TOSSICOLOGIA

Anno Accademico 2011- 2012

Prof. Grazia Mengozzi
SCIENZA CHE STUDIA GLI EFFETTI INDESIDERATI DEGLI
AGENTI CHIMICI, FISICI E BIOLOGICI SUGLI ORGANISMI
VIVENTI
- GENERALE:
studia i principi generali secondo i quali gli agenti chimici, fisici e biologici, in
particolari condizioni, sono capaci di interagire o danneggiare in maniera
reversibile o irreversibile gli organismi viventi.
- SPECIALE:
classifica sistematicamente le diverse sostanze responsabili di effetti
tossici.
TOSSICOLOGIA
PROGRAMMA (3 CFU)
TOSSICOLOGIA GENERALE
Principi generali. Terminologia
Classificazione degli agenti tossici
Meccanismi generali di tossicit
Bersagli delle sostanze tossiche
Fattori che possono influenzare le propriet tossiche di una sostanza
Epidemiologia delle intossicazioni animali
Diagnostica tossicologica
Trattamento dellanimale intossicato
Antidoti
TOSSICOLOGIA DEGLI ALIMENTI
Sostanze tossiche presenti negli alimenti.
Residui di xenobiotici negli alimenti di origine animale e rischi per il
consumatore.
Studi sperimentali per la valutazione del rischio da residui. Terminologia.
Disposizioni legislative riguardanti ligiene e la sicurezza degli alimenti.
TOSSICOLOGIA SPECIALE

Insetticidi: organoclorurati, inibitori delle colinesterasi, piretrine e piretroidi,
regolatori della crescita e modulatori dellattivit neuronale degli insetti
Rodenticidi ad attivit anticoagulante e non anticoagulante
Molluschicidi
Erbicidi inorganici e organici
Fungicidi
Metalli e minerali
segue
Prodotti tossici di uso domestico
Prodotti tossici di origine industriale (policlorobifenili, diossine, ecc.)
Inquinamento ambientale: gas tossici
Micotossine
Piante tossiche
Tossici animali
Il doping negli animali
ESERCITAZIONI
In aula: Epidemiologia delle intossicazioni animali
Organizzazione Laboratorio di Tossicologia Veterinaria
Esche (2 ore)
Piante tossiche selvatiche e ornamentali (2 ore)
In laboratorio (3 gruppi): Determinazione di residui negli alimenti di
origine animale mediante HPLC (2 ore)
Determinazione di metalli pesanti (2 ore)
inibitori delle colinesterasi (2 ore)
stricnina (2 ore)
metaldeide - fosfuro di zinco (2 ore)
Testo consigliato:
MENGOZZI - SOLDANI
TOSSICOLOGIA
VETERINARIA
IDELSON-GNOCCHI
INDICE GENERALE
Premessa
PARTE I TOSSICOLOGIA GENERALE

Capitolo 1 INTRODUZIONE (GRAZIA MENGOZZI)
Principi generali
Terminologia
Fattori che influenzano la tossicit
Classificazione delle sostanze tossiche
Capitolo 2 TOSSICOCINETICA (GRAZIA MENGOZZI)
Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Eliminazione
Principali parametri tossicocinetici
Capitolo 3 TOSSICODINAMICA (GRAZIA MENGOZZI)
Meccanismi generali
Meccanismi specifici
Effetti tossici
Capitolo 4 EPIDEMIOLOGIA DELLE INTOSSICAZIONI ANIMALI (GRAZIA MENGOZZI)
Specie interessate
Tossici coinvolti
Tipi di chiamate
Capitolo 5 DIAGNOSTICA TOSSICOLOGICA (LORELLA SEVERINO)
Anamnesi
Analisi tossicologiche
Capitolo 6 TRATTAMENTO DELLANIMALE INTOSSICATO (GIULIO SOLDANI)
Stabilizzazione delle funzioni vitali
Anamnesi
Prevenzione dellulteriore assorbimento del tossico
Somministrazione di un antidoto
Aumento delleliminazione del tossico
Monitoraggio e terapie di supporto
Capitolo 7 ANTIDOTI (GIULIO SOLDANI)
Definizioni
Terminologia
Meccanismi dazione e impieghi clinici in Medicina Veterinaria
PARTE II TOSSICOLOGIA SPECIALE
Capitolo 8 PESTICIDI (GRAZIA MENGOZZI)
Insetticidi
Molluschicidi
Rodenticidi
Erbicidi
Fungicidi
Capitolo 9 METALLI E MINERALI (SIMONE BERTINI - ALESSANDRO MENOZZI)
Alluminio
Arsenico
Cadmio
Cromo
Fluoro
Mercurio
Molibdeno
Piombo
Rame
Selenio
Zinco
Capitolo 10 PRODOTTI E SOTTOPRODOTTI INDUSTRIALI (MARIO GIORGI)
Cianuri
Alcoli
Glicoli
Idrocarburi
Policlorobifenili
Diossine e composti diossino-simili
Capitolo 11 PRODOTTI PER USO DOMESTICO (CARLOTTA MARINI)
Detersivi
Sbiancanti
Vernici e diluenti
Prodotti antitarme
Antiruggine
Capitolo 12 PIANTE TOSSICHE (LORELLA SEVERINO)
Piante pericolose per i piccoli animali
Piante pericolose per i grossi animali
Capitolo 13 GAS TOSSICI (CARLOTTA MARINI)
Monossido di carbonio
Anidride carbonica
Ammoniaca
Acido solfidrico
Capitolo 14 MICOTOSSINE (VALENTINA MEUCCI)
Prevenzione e decontaminazione
Aflatossine
Tricoteceni
Fumonisine
Ocratossine
Zearalenone
Altre micotossine
Capitolo 15 VELENI ANIMALI (PIERA DE MONTIS - M. VITTORIA VARONI)
Rettili
Insetti
Aracnidi
Anfibi
Capitolo 16 IL DOPING SPORTIVO (VALENTINA MEUCCI GIULIO SOLDANI)
Definizione di doping
Finalit del controllo anti-doping nelle competizioni ippiche
Classi di farmaci impiegate nel doping
Prelievo dei campioni
Determinazione analitica
PARTE III TOSSICOLOGIA ALIMENTARE

Capitolo 17 SOSTANZE TOSSICHE PRESENTI NEGLI ALIMENTI (GRAZIA MENGOZZI)
Sostanze tossiche naturalmente presenti negli alimenti
Contaminanti
Additivi

Capitolo 18 RESIDUI TOSSICI NEGLI ALIMENTI DI ORIGINE ANIMALE (LUIGI INTORRE)
Residui di farmaci negli alimenti di origine animale
Residui di contaminanti negli alimenti di origine animale
AREE DELLA TOSSICOLOGIA
TOSSICOLOGIA CLINICA
Tossicodinamica Tossicocinetica Diagnosi Sintomatologia - Trattamento
TOSSICOLOGIA FORENSE
Aspetti medico-legali
TOSSICOLOGIA A MBIENTALE
Inquinamento di aria, acqua e suolo
TOSSICOLOGIA ALIMENTARE (T. nutrizionale - T. da residui)
Principi tossici presenti negli alimenti
TOSSICOLOGIA DA FARMACI
TOSSICOLOGIA DA STUPEFACENTI
TOSSICOLOGIA INDUSTRIALE O OCCUPAZIONALE
TOSSICOLOGIA DESCRITTIVA O SPERIMENTALE (prove di tossicit)
TOSSICOLOGIA BELLICA
TOSSICOLOGIA NORMATIVA O REGOLATORIA (valutazione del
rischio)

FONTI DI INTOSSICAZIONE
AZIONI DOLOSE
FARMACI
INQUINAMENTO INDUSTRIALE
USO NON CORRETTO DEI FITOFARMACI
ALIMENTI TOSSICI O CONTAMINATI
PRODOTTI DI USO DOMESTICO
TOSSINE ANIMALI
Tossico = veleno
Tossina = veleno di origine biologica
Tossicosi = stato patologico indotto dallesposizione a un veleno
Dosaggio = quantit di tossico per unit di peso dellanimale
Dose = quantit di tossico assunta dallanimale
TERMINOLOGIA
Philippus Aureulus Theophrastus
Bombastus von Hohenheim detto
Paracelsus o Paracelso (1493 1541)
TOSSICO O VELENO
Tutte le sostanze sono
veleni, non ne esiste una
che non sia un veleno.
E la dose che differenzia
un veleno da un rimedio
La tossicit funzione della concentrazione
DOSE
La tossicit di una sostanza viene espressa in base alle dosi che sono in
grado di determinare un effetto indesiderato nellanimale
DMT (Dose Massima Tollerata): definita anche dose soglia ed la quantit
pi alta di composto tossico che non determina effetti rilevabili clinicamente
MDT (Minima Dose Tossica): la pi bassa dose in grado di determinare un
effetto tossico, ma non letale (per alcuni AA questa la dose soglia
DML (Dose Minima Letale): la dose pi bassa in grado di determinare la morte
dellanimale
DL (Dose Letale): la dose in grado di determinare la morte dellanimale, per
convenzione, entro 24 ore dallesposizione
DL50 (Dose Letale 50): la dose in grado di
provocare la morte nel 50% degli animali trattati
una sola volta
Nellindicare la DL50 deve essere specificata anche la via di
somministrazione, la specie animale ed eventualmente anche
la razza e il sesso
La DL50 indicativa della sola tossicit acuta e riferita alleffetto
letale. Non d indicazioni sugli effetti a lungo termine, per
esposizioni ripetute, n su eventuali effetti mutageni, cancerogeni o
teratogeni
Per le sostanze gassose assunte per via inalatoria si parla di CL50
(Concentrazione Letale 50) per la quale occorre specificare anche il tempo di
esposizione
PROBABILE DL50 PER OS NELLUOMO
SOSTANZA DL50 (mg/kg) DEFINIZIONE
Praticamente non tossiche
(> 15 g/kg)
Alcool etilico 10000
Leggermente tossiche
(5-15 g/kg)
Cloruro di sodio 4000
Moderatamente tossiche
(0.5-5 g/kg)
Fenobarbital 150
Altamente tossiche
(50-500 mg/kg)
Parathion 7
Estremamente tossiche
(5-50 mg/kg)
Stricnina
Nicotina
D-tubocurarina
Tetrodotossina
TCDD
Tossina botulinica
2
1
0.05
0.01
0.001
0.00001
Super tossiche
(< 5 mg/kg)
CLASSIFICAZIONE DELLE SOSTANZE TOSSICHE
IN BASE ALLA DL50
DL50 NEL RATTO (mg/kg)
Classe Via orale Via cutanea
Ia
estremamente tossiche
fino a 5 fino a 10
Ib
altamente tossiche
da 5 a 50 da 10 a 100
II
moderatamente tossiche
da 50 a 500 da 100 a 1000
III
leggermente tossiche
pi di 500 pi di 1000
TOSSICITA ACUTA
LEFFETTO INSORGE NELLORGANISMO ANIMALE IN SEGUITO
ALLA ESPOSIZIONE AD UNA SOLA DOSE DI AGENTE TOSSICO O
A PIU DOSI RIPETUTE IN UN TEMPO NON SUPERIORE ALLE 24
ORE (secondi, minuti o ore, ma non pi di 24). Spesso la dose unica e
alta, oppure il tossico molto potente.
Lesposizione per via inalatoria viene definita acuta quando si
protrae per un tempo abbastanza breve (max 4-6 ore)
Curva dose-risposta relativa alleffetto mortalit
Log dose
Composti con diversa pendenza possono avere la stessa DL
50
(B e C)
Composti con la stessa pendenza possono avere DL
50
diverse (A e B)
TOSSICITA CRONICA
LEFFETTO INSORGE NELLORGANISMO ANIMALE IN SEGUITO
ALLA ESPOSIZIONE AD UN AGENTE TOSSICO PER TEMPI
PROLUNGATI (mesi ed anni).
In genere le dosi sono molto basse o comunque insufficienti a determinare
danni se assunte in una sola volta.
A seconda della durata, lassunzione ripetuta pu determinare
una tossicit che si distingue in:
SUBACUTA
(fino a 30 giorni)
SUBCRONICA
(da 1 a 3 mesi)
CRONICA
(oltre 3 mesi)
Tossicit acuta Tossicit cronica
Effetto letale
Effetto tossico
Assenza di
effetti tossici
Dose singola
Dose costante
1
a
2
a
3
a
4
a
5
a

Assenza di metabolismo
e/o di escrezione
Accumulo del
tossico
Efficiente metabolismo
e/o escrezione
Tipi di risposta in seguito alla somministrazione acuta o cronica di una sostanza
Fattori che possono influenzare le propriet tossiche
di una sostanza
Fattori relativi allagente
tossico
Caratteristiche chimico-fisiche,
purezza, veicolo
Fattori relativi allesposizione
Dose, via di introduzione, durata
dellassunzione, frequenza delle
assunzioni, concentrazione
nellorgano bersaglio
Fattori relativi al soggetto
Specie, razza, sesso, et, corredo
genetico individuale, stato di salute,
stato nutrizionale e ormonale
Fattori ambientali
Temperatura, umidit, ecc.
Interazioni chimiche
FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOSSICITA
VIA DI ESPOSIZIONE
La tossicit degli xenobiotici pu variare in base alla diversa via
di esposizione. In genere le vie parenterali (in particolare la iv),
anche se meno frequenti nelle intossicazioni, determinano una
tossicit pi elevata e una insorgenza pi rapida rispetto alla via
orale, cutanea o mucosa.
FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOSSICITA
VIA DI ESPOSIZIONE
La coniina (curarico contenuto nella cicuta) ugualmente
tossica sia per via orale sia per via parenterale.
Il piretro e le piretrine sono praticamente atossici se assunti per via
orale, mentre danno fenomeni di tossicit per via parenterale
Per via orale la tossicit pu essere modulata dalleffetto
di I passaggio
FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOSSICITA
SPECIE
Diversa tossicit per differenze anatomo-fisiologiche e
biochimiche tra le specie animali (es. carnivori ed erbivori e tra
questi ultimi ruminanti e non ruminanti)
Nei RUMINANTI il transito intestinale pi lento e
lassorbimento pi incompleto rispetto ai carnivori.
Nel RUMINE lo xenobiotico viene enormemente diluito,
inoltre vi possono avvenire reazioni di biotrasformazione che
bioattivano o inattivano la sostanza.
FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOSSICITA
SPECIE
Il CAVALLO e i RODITORI non hanno il riflesso del vomito,
che invece nel cane e nel gatto ha una funzione protettiva.
La PECORA particolarmente sensibile
allintossicazione da rame per un deficit di
eliminazione biliare.
Il GATTO molto sensibile ai composti aromatici
(FANS, piretroidi, ecc.) per deficit di coniugazione
glicuronica.
FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOSSICITA
RAZZA
I cani di razza Collie sono pi sensibili (DT = 100 mg/
kg contro > 2000 mg/kg) agli effetti neurotossici
dellivermectina per mancata espressione della P-
glicoproteina (P-gp)
FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOSSICITA
ETA
I soggetti giovani e quelli anziani sono generalmente
pi sensibili agli effetti tossici degli xenobiotici per
ridotte capacit biotrasformative ed escretive
SESSO
Si conoscono esempi di diversa sensibilit agli effetti
tossici di alcune sostanze nei due sessi (femmine di
cane e di gatto pi sensibili agli organofosforici) per
diverse capacit biotrasformative e diverso quadro
ormonale
FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOSSICITA
STATO FISIO-PATOLOGICO
In condizioni di replezione gastrica lanimale pi
protetto da sostanze tossiche irritanti.
Una dieta ricca di lipidi favorisce lassorbimento dei
tossici liposolubili.
Lo stress, laffaticamento e le situazioni di
iperproduzione aumentano la sensibilit agli effetti
tossici degli xenobiotici.
Patologie epatiche e renali aumentano la tossicit
degli xenobiotici.
Sommazione
Leffetto combinato di due composti uguale alla
somma delleffetto di ciascuna singola sostanza
(organofosforici)
Sinergismo
Leffetto combinato di due composti maggiore
della somma degli effetti dei singoli agenti (etanolo
e tetracloruro di carbonio)
Potenziamento
Una sostanza di per s non tossica aumenta gli
effetti tossici di unaltra (propanolo e tetracloruro di
carbonio)
Antagonismo
Antagonismo funzionale: barbiturici e
noradrenalina
Antagonismo chimico: dimercaprolo e metalli
pesanti
Antagonismo farmacocinetico: barbiturici
(induzione enzimatica)
Antagonismo recettoriale: morfina e naloxone
ORGANO BERSAGLIO (fegato, rene, SNC, sistema
ematopoietico, ecc.)
USO (pesticida, solvente, additivo alimentare, ecc.)
ORIGINE (animale, vegetale, ecc.)
EFFETTO (cancerogeno, mutageno, epatotossico, ecc.)
STATO FISICO (gas, liquido, solido, ecc.)
TIPO DI ETICHETTA (esplosivo, infiammabile, ecc.)
STRUTTURA CHIMICA (amina aromatica, idrocarburo, acido,
solfuro, ecc.)
POTENZIALE TOSSICITA (estremamante tossico, debolmente
tossico, ecc.)
MECCANISMO DAZIONE (inibitore delle colinesterasi,
inibitore della citocromossidasi, metaemoglobinizzante, ecc.)
CLASSIFICAZIONE DEGLI AGENTI TOSSICI
MECCANISMI DI TOSSICITA
GENERALI
! Interferenza con le normali interazioni ligando-recettore
! Interferenza con le funzioni di membrana
! Interferenza con la produzione cellulare di energia
! Legame alle biomolecole
! Alterazione dellomeostasi del calcio
! Perdita di cellule specifiche
! Alterazioni genetiche non letali di cellule somatiche
Danno chimico
Alterazione delle funzioni cellulari membrana-dipendenti
Sostanze corrosive e caustiche
Acidi, basi, fenoli, aldeidi, alcoli, distillati del petrolio, sali di metalli pesanti
Cute, occhi, prime vie respiratorie, cavit orale
Necrosi di cellule epiteliali
Ridotto apporto energetico a cellule con elevata attivit metabolica o
ridotto flusso sanguigno
Cellule dei tubuli renali, epatociti, midollo osseo, epitelio intestinale
Inattivazione o inibizione competitiva di enzimi
Struttura simile al substrato e blocco di attivit enzimatiche
Acido ossalico (succinico-deidrogenasi), fluoroacetato (aconitasi), organofosforici e
carbamati (acetilcolinesterasi), cianuri (citocromossidasi)
MECCANISMI DI TOSSICITA
SPECIFICI
Interferenza con il metabolismo ed alcune sintesi
Disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa
Inibizione della fosforilazione ossidativa
Inibizione della sintesi proteica e degli acidi nucleici
Interferenza con la mobilizzazione lipidica
Effetti sul sistema nervoso
Funzionali
Convulsioni
Alterata permeabilit della membrana agli ioni
Inibizione di enzimi
Lesionali
Necrosi neuronale diretta o indiretta
Demielinizzazione
Alterata trasmissione assonica e sinaptica
Danni ematici e vascolari
Ipoplasia o aplasia delle cellule ematiche
Ridotta sintesi di emoglobina, metaemoglobina, carbossiemoglobina
Coagulopatie
Azione simile a sostanze endogene con effetti
ormonali
PCB, diossine, micotossine, piante, additivi alimentari
Azione immunosoppressiva
Metalli pesanti, diossine, micotossine
Effetti teratogeni
Morfologici
Funzionali
Effetti cancerogeni
Iniziatori
Promotori
Progressione del danno chimico che porta a morte cellulare
Tossico chimico o metabolita
Inibizione del metabolismo energetico con deplezione di ATP
Riduzione Na
+
/
K
+
ATPasi
Riduzione Ca
2+
/
Mg
2+
ATPasi
Accumulo di sodio e calcio nel citosol
Influsso di H
2
O Attivazione da calcio delle fosfolipasi
Rigonfiamento cellulare con
formazione di vescicole e
vacuoli
Rilascio di idrolasi acide dai lisosomi
Danno alle membrane degli organuli
Perdita del controllo del calcio
Morte cellulare
Sostanze gassose Sostanze
liquide
Sostanze
solide
In ambiente
domestico
Fughe di gas (CO)
Vapori di smacchiatori,
solventi, diluenti, acidi,
caustici per miscele
improprie di candeggina e
ammoniaca
Acidi o alcali forti
(disinfettanti o
sgorgatori)
Liquidi antiruggine
(ac. ossalico e
fluoridrico)
Detersivi in
polvere
(schiuma),
polveri
insetticide,
farmaci,
tarmicidi
In ambiente
esterno
Inalazione di pesticidi,
solventi, gas volatili
Solventi, pesticidi,
fertilizzanti
Spazzatura,
bocconi
avvelenati
CLASSIFICAZIONE DEGLI EFFETTI TOSSICI
Sito dazione:
Locali (caustici, corrosivi, irritanti)
distruzione cellulare localizzata
Sistemici (assorbimento e distribuzione)
Durata:
Reversibili (scompaiono dopo lesposizione)
Irreversibili (permangono o aumentano dopo lesposizione)
Tempo di latenza:
Immediati (cianuro)
Ritardati (sostanze cancerogene)
Modificazioni:
Morfologiche
Funzionali
Reazioni allergiche e idiosincrasiche
Reazioni di fotosensibilizzazione (fototossicit e fotoallergia)
Tratto
gastro-intestinale
Polmoni
Cute e
annessi
feci
urine
aria
espirata
secrezioni latte
Fluidi
extracellulari
Ossa
Grasso
Tessuti
molli
Vie di escrezione Siti di deposito
METABOLISMO
Principio attivo
Degradazione
Biotrasformazione Bioattivazione
Metaboliti
inattivi
Metaboliti
attivi
Metaboliti
reattivi
Coniugati
Legame
reversibile ai
recettori
Legame
covalente
Escrezione
Effetto
Effetto
tossico
sconosciuto
idrofilo polare molto lipofilo e
metabolicamente stabile
agenti alchilanti
SEQUESTRO
FISICO
accumulo nel
tessuto adiposo
SEQUESTRO
CHIMICO
legame covalente
ai tessuti
lipofilo
circolazione sanguigna
Intermedi
alchilanti
elettrofili
polare
idrofilo
escrezione
biliare
escrezione
renale
ultrafiltrazione
riassorbimento
riassorbimento
coniugati
idrolizzati
FECI
lipofili
idrofili
URINE
circolazione sanguigna
Le sostanze tossiche che contraggono un legame covalente con
le macromolecole dellorganismo (DNA, RNA, proteine....)
sono rappresentate da metaboliti ad alta reattivit biologica,
identificati con gli iniziatori di diversi danni cellulari (necrosi,
mutazioni, cancerogenesi, morte cellulare).
RADICALI LIBERI
RADICALI LIBERI
Sottraggono elettroni ad altre molecole
Molecole o frammenti di molecole che hanno uno o pi
elettroni spaiati negli orbitali esterni
MOLECOLE
BERSAGLIO:
Acidi nucleici
Proteine
Membrane biologiche
STRESS OSSIDATIVO
Il danno dei radicali liberi
Lattacco alla membrana cellulare porta a patologie
degenerative: arteriosclerosi, artrosi, patologie infiammatorie
croniche. Lattacco al DNA pu favorire la nascita di tumori
maligni.
" Danno
al DNA
" Danno ai
mitocondri
" Danno alla
membrana
cellulare
" RADICALI
LIBERI
RADICALI LIBERI E SISTEMI ANTIOSSIDANTI
I radicali liberi sono prodotti che si formano naturalmente allinterno
delle cellule quando lossigeno viene utilizzato nei processi
metabolici per produrre energia.
Dal punto di vista biochimico sono molecole particolarmente instabili
perch possiedono un elettrone spaiato.
Per convenzione vengono rappresentati con il simbolo
Questo li porta a ricercare un equilibrio appropriandosi dellelettrone
di altre molecole con le quali vengono a contatto, molecole che
diventano a loro volta instabili ricercando un elettrone e cos via. Si
innesca cos un meccanismo di instabilit a catena. Questa serie di
reazioni pu essere ridimensionata o arrestata dalla presenza di vari
agenti antiossidanti.
RADICALI LIBERI E SISTEMI ANTIOSSIDANTI
Esistono fonti endogene e fonti esogene di radicali liberi
FONTI ENDOGENE: catena respiratoria, catabolismo delle
purine, sintesi delle prostaglandine, ossidazione di NADH e
NADPH, ecc.
FONTI ESOGENE: radiazioni, calore, metabolismo di
vari xenobiotici (paraquat, paracetamolo, benzopirene, aflatossine,
ecc.), eccesso di ferro, alcune disfunzioni e stati patologici, ecc.
RADICALI LIBERI E SISTEMI ANTIOSSIDANTI
Tra le specie di radicali liberi pi importanti prodotte sia durante
reazioni fisiologiche sia per cause esogene si annoverano quelle
dellossigeno
specie radicalica denominazione emivita
OH
rad.idrossile
10
-9
sec
RO
rad.alcossile
10
-6
sec
ROO
rad.perossile
7 sec
O2
anione superossido
ore/giorni
*
H2O2
perossido di idrogeno ore/giorni*
-
* degradazione spontanea o catalizzata da enzimi
RADICALI LIBERI E SISTEMI ANTIOSSIDANTI
Qualunque sia la genesi, i radicali liberi sono responsabili
di una serie di gravi alterazioni a carico di lipidi, proteine
ed acidi nucleici, che possono determinare la morte
cellulare o lavvio di patologie neoplastiche
X
!
+ LIPIDI perossidazione lipidica
(danni alle membrane)

X
!
+ PROTEINE ossidazione di gruppi SH,
inattivazione di enzimi, ecc
X
!
+ DNA mutazioni,
processi neoplastici

RADICALI LIBERI E SISTEMI ANTIOSSIDANTI
La produzione di specie reattive dellossigeno (ROS)
rigidamente controllata da sistemi antiossidanti, di natura
enzimatica e non enzimatica.
Antiossidanti endogeni:
# superossidodismutasi
# catalasi
# glutatione
Superata una certa soglia necessario un apporto esterno di
antiossidanti
Antiossidanti esogeni:
! pigmenti vegetali (polifenoli, bioflavonoidi)
! vitamine (vit.C, vit.E, betacaroteni)
! micronutrienti ed enzimi (selenio, rame, zinco,
glutatione, coenzima Q10, melatonina, ecc)
Danno da radicali liberi prodotti da xenobiotici e anione superossido
Xenobiotico Ossigeno
Metabolismo
(enzimi ossidativi)
X*
O
2
*
Reazione con
macromolecole cellulari
Perossidazione
lipidica
Denaturazione
proteica
Danno al DNA
Danno alle
membrane
Perdita di
enzimi
Mutazione
Cancerogenesi Sintesi
proteica
Reazione con
antiossidanti
cellulari
OH
SOD
H
2
O
2
H
2
O
CAT
H
2
O
GSSGRx
GSSG
GSH
GSHPx
CAT = catalasi
GSH = glutatione ridotto
GSHPx = glutatione perossidasi
GSSGRx = glutatione reduttasi
GSSG = glutatione ossidato
OH = radicale idrossilico
O
2
* = radicale libero superossido
SOD = superossido dismutasi
X* = radicale libero
I CANCEROGENI CHIMICI CHE INTERAGISCONO
CON IL DNA DIFFERISCONO DALLE ALTRE TOSSINE
BIOLOGICHE IN QUANTO:
-
- leffetto persistente, cumulativo e ritardato
- piccole dosi ripetute sono pi deleterie della singola dose
- i meccanismi dazione individuali sono distinti e variabili
RISPOSTE DELLORGANISMO AI CANCEROGENI
IN BASE ALLA LORO CAPACITA DI INDURRE
NEOPLASMI
-
- aumento della frequenza di uno o pi tipi di tumori tra
quelli riscontrabili negli animali di controllo
- sviluppo di tumori non riscontrabili nei controlli
- comparsa di tumori pi precocemente rispetto agli
animali di controllo
- aumento del numero di tumori nei singoli animali rispetto
agli animali di controllo
CANCEROGENI
GENOTOSSICI
- Iniziatori puri non sono in grado, in assenza di
promotori, di produrre tumori
- Cancerogeni completi agiscono sia come iniziatori che
come promotori
- Ad azione diretta o ULTIMI (elettrofili)
Alchil- e aril-epossidi, nitrosamine, esteri solforici, nitrosouree
- Procancerogeni (necessitano di bioattivazione)
Diretti
Indiretti o prossimi o intermedi
DNA-REACTIVE GENOTOXIC
CARCINOGENS
Procarcinogens (Activation Dependent)
Polycyclic aromatic hydrocarbons
Aromatic and heterocyclic amines
Nitrofurans
AZO compounds
Carbamates
Mycotoxins (aflatoxin)
Direct-Acting Carcinogens (Activation Independent)
Mustards
Active halogens
Alkylene epoxide
Small ring lactones
Nitrosamides
CANCEROGENI
EPIGENETICI
- Cocancerogeni accrescono gli effetti dei genotossici
se somministrati contemporaneamente
aumentano lassorbimento
incrementano la bioattivazione
diminuiscono la eliminazione
- Promotori accrescono gli effetti dei genotossici
se assunti dopo questi
stimolano la proliferazione cellulare con effetti
citotossici o ormonali
inibiscono le comunicazioni intercellulari delle
cellule normali circostanti
hanno effetti immunosoppressori
Confronto fra propriet biologiche di agenti iniziatori e promotori
Agenti iniziatori Agenti promotori
1. Cancerogeni di per s o
cancerogeni solitari
1. Non cancerogeni di per s
2. Devono agire prima dei promotori 2. Devono agire dopo gli iniziatori
3. E sufficiente una singola
esposizione
3. Richiedono esposizione prolungata
4. Lazione irreversibile ed additiva 4. Lazione reversibile (allo stadio
precoce) e non additiva
5. Apparentemente non vi una dose
soglia
5. Probabilmente esiste una dose soglia
6. Generano addotti elettrofili: si
legano covalentemente alle
macromolecole cellulari
6. Nessuna evidenza di legame
covalente
7. Mutageni 7. Non mutageni
Composto chimico
(procancerogeno)
Composto eliminato
Eliminazione con o senza biotrasformazione
Metaboliti intermedi
(cancerogeno indiretto)
Metabolita reattivo
(cancerogeno diretto)
Alterazione di macromolecole critiche
(materiale genetico)
Permanenza a livello del programma genetico
(iniziazione cellule tumorali)
TUMORE
Metabolita coniugato
Alterazione di macromolecole
non critiche
Riparazione del materiale
genetico legato covalentemente
(cellula normale)
Legame covalente con GSH, fenoli, ecc.
Legame covalente con
macromolecole
Replicazione
Riparazione
Promozione
Diagramma di un cancerogeno genetico e delle sue relazioni con lazione tumorigena.
la sequenza nella colonna di sinistra porta alla formazione di tumore, quella a destra
priva di effetto.
Possibili eventi derivanti dallesposizione ad un agente mutageno
Assunzione di un composto
chimicamente inerte
Composto chimico inerte
nellorganismo
Escrezione
Conversione enzimatica
a metaboliti reattivi
Composto reattivo
nellorganismo
Legame covalente al DNA
Legame persistente al DNA
Mutazione
Assunzione di un composto
chimicamente reattivo
Inattivazione ed escrezione
Riparazione del DNA
Errori di riparazione
Sequenza di eventi che possono portare alla formazione del tumore
Assunzione di un composto
chimicamente inerte
Composto chimico inerte
nellorganismo
Escrezione
Conversione enzimatica
a metaboliti reattivi
Composto reattivo
nellorganismo
Legame covalente al DNA
Legame persistente al DNA
Mutazione
Trasformazione cellulare
TUMORE INDOTTO CHIMICAMENTE
Assunzione di un composto
chimicamente reattivo
Inattivazione ed escrezione
Riparazione del DNA
Errori di riparazione
Morte cellulare
Difesa immunologica
Esposizione ad un mutageno chimico
Induzione di mutazione
NELLE CELLULE SOMATICHE NELLE CELLULE GERMINALI
neoplasie effetto teratogeno alterazioni
letali
alterazioni
genetiche
tumore
malformazioni
alla nascita aborto
individui con
anomalie
cromosomiche
e geniche
Effetti genotossici su cellule somatiche o germinali
MUTAZIONE GENICA
Inserzione Delezione
Sostituzione
Transazione Transversione
purina/purina pirimidina/pirimidina purina/pirimidina pirimidina/purina
1. Test su microrganismi in vitro
2. Test su microrganismi in vivo
3. Test su insetti
4. Test su cellule di mammifero in coltura
5. Test di mutazione genica nel topo (locus specifico)
DNA non mutante
DELEZIONE
INSERZIONE
Direzione di lettura del DNA
MUTAZIONI frame-shift
TESTS DI MUTAGENESI
- Prove di mutazione genica
- Test sugli effetti cromosomici
- Test di riparazione e ricombinazione del DNA
CRITERI DI SCELTA DELLE SOSTANZE DA SOTTOPORRE
AI TESTS DI MUTAGENESI
1. Sostanze chimicamente, farmacologicamente e biochimicamente
riconducibili a mutageni conosciuti o sospetti tali
2. Sostanze che provocano effetti tossici sugli animali come depressione
del midollo osseo, induzione di sterilit (evidenziabile nel corso degli
studi riproduttivi) e di inibizione della risposta immunitaria
3. Sostanze cui luomo viene esposto per lunghi periodi di tempo
4. Sostanze cui esposta una larga fascia di popolazione
CRITERI DI SCELTA DEL TEST (MUTAGENESI)
1) Mutazione genica in salmonella
Mutazione genica in cellule di mammifero
Alterazioni cromosomiche in cellule di mammifero
- - - sostanza non mutagena
+ + - sostanza presunta mutagena
+ - -
2) Mutazione letale in Drosofila melanogaster
3) Prove supplementari
CRITERI PER LA DIAGNOSI TOSSICOLOGICA
1. ANAMNESI
2. SINTOMI CLINICI
3. INDAGINI POSTMORTEM
4. ANALISI CHIMICHE
5. TEST SUGLI ANIMALI DA LABORATORIO
Valutazione del paziente e dei sintomi della malattia per determinarne la causa
Anamnesi
! Finalit:
! determinare la natura del tossico
! determinare grado e tempo di esposizione
! Stima dellesposizione
! sovrastimare al fine di ridurre le probabilit di verificarsi di
quadri clinici inattesi
! riferirsi a banche dati per determinare i segni clinici attesi
! contattare il centro antiveleni
ANAMNESI TOSSICOLOGICA
Anamnesi negativa:
nessun contatto recente con sostanze potenzialmente
tossiche
Anamnesi muta:
non ci sono dati anamnestici
Anamnesi positiva generica:
sicuro contatto con una o pi sostanze chimiche non
identificate o di cui non si conosce la tossicit
Anamnesi positiva specifica:
sicuro contatto con una sostanza chimica identificata,
di tossicit nota
CORRELAZIONE TRA ANAMNESI E SINTOMI CLINICI
Soggetto asintomatico/anamnesi positiva specifica o generica
Tempo di latenza
Soggetto sintomatico/segni obiettivi aspecifici
Segni specifici latenti o mascherati
Soggetto sintomatico/segni clinici incompatibili
Anamnesi positiva falsa o negativa o muta (no intossicazione)
Soggetto sintomatico/segni clinici concordanti
Anamnesi muta da verificare o positiva probabile
Soggetto sintomatico/segni clinici specifici
Anamnesi negativa falsa, anamnesi positiva certa
Esame clinico
! Valuazione dello stato del paziente
! Determinare altre possibili eziologie
! traumi
! infezioni CNS
! trattamenti farmacologici intercorrenti
! Valutazione di riflessi
! importante per la decontaminazione gastrica
! Categorizzare in una delle sindromi tossiche
Scheda Anamnestica
Data: Luogo:
Proprietario
Nome e Cognome: Indirizzo: Telefono:
Veterinario/Ambulatorio
Nome e Cognome: Indirizzo: Telefono:
Identificazione dellanimale
Specie: Razza: Sesso: Et: Peso:
Microchip/Tatuaggio:
Anamnesi
Luogo in cui vive lanimale:
Luoghi frequentati di recente dallanimale:
Ultimo pasto (data, ora e composizione):
Patologie pregresse:
Trattamenti farmacologici in corso:
Stato vaccinale:
Recenti trattamenti ambientali (derattizzazioni, disinfestazioni, disinfezioni, ecc.):
Sostanze chimiche (farmaci, fitosanitari, detergenti ecc.) presenti nei luoghi frequentati dallanimale:
Numero di animali esposti: intossicati: morti:
Sintomatologia
Sintomi:
Lesioni:
Periodo di tempo intercorso tra lassunzione della sostanza e la comparsa dei sintomi:
Periodo di tempo intercorso tra la comparsa dei sintomi e il decesso dellanimale:
Farmaci somministrati e risposta del paziente:
Diagnosi di sospetto:
Prelievi effettuati in vita:
Prelievi autoptici:
Esche:
Altro:
Sindrome tossica
! Costellazione di segni che insieme possibile
associare allesposizione ad una certa classe di tossici
al fine di stabilire un razionale per il trattamento
! Simpaticomimetica
! Anticolinergica
! Colinergica
! Oppioide
Rappresentazione schematica del sistema nervoso periferico
SINDROME SIMPATICOMIMETICA
Dovuta allazione di stimolazione del
sistema nervoso autonomo simpatico,
analoga a quella delle catecolamine
SINDROME
SIMPATICOMIMETICA
SINTOMI ! Iperreflessia
! Allucinazioni
! Convulsioni - Coma
! Midriasi
! Orripilazione
! Sudorazione
! Iperpiressia
! Ipertensione
! Tachicardia
SINDROME
SIMPATICOMIMETICA
CAUSE
! COCAINA
! AMFETAMINE
! ECSTASY
! DECONGESTIONANTI
! EFEDRINA
! PSEUDOEFEDRINA
SINDROME
ANTICOLINERGICA
Dovuta allantagonismo competitivo con lacetilcolina,
il mediatore chimico necessario alla trasmissione
dellimpulso nervoso nel sistema nervoso
parasimpatico. Tale azione viene inibita.
SINDROME
ANTICOLINERGICA
SINTOMI
! Midriasi
! Cute asciutta e arrossata
! Ipertermia
! Ritenzione urinaria
! Tachicardia
! Agitazione
! Mioclonie e tremori
! Convulsioni
Blocco
periferico
Blocco
centrale
SINDROME
ANTICOLINERGICA
CAUSE ! ATROPINA
! ANTISTAMINICI
! ANTIPARKINSONIANI
! ANTIPSICOTICI
! ANTISPASTICI
! ANTIDEPRESSIVI
TRICLICI
! Amanita Muscaria
SINDROME COLINERGICA
Dovuta allazione di blocco
dellacetilcolinesterasi, lenzima che
metabolizza lacetilcolina, sia nelle sinapsi
periferiche che centrali; il blocco pu essere
reversibile o irreversibile. Laccumulo
dellacetilcolina prima stimola il parasimpatico
(recettori muscarinici), poi i gangli vegetativi
(recettori nicotinici) e infine il SNC
SINDROME COLINERGICA
SINTOMI
! Miosi e Lacrimazione
! Scialorrea
! Sudorazione
! Vomito e Dolori addominali
! Incontinenza urinaria e fecale
! Bradicardia
! Pallore
! Fascicolazioni muscolari
! Depressione respiratoria
! Tachicardia ipertensione
! Convulsioni
muscarinici
nicotinici
SINDROME
COLINERGICA
CAUSE
! INSETTICIDI
ORGANOFOSFORICI
! FUNGHI (a breve incubazione)
! FARMACI PER MIASTENIA
! GAS NERVINO
Sindrome oppioide
SINTOMI
! Letargia $ Coma
! Depressione
respiratoria
! Ipotensione
! Iporeflessia
! Ipotermia
! Miosi
Sindrome oppioide
CAUSE
! ETANOLO
! BARBITURICI
! BENZODIAZEPINE
! CLONIDINA
! EROINA
Sindromi tossiche
BP Polso Temp Pupilla Polm Addome
(rumori)
Neur
Simpatica Midr NC NC
Riflessi
Anticolinergica Midr NC
Alterato
stato
mentale
Colinergica NC Miosi
Secr.
bronch
Alterato
stato
mentale
Oppioide Miosi NC
Livello
coscienza
SEGNI CLINICI (esame obiettivo)
% Cute e mucose
% Apparato digerente
% Apparato respiratorio
% Apparato cardio-circolatorio
% Fegato e rene
% Sangue
% Sistema nervoso centrale
CUTE E MUCOSE
Eritema bolle aree necrotiche profonde
Sostanze irritanti, caustiche, necrotizzanti
Lesioni commessure labiali e cavo orale
Erbicidi dipiridilici, tallio, processionarie
Ittero
Sostanze epatotossiche (paracetamolo, aflatossine)
Mucose congeste
Sostanze anticolinergiche
Mucose rosee con dispnea
Acido cianidrico e cianuri
Mucose cianotiche
Sostanze metaemoglobinizzanti
APPARATO DIGERENTE
Sintomi frequenti e aspecifici
Salivazione profusa
Anticolinesterasici
Secchezza delle fauci
Parasimpaticolitici
Stomatiti, gengiviti
Metalli pesanti
Vomito
Diarrea
Odore del contenuto gastrico:
agliaceo (fosfuro di zinco)
mandorle amare (cianuri)
APPARATO CARDIO-CIRCOLATORIO
Bradicardia
Tachicardia
Aritmie
Digitale, oleandro, mughetto
Collasso e shock
Edema polmonare acuto:
cardiogeno (digitale, glicosidi cardioattivi)
infiammatorio (idrocarburi)
FEGATO E RENE
Epatomegalia
Ittero
Ascite
Aumento volume reni
SANGUE
Anemia
Emolisi (sali di rame, clorati, disinfettanti fenolici)
Anomalie coagulative
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Convulsioni,Tremori, Atassia, Paresi,
Depressione, Coma
TRATTAMENTO DELLANIMALE INTOSSICATO
1. Stabilizzare le funzioni vitali
Misure per prevenire un peggioramento
dello stato clinico del paziente
2. Anamnesi/Valutazione clinica
3. Prevenire lassorbimento
4. Antidoto (se disponibile)
5. Facilitare leliminazione
6. Terapia di supporto
Vie respiratorie pervie
Ventilazione adeguata
Prevenire aspirazione vomito
Fluidoterapia
Controllo equilibrio acido-base
Controllare aritmie
Convulsioni
Iperattivit
Depressione
Ipotermia
Ipertermia
Stabilizzazione delle funzioni vitali
! Funzione respiratoria
! Assicurare la perviet delle vie respiratorie
! Normalizzare la insufficienza respiratoria
! Funzione cardiovascolare
! Volume ematico
! Correggere deficit circolatori
! Aritmie cardiache
Stabilizzazione delle funzioni vitali
! Equilibrio idro-elettrolitico
! Fluidoterapia: Ringer lattato 50-80 ml/kg/die
! Equilibrio acido/base
! Acidosi
! Na-bicarbonato 8.4% : 1-3 ml/kg in 1-3 ore
! Alcalosi
! 0.9%NaCl + K-Cloruro
Stabilizzazione delle funzioni vitali
! Sistema nervoso centrale
! Convulsioni
! diazepam: 0.5 mg/kg iv o im ogni 10 min (Valium

, Noan

)
! fenobarbital: 6 mg/kg iv (Fenobarbital

, Luminale

)
! tiopentale sodico: 30 mg/kg iv (Farmotal

, Pentotal

)
! Iperattivit
! Diazepam
! Stati depressivi
! analettici (doxapram): 5-10 mg/kg (Doxapram

)
Stabilizzazione delle funzioni vitali
! Temperatura corporea
! Ipotermia
! Ipertermia
Esami di laboratorio
! Profilo enzimatico epatico e renale
! Valutazione della coagulazione
! Analisi delle urine
! Ematologia (G.rossi, Hb, Hct)
! Elettroliti (Ca, Na, Cl, K, Mg)
! Equilibrio acido-base
Esame radiografico
! Oggetti metallici
! Idrocarburi alogenati (opacit intest.)
! Farmaci contenenti sali di ferro o di potassio
! Farmaci rivestiti o a lento rilascio
Trattamento
Riduzione assorbimento
Antidoti
Aumento
eliminazione
Riduzione assorbimento
! Rimozione del paziente dallambiente contaminato
! Pulizia dellarea di esposizione
! Diluizione
! Induzione del vomito
! Lavanda gastrica
Riduzione assorbimento
Via cutanea-oculare
Pulizia della cute con acqua e
sapone neutro
Detersione
occhio
Rasatura evitando
abrasioni cutanee
Riduzione assorbimento
Lavanda gastrica
Via orale
Vomito Diluizione
Diluizione
! Acqua
! Albume duovo
! Olio di vaselina o paraffina liquida
Induzione del vomito
! Perossido didrogeno (acqua ossigenata) al 3%
! 1-2 ml/kg
! Ripetere dopo 20 min non sempre efficace
! Sale da cucina (??)
! 1 cucchiaio
! Irritante per la mucosa faringea
! Ipersodiemia con sintomi neurologici per disidratazione cellule nervose
! Solfato di rame (CuSO
4
) all1%
! 40 mg/cane
! 10 mg/gatto
Induzione del vomito
! Sciropppo emetico di ipecacuana
(Ipecacuana sciroppo 100 ml 7%) -

non utilizzare lo sciroppo allo 0.5% ad azione
espettorante)
! cane: 1-2 ml/kg
! gatto: 3 ml/kg
! Efficace entro 30 min (liquidi) - 60 min (solidi)
dallingestione.
! Risomministrare entro 20 min se non si verifica il
vomito.
Induzione del vomito
! Apomorfina (Apofin 30

)
! cane: 1.1 2.2 mg/kg im
! cane: 0.5 mg/kg iv
! Antagonista: naloxone (Narcan

)
! Xilazina (Rompum

)
! gatto: 0.44 mg/kg im/sc
! Antagonista: atipamezolo (Antisedan

)
Controindicazioni al vomito
! Ingestione antecedente a 3-6 ore
! Ingestione di alcali o acidi o caustici
! Depressione dello stato di coscienza o dei riflessi
! Convulsioni
! Rischio di aspirazione del contenuto gastrico
! idrocarburi alogenati ed aromatici
! sostanze schiumogene
Lavanda gastrica
Tecnica
! Intubazione in animale anestizzato
! Ciclica instillazione di acqua tiepida (40-45C) in quantit
di 5-10 ml/kg ed aspirazione dei fluidi fino a che leffluente
non chiaro.
! Pu essere instillato anche carbone attivato.
Lavanda gastrica
! Efficacia limitata
! ! 40% di rimozione entro 30 min
! rischio di aspirazione con laringospasmo e (polmonite ab
ingestis)
! Aumento di assorbimento per aumento della superficie di
contatto e del passaggio del tossico nellintestino
Carbone attivato
! Carbone ottenuto con processo che crea piccoli pori
che ne aumentano la superficie adsorbente
! Lega molte molecole organiche
! Poco adsorbite molecole a basso PM, composti polari
Idrocarburi Acidi
Ferro Cianuro
Etanolo Litio
! Rapporto quantitativo ottimale 1:10
Carbone attivato
! Tecnica (Carbomix

os granulare 50 gr)
! Intubazione in animale anestizzato
! Soluzione acquosa (1 g/5-10 ml H
2
0)
! Dose: 2-6 g/kg
! Ripetere 3-4 volte al giorno
Carbone attivato in multidose
MDAC Multiple Doses Activated Charcoal
! Aumenta leliminazione di molte sostanze per:
! Dialisi intestinale (efflusso transluminale)
! Interruzione del circolo enteroepatico
! Tecnica
! Dose iniziale: 1-2 g/kg
! Poi: 0.25 - 0.5 g/kg ogni 2-4 ore
# Indicazioni
- Dosi elevate di tossico
- Tossici a lento rilascio
- Tossici che rallentano il transito intestinale
- Tossici con circolo enteroepatico
Prevenzione assorbimento
! Caolino e bentonite
! Colestiramina (Questran

)
Accelerazione del transito intestinale
! Purganti Osmotici
! MgSO
4
o NaSO
4
: 1 g/kg
! Sorbitolo (70%): 3 ml/kg
! Purganti lubrificanti

! Olio di vaselina o minerale: 2-20 ml/kg
Aumento eliminazione
! Diuresi forzata
! infusione di 100-150 ml/kg/gg
! Diuresi osmotica
! mannitolo 20% (0.5 g/kg)
! destrosio
Aumento eliminazione
! Diuresi ionica
! Acidificazione urine
Cloruro NH
4
! Alcalinizzazione urine
Bicarbonato di Na
ANTIDOTI
Gli antidoti sono sostanze che, con meccanismo
aspecifico o specifico e per vie diverse, possono
prevenire o limitare lassorbimento, lazione lesiva sui
parenchimi o le alterazioni funzionali indotte dai
tossici.
Gli antidoti, tuttavia, non sono molti; non esiste un
antidoto per ogni sostanza tossica e quindi il primo e
fondamentale trattamento degli animali gravemente
intossicati sempre basato, con poche eccezioni, sulla
terapia sintomatica di rianimazione.
MECCANISMO DAZIONE DEGLI ANTIDOTI
1. Prevengono lassorbimento
2. Formano con il tossico a livello gastroenterico composti meno lesivi
3. Inibiscono (o rallentano) la formazione di metaboliti tossici
4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore)
5. Riattivano il bersaglio modificato dal tossico
6. Apportano componenti depletate dal tossico
7. Sorpassano lazione del tossico
8. Chelano il tossico rendendolo inattivo
9. Accelerano la formazione di metaboliti non tossici
10. Accelerano leliminazione del tossico
1. Prevengono lassorbimento
Carbone attivato
" Il carbone attivato un adsorbente aspecifico di un
gran numero di sostanze, la cui precoce
somministrazione previene lassorbimento dei veleni
presenti nellapparato digerente.
" Viene preparato per pirolisi da polpa di legno e viene
quindi attivato attraverso un particolare processo che
produce una fitta rete di pori che risultano disponibili per
il processo di adsorbimento.
.
! Lega molte molecole organiche.
! Poco adsorbite molecole a basso PM, composti polari.
Idrocarburi Acidi
Ferro Cianuro
Etanolo Litio
! Rapporto quantitativo ottimale 1:10.
Carbone attivato
Carbone attivato
! Carbomix

os granulare 50 gr
! Soluzione acquosa (1 g/5-10 ml H
2
0)
! Dose: 2-6 g/kg
! Intubazione in animale anestetizzato
! Ripetere 3 - 4 volte al giorno
Carbone attivato in multidose
MDAC Multiple Dose Activated Charcoal
! Attivo su sostanze con:
! Circolo enteroepatico
! Lunga emivita
! Ridotto Vd
! Ridotto legame alle proteine plasmatiche
! pKa basico
! Formulazioni a lento rilascio
! Condizioni di insufficienza delle vie di eliminazione
! COMPLICAZIONI !!
Olio di vaselina
Viene somministrato in caso di ingestione di sostanze
liposolubili. Non assorbibile dalla mucosa intestinale:
probabilmente solubilizza le sostanze che si sciolgono
nei grassi prevenendone lassorbimento.
La sua somministrazione (alla dose di 2-3 ml/kg di peso
corporeo) deve essere seguita da un purgante salino.
Indicazioni: ingestione di idrocarburi, olii essenziali,
solventi organici e altre sostanze liposolubili.
Calcio
Impedisce lassorbimento intestinale di fluoruri, acido
ossalico e ossalati, rendendoli insolubili.
Lapplicazione di calcio in formulazione gel al 2,5% viene utilizzata per le esposizioni
cutanee ad acido fluoridrico.
1. Prevengono lassorbimento
Terra di Fuller
Adsorbe stabilmente e in misura superiore al carbone
attivo (a livello del tratto gastroenterico) il paraquat
e gli altri erbicidi dipiridilici.
Viene usata in sospensione acquosa al 30% associata a solfato di magnesio 5%, alla dose di
500 1000 ml in successive porzioni refratte.
Blu di Prussia
Il blu di Prussia un colorante che non viene assorbito nel
tratto gastroenterico e che viene utilizzato esclusivamente
per os nella intossicazione da tallio.
Si lega al tallio a livello
intestinale e agisce con duplice meccanismo interrompendone
il circolo enteroepatico e favorendone lescrezione fecale.
1. Prevengono lassorbimento
Dimeticone (Mylicon)
Silicone idrorepellente a bassa tensione superficiale.
E indicato nelle ingestioni di sostanze schiumogene:
infatti, modificandone la tensione superficiale, elimina
le bolle che si formano a livello gastrico per azione dei
tensioattivi.
Sodio tiosolfato (o iposolfito)
A livello gastrico inattiva, alla dose di 250 ml al 5%:
iodio, ipocloriti, cromati, bicromati, clorati e permanganati.
Viene impiegato, per via endovenosa, nella intossicazione
da cianuri, con cui reagisce formando tiocianato, composto
innocuo.
2. Formano con il tossico a livello gastroenterico
composti meno lesivi
Albume duovo
Lalbume duovo viene ritenuto utile nellingestione di sali
di metalli pesanti (si formano proteinati di metallo, insolubili) e di caustici.
Pu essere preparato in soluzione acquosa
(pozione albuminosa: un albume in 100 ml di acqua) o lattea
(pozione latteo-albuminosa: un albume in 100 ml di latte).
Amido
Lamido inattiva, a livello gastrico, lo iodio, con formazione
di ioduro di amido, composto di colore azzurro, insolubile.
Viene utilizzato somministrando 20 30 g di amido (di frumento, di riso o di mais)
sospeso in 300 400 ml di acqua o latte.
2. Formano con il tossico a livello gastroenterico composti
meno lesivi
Etanolo
E indicato nellintossicazione da metanolo e glicole etilenico, di cui
rallenta il metabolismo e quindi la formazione dei rispettivi metaboliti
tossici; inibisce anche la comparsa della gravissima acidosi metabolica
tipica di questi avvelenamenti.
Etanolo e metanolo seguono vie metaboliche comuni essendo ossidati dagli
stessi sistemi di enzimi: lalcool deidrogenasi che converte lalcool ad
aldeide (acetaldeide e formaldeide rispettivamente), e laldeide
deidrogenasi che converte laldeide ad acido (acido acetico e formico
rispettivamente).
Il meccanismo dazione delletanolo basato sul fatto che lalcool
deidrogenasi metabolizza letanolo in modo preferenziale: infatti laffinit
dellenzima per letanolo maggiore di 20 volte rispetto al metanolo.
Letanolo pu essere somministrato, a seconda della gravit del caso, sia
per os che per via endovenosa.
3. Inibiscono (o rallentano) la formazione di metaboliti
tossici
3. Inibiscono (o rallentano) la formazione di metaboliti
tossici
4 - metilpirazolo, fomepizolo, (Antizol-vet

)
Recentemente stato utilizzato con successo nelle intossicazioni da
metanolo e da glicole etilenico anche il 4 metilpirazolo (4MP).
Il meccanismo dazione di questo antidoto che
agisce come substrato competitivo per lenzima alcool deidrogenasi.
Kit contenente una fiala da 1.5 ml di una soluzione (1g/ml) di 4MP e di una
fiala da 30 ml di fisiologica (NaCl 0.9%).
Contrariamente alletanolo che causa depressione del SNC il 4MP non causa
sedazione.
Molto efficace nel cane, nel gatto si preferisce ancora letanolo.
Atropina
Antagonista specifico dellacetilcolina a livello delle terminazioni parasimpatiche
(muscariniche) e delle sinapsi colinergiche centrali:
trova indicazione nelle intossicazioni da sostanze ad azione colinomimetica o
anticolinesterasica come esteri fosforici, carbamati, alcuni funghi (genere
Clitocybe e Inocybe).
La somministrazione di atropina blocca le manifestazioni di ipertono
parasimpatico (sintomi muscarinici: bradicardia, miosi, salivazione, ipersecrezione
bronchiale, broncospasmo, ecc.), caratteristiche di queste intossicazioni.
4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore)
4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore)
Fisostigmina (eserina salicilato)
E un inibitore reversibile della acetilcolinesterasi
utilizzato
nelle intossicazioni da farmaci e sostanze ad azione anticolinergica
centrale (atropina, iosciamina, belladonna, scopolamina, parasimpaticolitici ad azione centrale,
antistaminici, fenotiazine, antiparkinsoniani atropinosimili, antidepressivi triciclici e
quadriciclici, funghi (Amanita muscaria), responsabili cio della
Sindrome Anticolinergica Centrale
(SAC).
La struttura chimica di amina terziaria le permette di attraversare la
barriera ematoencefalica e di essere attiva quindi anche a livello centrale.
Agisce elevando il tasso di acetilcolina e ripristinando quindi la conduzione colinergica.
Atipamezolo (Antisedan

)
Antagonista specifico dei recettori !
2
adrenergici.
Indicato nelle intossicazioni da amitraz e da !
2
agonisti ad azione analgesica.
Naloxone (Narcan

)
E lantidoto specifico degli oppioidi
Flumazenil (Anexate

)
E lantidoto specifico delle benzodiazepine (BDZ).
La molecola, una benzodiazepina sostituita, agisce selettivamente e con
meccanismo competitivo a livello dei recettori benzodiazepinici centrali, per i
quali
ha un alto grado di affinit.
4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore)
Ossigeno normobarico
4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore)
Pralidossima (Contrathion

)
5. Riattivano il bersaglio modificato dal tossico
E il riattivatore della colinesterasi inattivata (fosforilata) dagli esteri fosforici.
La riattivazione enzimatica efficace prevalentemente a livello delle placche
neuromuscolari (recettori nicotinici) con rapido ritorno (in 10-40 minuti dopo la
somministrazione) alla normale risposta del muscolo scheletrico: ci determina la
normalizzazione delle escursioni diaframmatiche e della funzionalit respiratoria.
A livello dei recettori muscarinici, invece, il farmaco ha unazione modesta.
Gli effetti centrali degli organofosforici non rispondono alla pralidossima poich il
farmaco, un composto ammonico quaternario, non attraversa la barriera ematoencefalica.
Pralidossima (Contrathion)
5. Riattivano il bersaglio modificato dal tossico
Lefficacia dellantidoto risulta
strettamente legata al tempo intercorso
fra lintossicazione e lintervento terapeutico:
il legame tossico-acetilcolinesterasi pu essere scindibile solo per un breve tempo
(caratteristico per ogni estere fosforico) dopo il quale, in seguito a un processo definito
invecchiamento del legame, lantidoto non risulta pi efficace.
La terapia viene iniziata (e continuata) in base al monitoraggio delle colinesterasi del
paziente.
La pralidossima indicata solo in pochissimi casi nelle intossicazioni da carbamati.
Blu di metilene
Il blu di metilene agisce come catalizzatore delle reazioni ossidoriduttive
mediante le quali vengono trasferiti elettroni alla metaemoglobina
(metHb); esso cio riattiva lHb riconvertendo il Fe
+++
in Fe
++
.
La presenza di metHb pu essere grossolanamente accertata con due metodi:
(i) il campione di sangue appare color cioccolato e non cambia con
lesposizione allossigeno;
(ii) in presenza di metHb laggiunta al sangue di cianuro di potassio in
soluzione 1:100 fa virare il colore da cioccolato a rosa.
5. Riattivano il bersaglio modificato dal tossico
Blu di metilene
Viene somministrato molto lentamente per via endovenosa e in soluzione all1% alla dose di
1-2 mg/kg.
Pu essere necessario ripetere altre dosi senza superare i
7 mg/kg, dose alla quale il blu di metilene diventa esso stesso metaemoglobinizzante.
La terapia delle intossicazioni da sostanze metaemoglobinizzanti (es. anilina, nitriti, nitrati,
nitrobenzene, fenazopiridina, etc.) consiste nelle misure generali atte ad allontanare il
veleno non ancora assorbito, quali il lavaggio della cute con acqua e sapone, e nel ripristino
della capacit di trasporto dellossigeno nel sangue prima che si siano verificati danni
anossici parenchimali irreversibili.
5. Riattivano il bersaglio modificato dal tossico
Fitomenadione Vitamina K
6. Apportano componenti depletate dal tossico
Viene utilizzata nelle intossicazioni di
anticoagulanti di tipo cumarinico (warfarin e
simili).
A livello epatico
favorisce la sintesi di fattori della coagulazione
(II, VII, IX, X).
Rapidamente assorbita per os, ancor meglio se
associata ad un pasto di natura lipidica, nelle
emergenze si usa somministrarla per via iv o per via
rettale.
N-Acetilcisteina (NAC)
6. Apportano componenti depletate dal tossico
L N-acetilcisteina lantidoto essenziale delle intossicazioni acute da
paracetamolo; stata utilizzata con successo nella terapia degli avvelenamenti da
Amanita phalloides, fosforo, piombo, idrocarburi alogenati, e viene utilizzata
sperimentalmente in altre intossicazioni.
Lazione antidotica determinata dallapporto di cisteina (prodotta dallidrolisi
della NAC) e di gruppi SH che rispettivamente agiscono sia come precursori del
glutatione sia favorendo la riduzione del glutatione ossidato.
Nel corso di trattamento antidotico con NAC sempre necessario assicurare al
paziente una buona diuresi (far bere molta acqua se trattamento per os; diuresi
forzata se trattamento per via endovenosa).
Luso di questo antidoto per os consigliabile in tutti i casi, anche solo sospetti, di
intossicazione acuta o subacuta da agenti a potenziale lesivit epatica.
La somministrazione pu essere effettuata per os diluita in bevande di sapore
gradevole oppure per via endovenosa diluita in soluzione glucosata al 5%.
Ossigeno iperbarico
7. Sorpassano lazione del tossico
Lossigenoterapia iperbarica, poco praticata in MV, stata utilizzata in diverse
intossicazioni: barbiturici, funghi, idrocarburi, esteri fosforici, monossido di
carbonio, cianuri.
Probabilmente questo tipo di terapia efficace anche nelle intossicazioni da
idrogeno solforato (H
2
S) e da tetracloruro di carbonio.
Glucagone
7. Sorpassano lazione del tossico
Attiva una ciclasi di membrana indipendente dai
recettori alfa e beta della catecolamine con
conseguente formazione ci cAMP a livello
intracellulare.
Viene impiegato per contrastare lo shock cardiogeno
e lipoglicemia indotti da intossicazione da beta-
bloccanti.
Calcitonina e bifosfonati
7. Sorpassano lazione del tossico
In passato nelle intossicazioni da rodenticidi a base di
colecalciferolo stata usata nel cane la calcitonina;
tuttavia lelevato costo del farmaco, la breve emivita (3-4
ore) e gli effetti collaterali (vomito, anoressia) ne hanno
prograssivamente ridotto luso.
I bifosfonati (pamidronato, clodronato, etc.) inibiscono
lattivit osteoclastica e il riassorbimento di Ca dallosso.
Somministrati nel cane per via iv lenta, hanno dato
risultati incoraggianti sorpassando lipercalcemia indotta
da questi rodenticidi.
Chelanti dei metalli
8. Chelano il tossico rendendolo inattivo
Utilizzati da molto tempo nelle intossicazioni umane ed animali.
Principali composti: dimercaprolo o BAL (arsenico, oro, piombo, mercurio inorganico,
disodio calcio edetato (piombo e forse mercurio e tallio), deferoxamina (ferro) e il
succimero (piombo).
Mantenere una buona idratazione ellanimale
Idrossicobalamina
8. Chelano il tossico rendendolo inattivo
Lidrossicobalamina (vitamina OH-B12) lega il gruppo CN in tutti i compartimenti (tratto
gastroenterico, compartimento centrale, organi bersaglio) con formazione di un composto
atossico (cianocobalamina o vitamina B12).
Il rapporto ottimale di 26 mg CN-/1346 mg di idrossicobalamina.
La dose consigliata, negli avvelenamenti da cianuri medio-gravi, di 2-4 g di
idrossicobalamina ripetuti in boli ravvicinati a circa 5 min di distanza luno dallaltro;
insieme allidrossicobalamina viene somministrato anche il sodio tiosolfato.
8. Chelano il tossico rendendolo inattivo
Sieri immuni
Lutilit del trattamento con siero antiofidico deve essere valutata nei confronti
del pericolo di ipersensibilit da siero; episodi di asma e allergia nellanamnesi
sono perci una controindicazione relativa alluso del siero.
Il siero deve essere somministrato solo in presenza di segni di
avvelenamento sistemico (vomito, ipotensione, leucocitosi, alterazioni della
coagulazione).
Effetti collaterali: shock anafilattico.
FAB
I FAB hanno sostituito gli anticorpi interi perch presentano caratteristiche generali e
farmacocinetiche indubbiamente vantaggiose:
! non sono di per s antigenici,
! hanno un volume di distribuzione maggiore,
! emivita di distribuzione e di eliminazione pi brevi,
! una clearance renale decisamente superiore grazie al minor peso molecolare.
Gli effetti indesiderati (poco frequenti) della terapia con Fab sono rappresentati da reazioni
allergiche (legate alla eterogenicit, in quanto preparati da pecore) e ipokaliemia da sblocco della
attivit della ATPasi di membrana.
Esistono Fab-antidigitale e Fab-antivipera (Viperfav

, ma sono molto costosi).

8. Chelano il tossico rendendolo inattivo
Sodio tiosolfato (o iposolfito)
9. Accelerano la formazione di metaboliti non tossici
Il CN
-
viene normalmente trasformato in vivo, ad opera della rodanasi, in
tiocianato, composto completamente innocuo.
Tuttavia in caso di intossicazione questo processo metabolico troppo lento, a
causa della limitata disponibilit di donatori di zolfo.
Luso del tiosolfato accelera la detossificazione del CN
-
, purch la dose
somministrata sia adeguata.
Viene perci usato, nel trattamento dellintossicazione cianidrica, in infusione
endovenosa lenta alla dose di 0,3-0,5 g/kg (in soluzione al 25%).
Ossigeno:
10. Accelerano leliminazione del tossico
intossicazione da ossido di carbonio, gas tossici
Blu di Prussia: intossicazione da tallio
Carbone attivato in multidose: barbiturici, digitalici
a. Per via inalatoria:
b. Per via digerente:
c. Per via renale
Sodio bicarbonato: acidi deboli (FANS, barbiturici)
Cloruro dammonio: basi deboli (amfetamine, oppioidi)
ANTIDOTI IN MEDICINA VETERINARIA
TOSSICO ANTIDOTO DOSAGGIO VIA CONTROINDICAZIONI
Paracetamolo N-acetilcisteina Dose iniziale:140 mg/kg
poi
70 mg/kg ogni 6 ore, per
almeno 7 trattamenti
Orale Incompatibile con agenti ossidanti,
amfotericina B, tetracicline,
eritromicina, ampicillina, acqua
ossigenata
Anticolinesterasici Atropina solfato 0.2 mg/kg IV-1/4
SC-3/4
Bicarbonato di sodio
Glicole etilenico Etanolo (20%)
4-metilpirazolo
Cane: 5,5 ml/kg ogni 4
ore per 5 trattamenti,
poi ogni 6 ore per 4
trattamenti
Gatto: 5 ml/kg ogni 6 ore
per 5 trattamenti, poi
ogni 8 ore per 4
trattamenti
Dose iniziale: 20 mg/kg
in una soluzione al 5%
15 mg/kg a 12 e 24 ore
5 mg/kg a 36 ore
IV
IV
IV Non raccomandato per il gatto
TOSSICO ANTIDOTO DOSAGGIO VIA CONTROINDICAZIONI
Arsenico Dimercaprolo
(BAL)
6 mg/kg ogni 8 ore per 3-5
giorni; monitorare la
funzionalit renale
durante la terapia
IM
Rame (cane)
(epatotossicit)
Acido ascorbico
D-Penicillamina
500-1000 mg al giorno
10-15 mg/kg due volte al
giorno
Orale
Orale
Rame (pecora)
Anticoagulanti
Molibdato di
ammonio
Tetratiomolibdato
di ammonio
(intossicazione
acuta)
Vitamina K1
(fitonadione)
200 mg al giorno per 3
settimane
1.7-3.4 mg al giorno: tre
trattamenti a giorni
alterni
2-5 mg/kg al giorno per 1
settimana
(1 generazione)
2-5 mg/kg al giorno per 6
settimane
(3 generazione)
Orale
IV
IV
Orale
IV
Orale
ANTIDOTI IN MEDICINA VETERINARIA
TOSSICO ANTIDOTO DOSAGGIO VIA CONTROINDICAZIONI
Cianuro Nitrito di sodio
Sodio tiosolfato
22 mg/kg
660 mg/kg
IV
IV
Piombo EDTA bisodico
di calcio
D-Penicillamina
110 mg/kg al giorno diviso in
tre-quattro dosi; diluito a
1g/ml in destrosio al 5%
110 mg/kg per 1-2 settimane
IV
Orale
Metaemoglobi-
nemia (gatto)
Acido ascorbico 30 mg/kg 4 volte al giorno Orale
Nitrato, nitrito,
clorato
(grossi animali)
Blu di metilene
(1%)
4-15 mg/kg; pu essere
ripetuto dopo 6-8 ore
IV Incompatibile con materiale
alcalino e sostanze ossidanti o
riducenti
Insetticidi
organofosforici
Pralidossima
cloridrato
10-15 mg/kg 2-3 volte al
giorno
IV
Veleno di vipera Siero antiofidico 1 fiala in infusione lenta IV
Zinco EDTA bisodico
di calcio
Vedi piombo
ANTIDOTI IN MEDICINA VETERINARIA
ANTIDOTI PER GROSSI ANIMALI
(quantit da stoccare in un Centro Antiveleni Veterinario
in base allefficacia e al prezzo)
Sodio tiosolfato 20 kg
Calcio EDTA 5 kg
Blu di metilene 0,5 kg
Carbone attivato 100 kg
Atropina 500 ml