 ;ineberg, !>!$(
:( -atologa/
El metabolismo de la serotonina se ve seriamente alterado en la enfermedad de Clzheimer,
enfermedad de -ar3inson, depresin, alcoholismo, suicidio, esquizofrenia, trastornos de
personalidad, ansiedad, bulimia, obesidad, trastorno obsesoFcompulsivo y agresin
impulsiva (-etty et al(, !!:$( %os medicamentos que afectan la funcin de la serotonina se
emplean para tratar varias afecciones/ migraLa (-izotifeno, Sumatript?n, Getisergida$,
ansiedad (Buspirona$, depresin, trastorno obsesoFcompulsivo y obesidad (1SHS,
Gianserina$ (%pezF1bor, !>>@ !!B$(
La serotonina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sue6o,
vigilia, la exaltacin del nimo, disminucin de la sensibilidad al dolor, la regulacin del apetito, de
la conducta agresiva y sexual. Los ncleos del rafe dorsal y medio ubicados a nivel del tallo
cerebral contienen los cuerpos neuronales !ue dan origen a las proyecciones serotoninrgicas
!ue van al cerebro. stablecen conexiones con la corte)a y el sistema l'mbico, involucrndose en
la regulacin de los estados mentales y emocionales. *dicionalmente, las neuronas
serotoninrgicas establecen mltiples contactos con otras neuronas, modulando su respuesta.
*s', in+iben las neuronas noradrenrgicas del locus coeruleus y regulan el nmero y funcin de
los receptores beta,adrenrgicos. *dems, las neuronas dopaminrgicas poseen receptores
serotoninrgicos !ue controlan la liberacin de dopamina en el striatum. n s'ntesis, la interaccin
entre la serotonina y otros neurotransmisores le permite poseer una accin reguladora en
funciones tan diversas como el nimo, el estado de alerti)acin (nivel adecuado de conciencia), el
pensamiento, el apetito, el ciclo sue6o,vigilia, la nocicepcin (percepcin del dolor), las funciones
endocrinas y los ritmos circadianos (llamdos tambin el relo5 biolgico del organismo).
La serotonina proviene del triptfano por la accin de la triptfano,.,+idroxilasa.
*l menos unos #/ subtipos de receptores serotoninrgicos (.,1T) +an sido identificados +asta la
fec+a. Los receptores serotoninrgicos somatodendr'ticos (!ue se ubican en el cuerpo de la
neurona y !ue disminuyen el nmero de impulsos nerviosos, son tipo .,1T#*. Los autoreceptores
presinpticos !ue disminuyen la liberacin de serotonina al espacio sinptico y !ue se encuentran
en la membrana presinptica, son de tipo .,1T#-. * nivel postsinptico, por otro lado, los
receptores .,1T#* y los receptores .,1T& son los ms prominentes. Los receptores .,1T& +an
sido asociados con s'ntomas depresivos y de ansiedad. Tambin se +an detectado alteraciones
de estos receptores en la enfermedad de *l)+eimer y es!ui)ofrenia. Los antipsicticos at'picos
como la 2lo)apina, la 3lan)apina y la =isperidona son potentes antagonistas de estos receptores.
( )as/
%as neuronas +CBC&rgicas hacen parte de un eAtenso y difuso sistema de regulacin
(interneuronas$ que interacta con los sistemas amin&rgicos ya mencionados( El +CBC se
encuentra en el citoplasma de numerosas neuronas del S5*, sobre todo, en la sustancia
nigra, el ncleo caudado, el globus pallidus, el putamen y la corteza cerebral( *&lulas
+CBC&rgicas tipo enmaraLadas, en forma de cesta y aAoFaAnicas, median ritmos de
disparo especficos (oscilaciones de D# 'z$ fundamentales para los ensambla,es
neuronales funcionales en la neocorteza y el hipocampo (*osta, !!:$(
B( Sntesis/
El +CBC es un ?cido org?nico derivado del ?cido glut?mico por accin de la glutamato
descarboAilasa y piridoAina (vitamina B:$ como cofactor( %os niveles de la enzima o del
+CBC no se ven afectados por la concentracin de +CBC o glutamato (<avitt 4 Ou3in,
!!6$(
"( Heceptores/
%os receptores del +CBC y de la C*h son similares, conoci&ndose tres tipos del primero /
C, B y * (<avitt 4 Ou3in, !!6$(
comple,o inico +CBCFC/
Es el m?s importante y abundante receptor de ligandos inhibitorios en el cerebro humano(
El comple,o +CBCC que constituye un canal de *lF, tiene varias isoformas a partir de
varias subunidades y subtipos de &stas/ alfaFalfa:, betaFbeta", gammaFgammaB y
delta( Se requieren dos copias de las subunidades alfa y beta para obtener un comple,o
inico funcional (tetr?mero$( %os sitios de reconocimiento para el +CBC son encontrados
en las subunidades beta, mientras la participacin de una subunidad gammaB le confiere
al comple,o sensibilidad a las BO8 (Schofield et al(, !>9$( El comple,o inico +CBCC
recibe informacin no slo del +CBC y las BO8, sino tambi&n de otras sustancias como
picrotoAina y barbitricos @ mientras el etanol y los esteroides neuroactivos modulan su
respuesta( El +CBC activa el canal directamente permitiendo la entrada de *l F a la c&lula
siguiendo un gradiente de concentracin y conduciendo a una disminucin en el potencial
de accin( %os sitios de unin benzodiacepnicos (tipo y B$ pueden comportarse como
positivos o negativos moduladores alost&ricos de la accin del +CBC, prolongando o
acortando la duracin de la apertura del canal, pero sin la capacidad de abrir el canal
directamente ()icini et al(, !>:$( EAisten otros receptores benzodiacepnicos no
relacionados con el comple,o +CBCFC llamados perif&ricos o mitocondriales, que se
ubican en las c&lulas gliales y neuronas especializadas como la corteza adrenal,
testculos, riLones, hgado y c&lulas tumorales, que facilitan la translocacin del
colesterol intramitocondrial a esteroides y poseen una alta afinidad por el 8iazepam
(Ballenger, !!6$( %a presencia de receptores para las BO8 a nivel cerebral sugiere la
eAistencia de ligandos naturales que modulan estos receptores, agrupados con el nombre
de endozepinas (Hothstein et al(, !!B$, las cuales ,uegan un rol importante en los
procesos de memoria y aprendiza,e y en procesos patolgicos como la encefalopata
hep?tica (Gullen et al(, !!#$ y el estupor idiop?tico recurrente, caracterizado por
episodios de estupor o coma sin que medien sustancias tAicas o lesiones del S5*
(Hothstein et al(, !!B$P;1+ Q(
+CBCFB/
Se ubican presin?pticamente en terminales +CBC y glutamato y postsin?pticamente en
c&lulas hipoc?mpicas( Su concentracin es mayor a nivel del cuerno dorsal de la m&dula
espinal( Godulan las cascadas de segundos mensa,eros e inhiben los canales de *aNN
dependientes de volta,e disminuyendo la liberacin de neurotransmisores presin?pticos(
C nivel del hipocampo activan canales de 7N y llevan a la hiperpolarizacin(
D( Ccciones/
El aumento de la concentracin de este ?cido a nivel sin?ptico posee una accin rela,ante
sobre las fibras musculares estriadas( Cdem?s, el +CBC inhibe la sobreeAcitacin
nerviosa a nivel de las neuronas piramidales de la corteza, las alteraciones de la conducta
y la actividad epileptog&nica, lo que le confiere un valor importante como sedante,
rela,ante, anticonvulsivante y ansioltico( %as vas +CBC&rgicas que van del striatum a la
sustancia nigra sirven de reguladoras a las vas dopamin&rgicas en sentido inverso, por lo
que controlan los movimientos eAtrapiramidales y pueden ser lesionadas por los
antipsicticos a largo plazo( Utras vas van del striatum al globus pallidus inhibiendo el
ncleo subtal?mico e impidiendo la aparicin de movimientos coreiformes (<avitt 4 Ou3in,
!!6$(
6( -atologa/
Su disfuncin est? presente en entidades como la Enfermedad de 'untington, epilepsia,
discinesia tarda, Enfermedad de -ar3inson y =rastornos del sueLo( Se ha detectado una
disminucin en el nmero y anormalidades en la distribucin de neuronas +CBC&rgicas
de la corteza (l?mina cortical supragranular$ en esquizofrenia con un incremento en la
densidad de receptores +CBC(
( )as/
el glutamato es el principal neurotransmisor en la cclea, retina, bulbo olfatorio y c&lulas
piramidales de la corteza cerebral@ participa en vas t?lamocorticales y corticoestriales
(con efectos antagnicos a las vas nigroFestriales dopamin&rgicas$ y en vas internas del
hipocampo (regin *C"$(
B( Sntesis/
El estmulo glutama&rgico parece ser necesario para la realizacin de mltiples funciones
de tipo eAcitatorio( El glutamato no cruza la barrera hematoencef?lica, es sintetizado en
las terminales nerviosas proveniente del alfaF3etoglutarato y la deaminacin de la
glutamina por accin de la glutaminasa localizada en la mitocondria y favorecida por la
presencia de *aNN@ se almacena en las vesculas presin?pticas, y su liberacin es
mediada no slo por la despolarizacin neuronal, sino tambi&n por la retroalimentacin
positiva que permite que una mol&cula de glutamato liberada al unirse con un receptor
presin?ptico, induzca la liberacin de otras mol&culas( El control en la sntesis sin
embargo se debe a la concentracin de glutamato y de amonio (<avitt 4 Ou3in, !!6$(
"( Heceptores (7alb, !!6$/
5G8C (subunidades 5G8CH y 5G8CHBC F B8$/
Su activacin slo por estmulos de alta frecuencia produce la apertura de canales de *aN
N (que lleva a la sntesis de Aido ntrico$ y 5aN con despolarizaciones prolongadas de
hasta 6## milisegundos( -ara su activacin no slo requiere de la unin de B mol&culas de
glutamato al receptor sino tambi&n de la unin de un modulador alost&rico como la glicina
en un sitio ubicado en el canal de *aNN, contrarrestando as el bloqueo e,ercido por el
GgNN a nivel del mismo durante la transmisin sin?ptica normal (Gayer et al(, !>D @
5oEa3 et al(, !>D @ <ohnson 4 Cscher, !>9 @ +reenamyre 4 -orter, !!D$( %a activacin
del receptor 5G8C es fundamental para procesos relacionados con el aprendiza,e y la
retencin de informacin a largo plazo( Sin embargo, su activacin patolgica por
eAcesiva liberacin de glutamato, produce brotes hipersincrnicos de poliespigas
(fenmeno .7indling. o de aprendiza,e epil&ptico inducido$ y facilita los procesos de
muerte neuronal (*hoi, !>>$( Su inactivacin puede llevar a sntomas psicticos por lo
que se presume una importante participacin en el mecanismo patolgico de la
esquizofrenia (hipofuncionalidad$@ desafortunadamente hay pocas evidencias de la
eficacia de los agonistas glutamat&rgicos en esa enfermedad (UEens 4 Hisch, !!6$(
CG-C (+luH F +luHD$/
-roduce la apertura de canales r?pidos de 5aN, 7N y *aNN y pueden ser activados por
estmulos de ba,a frecuencia a diferencia de los 5G8C( -ara +luHB slo permeabilidad al
5aN (7einanen et al(, !!#$(
7ainato (+luH6 F +luH9 y 7C F 7CB$/
Su activacin genera un efecto similar al que se produce por eAcitacin del primer tipo de
receptor CG-C, pero no es afectado por el zinc( %a permeabilidad al *aNN es para
versiones terminadas en +luH6 y +luH:(
transFC*-8 (metabotrpico / m+luH F m+luH:$/
m+luH y m+luH6 actan sobre la protena +p, produciendo la movilizacin intracelular
de *aNN y activacin de la proten3inasa *( Su activacin conduce a una eAcitacin lenta
con posible potenciacin a largo plazo( %os otros receptores m+luH inhiben la
adenilciclasa( Jn estudio reciente sobre la actividad del receptor m+luH en neuronas
dopamin&rgicas del cerebro medio, permiti observar que el glutamato no slo se
comporta como un neurotransmisor eAcitatorio @ una r?pida elevacin y breve duracin
del glutamato liberado en la sin?psis puede mediar un efecto inhibitorio por el aumento de
la conductancia de 7N (;iorillo 4 2illiams, !!>$(
D( Ccciones/
C trav&s de la despolarizacin de larga duracin de los receptores 5G8C, se postula que
podra estar implicado en funciones de memoria, aprendiza,e y plasticidad neuronal, as
como en la gua de la migracin neuronal, sinaptog&nesis, representacin espacial y autoF
organizacin cortical en edades tempranas del desarrollo (7omuro 4 Ha3ic, !!" @ Bliss 4
*ollingridge, !!"$( Jna sustancial evidencia indica que los receptores m+luHs tienen
papel importante en el desarrollo de la plasticidad( Su activacin adem?s, puede tener
efectos neuroprotectores o neurotAicos (*otman et al(, !!6$(
6( -atologa/
%a lesin de vas corticoestriales y corticotal?micas podra participar en las alteraciones
propias de la esquizofrenia( %a lesin de vas hipoc?mpicas (regin *C"$ puede ser
importante en la etiologa de la demencia( %a entrada masiva de *aNN permitida por los
receptores de glutamato cuando se estimulan eAcesivamente, podra conducir a una
eAcitotoAicidad con lesin y muerte neuronal (principalmente en la vida temprana$ como la
apreciada en la esclerosis lateral amiotrfica, enfermedad de -ar3inson, enfermedad de
'untington o enfermedad de Clzheimer (*oyle 4 -uttfarc3en, !!"$( El bloqueo de
receptores 5G8C o su disfuncin o disregulacin puede permitir a eApresin de
esquizofrenia en individuos constitucionalmente predispuestos (*hoi, !>>$(
Es un amino?cido no esencial en la dieta proveniente de la serina y del glioAilato,
abundante a nivel de la materia gris de la m&dula espinal donde se comporta como
inhibidor de la eAcitabilidad de las motoneuronas a trav&s de las interneuronas( Cl S5*
slo accede por difusin pasiva a trav&s del %*H pues no atraviesa la barrera
hematoencef?lica(
1nteracta con dos tipos de receptores unidos a canales inicos (*l F$ constituidos por
tres subunidades a y dos subunidades b/ $ inhibitorio (o sensitivo a la estricnina$ y B$
sitio de reconocimiento para la glicina en receptores 5G8C (no sensibles a la estricnina$
(+reenamyre 4 -orter, !!D$, donde podra atenuar los sntomas negativos y cognitivos de
la esquizofrenia en su,etos resistentes a los antipsicticos( Cdem?s de la glicina, la bF
alanina, taurina, %Falanina, %Fserina y prolina muestran alguna afinidad( El bloqueo con
estricnina del receptor inhibitorio lleva a eAcitacin y convulsiones(
Se ha demostrado una recaptacin dependiente de 5aN y de alta afinidad en c&lulas de la
gla y neuronas, a nivel de la corteza, cerebelo, hipot?lamo, retina y tallo cerebral (<avitt 4
Ou3in, !!6$(
%os neurop&ptidos son cadenas de una eAtensin variable aunque corta (entre B y menos
de !# amino?cidos$( Jn p&ptido mayor de !# amino?cidos hace parte ya del grupo de las
protenas( Se sintetizan en el aparato de +olgi como precursores sometidos a la accin de
varias enzimas que finalmente dan lugar a uno o varios p&ptidos( *omo
neurotransmisores tienen diversas funciones como el comportamiento, termoregulacin,
apetito, sed, seAo, sueLo, locomocin, memoria, aprendiza,e, desarrollo neural y
respuestas al estr&s y al dolor(
-ueden actuar por mucho m?s tiempo que las catecolaminas ya que no son tan
r?pidamente degradados o recaptados( Son degradados por peptidasas de diferentes
clases, pero en algunos casos los fragmentos resultantes pueden conservar alguna
actividad( Guchos autores sin embargo, cuestionan la participacin de los neurop&ptidos
en las funciones previamente mencionadas, ya que no atraviesan la barrera
hematoencef?lica en cantidades suficientes y se requieren cantidades elevadas
(nanomoles$ que no son las encontradas normalmente con los neurop&ptidos (picomoles$(
-ero debe tenerse en cuenta que un efecto puede ser desencadenado por uno o m?s
neurop&ptidos que interactan con mltiples receptores@ adicionalmente los segundos
mensa,eros podran ser comunes y aunque el inicio de accin es m?s lento, la actividad
es m?s prolongada que con las monoaminas (minutos vs( segundos$(
Se encuentran en el hipot?lamo en altas concentraciones (=H', *H;, somatostatina y
neurotensina$, en el hipocampo F giro dentado (somatostatina$, en neuronas
dopamin&rgicas (neurotensina$, en neuronas serotonin&rgicas (=H', sustancia -$, y en
neuronas +CBC (somatostatina$( -articipan adem?s en varas vas como la
amgdalomesencef?lica Pncleo parabraquialQ (neurotensina, somatostatina, *H;$, ncleo
parabraquialFamgdala (neurotensina$ y en locus coeruleusFhipot?lamo (*H;$( -or su
ubicacin (hipot?lamo$ participan en la retroalimentacin de diferentes e,es
neuroendocrinos y a menudo siguen ritmos circadianos(
%os neurop&ptidos tambi&n se unen a receptores para producir sus efectos @ receptores
que de la misma manera que los amin&rgicos, deben interactuar con diferentes segundos
mensa,eros (CG-c, +G-c, proten3inasa C y *, fosfatidil inositol, diacilglicerol y *aNNF
calmodulina$( Clgunos neurop&ptidos interactan con canales de 5aN, *aNN y 7N,
permitiendo su apertura o cierre(
-articipan en diferentes entidades psiqui?tricas@ la somatostatina y el *H; se han
encontrado reducidos en las interneuronas de la corteza cerebral y en %*H en pacientes
con enfermedad de Clzheimer, al parecer por elevadas concentraciones de somatostatinaF
peptidasa( En pacientes con melancola, la *H; y la =S' se encuentran incrementadas en
%*H( En esquizofrenia no se han detectado alteraciones mayores@ sin embargo la
neurotensina puede estar severamente alterada en esquizofrenia, e incluso incrementada,
cuando se administra un tratamiento con antipsicticos (5emeroff, !!$(
%as encefalinas son los p&ptidos opioides m?s ampliamente distribuidos en el sistema
nervioso (interneuronas en el cuerno dorsal de la m&dula, striatum, caudado, putamen,
globus pallidus, sistema lmbico, ncleo del tracto solitario$( Cctan sobre diferentes tipos
de receptores / mu , delta (inhiben el CG-c y activan canales de 7N$ y 3appa (inhibe
canales de *aNN$( En cuanto a sus efectos clnicos, los receptores m se especializan en
analgesia, euforia e indiferencia ante el estr&s anticipado( %os receptores delta ubicados
en el sistema lmbico producen efectos de euforia, pero cuando se ubican en otras
localizaciones producen analgesia y sedacin( %os 3appa al ser estimulados producen un
efecto antitusgeno, analg&sico y sedativo( %os receptores sigma no son verdaderos
receptores opioides @ son estimulados por la fenciclidina (-*-$ y son contribuyen a los
efectos disfricos y alucinatorios que acompaLan la administracin de dicha sustancia y
que han sido atribuidos en primera instancia a la transmisin serotonin&rgica (Heisine,
!!D$(
%os receptores son cadenas polipeptdicas que atraviesan varias veces la membrana
celular formando asas y cubriendo as una importante eAtensin( %os amino?cidos que
conforman el sitio de unin se ubican en la cara eAtracelular( Se calcula que eAiste 85C
humano para codificar hasta 6### receptores diferentes y menos del #M son ahora
conocidos (7ena3in, !!:$( Cn as, las concentraciones de los receptores en el S5* se
miden en el rango fentomolar (picomoles del receptor por gramo de te,ido$(
%os receptores pueden ser detectados y medidos en forma indirecta por t&cnicas
autoradiogr?ficas o imagenolgicas P-E=Q (estudios con radioligandos que permiten
localizar sus sitios de unin$, por t&cnicas inmunohistoqumicas (que localizan las
protenas del receptor$ o por deteccin de su H5Cm en t&cnicas de hibridizacin in situ
(que permiten una localizacin selectiva de los cuerpos celulares que producen los
H5Cm$( Cdem?s, los receptores humanos pueden ser transfectados en otras c&lulas para
estudiar su comportamiento en un medio diferente( %os receptores pueden ubicarse en el
telodendrin (autoreceptores$, en el soma neuronal o sus dendritas (somatodendrticos$ y
en la c&lula postsin?ptica@ algunos se ubican a nivel intracelular como los receptores de
hormonas (2ilcoA 4 +onz?lez, !!6$(
%os receptores tienen una especificidad de unin por un ligando particular en virtud de su
conformacin molecular (sitios de alta afinidad$( Esto no implica que el ligando no pueda
unirse a otros receptores con una menor afinidad (unin no especfica$, produciendo
efectos diversos o bloqueando la accin de otros ligandos( -ara determinar la afinidad
ligandoFreceptor se utilizan medidas como el Bm?A(, que se refiere a la capacidad m?Aima
de unin en proporcin directa con la densidad de receptores estimada, y la constante de
disociacin (7d$, la cantidad necesaria de un ligando natural para desplazar a un ligando
marcado, previamente administrado, de la mitad de los receptores que ocupa (8ean et al(,
!!"$(
Se han identificado varias superfamilias de receptores/ ligados a los canales inicos,
asociados a una protena +, con accin protenFtirosin3inasa (-=7$, con actividad
enzim?tica intrnseca (tipo fosfatasa o 3inasa que activan +G-c o se autofosforilan en un
sitio cataltico como la insulina o los factores de crecimiento (;*$$ y receptores
intracelulares (para hormonas lipoflicas pequeLas como esteroides, tiroAina o ?cido
retinoico$( =ambi&n se han detectado receptores para inmunomoduladores(
%os canales inicos est?n presentes en las membranas celulares en ba,a cantidad( Son
utilizados por los neurotransmisores que conducen a r?pidos cambios postsin?pticos y
median el flu,o de informacin detallada como los patrones de tipo sensorial, la
asociacin entre modalidades sensoriales o la respuesta motora( Est?n conformados por
cinco subunidades en forma de una estructura pentam&rica circular con un poro en el
centro( %a subunidad a ha sido identificada como el sitio de unin de la acetilcolina en el
receptor nicotnico( C su vez, las subunidades est?n conformadas por cuatro secuencias
intramembranales (GFGD$, por grupos amino y carboAi terminales( Jn simple cambio en
la conformacin del canal lo abre, permitiendo el flu,o de millones de iones por segundo a
trav&s de la membrana plasm?tica( EAisten canales inicos ligados a los cambios de
volta,e en la membrana, otros unidos a ligandos intracelulares como el *aNN, CG-c, +G-c
o ?cido araquidnico y otros regulados por la activacin de receptores ligados a protena
+, que al descomponerse en subunidad a o subunidad bg los activa (+Falfa al canal de
7NCch y +Fbetagamma al canal de 7NC=-, p(e,($ (2ic3man 4 *lapham, !!6$(
%a acetilcolina (receptor nicotnico$, serotonina (r( 6F'="$ y el glutamato, respectivamente,
permiten el paso de 5aN, 7N y *aNN a trav&s de la membrana (canales inicos$ con la
consiguiente despolarizacin( El +CBCFC y la glicina permiten el paso de *l F con la
subsecuente hiperpolarizacin (8ean et al(, !!"$(
Estos receptores constan de una cadena polipeptdica que contiene siete secuencias
intramembranales que forman a h&lices de BB a BD residuos hidrofbicos, enlazados por
seis asas, tres de ellas en el espacio eAtracelular y otras tres a nivel del citosol( Cdem?s
poseen dos secuencias terminales, una con un grupo amino eAtracelular (5'B$ y otra con
un grupo carboAi intracelular (*UUF$P;1+ BQ( %a tercera asa (intracelular, entre la quinta y
seAta secuencia intramembranal$ y el grupo terminal *UUF, interactan con la protena +
en el citosol (Gan,i, !!B @ 8ean et al(, !!"$( -or otro lado, la interaccin con el ligando se
hace a trav&s de $ los residuos de serina en la quinta secuencia intramembranal que
interactan con el anillo catecol de las catecolaminas o el grupo indol de la serotonina por
medio de puentes de hidrgeno @ B$ con el residuo aspartato en la tercera secuencia
intramembranal que se une al grupo amino de las monoaminas por medio de un enlace
inico y, "$ con un residuo fenilalanina en la seAta secuencia intramembranal que se une
al anillo catecol por interaccin hidrofbica (Strader et al(, !!D$ P;1+ "Q(
%a unin del ligando al receptor permite la activacin de una protena ligada a la
membrana celular llamada protena + por su unin a nucletidos de guanina / +8- y +=-(
Esta protena es un heterotrmero conformado por la asociacin de las subunidades +Falfa
y +Fbetagamma (Gan,i, !!B$( En el estado inactivo, la subunidad +Falfa de la protena +
encierra en su interior una mol&cula de +8-, la cual no puede ser liberada por el
impedimento fsico impuesto por el contacto estrecho de la subunidad +Fbetagamma( El
receptor activado provoca la disociacin de las subunidades de la protena + y la salida
del +8-( %uego el +=- se une al comple,o receptor F +Falfa y provoca un cambio
conformacional que permite la liberacin de la subunidad +Falfa y su unin al +=-
formando un comple,o +Falfa F +=-( Ra libre el comple,o +Falfa F +=- puede interaccionar
con la adenilciclasa o la fosfolipasa * para iniciar la cascada de segundos mensa,eros (1iri
et al(, !!>$P;1+ DQ(
%as protenas + est?n ligadas a cuatro cascadas de segundos mensa,eros que pueden
funcionar en forma individual o en forma interactuante confiri&ndole una mayor
comple,idad a la accin / $ protenas + ligadas a canales y que regulan su
permeabilidad @ B$ ligadas al CG-c o al +G-c @ "$ ligadas al sistema fosfatidil inositol y, D$
ligadas a fosfolipasas que hidrolizan fosfolpidos de membrana a ?cido araquidnico
(5eer 4 *lapham, !>>$( %os receptores pueden clasificarse segn el tipo de protena +
con la que se acoplan (5icoll, !>> @ Simon et al(, !! @ Birnbaumer, !!B$ P=CB%C BQ(
%a sububidad +sFalfa pertenece a la superfamilia de protenas intracelulares +=-asas( %a
primera de estas protenas en ser aislada fue Has( Esta, no tiene las tres subunidades de
la protena +, pero es similar a la +sFalfa( Se une a los receptores para factor de
crecimiento y, al igual que la protena +, se une a un +8- en su forma inactiva y al +=- en
su forma activa( Utra diferencia entre Has y +sFalfa es que la primera requiere de una
protena de activacin +=-asa (+C-$ para e,ercer su accin sobre el segundo mensa,ero,
mientras la +sFalfa es capaz por si sola de hidrolizar el +=- y activar el segundo
mensa,ero (como si tuviese la +C- incluida$ (Boune et al(, !!#$(
%os receptores tirosn3inasa (H=7$ son abundantes en el cerebro( Entre ellos est?n/ el
receptor de insulina, del factor de crecimiento epid&rmico y del factor de crecimiento de
origen plaquetario( %a unin del ligando a estos receptores los dimeriza y permite la
autofosforilacin de su dominio cataltico intracelular rico en residuos de tirosina,
estimulando su actividad tirosn3inasas indispensable en la regulacin de la proliferacin
celular, la diferenciacin celular, la supervivencia celular y los a,ustes en el metabolismo
celular( =ambi&n han sido implicados en los mecanismos de carcinog&nesis cuando la
unin de los factores de crecimiento se hace con receptores mutantes que mantienen
activada la cascada de seLales intracelulares asociada a ellos( El dominio intracelular
fosforilado se acopla a protenas adaptadoras como +HBB que asocian al H=7 con otras
mol&culas de seLal, o lo hace directamente activando enzimas como la Has, la fosfolipasa
* y la fosfatidilinositolF" 3inasa (;antl et al(, !!"$(
2omo se +a mencionado, los receptores pueden ubicarse en la membrana presinptica
(autoreceptores), en el soma neuronal o sus dendritas (somatodendr'ticos) y en la clula
postsinptica8 algunos se ubican a nivel intracelular como los receptores de +ormonas. Los
receptores son prote'nas !ue atraviesan las membranas celulares estableciendo un punto de
transmisin de la informacin proveniente del exterior a travs de los neurotransmisores y otros
ligandos. $or ligando se entiende toda molcula capa) de interactuar con un receptor determinado
en virtud de su estructura.
Los receptores tienen una especificidad de unin por ciertas molculas, lo !ue lleva a catologar a
los neurotransmisores o a diferentes ligandos como de alta o ba5a afinidad segn puedan unirse
bien o no a los receptores. sto no descarta la posibilidad de !ue el ligando !ue es muy af'n para
un neurotransmisor, no pueda unirse a otros receptores con una menor afinidad. $ara determinar
la afinidad ligando,receptor se mide la capacidad mxima de unin en proporcin directa con la
cantidad de receptores estimada.
xisten varios tipos de receptores. *lgunos se encuentran unidos a canales inicos, !ue como se
puede deducir al unirse el ligando al receptor permite la apertura del canal y por lo tanto la entrada
de un in. La despolari)acin es un buen e5emplo, ya !ue la corriente nerviosa se propaga a
travs del axn cuando el sodio (un in) ingresa por un canal al interior de la clula cambiando su
potencial elctrico.
3tros receptores no se encuentran unidos a ningn canal, simplemente atravie)an la membrana
celular y establecen contacto con prote'nas !ue se encuentran en el interior de la clula (como la
prote'na >). La unin del ligando a estos receptores permite !ue ellos entren en contacto con la
prote'na > activndola y posteriormente se va a producir el desencadenamiento de una cascada
de eventos !ue son descritos ms adelante. stos eventos terminan con la modulacin de la
expresin del material gentico !ue se encuentra en el ncleo de las neuronas.
n resumen, los neurotransmisores !ue se encuentran almacenados en las ves'culas
presinpticas de las neuronas, son liberados ante un est'mulo nervioso. n el espacio sinptico se
unen a diferentes tipos de receptores y luego son degradados por en)imas o son reintroducidos a
las ves'culas presinpticas en espera de un nuevo est'mulo. La unin del neurotransmisor con el
receptor produce diferentes respuestas segn la locali)acin del receptor (el rea cerebral donde
se encuentra, si es presinptico o postsinptico), el nmero (densidad) y la sensibilidad de los
receptores y su asociacin a canales inicos o a prote'nas intraneuronales como la proet'na >.
En los :#s se dan los primeros pasos en el conocimiento de los mecanismos
intraneuronales @ ya en ese entonces se presuma la eAistencia de eventos intranucleares,
como la activacin de la H5C polimerasa y la fosforilacin de protenas nucleares, debido
a cambios en la actividad de la adenilciclasa y el CG-c( Se conoca entonces que eventos
como el estr&s, la actividad motora, administracin de corticosterona o C*=' tenan
repercusiones en el H5C y la sntesis de protenas cerebrales / .1mpulsos generados en el
S5* por un estmulo a nivel de la superficie del receptor durante un entrenamiento cambia
el potencial de membrana de muchas neuronas y lleva a cambios en la fosforilacin de las
protenas nucleares, en la metilacin de las bases del 85C o en ambas @ as, la
modificacin de la eApresin gen&tica podra darse, llevando a la activacin de la H5C
polimerasa, produccin de H5Cm, formacin de polisomas y sntesis de protenas
particulares involucradas en la conectividad sin?ptica. ('orn et al(, !9"$(
El concepto de oncogene, por e,emplo, originado con el descubrimiento de ciertos
elementos gen&ticos virales que son responsables de la habilidad de los retrovirus para
formar tumores, fue ampliado solamente a mediados de los 9#s con el reconocimiento de
varios de esos genes virales y la funcin en las seLales de transduccin de las protenas
que codificaban (7rontiris, !!6$(
n los a6os ?4 se dan los primeros pasos en el conocimiento de los mecanismos !ue operan
dentro de las neuronas. *ntes de estos +alla)gos se cre'a !ue la neurona slo serv'a para recibir
y enviar corrientes elctricas a travs de sus prolongaciones gracias a la entrada masiva de sodio.
$ero luego, se descubri !ue el ncleo de la neurona era esencial no slo en su supervivencia
sino tambin en su adecuado funcionamiento. 0e conoc'a entonces !ue eventos como el estrs,
la actividad motora o la administracin de corticosterona ten'an repercusiones en la s'ntesis de
=7* y de prote'nas neuronales. sto permiti afirmar !ue ciertos impulsos generados en el
sistema nervioso central (072) por la accin de un est'mulo, provocan cambios en la produccin
de prote'nas neuronales y por lo tanto en el funcionamiento de las neuronas.
l concepto de transduccin se refiere a la presencia de un sistema de molculas al interior de la
neurona, !ue tras la interaccin de los neurotransmisores con los receptores, se van activando
+asta permitir la expresin de ciertos genes en el material gentico (-7*) de la neurona. La
activacin de estas molculas, !ue vamos a seguir llamando segundos mensa5eros, se logra por
un proceso llamado fosforilacin, donde las molculas tras la adicin de un tomo de fsforo
pasan de un estado de reposo a un estado activo. n otras palabras, cuando el neurotransmisor
se une a su receptor a nivel de la membrana de la neurona, se produce la fosforilacin de gran
cantidad de molculas al interior de la neurona !ue por estar activadas facilitan la expresin de
uno o ms genes en el material gentico ubicado en el ncleo de la neurona.
l concepto de transcripcin +ace referencia a la capacidad de convertir la activacin de los
segundos mensa5eros (fosforilacin) en la expresin de ciertos genes.
El sistema de segundos mensa,eros est? conformado por mol&culas activadas por la
accin de enzimas efectoras( Est? conformado por mol&culas hidrosolubles (adenosnF
monofosfato cclico PCG-cQ, inositolF,D,6F trifosfato P1-"Q e iones de *aNN$ y liposolubles
(Aido ntrico P5UFQ y metabolitos del ?cido araquidnico como prostaglandinas P-+sQ y
eicosanoides$, y tiene como fin la amplificacin del estmulo nervioso en la c&lula
postsin?ptica y la regulacin de sus respuestas a corto o largo plazo( -osee adem?s, una
va de remocin de los sustratos activados( %a amplificacin del estmulo nervioso es
posible porque la unin de un ligando con su receptor activa un centenar de protenas +,
las cuales a su vez, activan diferentes enzimas efectoras como la adenilciclasa y la
fosfolipasa * que permiten la formacin de gran cantidad de segundos mensa,eros como
CG-c o 1-", respectivamente (-ost, !!B @ 2ilcoA 4 +onz?lez, !!6$(
El sistema de segundos mensa,eros posee varios principios fundamentales/ $
convergencia, en la que la estimulacin de varios neurotransmisores es condensada e
integrada en la accin de pocos segundos mensa,eros (Hoss, !>!$@ B$ la latenciaF
duracin de la accin, en la que la actividad del segundo mensa,ero determina la
naturaleza temporal de la respuesta celular@ "$ accin de las proten3inasas que conduce,
a trav&s de la fosforilacin de varias protenas, a cambios en el metabolismo celular o su
eApresin gen&tica@ D$ participacin de la va de regulacin, que altera la habilidad de
hormonas, neurotransmisores, drogas y f?rmacos para estimular una accin, al cambiar
los niveles de los segundos mensa,eros(
%a fosforilacin de protenas por medio de la transferencia de un fosfato del C=- a sus
residuos de serina o treonina, permite la regulacin de la conductancia de los canales
inicos, la sensibilidad de los receptores, la actividad del sistema de segundos
mensa,eros, la liberacin de neurotransmisores desde las vesculas presin?pticas, la
regulacin de la forma, estructura y crecimiento de los procesos neuronales, la sntesis de
protenas a nivel ribosomal y la transcripcin gen&tica( -r?cticamente, cada tipo de
protena neuronal posee regiones con concentraciones de cargas negativas y positivas,
que al ser fosforiladas forman nuevas interacciones atractivas o repulsivas que cambian
la conformacin de la protena yTo activan funciones enzim?ticas( %a fosforilacin adem?s,
crea .puertos. en las protenas afectadas (doc3ing sites$ con el fin de reclutar otras
protenas con las cuales nuevos elementos activados de las vas intracelulares puedan
interactuar (7rontiris, !!6$( *omo puede apreciarse, la fosforilacin representa el mayor
mecanismo molecular de la plasticidad neuronal, ya que pr?cticamente cualquier tipo de
protena puede ser sometida a dicho proceso( Sin embargo, no es la nica forma de
modificar covalentemente las protenas @ eAisten otras vas como la ribosilacin,
acetilacin, carboAimetilacin, sulfatacin y glicosilacin, que sin embargo, no llegan a
tener la importancia de la fosforilacin como mecanismo regulador del estmulo sin?ptico
('yman 4 5estler, !!"b$(
( CG-c /
El CG-c es el sistema de segundos mensa,eros que media las acciones de varios
receptores amin&rgicos en S5* y otros rganos, receptores para la C*=' en las gl?ndulas
suprarrenales y receptores de ;S' en ovarios, entre otros (8uman 4 5estler, !!D$(
*uando el receptor es estimulado, se producen cambios en la protena +s asociada
consistentes en la unin a una mol&cula de +=- (que reemplaza a la de +8- presente
durante la inactivacin por ser m?s abundante$ y a la disociacin de la subunidad alfa de
la betagamma, asociados en la protena + inactiva( %a disociacin separa la protena + del
receptor y disminuye la afinidad de &ste por otros agonistas( %a subunidad alfa de la
protena + unida al +=- interactan entonces con la adenilciclasa, una enzima de
membrana que contiene B dominios, cada uno con : secuencias intramembranales,
asociados a dos subunidades catalticas encargadas de la formacin del CG-c a partir de
una mol&cula de C=-( El CG-c se une en una proporcin de D/B con la proten3inasa C
(-7C$, una protena tetram&rica con B subunidades regulatorias y B catalticas, que tras la
unin con el CG-c se disocian( %as B subunidades catalticas disociadas utilizan el C=-
para fosforilar una variedad importante de protenas (a nivel de residuos de serina,
treonina y tirosina$ encargadas del funcionamiento celular, aumentando o disminuyendo
su actividad / receptores (que pierden afinidad por su agonista PdesensibilizacinQ$,
canales inicos (que no pueden ser activados$ y protenas intranucleares que interactan
con genes especficos ('yman 4 5estler, !!" @ 2ic3man 4 *lapham, !!6$(
%a regulacin del CG-c se efecta por medio de varias fosfodiesterasas que lo
transforman en CG- inactivo, por la accin de la +=-asa sobre el +=- unido a la
subunidad a y por la modulacin e,ercida por la subunidad bg sobre la a (Simon et al(,
!! @ 2ic3man 4 *lapham, !!6 @ 7ena3in, !!:$( %as protenas fosforiladas recuperan
su estado inicial por medio de la accin de varias fosfatasas ('yman 4 5estler, !!"$(
%a protena +i participa de la va inhibitoria controlando niveles de CG-c por unin de
agonistas a receptores alfaB adren&rgicos, 8B y 6F'=C( %a activacin de la protena +i
conduce a la reasociacin de las subunidades de la protena +s, desactiv?ndola (+ilman,
!>! @ Simon et al(, !!$ P;1+ DQ(
B( 1nositol trifosfato y 8iacilglicerol /
Utro mecanismo de fosforilacin es el que depende de la activacin de la protena +p (+q,
+, +o$ o H=7, que promueven la accin de la fosfolipasa * (-%*$ sobre el fosfatidil
inositolFD,6Fbifosfato (-1-B$ a nivel de la membrana, dando como resultado el inositolF
,D,6Ftrifosfato (1-"$ y el diacilglicerol (8C+$( El 1-", al ser hidrosoluble, tiene la capacidad
de via,ar por el citoplasma y unirse a receptores especficos de canales inicos en el
retculo endopl?smico a trav&s de los cuales se libera entre un "#M a 6#M de su contenido
de *aNN al citoplasma, el cual, unido a la calmodulina en una proporcin D / , forma un
comple,o que activa las proten3inasas 1, 11 y 111 dependientes del mismo para permitir la
fosforilacin de protenas (*CGF3inasa$( %a accin del 1-" puede ser contrarrestada por la
administracin de ;lunarizina, por la interaccin de la subunidad bg de la protena + con
la calmodulina o por cationes monovalentes como 5aN o %iN que antagonizan el 7N
necesario para la apertura del canal de *aNN del retculo endopl?smico( En esta va
igualmente se aprecia la autorregulacin del sistema, no slo por la fosforilacin del
receptor del 1-" por medio del CG-c, sino tambi&n por la movilizacin del *aNN a
depsitos insensibles a 1-" y el aumento en el metabolismo de &ste ltimo (Berridge 4
1rvine, !>! @ Simon et al(, !!$( Cs mismo, esta cascada es regulada por altos niveles de
*aNN que inhiben la accin del 1-", o por la hidrlisis que convierte el 1-" en 1-B y
finalmente restablece los niveles de -1-B, o por la conversin de 1-" a 1-D que permite la
entrada de *aNN a los depsitos( *uando la va del 1-" es activa se aprecian r?pidas
oscilaciones m?s que un estado de eAcitacin continua (un eAceso de *aNN podra ser
tAico para las c&lulas$ (Hasmussen, !>! @ Berridge, !!" @ 2ilcoA 4 +onz?lez, !!6$(
-or otro lado, el 8C+, unido al *aNN, activa la proten3inasa * (-7*$ a nivel de la
membrana @ &sta, en presencia de C=- fosforila una amplia variedad de sustratos entre los
que se encuentran los receptores (llev?ndolos a desacoplarse con su protena +
respectiva$, diversos factores de transcripcin o inhibidores de la transcripcin (como
aquellos que impiden la accin del 5;3B, el cual hace parte de la cascada estimulada por
los factores de crecimiento (H=7$$( %a -7* es uno de los mayores mediadores de seLales
generadas en estmulos eAternos (unin neurotransmisor F receptor$( EAisten varias
isoformas de -7* con una distribucin heterog&nea en el cerebro (mayores niveles en las
terminales nerviosas presin?pticas$, que ,unto con otras 3inasas regulan la plasticidad
sin?ptica( *ada isoforma puede eAhibir distintas funciones celulares (Gan,i et al(, !!$( El
8C+ se degrada por accin enzim?tica a glicerol (sustrato para la formacin de nuevas
mol&culas de -1-B$P;1+ 6Q(
"( Utros sistemas /
Utros sistemas de segundos mensa,eros tambi&n activan proten3inasas especficas @ tal
es el caso del +G-c, el cual es posiblemente activado por receptores de hormonas, Aido
ntrico (el cual activa la guanililFciclasa$, monAido de carbono y neurotransmisores, en
estrecha relacin con canales inicos y con la fosforilacin de protenas a nivel del
cerebelo o de c&lulas gliales (8aEson 4 Snyder, !!D @ SchEartz 4 7andel, !!6$(
%os factores neurotrpicos, caracterizados por su papel en el desarrollo neuronal
estimulando el crecimiento de los procesos neuronales, atraer los conos de crecimiento y
por soportar la supervivencia neuronal, se dividen en varias superfamilias / factor de
crecimiento neural (5+;$, factor neurotrpico derivado del cerebro (B85;$ (Berde, !>!$ y
neurotrofina " entre otros ('ohn et al(, !!#$( =ras la unin de 5+; con su receptor, el
comple,o es incorporado por endocitosis y transportado al soma neuronal por transporte
aAonal retrgrado r?pido, para unirse a H=7 (tipo C, B o *$, activar las tirosn3inasas y
fosforilar protenas en residuos tirosina especficos( El 5+; promueve la supervivencia de
neuronas colin&rgicas en el ncleo basal de Geynert, las mismas que se comprometen en
la enfermedad de Clzheimer, mientras el B85; soporta la supervivencia de las neuronas
dopamin&rgicas de la sustancia nigra cuya p&rdida conlleva a la enfermedad de -ar3inson
('yman et al(, !!$(
%os H=7 pueden interactuar con mol&culas de seLalizacin a trav&s de intermediarios
como el +HBB, o pueden hacerlo directamente sobre protenas como Has, una +=-asa
que transduce seLales de los H=7 a otras enzimas con capacidad serinaTtreonina 3inasa
(sTt7$ como HafF3inasa, GE7 o GC-3inasa( HasF+=- se une al dominio 5Fterminal de Haf
formando el comple,o HasFHaf, el cual tiene la propiedad de activar otras enzimas sTt7
como GE7( Esta continua la cascada activando la GC-3inasa (mitogenFactivated -7$, la
cual tiene la capacidad de fosforilar diferentes factores de transcripcin que regulan la
eApresin gen&tica (UI8ell et al(, !! @ Boyus3i 4 Gc*ormic3, !!" @ Blenis, !!" @ 8uman
et al(, !!6$(
( ;actores de transcripcin (terceros mensa,eros$/
%a habilidad de las c&lulas para regular la eApresin gen&tica permite mantener su funcin
normal y adaptarse al entorno( Esto se logra por medio de los factores intracelulares de
transduccin y transcripcin de seLales que permiten amplificar o modular cada estmulo
que impacta la membrana celular, sus receptores y canales inicos( Entre los factores de
transduccin encontramos los ya mencionados CG-c y *aNN (1-" y 8C+$, con sus
respectivas proten3inasas( Sstas ltimas, una vez activadas (por medio de la separacin
de sus subunidades catalticas$ interactan con protenas llamadas factores de
transcripcin, como el *HEB (cyclic CG- response binding proteins$, los cuales a su vez
tienen una gran afinidad por secuencias de 85C llamadas elementos cisFreguladores
(-tashne, !>!$( %os factores de transcripcin integran la informacin de las secuencias
promotoras de los genes y los factores de transduccin para controlar la tasa de
eApresin gen&tica( El primer factor de transcripcin caracterizado fue *HEB, pero en la
actualidad han sido clonados al menos otros #, entre los que se cuentan *HEG 1 y 11,
C=;FC=;:, ;os y <un, los cuales poseen diferentes funciones / *HEB, *HEGt y C=;
median la activacin transcripcional, mientras que *HEGa, b y g y los miembros del gen
*HEBFB actan como antagonistas de la transcripcin inducida por el CG-c( %os
diferentes factores de transcripcin son capaces de heterodimerizarse (acoplarse$ entre s
en ciertas combinaciones, lo que demuestra la versatilidad de la respuesta transcripcional
a las seLales de transduccin (Brindle et al(, !!" @ SassoneF*orsi, !!6$(
El >#M de los factores de transcripcin pueden tener uno de estos D diseLos estructurales
/ $ h&liceFgiroFh&lice, que contiene " aFh&lices separados por secuencias cortas de
amino?cidos cargados positivamente y que son importantes en el desarrollo embrionario
de los organismos multicelulares@ B$ dedo de zinc, contiene un ion zinc unido a dos pares
de residuos de cistena o histidina en las cadenas laterales que tienen una configuracin
similar a un dedo y son tiles para la dimerizacin( %os receptores de hormonas
esteroideas y tiroides tienen esta estructura general @ "$ h&liceFasaFh&lice, consistente en
aFh&lices unidas por secuencias alargadas que forman asas tiles para la dimerizacin y
que hace parte de protenas que se unen a genes activadores de la inmunoglobulina y la
miog&nesis@ D$ cierre de leucina, que consiste en una aFh&lice eAtendida en la cual el
amino?cido leucina se encuentra cada 9 posiciones en forma peridica( %os factores de
transcripcin que responden al CG-c o al *aNN pertenecen a &ste ltimo diseLo, y
contienen B regiones independientes / $ la ca,a de fosforilacin (-FboA$ y sus dominios
adyacentes (V y VB$ donde se da la activacin transcripcional por medio de la
fosforilacin de los residuos de serina por las proten3inasas y B$ un dominio bOip (basic
leucine zipper$ conformado por un cierre de leucina para la dimerizacin y un dominio
b?sico (rico en residuos de lisina y arginina$ que establece el contacto con el 85C
(+onz?lez 4 Gontminy, !>! @ =obin, !!D @ -apavassiliou, !!6$( Jn coactivador, el *B-
(*HEBFbinding protein$, interacta con la -FboA del *HEB para facilitar la iniciacin de la
transcripcin por la H5C polimerasa 11 (7Eo3 et al(, !!D$P;1+ :Q(
B( Elementos cisFreguladores /
%os elementos cisFreguladores son secuencias especficas del 85C tambi&n llamadas
sitios de unin o sitios de consenso que permiten promover o regular la eApresin de
varios genes@ sin ellos ningn gen podra ser eApresado (Hosenthal, !!D$( El C=;
(activating transcription factor$ es un elemento cisFregulador que est? presente en los
promotores tempranos de los adenovirus, en genes que se caracterizan por una r?pida y
transitoria eApresin (#(6 a B horas$ ante ciertos estmulos ambientales como
neurotransmisores, hormonas, citocinas, eicosanoides, prostaglandinas, luz J), ciruga,
estr&s o drogas, y que por ello son llamados genes de respuesta temprana o inmediata
(c1E+, cellular immediateFearly gene$, entre los que se encuentran fos, ,un, ,un8, fra y
,unB (Gitchell 4 =,ian, !>!$( %a transcripcin de los genes fos y ,un depende del
incremento en los niveles intracelulares de *aNN y en parte tambi&n, de la activacin de
*HEB por la -7C (va del CG-c$ (Sheng et al(, !!# @ !!$( %a GC-3inasa tambi&n puede
inducir la transcripcin de genes de respuesta temprana al fosforilar el factor de comple,o
ternario (=*;$ que asociado a B mol&culas de SH; (serumFresponse factor$ interacta con
el 85C en el sitio SEH(
Utros elementos cisFreguladores que se ubican entre los m?s estudiados son el *HE
(cyclic CG- responsive element$ y el =HE (tetradecanoylFphorbolFacetate response
element$, que difieren en una sola base de guanina en lo que respecta a su secuencia
(=+C*+=*C y =+C*=*C, respectivamente$@ el primero es sitio de unin para el *HEB y el
otro es el sitio de unin de heterodmeros de la familia de factores de transcripcin C-F
(;os y <un$( Jn gran nmero de genes contienen la secuencia *HE @ tal es el caso de
genes que conducen a la produccin de proencefalina, tirosina hidroAilasa y -1) entre
otros( En el caso del =HE, el gen de la prodinorfina (7ouzarides 4 Oiff, !>> @ =urner 4
=,ian, !>!$(
"( =ranscripcin /
%a mayora de las c&lulas eucariticas, adem?s de poseer elementos cisFreguladores
como los ya mencionados, poseen sitios .promotores. que suelen contener la secuencia
=C=C embebida en una larga secuencia de consenso (B6 bp, .pares de bases.$( El .=C=C
boA. (segmento con la secuencia =C=C$ se une a los factores de transcripcin en su
dominio bOip para interactuar con una H5C polimerasa, ya sea incrementando o
disminuyendo la transcripcin (produccin de H5Cm$ o produciendo cambios estables en
la estructura de cromatina (85C$( Estos cambios en la estructura de cromatina pueden
producir cambios a largo plazo en la tasa de transcripcin al alterar la accesibilidad de un
gen particular al aparato transcripcional (=obin, !!D$( -osterior al incremento de la accin
de la H5C polimerasa por los factores de transcripcin, y tomando como e,emplo el cFfos,
una vez es activado este gen, el H5Cm .dirige. la fabricacin de la protena ;os en los
ribosomas del retculo endopl?smico( %a protena ;os puede dimerizarse consigo misma o
con protenas de otros protooncogenes @ el dmero regresa al ncleo donde se une a sitios
especficos del 85C involucrados en la iniciacin de otros procesos de transcripcin
gen&tica (genes tempranos o tardos$ que conducen a la sntesis de nuevos p&ptidos,
hormonas, protenas, factores de crecimiento, proten3inasas, enzimas,
neurotransmisores o receptores( %a accin con,unta de ;os y <un es m?s efectiva que la
accin independiente de cada uno, pues actan como reguladores el uno del otro@ tanto
es as, que el cF,un aparece como un factor de transcripcin positivo y el ,unFB como
representante de funciones negativas o represivas (-ost, !!D$(
D( Gecanismos de represin de la transcripcin /
-or otro lado, la inhibicin, y por tanto la modulacin de la eApresin gen&tica, se lleva a
cabo por un proceso de defosforilacin por accin de las protenFfosfatasas especficas
(--F y --FBC en el caso de *HEB$ ('agiEara et al(, !!B$ o por la accin de pequeLos
elementos (protenas$ cisFreguladores como el 1*EH (inducible cyclic CG- early
repressor$, que son producidos por la unin de factores de transcripcin con el gen *HEG
(cyclic CG- responsive element modulator$( %os 1*EH, una vez formados a nivel
ribosomal, forman homodmeros o heterodmeros que se dirigen a un sitio de unin *HE y
bloquean la transcripcin inducida por el CG-c en una forma m?s significativa que la
obtenida por accin de *HEGa y *HEGb, protenas igualmente producidas tras la
interaccin gen *HEG F factor de transcripcin( Jna caracterstica importante de los 1*EH
es su inductibilidad (son activados por *HEB, *HEGt y C=;$ sin mediacin de la
fosforilacin (carecen de -FboA$, lo que los convierte en la nica protena cuya funcin es
regulada por su concentracin celular( En c&lulas no estimuladas los niveles de 1*EH
est?n por deba,o del umbral de deteccin( Cdem?s, los 1*EH son capaces de
autoregularse al unirse ?vidamente al gen *HEG inhibiendo su propia transcripcin
(;oul3es et al(, !! @ Golina et al(, !!"$(
Hecientemente se est? traba,ando en un nuevo aspecto de la transduccin de seLales / el
intercambio entre las diferentes vas( Se crea que los receptores que trasmiten seLales a
trav&s del segundo mensa,ero CG-c eran independientes de otras va como la del ras (el
primer oncogene implicado en el c?ncer humano$( Sin embargo, algunas vas de CG-c
parecen inhibir la seLal dependiente de la protena Has y con ello el crecimiento de
algunas c&lulas al interrumpir las seLales mitog&nicas del oncog&n y su protena
(7rontiris, !!6$(
-ara la activacin inicial del sistema CG-*, se requiere la unin de los neurotransmisores
a su receptor ($( 8icha unin activa la protena +, la cual a su vez estimula la actividad de
la C* asociada a la membrana (B$( Ssta convierte el C=- en CG-c ("$, lo que permite la
disociacin de la -7C en subunidades catalticas y reguladoras (D$( %as unidades
catalticas de la -7C migran al ncleo donde fosforilan y activan los factores
transcripcionales como *HEB, *HEG y c1E+ (6$( %a atenuacin de los factores puede
darse por accin de las fosfatasas nucleares (:$( -ara la induccin de la transcripcin
parece precisarse de un cofactor el *B- (*HEB binding protein$ (9$ que permite la
interaccin de los factores con el sitio de consenso *HE ubicado en los promotores de
genes de respuesta al CG-c (>$( %os factores fosforilados tambi&n activan la transcripcin
del promotor *HEG (!$, el cual a su vez conduce a un r?pido incremento en los niveles de
protenas 1*EH, que reprimen la transcripcin inducida por el CG-c (#$( %a cada en los
niveles de 1*EH lleva a la liberacin de la represin y permite un nuevo ciclo de activacin
transcripcional P;1+ 9Q(
l sistema de segundos mensa,eros est conformado por molculas !ue se activan tras la
accin de en)imas fosforiladoras. stas molculas pueden ser +idrosolubles y liposolubles, y
tienen como fin la amplificacin del est'mulo nervioso en la clula postsinptica. ntre las
molculas +idrosolubles encontramos el adenos'n,monofosfato c'clico @*<$cA, el inositoltrifosfato
@B$(A y los iones de 2a99. ntre las liposolubles, el xido n'trico @73,A y las prostaglandinas @$>sA.
@#A. *<$c (*<$ c'clico)"
l *<$c es el sistema de segundos mensa5eros !ue media las acciones de varios receptores en
el 072 y otros rganos. 2uando el receptor metabotrpico es estimulado, se producen cambios
en la prote'na > consistentes en la disociacin (separacin) de sus subunidades a y bg. La
disociacin separa la prote'na > del receptor. La subunidad a de la prote'na > interacta con la
en)ima adenilciclasa, encargada de la formacin del *<$c a partir de una molcula de *T$
(adenos'n trifosfato). * su ve), el *<$c se une a la prote'n%inasa * ($C*) y la activa. La $C*
activada fosforila una variedad importante de prote'nas encargadas del funcionamiento celular,
aumentando o disminuyendo su actividad " receptores, canales inicos y prote'nas intranucleares
!ue interactan con genes espec'ficos.
@&A. Bnositol trifosfato y -iacilglicerol "
3tra prote'na >, diferente a la del *<$c, al ser activada promueve la accin de otra en)ima, la
fosfolipasa 2 ($L2). La $L2 acta sobre el fosfatidil inositol bifosfato ($B$&) y lo convierte en
inositol trifosfato (B$() y en diacilglicerol (-*>). l B$( se une a receptores espec'ficos de canales
inicos en el ret'culo endoplsmico, un enorme depsito de 2a99 en el interior de la clula,
permitiendo la liberacin de entre un (4; a .4; de su contenido de este in al citoplasma. l
2a99 activa las prote'n%inasas B, BB y BBB para permitir la fosforilacin de prote'nas.
$or otro lado, el -*>, tambin se une al 2a99, activando otra en)ima, la prote'n%inasa 2 ($C2),
la cual fosforila una amplia variedad de prote'nas como receptores. La $C2 es uno de los
mayores mediadores de se6ales generadas en est'mulos externos (unin neurotransmisor ,
receptor).
Gecanismos de transcripcin/
La +abilidad de las clulas para regular su expresin gentica permite mantener su funcin normal
y adaptarse al entorno. sto se logra por medio de las molculas encargadas de la transduccin y
transcripcin de se6ales !ue permiten amplificar o modular cada est'mulo !ue impacta la
membrana celular, sus receptores y los canales inicos. ntre los factores de transduccin
encontramos los ya mencionados *<$c y 2a99 (B$( y -*>), con sus respectivas prote'n%inasas.
Dstas ltimas, una ve) activadas interactan con prote'nas llamadas factores de transcripcin, los
cuales a su ve) tienen una gran afinidad por distintos genes ubicados en el -7*.
Los factores de transcripcin despus de activar o reprimir la expresin de ciertos genes permiten
la formacin de =7* mensa5eros (material gentico !ue lleva una copia del gen original) y estos a
su ve), permiten la formacin de nuevas prote'nas en los ribosomas.
Cunque este sistema comple,o de transduccin y transcripcin de seLales, est&
organizado en forma tan secuencial que cada paso parece indispensable para el siguiente,
debe tenerse en cuenta que es ciertamente fleAible y ha estado sometido a los avatares de
la evolucin( %as secuencias de 85C de los elementos reguladores de la transcripcin
resultan de la selectiva venta,a que estas secuencias podran ofrecer para la eApresin
temporal de genes estructurales adyacentes (=obin, !!D$( %a comple,idad en la eApresin
gen&tica que se logr por medio de la evolucin pudo haber resultado no slo de la
duplicacin, divergencia y separacin de eAones (fraccin de 85C leda por la H5C
polimerasa$ por intrones (fraccin de 85C no transcrita$ de los genes eAistentes, sino
tambi&n de un proceso de recomposicin que gener factores con nuevas propiedades
(Brenner, !>>$( -or otro lado, sin embargo, es posible encontrar que el CG-c est?
presente como mensa,ero intracelular no slo en humanos y mamferos, sino tambi&n en
invertebrados como la Cplysia, conserv?ndose a pesar de la evolucin (SassoneF*orsi,
!!6$( %os oncogenes pueden encontrarse en diferentes especies de vertebrados e
invertebrados, como es el caso del oncogene ras (un acrnimo para el sarcoma de la rata$
que fue conservado por la evolucin en organismos muy diferentes al ser humano
(7rontiris, !!6$(
%a mayora de lo que conocemos acerca de las funciones de las protenas cerebrales se
basa en varias t&cnicas / el an?lisis electrofisiolgico de canales inicos y receptores
eApresados recombinantemente, la hibridizacin in situ que permite la identificacin del
H5Cm, la amplificacin de H5C, m?s sensible que la anterior y que permite la
identificacin de protenas eApresadas en ba,a cantidad y la reaccin en cadena de la
polimerasa (-*H$, una t&cnica sensible y r?pida para detectar 85C (Gonyer 4 %ambolez,
!!6$(
%a habilidad de una sustancia o f?rmaco para generar una respuesta a partir de la unin al
receptor es denominada eficacia y no est? relacionada con la afinidad por el receptor( %os
agonistas del receptor (activadores del receptor$ poseen una estructura qumica parecida
a la del transmisor y tiene, al unirse con el receptor postsin?ptico especfico, el mismo
efecto que el transmisor (Buspirona$( Sin embargo, la unin agonistaFreceptor tambi&n
conduce a una desensibilizacin o .doEnFregulation. del receptor debido a su
fosforilacin por accin de la proten3inasa * (mecanismo de retroalimentacin negativa$
(8ean et al(, !!"$( C nivel de receptores presin?pticos los agonistas e,ercen un efecto
opuesto (antagnico$( %os antagonistas del receptor (inhibidores del receptor$ son
sustancias que, gracias a la similitud de la estructura qumica con la de los transmisores,
pueden unirse al receptor, pero son incapaces de activarlo (Ctropina$( %a accin de los
antagonistas, contrario a lo que podra pensarse, no conduce a una sensibilizacin de los
receptores e incluso puede llevar tambi&n a una desensibilizacin( %a diferencia estriba en
la capacidad de inducir un .upFregulation. (8ean et al(, !!"$( Jn medicamento puede
tener tambi&n, una accin directa sobre el cuerpo celular de la neurona, modificando sus
caractersticas el&ctricas e influyendo, por tanto, sobre la conduccin de los impulsos
nerviosos (curare$(
Sin embargo las modificaciones en la neurobiologa de los trastornos psiqui?tricos y su
tratamiento van m?s all? de estos hallazgos iniciales, involucran mecanismos
intracelulares que conducen en ltimo t&rmino a la modificacin de la funcin y estructura
neuronal( -ost hizo mencin a la transduccin del estr&s psicosocial en la neurobiologa
de los trastornos afectivos recurrentes@ se partir? de estos hallazgos para comprender los
cambios a largo plazo que suceden en aquellos y que podran servir de ilustracin para
los trastornos psiqui?tricos en general (-ost, !!B$(
El primer episodio de trastorno afectivo, manaco o depresivo, est? significativamente
m?s asociado a estresores psicosociales que episodios que ocurren en etapas
posteriores de la enfermedad( EAisten descubrimientos recientes en neurobiologa que
indican que la estimulacin el&ctrica y qumica y los estresores psicosociales afectan la
eApresin gen&tica, de tal manera que los eventos agudos pueden conducir a efectos a
largo plazo( -or otro lado, varios estudios retrospectivos con pacientes afectivos
confirman a trav&s de diferentes escalas como la -ay3el %ife Events o la entrevista
semiestructurada de BroEnF'arris, que en los primeros episodios eAiste en mayor
proporcin un evento vital que precede al episodio, cuando se comparan con episodios
sucesivos, con significancia estadstica y en muestras de pacientes que van desde 9>
hasta B:9 individuos( El estudio del 51G' corrobora que los pacientes con un episodio
.sensible al medio ambiente., han tenido pocos episodios previos comparado con los que
tienen episodios .autnomos. (p X#(#6$( EAiste tambi&n un estudio prospectivo de
GendleEicz et al( quienes encontraron m?s estresores psicosociales en asociacin con la
emergencia de un episodio depresivo en su,etos que no han eAperimentado episodios
previos (-ost, !!B$(
-ost, utiliza un modelo no homlogo, el modelo 7indling (de adaptacin$ utilizado para
eAplicar la recurrencia de las crisis convulsivas en ausencia de medicacin, de aparicin
espont?nea y en ausencia de gatillos electrofisiolgicos, para abordar el incremento de
los episodios afectivos en ausencia de factores desencadenantes( %a activacin de las
vas neurolgicas produce no slo eventos agudos asociados con r?pidas alteraciones en
el disparo neuronal y las adaptaciones neuronales a corto plazo, sino tambi&n una serie
de eventos que tienen consecuencias a largo plazo para el organismo a trav&s de cambios
intracelulares en la transcripcin gen&tica con induccin de factores de transcripcin
como protooncogenes, en un proceso que puede tomarse das, meses o aLos( %os genes
de manifestacin temprana como fos y ,un tienen un inicio de accin r?pido que
desencadena una cascada biolgica que lleva a la modificacin en la produccin de
neurotransmisores, receptores y p&ptidos( 1ncluso eventos estresantes menores son
capaces de inducir protooncogenes cFfos (-ost, !!B$(
Sobre el efecto del tratamiento psicolgico o farmacolgico en estos mecanismos
intracelulares, implica tener en cuenta que algunos cambios representan el proceso
patolgico primario y requieren disminucin, pero otros representan mecanismos
compensatorios y requieren su aumento( %a respuesta al tratamiento psicofarmacolgico
depende de la etapa y el curso longitudinal del trastorno afectivo( %a mayora de los
tratamientos en psiquiatra deben administrarse en forma repetida para que induzcan
cambios a largo plazo y relativamente estables(
*on respecto a la psicoterapia, -ost postula, basado en los hallazgos mencionados, que
las terapias psicodin?micas por estar basadas en la .memoria representacional. (sistema
lmbico$ pueden ser apropiadas para episodios iniciales de depresin mayor o disforias
relacionadas con un evento estresante, pero en episodios recurrentes de emergencia
espont?nea, el uso de terapias cognitivoFcomportamentales e interpersonal pueden ser
m?s apropiadas por la utilizacin de .memorias de h?bito. (-ost, !!B$( Jn hallazgo
importante ha sido el de la migracin de los .rastros de memoria. (H5Cm de cFfos$ a
diferentes ?reas cerebrales( Cs, en monos rhesus, la .memoria representacional. puede
depender de sustratos lmbicos., pero la .memoria de h?bito. se localiza luego en
sustratos estriatales (-ost, !!B$( %as intervenciones farmacolgicas, en ese sentido,
podran requerir tambi&n una diferenciacin en funcin de la etapa de evolucin de la
enfermedad, de tal manera que medicamentos que fueron eficaces en etapas tempranas
pueden no serlo en etapas posteriores (-ost, !!"$( %a sensibilizacin puede ser
prevenida con la instauracin temprana y continua de medicamentos como el %itio o los
antidepresivos, ya que la suspensin del tratamiento lleva a una menor respuesta cuando
es reinstaurado por una mayor reaccin de los sistemas intracelulares a eventos
estresantes de similar magnitud al inicial o por un fenmeno similar al .7indling. que
lleva a la activacin espont?nea de los mismos (-ost, !!B$(
%a eApresin normal de los c1E+ puede verse dram?ticamente incrementada despu&s de
la aplicacin de varios tipos de estmulos como traumas quirrgicos, convulsiones (se
puede detectar H5Cm a nivel del gyrus dentado en la amgdala en animales sometidos a
convulsiones tipo 7indling$, intervenciones neurofarmacolgicas, estimulacin sensorial
y cambios comportamentales ('unt et al(, !>9 @ 8ragunoE 4 Hobertson, !>9 @ Gan,i et
al(, !!6 @ 'yman 4 5estler, !!:$( Chora se sabe que la activacin noradren&rgica,
dopamin&rgica, colin&rgica, glutama&rgica y opioide, por -1) o factores de crecimiento,
inducen cFfos a trav&s del sistema de segundos mensa,eros en regiones especficas del
cerebro@ as, la deprivacin de agua incrementa el cFfos en el hipot?lamo, el dolor a nivel
de la m&dula espinal y el t?lamo( Cdicionalmente, se puede observar H5Cm de cFfos a
nivel del gyrus dentado en pacientes con convulsiones tipo 7indling( %as alteraciones a
largo plazo incluyen tambi&n niveles de =H', encefalinas y *H', lo que podra eAplicar las
alteraciones hormonales vistas en los pacientes con trastornos afectivos (-ost, !!B$(
El tipo, magnitud y repeticin del evento estresante puede ser crtico para los efectos a
largo plazo( Cdicionalmente, la calidad del estresor afecta sistemas neurales especficos(
Estos eventos pueden tener diferentes consecuencias cognitivas, comportamentales y
neurobiolgicas( EAisten dos tipos de sensibilizacin de los sistemas neurales que
conduce a la reaparicin de episodios, el mecanismo asociado con la vulnerabilidad del
paciente y el que se deriva del episodio afectivo como tal y que conduce a las
transformaciones biolgicas ya mencionadas (-ost, !!B$(
*omo se ha mencionado, hasta hace dos d&cadas era poco lo que se conoca sobre los
mecanismos de transduccin y transcripcin de seLales intraneuronales( El mecanismo
de accin de los medicamentos disponibles en psiquiatra, por e,emplo, se limitaba tan
slo a la descripcin de los cambios sin?pticos de las catecolaminas( %os neurop&ptidos
y los amino?cidos pr?cticamente no se conocan como neurotransmisores(
Cctualmente, la investigacin farmacolgica est? basada en la produccin de
psicof?rmacos cada vez m?s selectivos, no slo sobre diferentes tipos de receptores, sino
tambi&n sobre los subtipos de &stos( Sin embargo, poco esfuerzo se ha realizado para
desarrollar f?rmacos que acten sobre segundos mensa,eros( Esto no se refiere a los
hallazgos relativamente recientes sobre el mecanismo de accin de varios psicof?rmacos,
en especial el %itio y los antidepresivos( 5eurotransmisores como la adenosina (un
inhibidor de la liberacin de neurotransmisores a nivel presin?ptico$, o elementos que
hacen parte del sistema de segundos mensa,eros como el C=- y el Aido ntrico (que sirve
como mensa,ero interneuronal y utiliza la va del +G-c$, son considerados, entre otros,
como parte de la farmacologa del siglo 001(
*on respecto a la etiologa de los trastornos psiqui?tricos, los aLos venideros permitir?n
quiz? encontrar marcadores biolgicos que permitan diagnosticar con mucha certeza o
puntualidad enfermedades multimodales como las esquizofrenias y las depresiones o
posiblemente m?s especficas como el trastorno obsesoFcompulsivo (Snyder, !!6$(
2olaboracin" Eesualdo Fuentes, <- (Eefe del -epartamento de Farmacolog'a , Gniversidad de
*ntio!uia, <edell'n , 2olombia)