Uso clnico de terapia celular

Ortopedia
Reparacin de fracturas esta establecido que las clulas osteoprogenitoras se originan
en la mdula sea y son capaces de formar hueso al ser trasplantadas. [1,2] Esta
propiedad ha sido clnicamente utilizada en el desarrollo de tratamientos mnimamente
invasivos para el tratamiento de fracturas no consolidadas.[3,4,5] En un estudio 300 ml
de aspirado de mdula sea fueron recolectados y concentrados a 50 ml antes de ser
inyectados a fracturas no consolidadas.[4] De los 60 pacientes, 53 (88%) lograron
consolidacin dentro de los siguientes 4 meses posteriores al tratamiento. En un
estudio mas pequeo de seis pacientes recibiendo inyecciones de clulas
mesenquimales derivadas de mdula sea (MSC), cuatro de cinco pacientes con
seguimiento lograron la consolidacin en 5 a 14 meses despus del procedimiento y la
fractura que no consolido tena una antigedad de 40 aos. [4]
Osteonecrosis. Actualmente esta descrito que la mayora de los pacientes con
osteonecrosis eventualmente requieren tratamiento quirrgico.[6] Por lo tanto, terapias
celulares que tengan la capacidad de revertir o arrestar la progresin de osteonecrosis
cuentan con un atractivo especial a tratamientos tradicionales como descompresin,
osteotomas y reemplazo articular total. Ganji et al. [7] trat 13 pacientes, con un total
de 18 caderas osteonecrticas en fase I o II. Un grupo recibi de tratamiento
descompresin y el otro descompresin con implantacin de clulas madre autlogas
concentradas de mdula sea (BMC). A los 24 meses del procedimiento, los pacientes
que recibieron BMC tuvieron una reduccin estadsticamente signifcativa en dolor y
sntomas articulares, mientras que cinco de ocho pacientes en el grupo que recibi solo
descompresin progresaron fase III. Solo uno de diez pacientes con BMC progreso a
fase III de osteonecrosis. Un estudio mayor de 56 pacientes, encontr una reduccin
del 50% en tamao de la lesin osteonecrtica 10 aos despus del tratamiento.
Quince caderas demostraron resolucin completa de la osteonecrosis, demostrada por
resonancia magntica y solo 7 de 56 tuvieron evidencia de colapso a los 5 aos.
Terapia celular para osteonecrosis tiene un atractivo especial para pacientes con
comorbilidades como anemia falciforme donde el reeemplazo articular cuenta con
mayor riesgo de complicaciones y fracaso. [8]
Artrodesis vertebral.
Una de las metas de la ciruga de artrodesis vertebral es crecimiento seo en un sitio
con enfermedad o dao en el disco intervertebral. Injerto de cresta iliaca es el estndar
de oro para lograr este resultado actualmente, pero con un alto ndice de
pseudoartrosis y morbilidad en el sitio de donacin. [9,10] En un estudio de 41
pacientes programados para fjacin transpedicular recibieron BMC e injerto de beta-
fosfato triclcico.[11] Un total de 95.1% pacientes tuvieron resultados satisfactorios,
resultados superiores comparando con tasas reportadas de 65-95% usando cresta
iliaca. [9,10] Con una alta tasa de satisfaccin y ausencia de morbilidad en el sitio
donador, estos resultados establecen a las BMC como una alternativa vlida y superior
al injerto de cresta iliaca.
Reparacin de cartlago.
Un estudio reciente en modelos animales con tendinitis inducida por colagenasa
tratados con MSC derivadas de mdula sea demostr una mayor histologa normal
estadsticamente signifcativa que los controles.[12] En el 2010 un estudio pequeo
investigo la aplicacin de MSC derivadas de mdula sea para defectos de cartlago
articular en cinco pacientes.[13] Todos los pacientes demostraron mejora en el curso
de 12 meses posteriores al prcoedimiento y dos pacientes que aceptaron ser sometidos
a una artroscopia contaron valores artroscpicos (ICRS) casi normales. Se realizaron
resonancias magnticas de seguimiento para tres pacientes demostrando llenado
completo del defecto cartilaginoso y congruencia superfcial articular. El xito de esta
intervencin demuestra la seguridad y posible efcacia de la terapia celular para
reparacin cartilaginosa. Gigante et al. [14] en el 2012 en un paciente con dolor en
rodilla y cartlago heterogneo (basado en RM) fue tratado con BMC. El paciente no
presento dolor al correr a los 6 meses posteriores al procedimiento y una resonancia
magntica a los 12 meses demostr llenado completo del defecto. El paciente continuo
asintomtico a los 24 meses despus del procedimiento.
Osteoartritis.(OA)
La osteoartritis es un reto para el medico como una enfermedad progresiva y
degenerativa para la cual no existe tratamiento claro y efectivo. Tratamiento con AINEs
y terapia fsica puede ser efectivo en fases tempranas de OA, pero actualmente no
existen tratamientos aprobados que detengan o reviertan la progresin de la
enfermedad. Debido a que la infamacin es un componente descrito de la osteoartritis,
incluso en las fases mas tempranas de la enfermedad, se ha investigado el uso de las
propiedades infamatorias de las MSC para aliviar el dolor por OA. [15] Pak [16]
investigo el uso de MSC derivadas de tejido adiposo en el tratamiento de dolor por OA
persistente. Dos pacientes con antecedente de dolor no resuelto por OA fueron tratados
con MSC derivadas de tejido adiposo. Un paciente presento una reduccin total del
430% en la escala visual anloga a las 12 semanas posteriores al tratamiento y el otro
una reduccin total del 86% a las 12 semanas post tratamiento. Resonancias
magnticas de seguimiento en ambos pacientes indicaron regeneracin articular a las
12 semanas. Fue reportado que todos los pacientes experimentaron distintos grados de
alivio del dolor. En el 2011, [17] Davatchi et al presento resultado de un estudio de 4
pacientes en el que MSC derivadas de mdula sea fueron inyectadas en la rodilla de
pacientes con OA severa. Para todos los pacientes el tiempo de caminar para dolor, el
numero de escaleras que pudieron subir y el resultado de la escala visual anloga
mejoraron despus del tratamiento. Recientemente, Koh y Choi [18] obtuvieron MSC de
grasa infrapatelar y las aplicaron va intra-articular a pacientes con OA. El grupo en
estudio mostro resultados mas bajos inicialmente pero presentaron mejoras mas
sustanciales que los controles en la ultima fecha de seguimiento.
Enfermedad degenerativa del disco (EDD). Es una enfermedad progresiva para la cual
no existen tratamientos actuales. Los pacientes son tratados con terapia fsica, ejercicio
y AINEs en las fases tempranas de la enfermedad.
El tratamiento conservatorio es efectivo para la mayora de los pacientes; sin embargo,
un numero signifcativo de la poblacin no tiene resolucin de dolor y requieren de
procedimientos quirrgicos invasivos como su nica opcin. Debido a que la progresin
de la EDD se correlaciona con una disminucin en el numero de clulas viables en el
disco ha sido sugerido que el reemplazo o aumento de las clulas discales puede ser
una opcin teraputica para EDD. [19,20] Ganey et al. [20] prob esta hiptesis en un
modelo canino. Los discos con terapia celular mostraron mejora signifcativa en
compartimentalizacin del anillo fbroso, densidad celular del ncleo pulposo y sntesis
de clageno II y agrecanos comparado con los controles. En el 2011 un estudio
pequeo utilizo MSC para tratar degeneracin de discos lumbares. Resultando en
mejora de las escalas de dolor y discapacidad. Las escalas del dolor fueron medidas
en mltiples puntos, revelando que el 85% de mximo alivio de dolor fue a los 3 meses.
Esto es debido a la capacidad antiinfamatoria de las MSC que alivia el dolor en las
fases tempranas y posteriormente sus efectos trfcos y de diferenciacin pudiera. Ser
responsables de la disminucin del dolor y discapacidad a largo plazo.
Cardiovascular
Infarto al miocardio. Franz et al. [21] ha propuesto la posibilidad de agentes
antiinfamatorios para minimizar el remodelado tisular posterior al infarto. En un estudio
aleatorizado de pacientes con infarto al miocardio recibieron inyecciones
intramiocrdicas de clulas autlogas mononucleares de medula sea, los pacientes
con terapia celular mostraron un incremento estadsticamente signifcativo en la fraccin
de eyeccin y pruebas de estrs a los 3 y 6 meses.[22] Un estudio mas pequeo revelo
que clulas mononucleares derivadas de medula seas y MSC resultaron en
disminucin de tejido cicatrizal a los 3 meses, indicando remodelado tisular benefcioso.
[23]
De manera similar, el estudio aleatorizado Efectos en neomiogionesis por
administracin percutnea de clulas madre (POSEIDON) compar MSC autlogas y
alogenicas en 30 pacientes con miocardiopata isqumica e indic increment en la
capacidad funcional, calidad de vida y remodelado ventricular como resultados de
ambas terapias celulares. Recientemente, inyeccin directa al miocardio de MSC
derivadas del mdula eosea llevaron a mejoras persistentes en capacidad de ejercicio,
resultado en la escala cardiovascular Canadiense (CCS), frecuencia de ataque
anginoso y consumo de nitroglicerina a 1 ao de la intervencin. [24]
La enfermedad vascular . Las enfermedades vasculares comprenden una amplia
variedad de patologas , todas caracterizadas por un cierto nivel de disfuncin o dao
en vasos sanguneos . Enfermedad pulmonar obstructiva crnica ( EPOC ) se
caracteriza por la obstruccin de la va area y la prdida del parenquima pulmonar
causada por diferentes factores incluyendo la infamacin y remodelado del tejido. [25]
Se ha planteado la hiptesis de que las terapias celulares podran tener un impacto
benfco en el componente infamatorio de la EPOC y de ese modo disminuir la
constriccin de las vas respiratorias y prdida del tejido pulmonar asociado con
enfsema. [25] Un modelo de rata con EPOC ha demostrado la capacidad de las MSC
adultas derivadas de tejido adiposo en combinacin con un biomaterial puede acelerar
la regeneracin de algunas estructuras pulmonares daadas. [26] Un medio
condicionado con MSC ha sido utilizado para revertir el dao inducido por humo de
cigarrillo en fbroblastos pulmonares cultivados ; la muerte apopttica fue inhibida , la
proliferacin increment y la sntesis de matriz extracelular fue restaurada en respuesta
al tratamiento basado en medio acondicionado con MSC.[27]
La enfermedad arterial perifrica (EAP) es un resultado frecuente de la aterosclerosis.
Dependiendo del tamao del vaso sanguneo comprometido , puede deteriorar en
isquemia crtica de extremidades (CLI) , dando lugar a dolor y la eventual prdida de
tejido/amputacin de extremidades.[28] Como el problema se caracteriza por
comrpomiso del fujo sanguneo, puede ser difcil para el mdico tratar efcazmente la
EAP o CLI . Incluso si un injerto o la terapia celular podran aplicarse a tejido daado,
todava le faltara el fujo sanguneo necesario para sostenerlo. Por lo tanto , un
tratamiento efcaz para la EAP o CLI debe abordar el problema de la isquemia causada
por falta de fujo sanguneo . Es posible que los efectos trfcos de las MSC podran
afectar positivamente la progresin de la arteriopata perifrica y / o CLI . Mltiples
estudios ya han demostrado las mejoras clnicas en el ndice tobillo-brazo , un estudio
reciente de 13 pacientes con CLI sin opcin de tratamiento demostraron mejora de
perfusin sangunea en las extremidades afectadas , lo que sugiere angiognesis
inducida por clulas resultado de la infusin intra-arterial de BMC.[29]
MSC en el cuidado de heridas y reparacin de tejidos blandos
Heridas y lceras. Se ha demostrado que las MSCs secretan una amplia variedad de
factores paracrinos y son capaces de reclutar macrfagos. Clulas del linaje
endoteliales son reclutadas por la secrecin de VEGF , IGF - 1 , EGF y angiopoyetina-1
. Como cada uno de estos factores tiene un papel importante en el proceso , las MSC
han demostrado mejorar la cicatrizacin de heridas en general. [30]
Las MSC autlogas derivadas de mdula sea se han aplicado en un spray de fbrina
para heridas crnicas atribuibles a ciruga de cncer de piel o heridas de las
extremidades inferiores que no curan. Existi una correlacin positiva entre el nmero
de clulas aplicadas y la velocidad de cierre de la herida ( "dosis" efcaz de 1-5 millones
de MSC por cm2 ).[31]
Quemaduras . El trauma trmico puede dar como resultado una cantidad sustancial de
dao colateral del tejido despus de la lesin inicial . Si este dao progresa , el tejido
necrtico puede ser una incubadora perfecta para infeccin bacteriana grave.[32] Como
tal , cualquier intervencin capaz de acelerar el ritmo de cicatrizacin de la herida y / o
la mitigacin de la prdida de tejido sera clnicamente importante . Un modelo de rata
con heridas de quemaduras demostr una disminucin signifcativa en la tasa de
apoptosis de clulas drmicas en y alrededor de la herida inicial al ser tratados con
MSC derivadas de mdula sea.[33] En el 2005 , un paciente con 40% de la piel
cubierta con quemaduras grado I/II y un 30 % con quemaduras grado III fue tratado con
MSC derivadas mdula sea resultando en alivio leve del dolor 30 minutos despus. Se
evit la formacin de tejido necrtico y los injertos fueron aceptados de mejor manera
que casos previos similares.[34] En un caso ligeramente diferente , un paciente con
quemaduras graves por radiacin , en el que los tratamientos estndar haban fallado,
recibi cinco injertos de MSC derivadas de mdula sea . El paciente mostr una
disminucin signifcativa en niveles sanguneos de la protena c-reactiva 100 das
despus de la terapia con MSC. El paciente tambin experiment resolucin completa
del dolor, ausencia de tejido necrtico y la reconstruccin de los tejidos blandos del
brazo . Los autores proponen que las funciones antiinfamatorias, trfcas y paracrinas
de las MSC fueron responsables de curar la quemadura previamente crnica.[35]
MSC para trastornos neuronales y lesiones de mdula espinal
La esclerosis mltiple (EM) es un trastorno neurolgico autoinmune caracterizado por la
desmielinizacin de los axones en el cerebro y la mdula espinal , dando lugar a
discapacidad fsica y mental.[36] La mayora de los tratamientos estan enfocados en
suprimir el sistema inmune para evitar el dao neurolgico, pero la supresin inmune
por s solo puede no reparar el dao neurolgico existente y es insostenible para el
tratamiento a largo plazo de la enfermedad. Por lo tanto, un tratamiento realmente
efcaz para EM requiere la atenuacin de la componente autoinmune, as como la
regeneracin de componentes neuronales daados. MSC administradas en un modelo
murino con lesin neural han demostrado que migran a la lesin , aumentan el nmero
de oligodendrocitos en la lesin y conducen la respuesta inmune hacia un balance
Th1/Th2 que es mas benefcioso.[37] Esta misma respuesta ha sido atribuida a la
accin de HGF secretado por las MSC.[38] En el 2010 , un pequeo estudio demostr
la seguridad y los benefcios potenciales de la terapia con MSC para EM en humanos;
10 pacientes con EM recibieron MSC autlogas derivadas de mdula sea va
inyeccin intratecal. Cinco de los siete pacientes mostraron una mejora en la Escala
Expandida del Estado de Discapacidad a los 6 meses . Exmenes de la vista y
sensibilidad mostraron una mejoraa en 5/6 pacientes a los 3 meses.[39] En un estudio
ms grande, de 15 pacientes con EM y 19 de esclerosis lateral amiotrfca (ELA) que
recibieron una sola inyeccin intratecal de MSC autlogas derivadas de mdula sea
demostraron la seguridad y los efectos iniciales de inmunomodulacin . La puntuacin
en la Escala de clasifcacin funcional en la esclerosis lateral amiotrfca permaneci
estable 6 meses despus de la intervencin y la Escala Expandida del Estado de
Discapacidad mejor 6.7-5.9 en promedio.[40]
Connick et al. [41] demostr la viabilidad de una tcnica intravenosa para EM y ELA.
Diez pacientes con EM recibieron una inyeccin intravenosa de MSC autlogas
derivadas de mdula sea. Despus de 10 meses, se demostr mejora en la agudeza
visual , latencia de respuesta evocada y aumento en el rea del nervio ptico.
La enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Parkinson (EP ) es una enfermedad
progresiva y degenerativa causada por la prdida de clulas dopaminrgicas en la la
sustancia negra del mesencfalo; se manifesta inicialmente como discapacidad fsica y
ms tarde se acompaa de discapacidad mental. [42] Varios estudios han demostrado
la presencia de clulas madre en el cerebro y la capacidad de algunos tipos celulares
para diferenciarse en neuronas dopaminrgicas. [43,44]
Dos estudios recientes han demostrado la utilidad de la terapia basada en MSC para el
tratamiento de EP. En un estudio, siete pacientes de 22 a 62 aos , con una duracin
media de enfermedad de 14.7 aos, recibieron MSC autlogas derivadas de mdula
sea en la zona ventricular sublateral mediante ciruga estereotxica. Tres pacientes
mostraron una mejora constante en su "of" y "on" en la Escala Unifcada para la
Evaluacin De La Enfermedad de Parkinson (UPDRS). El promedio de mejora en
puntuacin 'of' fue de 22,9 % respecto al valor basal , mientras que en 'on' mejoraron
38% del valor basal .
Los pacientes tambin mostraron una mejora en las puntuaciones de Schwab y
England y as como de Hoehn y Yahr en la expresin facial / marcha / episodios de
congelacin.[45] En un estudio posterior, 12 pacientes (ocho EP y cuatro EP plus con
atrofa sistmica mltiple y parlisis supranuclear progresiva) recibieron trasplante
alognico deMSC derivadas de mdula sea. Todos los pacientes con EP mostraron
mejora con un promedio de mejora del 17,2% de 'on' score y mejora del 31,2 % de 'of'
en la escala UPDRS.[46]
Enfermedad vascular cerebral (EVC). El ictus isqumico es causado por mecanismos
similares a los de EAP y CLI, por lo tanto se presenta como otro ojetivo para la terapia
celular. En el 2011, 10 pacientes con ictus de la arteria cerebral media recibieron 71-0
millones de clulas nucleadas totales (TNC) por kg . Siete de nueve pacientes
sobrevivientes lograron un ndice de Barthel de 490. Los nueve pacientes bajaron por lo
menos un punto completo en la escala modifcada de Rankin . La puntuacin en la
escala National Institute of Health Stroke Score pas de 13 antes del tratamiento a 8 en
el da 7 y a 3 en los 6 meses.[47] Los resultados de este estudio inicial combinado con
los de EAP y CLI indican que las terapias basadas en clulas pueden ser efcaces para
tratamiento de patologas relacionadas con isquemia.
Lesin de la mdula espinal (LE). Se ha demostrado que las MSC secretan una
variedad de factores que infuyen en la curacin as como regeneracin neurolgica y
pueden ser capaces de proteger clulas neuronales directamente.[48,49] Las MSC
implantadas en una rata modelo con lesin espinal regularon el medio infamatorio de la
lesin y activaron macrfagos para cambiar de M1 a M2 mejorando la remodelacin de
tejidos y reduccin de tejido cicatrizal en las primeras etapas despus de lesin.[50]
Cinco pacientes con LE fueron tratados con clulas mononucleares autlogas
derivadas de mdula sea y factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) y un
paciente con slo GCS . Se observ progreso motor signifcativo durante los meses 3 al
7 posteriores al tratamiento. Cuatro pacientes (80%) que recibieron clulas mejoraron
de grado A ael grado C , y un paciente mejor de grado A a B. El grado del paciente
con solo GCSF paciente se mantuvo en A.[51] Un estudio posterior aplic clulas
mononucleares derivadas de mdula sea a 10 pacientes con lesin medular grado A
o grado B. Los pacientes recibieron inyecciones de clulas a las 4 y 8 semanas. Seis de
cada 10 pacientes mejoraron en las puntuaciones de funcin motora en extremidades
superiores y tres de los pacientes mejoraron en sus actividades de vida diaria . La
resonancia magntica mostr una disminucin de tamao de la cavidad. En la ltima
cita de seguimiento (430 meses despus de la intervencin) , tres de 10 pacientes
mostraron una mejora en la fuerza motriz y actividad diaria, as como evidencia de
cambios benfcos electrofsiolgicos en la resonancia magntica.[52]
MSC derivadas de mdula sea se han aplicado en diversos momentos despus de la
lesin. Puntuaciones en Escala de la American Spinal Injury Association se
incrementaron un 30% en los pacientes que recibieron las clulas 8 semanas despus
de la lesin .
En otro estudio, cuatro pacientes con LE cervical ( ASIA grado A ) fueron tratados con
concentrado autlogo de mdula sea 1 mes despus de la lesin. Despus de 12
meses, dos pacientes progresaron a Grado C, un paciente evolucion al grado B y uno
no mostr progreso. Ninguno de los pacientes sufri complicaciones o eventos
adversos.[53]
MSC para trastornos autoinmunes
Los trastornos autoinmunes comprenden un amplio espectro de enfermedades cuya
patologa se deriva de un mal funcionamiento en la que el sistema inmunitario reconoce
a s mismo como no-yo y errneamente ataca a los tejidos del husped.[54]
Previamente se ha establecido que las MSC pueden ayudar a impulsar el sistema
inmune hacia un equilibrio Th1/Th2 favorable y aumentar el nmero de clulas Treg.[37]
Estos efectos son favorables en las enfermedades autoinmunes , pero tambin lo son
los efectos anti-infamatorios y de proteccin de MSC. Mltiples estudios han
investigado la aplicacin de MSC a los trastornos autoinmunes como la artritis
reumatoide, la enfermedad de Crohn y lupus eritematoso. Una serie de casos con
tratamientos de terapia celular han demostrado la seguridad y efcacia de MSC en
mltiples enfermedades autoinmunes. Un paciente con enfermedad autoinmune del
odo interno y prdida auditiva severa documentada desde hace 3 aos recuper
audicin normal en un odo y audicin moderada en el otro odo durante el
seguimiento . Polimiositis, EM, dermatitis atpica y los pacientes con artritis reumatoide
tambin fueron tratados con resultados ampliamente exitosos.[55]
MSCs humanas derivadas de tejido adiposo indujeron un aumento de clulas Treg en
un modelo murino de artritis reumatoide, lo que demuestra la viabilidad de aplicar el
mismo principio a los casos humanos de artritis reumatoide.[56]
Dos estudios separados han resaltado recientemente la aplicabilidad de las terapias
con MSC a la enfermedad de Crohn . En un estudio de nueve pacientes, un tercio de
los pacientes experimentaron una mejora clnica con disminucin de 470 puntos en el
ndice de actividad de la enfermedad de Crohn en 6 semanas de seguimiento.[57] Doce
pacientes con enfermedad de Crohn fstulizante fueron tratados con inyeccin
intrafstular de MSC autlogas derivadas de mdula sea y lograron cierre completo de
la fstula en siete casos y cierre parcial en tres casos. La curacin de la mucosa rectal
se observ en todos los pacientes , as como un aumento signifcativo en las clulas
Treg circulantes.[58]
Varios estudios a pequea escala con varios tipos de MSC se realizaron en lupus
eritematoso sistmico (LES), todo los cuales demostraron cierta efcacia clnica. Cuatro
pacientes con LES en etapa temprana tratados con MSC alognicas mostraron
remisin de la enfermedad durante 12-18 meses.[59] La evidencia ms reciente a favor
del tratamiento a base de MSC para LES implica 15 pacientes con LES en etapa
refractaria que recibieron MSC derivadas de mdula sea de parientes consanguneos.
Se observaron mejoras signifcativas en el ndice de actividad de enfermedad del lupus
eritematoso sistmico (SLEDAI), en la proteinuria y la estabilizacin de la funcin renal
despus de 12 meses.
La enfermedad de injerto contra husped (EICH) es un tipo de enfermedad autoinmune.
Es una complicacin extrema despus de trasplante de mdula sea en la que el
sistema inmune injertado ataca a los tejidos del husped. Si no se controla , la EICH
puede llevar a la muerte . Como los efectos moduladores inmunes y la seguridad de las
MSC estn bien documentados , son candidatos ideales para un tratamiento nuevo y
efcaz de la EICH. Los modelos de ratn han demostrado que la infusin de MSC
despus de trasplante de mdula sea pueden reducir dramticamente la progresin
de la EICH . En un estudio con MSC de adulto humano cultivadas ex vivo (Prochymal)
para el tratamiento de grado III y EICH intravenosa, 5/12 pacientes sobrevivieron a
travs del seguimiento a los 611 das . Las expectativas de supervivencia para estos
pacientes eran de 5 a 10% si se utilizaba el tratamiento convencional.[60]
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