Informe de Auditora

CIFARMA - PER
(30 y 31 DE ENERO DEL 2012)






Fecha: 20/03/2012 De: Benot SCHNEE


Para:
Antonio CASTILLO
Roberto CORTEZ
Claudia Kubokawa
Patricia SALAS
Rubn Daro VILLENA LEON
Copia: Jean Louis Daudet
Philippe Dartiguelongue
Philippe GAUCHER
Pierre FARALDO
Cline Gautrand-Poiree






















CONTENIDO


I. INTRODUCCION...................................................................................................... 3

1.1. OBJETIVOS......................................................................................................... 3
1.2. PERSONAS QUE SE REUNIERON.................................................................. 3
1.3. PRESENTACIN DE CIFARMA .................................................................... 3
1.4. PRODUCTOS SERVIER ............................................. 3

II. INSTALACIONES...................................................................................................... 4

2.1. ALMACEN............................................................................................................4

2.1.1. ORGANIZACIN .................................................................................... 4
2.1.2. PROCESO ................................................................................................... 4

2.2. AREA DE MUESTREO .....................................................................................5

2.3. FABRICACIN................................................................................................... 5

2.3.1. VESTUARIOS ........................................................................................... 5
2.3.2. AREA DE PESAJE .................................................................................... 5
2.3.3. AREA DE LAVADO ................................................................................. 5
2.3.4. GRANULACIN ....................................................................................... 6
2.3.5. COMPRESION .......................................................................................... 6
2.3.6. AREAS DE ALMACENAMIENTO .......................................................... 6
2.3.7. PELICULADO............................................................................................. 6

2.4. ENVASADO.......................................................................................................... 7

2.4.1. ENVASADO PRIMARIO ........................................................................... 7
2.4.2. ENVASADO SECUNDARIO .................................................................... 8

2.5. LABORATORIO.................................................................................................. 8

2.5.1. LABORATORIO FISICO-QUIMICO......................................................... 8
2.5.2. AREA DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD............................................... 9

2.6. SERVICIOS........................................................................................................... 9

2.6.1. SISTEMA DE AIRE ACONDICIONADO ................................................ 9
2.6.2. SISTEMA DE AGUA PURIFICADA ........................................................ 9

III. REVISION DE CALIDAD........................................................................................ 10

3.1. REVISIN DE DOCUMENTOS ANALTICOS Y DE FABRICACIN...... 10

3.1.1. BMR/BPR................................................................................... 10
3.1.2. ARCHIVOS ANALITICOS ...................................................................... 11
3.1.3. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD .............................................................. 11
3.1.4. FICHA DE PRODUCTO........................................................................... 11
3.1.5. MUESTREO ANUAL ............................................................................... 11

3.2. SISTEMA DE CALIDAD.............................................................. 11

3.2.1. VER ANEXO ............................................................................................ 11

3.3. CONTRATO....................................................................................................... 12

3.4. CERTIFICADO BPM........................................................................................ 12

IV. CONCLUSIN.......................................................................................................... 12

ANEXO 1: CONTROL DE CALIDAD........................................................................... 13
ANEXO 2: PLAN DE ACCIN....................................................................................... 16
ANEXO 3: Ficha del producto.......................................................................................... 19
ANEXO 4: CERTIFICADO DE BPM............................................................................. 23

























I. INTRODUCCIN

1.1 OBJETIVOS

En el contexto de seguimiento, nuestro socio, IDPT procedi a una auditora tcnica y de
calidad del licenciatario GRUNENTHAL y su asociado CIFARMA.

Los tems evaluados en la auditora fueron:
Revisin de la instalacin Farmacutica (Almacn, envasado, laboratorios,
servicios)
Productos y revisin del Sistema de Calidad (SOP, etc ...)
La auditora de CIFARMA se ha realizado en colaboracin con el personal calificado de
GRUNENTHAL: M. Roberto Cortez

1.2 PERSONAS REUNIDAS

Durante esta auditora, las personas reunidas en CIFARMA son:
Director Tcnico Patricia SALAS
Jefe de Produccin Antonio CASTILLO
Gerente de Garanta de Calidad Claudia KUBOKAWA
Gerente de Control de Calidad Rubn Daro VILLENA LEON

1.3 PRESENTACIN DE CIFARMA

Nombre oficial: CIFARMA
Direccin: Carretera Central Km. 3.0 N 1315. Santa Anita, Lima, Per
Formas farmacuticas: Solidas (tableta, cpsula), lquidas (jarabe), semislidos
(crema, pomada), supositorios.
Productos cosmticos
Produccin para otras empresas internacionales: Grnenthal, VIFOR, Sanofi,
Novartis, Boehringer Ingelheim
Volumen (total): 350 millones de comprimidos por ao (productos SERVIER
representa alrededor del 6% con 21 millones de comprimidos al ao)
rea de la Planta: 3.300 m
Certificados ISO: 9001/14001/18001
Certificaciones Farmacuticas:
Per (DIGEMID): BPM y BPL
Colombia (INVIMA): BPM
Personal: Produccin 23 personas / Embalaje 47 personas
CIFARMA trabaja para SERVIER por 14 aos

1.4 PRODUCTOS SERVIER

NOMBRE DEL PRODUCTO
PRESENTACIN VIDA TIL
OPERACIONES CIFARMA
Arcalion
Blister de aluminio / PVC
Fabricacin completa
Daflon 500 mg
Blister de aluminio / PVC
Envasado primario y secundario
Diamicron MR 30
Blister de aluminio / PVC
Envasado primario y secundario
Natrilix SR 1.5 mg
Blister de aluminio / PVC
Envasado primario y secundario
Vastarel MR 35
Blister de aluminio / PVC
Envasado primario y secundario


II. INSTALACIONES

2.1 ALMACENES

2.1.1 Organizacin:

Los almacenes se dividen fsicamente en diferentes reas:
Materia prima
Material de empaque
rea cerrada dedicada a la importacin de productos a granel
rea dedicada para productos sensibles a la temperatura
El rea dedicada a los productos para ser destruidos se encuentra fuera del almacn
principal.
El almacn cuenta con alrededor de 26 lneas de racks de 4 niveles (1.000 posiciones de
almacenamiento).
2.1.2 Proceso

En la recepcin, los materiales se limpian, pesan y son registrados en el sistema ERP (SAP)
en estado de cuarentena y muestreados por el departamento de control de calidad.
A continuacin, los materiales se transfieren a los almacenes especficos (materia prima, a
granel, artculos de material de envase, rea de productos sensibles a la temperatura) a la
ubicacin correspondiente (determinado por Sistema ERP).

Se siguen las buenas prcticas y son claramente documentados:
Acceso restringido solamente a personal autorizado.
Sistema ERP que garantiza la trazabilidad y el estado de los materiales
Identificacin de estatus (cuarentena, muestreo, liberado), bajo la responsabilidad de
control de calidad
Temperatura y humedad registrados dos veces al da (Temp [10; 30] C - HR%
<70%)
Sistema de Plagas ubicado en la mayora de los almacenes
Poltica FIFO (First In First Out) garantizado por el sistema ERP

Es importante sealar que CIFARMA no tiene un almacn de producto terminado desde
CIFARMA (trabaja slo bajo pedido y enva directamente el producto final al almacn de
su cliente).
No obstante, algunos puntos tienen que ser mejorados (vase ms adelante).

Puntos a mejorar:
El rea de fabricacin est protegida por un programa de control de plagas, pero no
el almacn (ausencia de exterminador de insectos y sistema de las plagas) Se
aadirn trampas y exterminadores para asegurar la proteccin del almacn.
Recomendamos a CIFARMA cerrar la puerta del almacn para evitar cualquier
aumento de la temperatura del almacn y para proteger el almacn contra las plagas.
CIFARMA tiene que prestar especial atencin a las condiciones de conservacin de
los productos importados a granel y evite dejar el producto en espera afuera
(solamente protegido por un toldo).
La zona de espera (para el producto terminado) es bastante pequeo, en el caso de
un importante pedido (cantidad) el espacio dedicado no es suficiente.
Sistema de pesaje: La calibracin de la balanza tiene que ser revisado; en realidad,
el rango de escala es de 10 Kg hasta 750 Kg y el programa de calibracin se realiza
solamente con una masa de 500 Kg.



2.2 AREA DE MUESTREO

El rea de muestreo est bien diseado (material y esclusas de aire) y equipado (Flujo
laminar). Se encuentra dentro del rea de recepcin del almacn.
Se siguen las buenas prcticas:
API: El 100% de los envases fueron muestreados para la identificacin
qumica y anlisis fsico para la muestra completa.
Excipiente: Muestreo de de los contenedores

2.3 FABRICACION

El diseo de la planta de fabricacin y las instalaciones internas utilizados para las reas
limpias son generalmente satisfactoria (mnimo clasificacin 8 ISO, esclusas de aire para
cada habitacin, pasillo de separacin entre las distintas reas de trabajo de formas
farmacuticas, suelo de resina, paneles de separacin limpios ...).
Nota: Debido a la presencia de producto en el interior de las salas de fabricacin, no
pudimos entrar a las salas.

Puntos a mejorar:
Clasificacin, los flujos y la diferencia de presin del corredor utilizado para el acceso a
la planta de fabricacin tiene que ser revisado y claramente descrito. (Indispensable
agregar algunas esclusas de aire para ser estudiado).

2.3.1 Vestuarios
Antes de entrar al rea de produccin, tenemos que pasar primero al vestuario de civil. A
continuacin, al rea limpia.
El SOP de uso de batas se muestra claramente en los vestuarios.

2.3.1 rea de pesada
El rea de pesaje est bien diseado (esclusa de aire para materiales y personal), equipado
con flujo laminar y 4 balanzas con diferentes escalas de pesaje.
Las buenas prcticas son seguidas y claramente documentadas:
Slo se usan paletas de plstico en el rea limpia
rea clasificada 100 000
rea clasificada 10 000
Extraccin eficiente para proteger al operador
Secuencia de pesaje cumple con el estndar actual (API: ltimo material pesado)
ERP instrucciones de pesaje - slo el material aprobado podr ser utilizado
Doble control (humana y sistema ERP)
Rigurosos requisitos para pesar.

2.3.2 rea de Lavado
Las operaciones de lavado se realizan manualmente.
Todo el material es secado usando aire comprimido limpio (filtro 0,22 m).
El material lavado se almacena en las salas de procesos limpios.
El estado de limpieza tiene una validez de 14 das (validacin realizada previamente).

Punto a mejorar:
Podra ser conveniente indicar dnde se almacena el material sucio en la sala de lavado
antes de limpiarlo.
Las mangueras deben ser claramente identificadas para asegurar la trazabilidad de la
limpieza y el estado.
El lavabo est daado y tiene que ser reemplazado.



2.3.3 La granulacin
CIFARMA est trabajando con la tecnologa Secador de Lecho Fluido Alto Shear Mixer.

EQUIPOS
PROVEEDOR
MODELO
HSM
FREWIIT
MG 400 / A
HSM
GLATT
WSG-UD 60
FBD
GLATT
FDB
GLATT

2.3.4 Compresin
La Planta de CIFARMA est equipada con 7 mquinas tableteadoras de compresin.

EQUIPOS
PROVEEDOR
MODELO
Prensa de la tableta
TALLERES SANCHEZ
D-27
Prensa de la tableta
KORSCH
EK II
Prensa de la tableta
MANESTY
D4
Prensa de la tableta
MANESTY
B3B
Prensa de la tableta
RIVA
CIII
Prensa de la tableta
KILLIAN
PRESCORTER III
Prensa de la tableta
STOKES
B-2

El IPC es realizado cada 30 minutos.
Cada sala de compresin est equipada con los equipos de medicin pertinentes del IPC
(Escala, durmetro, probador de espesor).
Siguiendo la poltica CIFARMA, cada sala de compresin est equipada con un eliminador
de polvo y una maquina detectora de metales para garantizar la calidad de la tableta.

2.3.5 En las reas de almacenamiento

Slo hay una sala dedicada a la IPS.

Punto a mejorar:
La superficie dedicada a la IPS no es suficiente.
Durante la auditora, hemos observado algunos contenedores limpios y algunos
recipientes de material a granel para los ensayos en el IPS.
La organizacin tiene que ser revisado y slo los productos en espera de
procesamiento tienen que ser almacenados temporalmente en el IPS.

2.3.6 Recubrimiento

Por el momento, las soluciones de revestimiento y de pulido se preparan en la sala de
recubrimiento y siguiendo las normas de BPM (slo un producto por habitacin).
Con la carga de trabajo actual el diseo de la zona podra ser aceptable, pero si la carga de
trabajo aumenta en el futuro, entonces podra ser conveniente dedicar un espacio para la
operacin de preparacin de la solucin, para evitar cualquier confusin o problema de
contaminacin cruzada.
Siguiendo la poltica de CIFARMA, la solucin de revestimiento tiene que ser usada dentro
de las 24 horas.



EQUIPOS
PROVEEDOR
MODELO
Equipo
Proveedor
Modelo
Mquina de recubrimiento de pelcula
WALTER BRUCKS
8
Mquina de recubrimiento de pelcula
R.MORANDI
S / M
Mquina de recubrimiento de pelcula
WALTER BRUCKS
8
Mquina de capa del azcar
MORANDI
S / M

2.4 ENVASADO

Para la forma de dosificacin slida CIFARMA est equipado con 2 mquinas blisteadoras
y 3 lneas de envasado secundario (operacin manual).

EQUIPOS
PROVEEDOR
MODELO
Equipo
Proveedor
Modelo
Ampollas Machine
Fabrima
BP-5
Ampollas Machine
GAMMA
010-81

2.4.1 Envasado Primario

A - Diseo y flujo de trabajo

El diseo del rea de empaque primario es satisfactorio:
El corredor limpio tiene ms presin en comparacin con la sala de blisteado.
Sala de blisteado con ms presin en comparacin con el rea de embalaje
secundario
Informacin de presin y condiciones ambientales (temperatura inferior a 25 C y
humedad de menos de 70%), controladas y registradas (manmetro y termo-
higrmetro calibrado)
rea de Envasado primario es clasificado ISO 8

Punto a mejorar:
Calificacin del sistema de aire acondicionado: La diferencia de presin debe ser
indicado claramente y medido durante la calificacin - punto de referencia para la
medida de la presin por aclarar.
Cuando no se realiza ninguna operacin, el sistema de climatizacin de la zona se
detiene. Tener cuidado acerca de la inversin de la presin y el mantenimiento del
estado calificado. Un anlisis de riesgo debe ser realizado, as como una calificacin
(documentado) para asegurarse de que las condiciones ambientales seguirn
cumplindose durante la parada del sistema.

B - Operaciones
Las operaciones son bien manejadas y se siguen las buenas prcticas:
100% de los blsteres son revisados por la cmara en lnea. En caso la cmara este
en mantenimiento, el 100% de los blsteres son revisados visualmente por los
operadores.
Estatus de las salas (producto, nmero de lote, fecha)
El material de empaque es doblemente revisado antes de empezar y antes de cada
cambio de material (Rollo de lmina de aluminio, PM nmero de lote)
IPC realiz al principio, despus de cada parada y cada hora (prueba de fugas,
nmero de lote, fecha de expiracin...)
Existencia de los SOP importantes online (lnea de limpieza, operaciones)
Proceso bien documentado
Procesos y procedimientos conocidos
No hay pallets de madera en la primera zona de envasado



Punto a mejorar:
El SOP de limpieza de la lnea de envasado tiene que ser ms detallado (en lista para ser
implementada, se aadirn imgenes) para garantizar la correcta y segura limpieza de la
lnea de envasado.
No hay SOP de blisteado en el lugar.
El sistema de climatizacin se detiene en caso de que no se realiza ninguna operacin
durante la noche y los fines de semana. Solicitamos a CIFARMA evaluar y documentar
el posible impacto como: inversin temporal de la presin, estado de la sala de
limpieza...

2.4.2 Envasado secundario

CIFARMA sigue las buenas prcticas:
Separacin fsica entre lneas
Un producto por lnea / rea
Status de lnea (producto, nmero de lote, fecha)
100% de los blsteres se comprueban visualmente
Material de empaque se comprueba antes de usar
Evaluacin de la impresora Inkjet antes de iniciar la produccin
IPC realizado al principio, despus de cada parada y cada hora (Presencia de
cantidad relevante y material, nmero de lote, fecha de caducidad, control de peso
...)
Reunin del material al final de las operaciones


2.5 LABORATORIO

Los laboratorios se dividen en 3 partes principales:
Laboratorio fsico-qumico
Laboratorio microbiolgico
Estudios de estabilidad

2.5.1 Laboratorio fsico-qumico

Se siguen las buenas prcticas y son claramente documentados:
Todos los operarios estn equipados con el equipo de proteccin personal necesario
Gestin de los anlisis utilizando el software SAP
Programa de calibracin en su lugar y seguido
Todos los preparativos estn claramente identificados y fechados
Presencia y uso correcto uso de los libros de registro
Trazabilidad de la solucin, instrumentos utilizados
Conserva las muestras almacenadas en un rea especfica (temperatura controlada)
hasta la fecha de caducidad + un ao.
Almacenamiento de estndar analtico (seguimiento de Temperatura y presencia de
una copia de seguridad)
Laboratorios bien equipados y mantenidos (vase lista no exhaustiva debajo)

EQUIPOS
NMERO
MARCA
MODELO
HPLC
2
AGILENT
VWD-RID 1100 y
1260
HPLC
3
MERCK HITACHI
LaChrom ELITE
GC
1
VARIANTE
430-GC
DISOLUCIN
EQUIPOS
1
SOTAX
AT7 INTELIGENTE
DISOLUCIN
EQUIPOS
2
Vankel
VK 7000 y 7010
TOC
1
ESCALAS
METTLER TOLEDO



Puntos a mejorar:
Las soluciones no se mantienen a la espera de los resultados de anlisis. En caso de OOS no
es posible indagar sobre la solucin. El manejo del estndar analtico (para VASTAREL)
ser revisada para evitar cualquier ruptura de stock.

2.5.2 rea de Estudios de estabilidad

CIFARMA es capaz de realizar estudios de estabilidad en condiciones para las siguientes
zonas II, IVa y IVb (25 + / -2 C; 65 + / -5% - 30 + / -2 C; 75 + / -5%).
Hasta ahora, no se han realizado estudios de estabilidad de los Productos SERVIER,
incluso para el producto terminado fabricado localmente.
Incluso si no es requerido por las autoridades locales, consideramos importante realizar, en
al menos un lote por ao, estudios de estabilidad en curso. Esto ayudar mucho discutiendo
con las autoridades locales en caso de cualquier problema de calidad.

2.6 INSTALACIONES

2.6.1 Sistema de aire acondicionado

La calificacin del sistema es subcontratado a una empresa externa y documentado.

Puntos a mejorar:
Los reportes de diseo de diferencia de presiones de la planta y calificacin del sistema
de aire acondicionado no son coherentes. En consecuencia, CIFARMA tiene que
indicar claramente sus requisitos y actualizar los documentos pertinentes.
Al mismo tiempo, el flujo de aire (corredor limpio, concepto planta lquido) debe ser
revisado, as como los documentos pertinentes.

2.6.2 Sistema de agua purificada

La especificacin de agua purificada cumple con la norma. (Conductividad inferior a 1,3s)

Puntos a mejorar:
Se tiene que realizar un ciclo y plan de saneamiento cada 2 das para estabilizar la
calidad del agua purificada (conductividad y el crecimiento microbiolgico). Esta
situacin es irregular.
Un grupo de trabajo / equipo de proyecto tiene que ser implementado para analizar las
posibles causas y encontrar el origen y resolver lo antes posible este problema que
podra afectar la calidad del producto.



III. REVISION DE LA CALIDAD

3.1 REVISION DE LOS DOCUMENTOS ANALITICOS Y DE MANUFACTURA

3.1.1 BMR / BPR

El BMR (Batch Manufacturing Record) y el BPR (Batch Packaging Record) de los
siguientes productos fueron revisados:
Diamicron MR 30 mg lote 1102481 - 22/11/2011
Arcalion lote 10708900/10702790

No ha sido posible revisar el BMR de Diamicron 80 debido a que los archivos se mantienen
en el sitio slo 6 meses antes de ser almacenada en otro edificio fuera de la fbrica.
El nivel de informacin en BMR y BPR son satisfactorios.


Puntos a mejorar:
Arcalion:
P3/13 - No hay certificado de limpieza de un recipiente utilizado en la produccin.
P3/13 - La humedad residual del producto es medida usando un equipo de halgeno
siguiendo los siguientes parmetros: 2g 105C durante 5 minutos (Actualmente las
especificaciones de dan para 5g a 90C por 10 min)
No hay clculo del rendimiento intermedio (granulacin, compresin...). Este dato es
obligatorio a seguir para la produccin por primera vez y los residuos y en general para
ajustar si es necesario la cantidad de talco o estearato de magnesio (etapa de disolucin
y homogenizacin).
P6/13 - Los lmites de ajuste y los lmites de rechazo en la compresin tienen que ser
revisados (los estndar para Arcalion son: Lmite de Ajuste = +/- 1,9% y lmite de
rechazo = +/- 2,6%)

Nota: Las condiciones de temperatura de almacenamiento indicada en la caja y en el folleto
es: almacenar por debajo de 30 C.

3.1.2 Archivos de Anlisis

Los archivos de anlisis estn completos y bien documentados.

Puntos a mejorar:
No se ha realizado los cambios de los datos de anlisis ni la validacin del mtodo
analtico de los productos SERVIER.
En el caso de productos envasados a nivel local, los cambios de los datos de anlisis
podran ser suficientes.
Para los productos fabricados en el pas, una validacin del mtodo analtico es
requerida por la autoridad local.

3.1.3 Estudios de estabilidad

Recomendamos a CIFARMA realizar en al menos un lote al ao un estudio de estabilidad
en curso para poder argumentar en caso de problema de calidad con un producto.

3.1.4 Ficha de Producto

Las fichas de productos se enviarn por CIFARMA y GRUNENTHAL en las prximas 4
semanas.
(Modelo en anexo 3)

3.1.5 Muestreo anual

SERVIER Francia est realizando un muestreo completo de cada producto fabricado por
sus socios. En este contexto, CIFARMA enviar a Sra.Christel COCHIN - 905 route de
SARAN - 45520 Gidy - Francia un cuadro completo de cada producto elaborado y
envasado localmente cada ao desde marzo de 2012.


3.2 SISTEMA DE CALIDAD

3.2.1 Vase el anexo

Puntos a mejorar:

Contrato Farmacutico CIFARMA:
El contrato ha sido firmado el 15 de febrero del 2007. La actualizacin se debe
hacer dentro de las prximas semanas en que GRUNENTHAL Peruana lo solicite.
El rendimiento de envasado para Vastarel MR detallado en el contrato es diferente
de la BPR Se debern actualizar los documentos.

Liberacin del producto:
Abreviatura utilizada en el documento no se detalla/explica en el glosario general.
Reclamos G21 V10 del 19.04.2011:
En caso CIFARMA recibe una queja del paciente, el cliente (GRUNENTHAL)
tiene que ser informado dentro de las 48 horas (y no dentro de 12 das como se
indica en el SOP).



3.3 CONTRATO

Un Acuerdo de calidad ha sido firmado entre CIFARMA y GRUNENTHAL PERUANA
en el que se define la responsabilidad farmacutica.

3.4 CERTIFICADO BPM

En enero de 2012 se le otorg a CIFARMA las certificaciones de BPM y BPL por parte de
la autoridad local (vase los documentos adjuntos).
CIFARMA es el primer laboratorio farmacutico peruano en obtener las BPL.

IV. CONCLUSIONES

Me gustara darle las gracias por su bienvenida y su profesionalismo.
La auditora ha sido concluyente y confirmamos que CIFARMA cumple con los
requerimientos de SERVIER para las operaciones de fabricacin y envasado para el
mercado local.
Como acuerdo, CIFARMA propondr a SERVIER (IDPT) las acciones correctivas y
preventivas en un plazo de tres semanas despus del envo del informe.