UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES PLANTEL

IZTACALA
HOSPITAL GENERAL ZONA 29
CLNICA INTEGRAL II

HIPERCORTICISMO

Anatoma de las Glndulas Suprarrenales

Las glndulas suprarrenales estn ubicadas por encimas de los

riones, colocadas a cada lado de la columna vertebral sobre la cara
supramedial del rin correspondiente.
Tienen una coloracin amarillenta o parda, miden de 3 a 5 cm de
longitud, el peso de cada una de ellas es de 11-12 gr. en el hombre
adulto, y de 16-17 gr. en la mujer adulta. Se encuentran cubiertas en
una capsula adiposa que a su vez est cubierta por la fascia renal.
Glndula
suprarrenal
Glndula
suprarrenal
derecha
izquierda
Forma piramidal
Forma cnica /media luna
Vertical hacia arriba
Se extiende ms abajo que
la derecha sobre el borde
Base abrazado al rin
medial del rin
Situada entre el diafragma
Se aloja en el lecho gstrico
y el plano posteromedial
Adelante:
estmago,
Vena
cava
inferior
pncreas
anteromedial
Atrs: diafragma
Se apoya sobre el rea
Inferior: cruzada por delante
desnuda del hgado
por la cola del pncreas y la
Extremo inferior cubierto
arteria esplnica.
por peritoneo procedente
del hgado.

Relaciones

Irrigacin
Arterias frnicas inferiores arterias suprarrenales superiores
aorta arterias suprarrenales medias

arterias arterias suprarrenales medias.

Drenaje venoso
Vena suprarrenal derecha vena cava inferior
Vena
suprarrenal
izquierda
vena
renal izquierda
Anatoma
de
la
irrigacin
de
la
glndula suprarrenal.

Inervacin
Inervadas por fibras
preganglionares del
liberan acetilcolina y

sistema nervioso simptico, las cuales

encefalinas en la sinapsis.
La mayora de las fibras se originan de un plexo en la cpsula de la
cara posterior de la glndula y penetran en la suprarrenales en haces
de 30 a 50 fibras sin hacer sinapsis, siguen el trayecto de los vasos
sanguneos hacia la mdula, sin ramificarse en la corteza.
Histologa

La glndula parece dividida en una corteza externa y una regin

medular interna, poco teida. La corteza est formada por tres zonas
histolgicas que se denominan, de acuerdo con la disposicin de sus
clulas: zona glomrulos a, zona fasciculada y zona reticular.
La glomerulosa G se sita debajo de la cpsula y contiene clulas
secretoras colocadas en grupos redondeados. La zona fasciculada F
est formada por cordones paralelos de clulas secretoras dispuestas
en ngulo agudo con la cpsula. La zona reticular R situada junto a la
mdula est formada por pequeas clulas, muy juntas, colocadas
irregularmente.
Fisiologa de glndula suprarrenal
La mdula suprarrenal embriolgicamente deriva de las clulas
neuroectodrmicas. Puede considerarse que es una parte
especializada del sistema nervioso simptico.
Sintetiza adrenalina en un 80% y noradrenalina en un 20 %. La
produccin de adrenalina est regulada por el cortisol, de hecho el

funcionamiento de la mdula suprarrenal est regulada por la corteza

suprarrenal.
La mdula suprarrenal es anloga a las neuronas postganglionares
aunque las catecolaminas secretadas actan como hormonas en lugar
de hacerlo como neurotransmisores. Estas catecolaminas se
almacenan en grnulos cromafines y son liberadas por exocitosis en
respuesta a un estmulo de las neuronas simpticas preganglionares.
La vida media de la noradrenalina y de la adrenalina es menor de 1
minuto, su biotransformacin es debida principalmente a la CatecolOmetiltransferasa y en menor grado a la Monoamino-oxidasa
Estructura microscpica
Las clulas cromafines, o feocromocitos de la mdula suprarrenal son
grandes, ovoideas, columnares, acomodadas en nidos, alveolos o
cordones alrededor de una rica red de capilares y sinusoides venosos
que drenan sangre de la corteza.
Las
catecolaminas
(adrenalina/noradrenalina)
comprenden
aproximadamente 20% de la masa de vesculas neurosecretoras. Las
que contienen noradrenalina se ven ms oscuras que las que tienen
adrenalina.
Accin de los glucocorticoides
La corteza suprarrenal produce muchas hormonas esteroideas, entre
las cuales destacan el cortisol, la aldosterona y los andrgenos
suprarrenales.
LOS GLUCOCORTICOIDES NATURALES; CORTISOL (HIDROCORTISONA)
Farmacocintica
El cortisol (tambin llamado hidrocortisona o compuesto F) ejerce una
amplia variedad de efectos fisiolgicos, entre ellas la funcin
cardiovascular, el crecimiento y la inmunidad. Su sntesis y secrecin
son reguladas estrechamente por el sistema nervioso central, que es
muy sensible a la retroalimentacin negativa por el cortisol circulante
y los glucocorticoides exgenos (sintticos).
El cortisol se sintetiza a partir de colesterol. En el adulto normal se
secretan 10 a 20 mg de cortisol al da en ausencia de estrs. La tasa
de secrecin sigue un ritmo circadiano dirigido por pulsos de ACTH
que alcanzan su mximo en la primeras horas de la maana y
despus de las comidas.
La globulina transportadora de corticoesteroides (CBG), una globulina
2 sintetizada por el hgado, capta casi 90% de la hormona circulante
bajo circunstancias normales. La CBG aumenta en el embarazo y con
la administracin de estrgenos, as como en el hipertiroidismo;
disminuye en el hipotiroidismo, ante estados de deficiencia de
protenas y en presencia de defectos genticos de su sntesis. Los
corticoesteroides sintticos, como la dexametasona, se unen en gran
parte a la albmina, ms que a la CRG.
La vida media del cortisol en la circulacin es normalmente de 60 a
90 min y puede aumentar cuando se administra hidrocortisona
(presentacin farmacutica del cortisol) en grandes cantidades o
cuando ocurren estrs, hipotiroidismo o hepatopata. Slo 1 % del

cortisol se excreta sin cambios en la orina como cortisol libre; casi

20% se convierte en cortisona por accin de la deshidrogenasa de 11hidroxiesteroides en el rin y otros tejidos con receptores de
mineralocorticoides.
Muchos metabolitos del cortisol se conjugan con cido glucurnico y
sulfato en los hidroxilos de C3y C2l, respectivamente, en el hgado;
despus se excretan en la orina.
Farmacodinamia (mecanismo de accin)
La mayor parte de los efectos conocidos es mediada por sus
receptores. Esas protenas son miembros de los receptores nucleares
que incluyen esteroides, esteroles (vitamina D), hormonas tiroideas,
cido retinoico y muchos otros con ligandos desconocidos o
inexistentes.
En ausencia de ligando hormonal los receptores de glucocorticoides
son principalmente citoplsmicos en complejos oligomricos con las
protenas de choque trmico (Hsp). La hormona plasmtica libre y la
que se encuentra en el lquido intersticial entra a las clulas y se une
al receptor e induce cambios conformacionales que permiten que se
disocie de las protenas de choque trmico. El complejo de receptor
unido al ligando se transporta entonces en forma activa hacia el
ncleo, donde Interacta con el DNA y las protenas nucleares. Como
homodmero se une a los elementos del receptor de glucocorticoides
(GRE) en los promotores de los genes de respuesta. Adems de unirse
a los GRE, el receptor unido al ligando tambin forma complejos con
otros factores de transcripcin e incluye en su funcionamiento, como
API y NF-, que actan sobre promotores que no contienen GRE para
contribuir a la regulacin
de la transcripcin en sus genes
correspondientes.

El primero es receptor de glucocorticoides activado por el ligando

usual, que en el estado de hormona unida regula la expresin de los
genes de respuesta de glucocorticoides. el hGR puede inhibir los
efectos del hGR activado por hormonas sobre los genes de
respuesta de glucocorticoides, participando as de la accin
fisiolgicamente importante de un inhibidor endgeno de
glucocorticoides.
El receptor de glucocorticoides est constituido por casi 800
aminocidos y se puede dividir en tres dominios funcionales. El
dominio de unin de glucocorticoides se localiza en el extremo
carboxilo terminal de la molcula. El dominio de unin del DNA se
localiza en la parte media de la protena y contiene nueve molculas
de cistena. Los dedos de cinc representan la estructura bsica por la
que el dominio de unin del DNA reconoce especficamente
secuencias especficas de cidos nucleicos. El dominio amino terminal
participa en la actividad de transactivacin del receptor y aumenta su
especificidad. La interaccin de los receptores de glucocorticoides con
GRE u otros factores de transcripcin se facilita o inhibe por la
actividad de varias familias de protenas llamadas correguladores del
receptor de esteroides, divididos en coactivadores y correpresores.
Los correguladores actan sirviendo como puentes entre los
receptores y otras protenas nucleares, y por expresin de actividad
enzimtica, como acetilasa o desacetilasa de histonas, por los que
modifican la conformacin de los nucleosmas y la capacidad de
transcripcin de los genes.
Los efectos de los glucocorticoides se deben principalmente a
protenas sintetizadas a partir del mRNA de los genes en los que la
hormona ejerce sus efectos.
Efectos fisiolgicos
Influyen en la funcin de casi todas las clulas del cuerpo. Las
principales consecuencias metablicas de la secrecin de
glucocorticoides o su administracin se deben a acciones directas de
esas hormonas en las clulas. Algunos efectos importantes son
producto de respuestas homeostticas por la insulina y el glucagn.
Las respuestas lipolticas de las clulas grasas a las catecolaminas,
ACTH y hormonal de crecimiento, se atenan en ausencia de
glucocorticoides.
Efectos metablicos
Los
glucocorticoides
estimulan
a
la
carboxicinasa
de
fosfoenolpiruvato, la glucosa -6-fosfatasa y la sintasa de glucgeno.
As como la liberacin de aminocidos durante el catabolismo
muscular. Los glucocorticoides aumentan las concentraciones de
glucosa srica y, por tanto, estimulan la secrecin de insulina e
inhiben la captacin de glucosa por las clulas musculares, en tanto
estimulan la lipasa sensible a hormonas y en consecuencia, liplisis.
La mayor secrecin de insulina estimula la lipognesis y en menor
grado inhibe la liplisis, lo que lleva a un incremento neto en el
depsito de grasas combinado con una mayor secrecin de cidos

grasos y glicerol hacia la circulacin. Contribuyen al mantenimiento

de un aporte adecuado de glucosa al cerebro.
Efectos catablicos y antianablicos.
Tienen efectos catablicos y antianablicos en los tejidos linfoide y
conjuntivo, el msculo, la grasa perifrica y la piel. Las cantidades
suprafisiolgicas de glucocorticoides causan disminucin de la masa
muscular as como debilidad y adelgazamiento de la piel, en el hueso
son causa de osteoporosis en el sndrome de Cushing e impone una
limitacin importante en su uso a largo plazo. En los nios disminuyen
el crecimiento.
Efectos antiinflamatorios e inmunodepresores
Los
glucocorticoides
disminuyen
de
manera
notoria
las
manifestaciones de la inflamacin, lo que se debe a sus profundos
efectos, sobre la concentracin, distribucin y funcin de los
leucocitos perifricos y a aquellos de supresin de las citosinas y
quimiocinas inflamatorias as como otros mediadores de la
inflamacin. Esos eventos son mediados por una serie compleja
interacciones con molculas de adhesin de leucocitos con molculas
sobre superficies endoteliales que son inhibidas por los
glucocorticoides. Los cambios son mximos a las 6 horas y se disipan
en 24 horas.
Tambin inhiben la funcin de los macrfagos hsticos y otras clulas
presentadoras de antgenos, disminuye la capacidad de la clula de
responder a los antgenos y los mitgenos en los macrfagos limitan
su capacidad de fagocitosis.
Los glucocorticoides causan vasoconstriccin cuando se aplican
directamente a la piel, tal vez por supresin de la degranulacin de
clulas cebadas.
Definicin de Enfermedad de Cushing y Sndrome de Cushing
El sndrome de Cushing se produce como resultado de la exposicin
crnica al exceso de glucocorticoides. En la mayora de los casos se
debe al consumo de glucocorticoides teraputicos en dosis altas, y en
menor proporcin a lesiones tumorales hipofisarias, adrenales o en
otras localizaciones ectpicas. Hay dos tipos de sndrome de Cushing:
el endgeno y el exgeno. El Cushing endgeno se caracteriza por
una produccin de cortisol en exceso dentro del organismo, en tanto
que el Cushing exgeno se presenta como consecuencia de un factor
externo al organismo, usualmente el consumo de esteroides con
funcin anloga a la del cortisol, como son los esteroides que se
utilizan para tratar enfermedades inflamatorias como el asma y la
artritis reumatoide; el Cushing exgeno es temporal y cede una vez
se suspende la terapia con esteroides.
El sndrome de Cushing endgeno se puede clasificar a su vez en dos
formas principales:
1) la forma dependiente de la hormona adrenocorticotrpica (ACTH),
la cual representa el

80% a 85% de los casos. La causa ms frecuente de este subtipo es

la hipersecrecin hipofisaria de ACTH (80%) por un adenoma
corticotropo (entidad que se denomina enfermedad de Cushing).
2) la forma independiente de la ACTH, que corresponde al 15% a 20%
de los casos y que se debe usualmente a adenomas adrenales, y en
menor proporcin, al carcinoma adrenal, a la hiperplasia adrenal
macronodular o micronodular pigmentada primaria.
Etiologa
- Sndrome de Cushing dependiente de ACTH:
Excesiva produccin de ACTH de origen hipofisario (microadenoma
ms frecuente que acroadenoma) o de CRH de origen hipotalmico.
Ms frecuente en mujeres.
Excesiva produccin de ACTH o de CRH ectpico, generalmente a
partir de:
Carcinoma pulmonar de clulas en avena (oat cell)
Tumor carcinoide bronquial, u otros (tumores del timo, pncreas
u ovario, carcinoma medular de tiroides...).
*Debe sospecharse en pacientes fumadores con cuadro constitucional
e hipopotasemia
- Sndrome de Cushing no dependiente de ACTH
Iatrognico por administracin de corticoides exgenos (causa ms
frecuente): en estos casos, las determinaciones de cortisol en sangre
y orina son bajas.
Origen suprarrenal:
Adenoma (causa suprarrenal ms frecuente en adultos)
Carcinoma (causa endgena ms frecuente en la infancia)
Hiperplasia
suprarrenal
macronodular
Displasia
micronodular
pigmentada
familiar
(suprarrenales
pigmentadas,
asociado a nevus azules y
mixomas cutneos, mamarios y
en aurcula)
Fisiopatologa
Las diversas caudas del Sndrome de
Cushing se pueden agrupar en dos
categoras: dependientes de la ACTH e
independientes de sta. Las causas del
sndrome de Cushing dependiente de la

ACTH incluyen la enfermedad de Cushing (80% de los casos

dependientes de la ACTH), la hipersecrecin ectpica de la ACTH
(20%), y la secrecin ectpica de la CRH (rara vez); todas
caracterizadas por la hipersecrecin crnica de la ACTH y el aumento
en la secrecin de cortisol. Las causas del sndrome de Cushing
independiente de la ACTH incluyen los adenomas y los carcinomas
corticosuprarrenales secretores de glucocorticoide, as como las
hiperplasias suprarrenales micronodular y macronodular, todos
caracterizados por la secrecin autnoma de cortisol y la supresin de
la ACTH hipofisaria.

A. Enfermedad de Cushing
En la enfermedad de Cushing se presenta una sobreproduccin
persistente de ACTH por el adenoma hipofisario. La hipersecrecin de
la ACTH es desordenada, episdica y aleatoria, por lo general con
ausencia del ritmo circadiano normal en las secreciones de la ACTH y
del cortisol. La inhibicin por retroaccin de la ACTH (secretada a
partir del adenoma hipofisario) por concentraciones fisiolgicas de
glucocorticoides esta suprimida; as, la hipersecrecin de ACTH
persiste a pesar de secrecin alta de cortisol, y da por resultado
exceso crnico de glucocorticoide. Las concentraciones plasmticas
de la ACTH y del cortisol varan, y en ocasiones pueden encontrarse
dentro del intervalo normal. Sin embargo, el aumento del cortisol libre
en la orina con la demostracin de concentraciones sricas o salivales
de cortisol altas a horas avanzadas de la noche debido a la falta de
variabilidad diurna confirma hipersecrecin de cortisol, una medicin
de cortisol libre urinario en 24 h confirma el hipercortisolismo. El
exceso de cortisol no suprime la secrecin de la ACTH a cargo del
adenoma hipofisario.
Los pacientes tpicos con enfermedad de Cushing (90%) tienen
respuestas exageradas de la ACTH y del cortisol plasmticos a la
estimulacin con CRH; y supresin incompleta en las secreciones de
la ACTH y del cortisol en respuesta a los glucocorticoides exgenos
(por ejemplo, dexametasona). Si bien estos datos sugieren que las
clulas del adenoma hipofisario por lo general son sensibles a la CRH
y relativamente resistentes a los glucocorticoides, los hallazgos
pueden deberse, sencillamente, al incremento en la cantidad de
clulas secretoras de ACTH. Aproximadamente 10% de los pacientes
con microadenomas hipofisarios no presentan incrementos
importantes de la ACTH plasmtica en respuesta a la CRH. Se
presume que las clulas clonales de tales pacientes tienen un defecto
en el receptor o posreceptor.

A pesar de la hipersecrecin de la ACTH, la hipfisis y las

suprarrenales fallan en la respuesta normal al estrs. Los

estmulos como la hipoglucemia o la ciruga no imcrementan la

secrecin

de

ACTH

el

cortisol,

probablemente

como

consecuencia de que el hipercortisolismo crnico ha suprimido la

secrecin hipotalmica de la CRH, que da por resultado prdida

del

control

hipotalmico

de

la

secrecin

de

ACTH.

El

hiupercortisolismo tambin inhibe otras funciones normales

hipofisarias e hipotalmicas, y esto afecta las liberaciones de

tirotropina, de hormona del crecimiento y de gonadotropina.

La

secrecin

de

androgenos

suprarrenales

tambin

est

aumentada en la enfermedad de Cushing, y el grado de exceso

de andrgeno corre parejas con el de ACTH y cortisol. De este

modo, las concentraciones plasmticas de DHEA, sulfato de

DHEA y androstenediona pueden estar moderadamente altas en

la enfermedad de Cushing; la conversin perifrica de estas

hormo- nas en testosterona y dihidrotestosterona lleva a exceso

de andrge- nos. En mujeres, esto causa hirsutismo, acn y

amenorrea. En varo- nes con enfermedad de Cushing, la

supresin de la secrecin de LH por cortisol disminuye la

secrecin de testosterona por los testculos, lo que da por

resultado decremento de la libido, e impotencia. La secrecin

aumentada de andrgeno suprarrenal es insuficiente para

compensar la produccin gonadal disminuida de testosterona.

El retiro quirrgico del adenoma hipofisario productor de ACTH

revierte estas anormalidades.
B. Sndrome de ACTH ectpica
En el sndrome de ACTH ectpica las hipersecreciones de la ACTH y
del cortisol son aleatorias y episdicas, y cualitativamente mayores
que en los pacientes con enfermedad de Cushing. En realidad, a
menudo se incrementan notablemente las concentraciones
plasmticas y las excreciones urinarias del cortisol, los andrgenos
suprarrenales y de otros esteroides. La secrecin de ACTH por
tumores ectpicos por lo general no est sujeta a control por
retroaccin negativa; es decir, la secrecin ectpica de la ACTH por
tumores por lo general no se suprime con la administracin de
glucocorticoides exgenos como la dexametasona.

Las concentraciones plasmticas, las tasas de secrecin, y la

excrecin urinaria de cortisol, los andrgenos suprarrenales, y

DOC suelen ser notoriamente altas; pese a esto, es posible que

no

haya

los

datos

tpicos

de

sndrome

de

Cushing,

probablemente debido a inicio rpido de hipercortisolismo,

anorexia y otras manifestaciones de la enfermedad maligna

relacionada.

menudo

hay

datos

del

exceso

de

mineralocorticoide (hipertensin e hipopotasemia), y se han

atribuido

secrecin

aumentada

de DOC

y los

efectos

mineralocorticoides del cortisol.

C. Sindrome de CRH ectpica

En la clnica el sndrome de CRH ectpica es indiferenciable del
sndrome de ACTH ectpica. Sin embargo, desde el punto de vista
bioqumico se incrementan las concentraciones plasmticas de CRH
(no suprimidas) y la secrecin de la ACTH estimulada por la CRH se
puede suprimir con grandes dosis de dexametasona (no as en el
sndrome de ACTH ectpica). Algunas veces los tumores no
hipofisarios producen CRH y ACTH ectpicas.
D. Tumores suprarrenales
Los adenomas y los carcinomas suprarrenales primarios no estn bajo
control hipotalmico-hipofisario y, por tanto, hipersecretan cortisol de
manera autnoma. El hipercortisolismo suprime la produccin de
ACTH hipofisaria, lo cual resulta en la aotrofia de la corteza

suprarrenal no participante. La secrecin del esteroide acontece de

manera aleatoria y episdica, y por lo general no se suprime con
dexametasona. En los carcinomas suprarrenales es frecuente la
sobreproduccin de precursores andrgenos, lo cual resulta en
hirsutismo y virilizacin de las mujeres adultas, o de los nios de
ambos sexos. Por otra parte, en los adenomas suprarrenales la
produccin de precursores andrgenos estn relativamente limitada.
Por tanto, las manifestaciones clnicas de stos corresponden
principalmente a las del exceso de cortisol.
Se desconoce la razn por la cual se desarrollan adenomas
suprarrenales, pero se han encontrado mutaciones activadoras de los
receptores para los factores corticotrpicos. Aunque no se han
detectado mutaciones estructurales del gen para receptor de la ACTH,
recientemente se ha encontrado que algunos tumores tienen
expresin aberrante de los receptores para diversas hormonas (por
ejemplo receptores del pptido inhibidor gastrointestinal, LH(hCG y de
la somatotastina), para neuropptidos (receptores de la vasopresina
serotonina), para neuropptidos (receptores de la vasopresina
serotonina (5-HT) y B adrenrgicos), e incluso para citosinas
(recpetores de interleucina 1). Por ejemplo, se han identificado
pacientes con sndrome de Cushing independiente de ACTH inducido
por alimento. En estos pacientes el pptido inhibidor de la hormona
gastrointestinal (GIP) estimula secrecin de cortisol a cargo de un
adenoma suprarrenal unilateral. La expresin anormal de receptores
para el GIP en las clulas del tumor suprarrenal permite a stas
responder a la ingestin de alimento con un incremento en el cAMP y
la subsiguiente produccin de cortisol.
E. Hiperplasia micronodular bilateral
Disminuyen las concentraciones de la ACTH, y el cortisol no se
suprime con
grandes dosis de dexametasona.
F. Hiperplasia macronodular bilateral
De nuevo, se presenta hipercortisolismo, concentraciones plasmticas
escasas de ACTH, prdida del ritmo circadiano de la ACTH, y falta de
supresin con grandes dosis de dexametasona.
Los pacientes con hiperplasia macronodular bilateral
de la ACTH presentan tambin los receptores
anormales mencionados anteriormente, incluyendo los
inhibidor gastrointestinal, de la vasopresina,
adrenrgicos, LH/hCG o serotonina (5-HT).

independiente
suprarrenales
del polipptido
agonistas B

G. Sndrome de Cushing subclnico

Con el uso rutinario de las imgenes por ultrasonido y tomografa
computarizada, las masas suprarrenales se detectan cada vez con

mayor frecuencia en pacientes asintomticos. El trmino

incidentalomas muestra un porcentaje sustancial y tiene actividad
hormonal. De 5 a 20% de ellos produce glucocorticoides. Esta
produccin autnoma de glucocorticoides sin sntomas ni signos
especficos del sndrome de Cushing se conoce como sndrome de
Cushing subclnico. Con una prevalencia estimada de 79 casos por
cada 100000 personas, el sndrome subclnico es mucho ms
frecuente que la forma clsica del padecimiento. Segn la cantidad de
glucocorticoide que secrete el tumor, el espectro clnico vara desde
la atenuacin ligera en el ritmo diurno del cortisol hacia la atrofia
completa de la glndula suprarrenal contralateral con insuficiencia
suprarrenal duradera despus de la suprarrenalctoma unilateral.

Cuadro clnico
Las manifestaciones clnicas del sndrome de Cushing aparecen en
general progresivamente, siendo la obesidad el signo ms frecuente,
habitualmente es centrpeta y abarca tronco, abdomen, cara, cuello
(cuello de bfalo) y fosas supraclaviculares (es mucho ms intensa en
los nios que en los adultos); la facie aparece redondeada (facies de
luna llena) y rubicunda. El incremento de peso est relacionado en
parte con una situacin de hiperinsulinismo secundario al
hipercorticismo que estimula la lipognesis.

A menudo tambin existe debilidad muscular, atribuible a una

miopata esteroide proximal de extremidades superiores e inferiores,
e incluso de los msculos glteos; en los pacientes con sndrome de
Cushing por ACTH ectpica, la miopata puede llegar a ser muy
intensa, agravada por la hipopotasemia frecuente en estos pacientes.
De igual forma se pueden observar estras cutneas de color rojo
violceo, sobre todo en abdomen, caderas, mamas y cara interna de
los brazos, axilas y muslos (son ms frecuentes e intensas en los
pacientes jvenes).

La piel es fina y frgil, atrfica, por prdida de tejido graso

subcutneo, y las equimosis y los hematomas aparecen
espontneamente o tras traumatismos mnimos. Las heridas
cicatrizan lentamente y se pueden observar reas de acantosis
nigricans. En los casos que cursan con secrecin aumentada de ACTH
existe aumento de pigmentacin cutnea, similar al descrito en la
enfermedad de Addison, que suele ser ms intensa en los pacientes
con produccin ectpica. Son frecuentes la oligomenorrea o la
amenorrea y, si existe hiperandrogenismo, pueden observarse
seborrea, acn, hirsutismo y signos de virilizacin en casos graves.
La HTA moderada, con renina baja y con presiones diastlicas
superiores a 95-100mm Hg, es bastante habitual. Probablemente est
relacionada con una expansin del volumen extracelular por retencin

de sodio. Se observan edemas, sobre todo si coexiste incremento de

mineralocorticoides. Hay intolerancia a la glucosa, hiperinsulinismo,
resistencia incrementada a la insulina y diabetes mellitus en un 10%15% de pacientes lo que, unido a la HTA, la obesidad y a una
situacin
proaterotrombtica
caracterstica,
condiciona
una
mortalidad de origen cardiovascular que dobla a la de la poblacin
general. Muchos pacientes, probablemente ms del 50%, presentan
trastornos psquicos: depresin, labilidad emocional, irritabilidad,
ansiedad, accesos de pnico e incluso cuadros paranoicos. No es raro
el insomnio, relacionado con la elevacin nocturna del cortisol. La
osteoporosis es comn y puede ser muy intensa, con aplastamientos
vertebrales, fracturas costales o de otra localizacin. La necrosis
vascular de la cabeza femoral o humeral es rara. Existe absorcin
intestinal del calcio disminuida e hipercalciuria que propicia la
formacin de clculos urinarios, as como inmunodepresin que
favorece las infecciones.
En los nios hay retraso del crecimiento y de la maduracin sea.
Adems de su accin catablica, los glucocorticoides disminuyen la
secrecin de GH y su respuesta a diversos estmulos, alterando el
tono somatostatinrgico.

Diagnstico del hipercorticismo

La sospecha clnica de sndrome de Cushing debe confirmarse con
estudios bioqumicos, inicialmente, se efectuar una evaluacin
general del paciente respecto a la presencia de otras enfermedades,
consumo de drogas o alcohol, o problemas psiquitricos, puesto que
estos factores pueden desorientar la evaluacin. El diagnstico
diferencial bioqumico de sndrome de Cushing casi siempre puede

realizarse fcilmente de manera ambulatoria.

Ya que los enfermos afectos de sndrome de Cushing producen
cantidades excesivas de cortisol durante perodos prolongados,
aunque no siempre continuos, las determinaciones aisladas de ACTH
y cortisol tienen escaso valor, ya que pueden estar dentro de lmites
normales; la prdida de ritmo circadiano, constante en el sndrome de
Cushing, es un fenmeno muy precoz, cuya objetivacin contribuye a
realizar el diagnstico del mismo.
Una vez descartada la causa exgena, el hipercorticismo endgeno se
demuestra por el hallazgo de:
a) Aumento de la excrecin de cortisol libre en orina, superior a
100mg/24h; Estos mtodos son muy exactos y especficos. Los
frmacos y medicamentos de uso comn no interfieren; sin
embargo, la carbamazepina y el fenofibrato pueden causar
resultados falsamente altos con la HPLC porque muestran
elucin con cortisol. El cortisol libre en la orina por lo general es
de menos de 50 g/24 h (<135 nmol/24 h) cuando se mide
mediante HPLC o LC/MS/MS. Las cuantificaciones de cortisol
libre en orina por lo general proporcionan discriminacin clara
entre pacientes con hipercortisolismo y pacientes obesos no
Cushing, aunque ocurren excepciones. Menos de 5% de los
obesos tiene aumentos leves del cortisol libre en orina. La
principal desventaja del cortisol libre en orina es su sensibilidad
baja para detectar a pacientes que tienen hipercortisolismo leve
(sensibilidad <75%). En consecuencia, esta modalidad no debe
usarse sola para excluir sndrome de Cushing.
b) Valor de cortisol plasmtico a las 8:00 a.m. igual o superior a
1,8-2mg/dL (50-55nmol/L) tras la administracin oral de 1 mg
de dexametasona a las 23:00 hrs.; En este estudio se
administra 1 mg de dexametasona al acostarse (11:00 p.m.),
con una cuantificacin del cortisol plasmtico temprano la
maana siguiente. Los sujetos normales deben suprimir el
cortisol plasmtico a menos de 1.8 g/dl (50 nmol/L) despus
de una prueba nocturna con 1 mg. Aunque en el pasado se ha
usado una concentracin de menos de 5 g/dl, se han
descubierto varios estudios con resultados negativos falsos al
usar este criterio de prueba. Los resultados negativos falsos
pueden ocurrir en algunos pacientes con hipercortisolismo leve
y sensibilidad por retroaccin negativa extrema a los
glucocorticoides,
y
en
aquellos
con
hipercortisolismo
intermitente. Esta prueba slo debe emplearse como un recurso
de deteccin para la consideracin de sndrome de Cushing, y la
confirmacin bioqumica debe fundamentarse en pruebas
bioqumicas adicionales. Los resultados positivos falsos con la
prueba de supresin nocturna con 1 mg de dexametasona
pueden depender de la administracin de frmacos que

aceleran el metabolismo de la dexametasona (fenitona,

fenobarbital, rifampina). Tambin ocurren resultados positivos
falsos en pacientes con insuficiencia renal, depresin,
alcoholismo, o en aquellos que pasan por un evento estresante
o una enfermedad grave.
c) Cortisol en saliva a las 12:00 de la noche superiores a 1,6 ng/mL
(4,4 nmol/L); La falta de ritmo diurno se ha considerado un dato
caracterstico del diagnstico de sndrome de Cushing. En
circunstancias normales, el cortisol se secreta de manera
episdica con un ritmo diurno que corre parejas con la secrecin
de ACTH. Las cifras por lo general son ms altas temprano por
la maana, y disminuyen de manera gradual en el transcurso
del da; alcanzan el punto ms bajo al final de la tarde, entre las
11:00 p.m. y la medianoche. Varios estudios han demostrado
que una concentracin plasmtica alta de cortisol a medianoche
(>5.2 a 7.0 g/dl [140 a 190 nmol/L]) es muy exacta para
diferenciar entre pacientes con sndrome de Cushing y sujetos
normales, y pacientes con afecciones pseudo-Cushing, como
depresin o alcoholismo. Dado que la obtencin de esas
mediciones de cortisol plasmtico es imprctica de manera
ambulatoria, la medicin del cortisol salival proporciona un
medio simple y ms conveniente de investigar la secrecin
nocturna de cortisol. El paciente puede obtener fcilmente
muestras de saliva en el hogar usando diversas tcnicas.
Habitualmente es necesario realizar dos de las tres pruebas de y
solicitar de 2-3 determinaciones de cortisol en orina y saliva. El
diagnstico se confirma si al menos existen dos resultados
inequvocamente anormales. Si los resultados de estas pruebas son
normales se puede descartar el sndrome de Cushing, a menos que
sea muy leve o cclico.
Diagnstico etiolgico
Una vez confirmado el diagnstico de hipercorticismo hay que
establecer su causa. Es preciso distinguir las formas de
hipercorticismo dependiente (hipofisario o ectpico) y no dependiente
(tumores o hiperplasias primarias micro o macronodulares
suprarrenales) de ACTH. En esta etapa diagnstica deben efectuarse
dos tipos de pruebas: unas que, a travs del examen del eje
hipotlamo-hipfiso-suprarrenal, ayudan a establecer el origen de la
hiperproduccin de cortisol y otras que sirven para localizar la lesin.
- La determinacin de ACTH (preferiblemente en 2-3 das diferentes)
por un mtodo sensible y especfico (IRMA), junto con la de cortisol
plasmtico, proporciona informacin muy til. En los sndromes de
Cushing por tumores suprarrenales productores de cortisol, y en las
hiperplasias micro o macronodulares primarias, las concentraciones
de ACTH son indetectables o muy bajas (inferiores a 5 pg/mL [1,1

pmol/L]). En cuanto a la diferenciacin de la secrecin ectpica de

ACTH de la de los adenomas hipofisarios, las concentraciones de
ACTH pueden ser normales o elevadas en ambos casos (en general
superiores a 15-20 pg/mL o 3,3-4,4 pmol/L), pero suelen ser ms altas
en la produccin ectpica.
En pacientes con sndrome de Cushing por ACTH ectpica de causa
oculta en los que el hipercorticismo puede preceder en muchos
meses, e incluso en aos, al diagnstico de la neoplasia, a veces es
muy difcil su diferenciacin de una enfermedad de Cushing, ya que
las pruebas de laboratorio pueden dar resultados no concluyentes.
Exploraciones complementarias
- Muestreo del seno petroso inferior, el medio ms definitivo para
distinguir con precisin entre sndrome de Cushing dependiente de
ACTH hipofisario y no hipofisario es el uso de IPSS simultnea bilateral
con estimulacin con CRH, y este procedimiento es el paso siguiente
en la evaluacin de pacientes con sndrome de Cushing dependiente
de ACTH cuando la MRI no revela un adenoma definido. Este estudio
aprovecha los medios por los cuales las hormonas hipofisarias llegan
a la circulacin sistmica; la sangre sale del lbulo anterior de la
hipfisis y drena hacia los senos cavernosos, que a continuacin se
vacan hacia los senos petrosos inferiores y despus hacia el bulbo y
la vena yugulares. La medicin de ACTH en el seno petroso inferior y
perifrica simultnea antes y despus de estimulacin con CRH puede
confirmar de manera fiable la presencia o ausencia de un tumor
hipofisario secretor de ACTH. Una proporcin entre el seno petroso
inferior y la periferia (IPS-P) de ms de 2.0 antes de CRH, y de ms de
3.0 despus de CRH, es congruente con un tumor secretor de ACTH
hipofisario, y una proporcin de IPS-P de menos de 1.8 apoya el
diagnstico de ACTH ectpica.

Las variantes anatmicas pueden causar resultados negativos falsos

en los estudios; sin embargo, la medicin simultnea de PRL puede
usarse para construir una proporcin de ACTH normalizada para PRL
que puede eliminar negativos falsos causados por variantes
anatmicas. El IPSS bilateral con estimulacin con CRH requiere un
radilogo
intervencionista
experto.
Empero,
en
manos
experimentadas, el procedimiento ha tenido exactitud diagnstica
que se aproxima a 100% en la identificacin de la fuente de sndrome
de Cushing dependiente de ACTH.

- La TC (primera eleccin) y la RM de las suprarrenales son el paso

siguiente tras el diagnstico de sndrome de Cushing ACTH
independiente.

Los carcinomas suelen ser de mayor tamao que los adenomas en el

momento del diagnstico, y puede presentarse tambin necrosis,
hemorragia o calcificacin, adems de una mayor atenuacin (en
general superior a 20 unidades Hounsfield) en la TC.

La demostracin de captacin de contraste en la TC y en la

tomografa por emisin de positrones con fluorodesoxiglucosa (PETFDG) ayuda tambin al diagnstico de carcinoma suprarrenal.

En la enfermedad de Cushing, la TC o la RM de suprarrenales pueden

mostrar una hiperplasia bilateral difusa o ndulos bilaterales que
pueden confundirse con adenomas suprarrenales o con hiperplasias
macronodulares. En estos casos puede ser til la gammagrafa con
yodometilnorcolesterol, ya que la visualizacin unilateral apoya el
diagnstico de adenoma suprarrenal benigno. Tambin se ha utilizado
la gammagrafa para localizar tejido suprarrenal ectpico o restos
suprarrenales despus de suprarrenalectoma bilateral.
Cuando se sospeche la existencia de un tumor secretor de ACTH
ectpica (rpida evolucin, mayores concentraciones de ACTH y de
cortisol urinario, e hipopotasemia) se emplear la TC torcica (ms
del 50% de los casos de produccin ectpica de ACTH se asocian con
carcinomas pulmonares de clulas pequeas) y abdominal.
Cuando no existen datos de sospecha de localizacin, la exploracin
de mayor rendimiento parece ser la gammagrafa con un anlogo de
somatostatina, el octretido, marcado con o ya que estos tumores
suelen ser ricos en receptores de somatostatina. Esta exploracin
localiza el tumor primario, e indica la extensin de la lesin y su
potencial respuesta teraputica a estos frmacos.
- RM craneal es el mtodo de eleccin para la identificacin de
adenomas hipofisarios secretores de ACTH. La administracin
combinada de contraste magntico (gadolinio) permite identificar
tumores de 3-4 mm de dimetro. Dada la frecuencia de adenomas
hipofisarios no secretores de pequeo tamao, clnicamente silentes
(incidentalomas), la observacin de una lesin no asegura el origen
hipofisario del proceso.
En ausencia de una imagen clara de adenoma (inferior a 5-6 mm) se
recomienda practicar una cateterizacin selectiva simultnea y
bilateral de los senos petrosos inferiores en situacin de
hipercorticismo activo. En esta exploracin se mide la ACTH basal y a
los 3, 5 y 10 min tras la administracin de 100 mg de CRH
intravenoso, en muestras obtenidas en ambos senos petrosos
inferiores y en una vena perifrica (tabla 233-6). Si el gradiente entre
las concentraciones de ACTH en senos petrosos y en sangre perifrica
es superior o igual a 2 en las muestras basales o superior o igual a 3
tras CRH, se acepta que la ACTH es de origen hipofisario. Esta prueba
tiene una sensibilidad y especificidad del 95% y 93%,
respectivamente.

Tratamiento
Enfermedad de Cushing: el objetivo del tratamiento del sndrome
de Cushing es eliminar la lesin bsica o destruirla y, as, corregir la
hipersecrecin de hormonas suprarrenales sin inducir dao hipofisario
o suprarrenal que requiere terapia de remplazo permanente para
deficiencia de hormona.
El tratamiento de la enfermedad de Cushing es la actualidad se dirige
hacia la hipfisis para controlar la hipersecrecin de ACTH; los
mtodos disponibles son la microciruga, diversas formas de
radioterapia, e inhibicin de farmacologa de la secrecin de ACTH.
Sndrome de ACTH ectpica: la curacin del sndrome de ACTH
ectpica por lo general slo posible es posible en casos que
comprenden los tumores ms benignos, como carcinoides bronquiales
o tmicos, o feocromocitomas. La presencia de tumores metastsicos
y el hipercortisolismo grave acompaante dificultan el tratamiento.
Los frmacos que bloquean la sntesis de esteroide (ketoconazol y
metirapona) son tiles, pero pueden producir hipoadrenalismo, y es
necesario vigilar la secrecin del esteroide y administrar esteroides
de remplazo si es necesario. 1
Los objetivos del tratamiento del sndrome de Cushing son los
siguientes: a) restaurar la secrecin normal de cortisol; b) erradicar
cualquier tumor que amenace la vida del paciente; c) evitar la
dependencia permanente de medicamentos, y d) evitar la deficiencia
hormonal permanente. El tratamiento de eleccin para el sndrome de
Cushing dependiente de ACTH es la exresis quirrgica del tumor
responsable de la hipersecrecin de esta hormona, ya se trate de un
adenoma hipofisario o de un tumor ectpico. En los casos de
hipercortisolismo de origen suprarrenal el tratamiento inicial ha de ser
la ciruga suprarrenal, que ser unilateral en los casos de adenoma o
bilateral en los casos de hiperplasia suprarrenal macro o
micronodular. El tratamiento mdico nunca es curativo en los
pacientes con sndrome de Cushing.
Clasificacin de los frmacos potencialmente tiles en el
tratamiento mdico del sndrome de Cushing en funcin de su
mecanismo de accin
Inhibicin de la secrecin de ACTH
Inhibicin de ACTH hipofisaria
Agonistas
dopaminrgicos
Brocriptina

Antagonistas
serotonrgicos
Ciproheptadina

Agonistas
GABArgicos
Valproato Sdico

Inhibicin de la secrecin de cortisol suprarrenal

Adrenocorticoltico
1

Inhibidores de Inhibidores

David GG, Dolores S. Greenspan. 9 edicin. Mxico. Mc Graw Hill.

Inhibidores

la P450scc

Mitototano
Aminoglutetim
ida

de
la multiples
P450c11
Metopirona Ketoconazo
l

Bromocriptina
Mecanismo de accin. La bromocriptina (2-bromo-alfa-ergocriptina) es
un derivado del cido lisrgico con potente actividad agonista
dopaminrgica con preferencia por los receptores D 2. La capacidad de
estimular los receptores de dopamina en el sistema nervioso central
ha permitido su empleo con xito en el tratamiento de pacientes con
algunos tipos de tumores hipofisarios, fundamentalmente los
secretores de prolactina y hormona del crecimiento (GH).
Farmacocintica: aproximadamente el 28% de la dosis oral se absorbe
rpidamente en el tracto gastrointestinal, pero debido al metabolismo
de primer paso solo el 6% alcanza la circulacin sistemtica
inalterado con 90% de unin a las protenas plasmticas (el efecto
reductor de la protena srica alcanza a las 2 h). Se metaboliza
ampliamente y alcanza su concentracin mxima de 1 a 3 h. su vida
media es bifsica, con una fase alfa de 4 a 4,5h y una fase beta de 45
a 50 h. aproximadamente 95% de su eliminacin es biliar y entre 2,5
y 5,5 % renal.
Dosis. Las empleadas en pacientes con sndrome de Cushing han sido
muy variables, de 3,75 a 30 mg/d. En trminos generales, los
pacientes que responden al frmaco requieren dosis mayores que las
habitualmente empleadas en el tratamiento del prolactinoma y
oscilan entre 10 y 20 mg/dL aunque se han empleado hasta 55 mg/d.
Efectos adversos. Los ms frecuentes son nuseas, vmitos e
hipotensin postural. Con el tratamiento prolongado pueden
presentarse discinesias, estreimiento, vasospasmos, eritromelalgia y
alteraciones psiquitricas.2
CIPROHEPTADINA
Mecanismo de accin. La ciproheptadina es un antagonista de la
serotonina que comparte tambin propiedades antihistamnicas,
anticolinrgicas y antidopaminrgicas. El bloqueo de los receptores
serotoninrgicos hipotalmicos conduce a una reduccin de la
secrecin de ACTH, lo que hace de la ciproheptadina un agente
potencialmente eficaz en pacientes con enfermedad de Cushing.
Farmacocintica: se absorbe bien tras la administracin oral.
Comienzo de la accin: de 15 a 6 min. Tiempo mximo de 6 a 9 h.
duracin de la accin: 8h. Sufre amplio metabolismo heptico. El
principal metabolito encontrado en la orina ha sido identificado como
un glucurnido de amonio cuaternario. Se elimina por el rin como
metabolitos en 24 h. esta disminuida en la insuficiencia renal. 3
2

Jose JD. Tratamiento farmacolgico del sndrome de Cushing. Rev Cubana Med
[internet].1999[citado 11 de jul 2014];38(1):35-66. Disponible en:
http://bvs.sld.cu/revistas/med/vol38_1_99/med06199.htm

Indicaicones:
supresin
de
prurito
asociado
con
edema
angioneurtico, urticaria, neurodermatitis, varicelas, dermatitis
eczematoide. Reacciones medicamentosas, picaduras de insectos,
prurito, cefalea migraosa.
Dosis. La recomendada ha sido de 24 mg al da.
Efectos adversos. Se incluyen somnolencia, sequedad bucal y algunos
efectos secundarios de los antihistamnicos anti-H1. La hiperfagia y la
ganancia de peso tambin son habituales en pacientes tratados con
ciproheptadina.
Valproato sdico
Mecanismo de accin. El cido valproico (n-dipropilactico) inhibe la
actividad de la transaminasa del cido gammaaminobutrico (GABA)
y, como consecuencia, incrementa las concentraciones de GABA
endgeno, neurotransmisor inhibidor involucrado en el mecanismo
hipotalmico de retroaccin negativa de los glucocorticoides. La
inhibicin de la secrecin de ACTH podra ser por el aumento del
GABA que a su vez, reducira la produccin de CRH, o bien por una
accin directa sobre el adenoma hipofisario.
Farmacocintica: se absorbe rpido por va oral y la ingestin de
alimentos puede retardar su absorcin en el tracto gastrointestinal.
Las mayores concentraciones plasmticas se obtienen entre 1 y 4 h
posterior a su administracin y su fijacin a protenas plasmticas es
90%. Casi todo el medicamento sufre metabolismo heptico y solo 5
% se excreta sin cambios por la orina y las heces fecales, el resto lo
hace en forma de metabolitos conjugados. El tiempo de vida de
eliminacin es 15 h aproximadamente. Es un inhibidor de las enzimas
hepticas, por lo que puede incrementar las concentraciones
plasmticas de otros medicamentos.
Indicaciones: clnicas con epilepsia.
Dosis. La recomendada es de 200 mg 3 veces al da.
Efectos adversos. Los ms frecuentes son los gastrointestinales
(nuseas, vmitos y anorexia). Con menos frecuencia puede producir
sedacin, ataxia, temblor, hepatopata, erupcin cutnea, alopecia y
estimulacin del apetito.
Ketoconazol
Mecanismo de accin: Tiene accin fungisttica, sin embargo, se ha
demostrado que tambin posee accin fungicida segn la
3

Infomed[internet]. Cuba. Dulce CB. 1999 [2014]; citado 11 de jul 2014. Disponible en:
http://fnmedicamentos.sld.cu/index.php?P=FullRecord&ID=84

concentracin; inhibe la sntesis de ergosterol o de otros esteroles y

afecta la membrana de la pared del hongo, alterando su
permeabilidad, lo cual puede dar lugar a la prdida de elementos
intracelulares esenciales; tambin inhibe la biosntesis de triglicridos
y fosfolpidos por el hongo; adems, inhibe la actividad enzimtica
oxidativa y peroxidativa, lo que da como resultado un aumento en las
concentraciones txicas intracelulares de perxido de hidrgeno, las
que contribuyen a deteriorar los organelos subcelulares y facilita la
necrosis celular.
Indicaciones: candidiasis vulvovaginal aguda y crnica. En las
candidiasis crnica debe combinarse con tratamiento por va oral para
controlar el reservorio gastrointestinal de candida.
Dosis. Las recomendadas en el tratamiento del sndrome de Cushing
han sido entre 200 y 1 200 mg/da en varias tomas diarias, ya que la
accin supresora de la esteroidognesis dura entre 8 y 16
h.261,289,302,321 Generalmente, se comienza con una dosis inicial de 8001 200 mg/d hasta conseguir una situacin de eucortisolismo.
Posteriormente, puede reducirse a una dosis de mantenimiento de
600-800 mg/d. La absorcin del frmaco se ve reducida en casos de
aclorhidria o tratamiento anticido
Contraindicaciones: hipersensibilidad al ketoconazol o a los azoles.
Embarazo.
Efectos adversos. Por lo general, el KC se tolera muy bien. Los efectos
colaterales de ms frecuente presentacin son nuseas y vmitos,
dolor abdominal y prurito. Con menos frecuencia pueden presentarse
cefaleas, irritabilidad, somnolencia, edemas y exantema.
Metirapona
Mecanismo de accin. La MT acta sobre el sistema enzimtico
dependiente del citocromo P450, inhibiendo la P450c11 (110H) que
cataliza la conversin de 11-desoxicortisol en cortisol. Reduce, por
tanto, la produccin de cortisol a travs de un bloqueo del ltimo
paso metablico de su sntesis. Dado que la enzima inhibida tambin
es necesaria para la sntesis de aldosterona, la MT tambin inhibe la
produccin de este mineralocorticoide. A altas dosis algunos autores
han descrito tambin una accin inhibidora de la secrecin de ACTH
Dosis. Las medias recomendadas oscilan entre 500 mg al da hasta 6
g al da, en varias tomas. La dosis necesaria para el control del
hipercortisolismo es superior en el sndrome de ACTH ectpica que en
la enfermedad de Cushing o en los tumores suprarrenales.
Efectos adversos. Los de la MT incluyen nuseas y vmitos, erupcin
cutnea, ataxia, mareo y vrtigo y edemas.La incidencia de estos
efectos desciende cuando se emplean dosis menores de 2 g/da. El

aumento de la secrecin de andrgenos suprarrenales como

consecuencia del bloqueo enzimtico puede empeorar el hirsutismo
en mujeres.El tratamiento combinado con ketoconazol (KC) puede
aliviar este inconveniente. Como cualquier otro inhibidor de la sntesis
de glucocorticoides, la MT puede provocar insuficiencia suprarrenal
por sobredosificacin, por lo que es necesario el estricto control de las
cifras de cortisol. La MT, adems, es un inductor de enzimas
hepticas y puede provocar crisis hipertensivas en pacientes de
riesgo.
Mitotano
El MI directamente o un producto de su metabolismo se une a
macromolculas mitocondriales, donde acta inhibiendo la escisin
de la cadena lateral del colesterol (P450scc). Inhibe adems la
actividad de otras enzimas dependientes del citocromo P450, como la
11-hidroxilasa (110H) (P450c11) y 18-hidroxilasa (180H), y no
dependientes de este citocromo, como al 3-hidroxiesteroide
deshidrogenasa (3HSD). La consecuencia final de la inhibicin
enzimtica es una disminucin de la sntesis y secrecin de cortisol,
mineralocorticoides y andrgenos. La caracterstica peculiar de este
compuesto es que, adems de inhibir la secrecin hormonal, se
comporta como un agente adrenoltico. Provoca una degeneracin de
la mitocondria con atrofia y necrosis de la corteza suprarrenal, por lo
que sus efectos son duraderos. En virtud de estas acciones del
frmaco se ha acuado el trmino de adrenalectoma mdica.El MI
parece ms selectivo para las zonas reticular y fasciculada, y menos
para la glomerulosa, con lo que la secrecin de aldosterona suele
mantenerse conservada y los pacientes no suelen requerir sustitucin
mineralocorticoide.
Dosis. La recomendada inicialmente en pacientes con sndrome de
Cushing es de 500 mg dos veces al da, con incrementos progresivos
hasta 2-4 g diarios hasta conseguir una adecuada supresin
suprarrenal. La absorcin es variable dependiendo del vehculo
empleado. El frmaco se acumula en el tejido adiposo y en las
suprarrenales, y puede detectarse en el plasma incluso meses
despus del cese del tratamiento. Su accin beneficiosa tarda en
observarse en pacientes con sndrome de Cushing entre 6 y 8
semanas.
En el sndrome de Cushing por carcinoma suprarrenal deben
emplearse tambin dosis elevadas, entre 8 y 12 g diarios, o, si esto
no es posible, administrar la dosis ms alta tolerable. Para soslayar el
inconveniente del retraso en la accin del MI puede emplearse el
tratamiento combinado en las primeras semanas con otro inhibidor de
la sntesis del cortisol, como la metopirona (MT).
Efectos adversos. La toxicidad gastrointestinal y neurolgica limita
seriamente el empleo de este agente. Se producen anorexia, nuseas,

vmitos y diarrea hasta en el 30 % de los pacientes. Otros efectos

adversos menos frecuentes son somnolencia, apata, debilidad,
ataxia, prurito, hepatotoxicidad, leucopenia, artralgias, depresin y
exantema. El frmaco se comporta como inductor enzimtico y puede
dar lugar a un aumento de la fosfatasa alcalina y de la GGT.

FUENTES DE CONSULTA:
McPhee, Stephen J., Ganong, William F. Fisiopatologa mdica: una
introduccin a la medicina clnica. Editorial El Manual Moderno. 5ta
edicin. Traduccin de Ana Mara Girn Rojas. Mxico. 2007.
Pginas:600-604

Kumar, Vinay et.al. Robins Patologa estructiral y funcional. Editorial

Elsevier Saunders. 8va. Edicin. Barcelona, Espaa. 2010. Pginas:
1148-1150
Gardner, David G., Shoback, Dolores. Greenspan Endocrinologa
bsica y clnica. Editorial Mc Graw Hill. 9na Edicin. Mxico. 2012.
Pginas: 315-317
ANTN JM, Manual AMIR Endocrinologa, Glndulas Suprarrenales,
edit. Grafinter S.L, 3 edicin, Madrid, 2006 pp. 29-28
Farreras, C., Rozman, C.; Medicina Interna, 17 Edicin. Editorial
Elsevier; Barcelona, Espaa. 2012.
Katzung G.Bertram, Farmacologa bsica y clnica,Edicin 11. Mc Graw
Hill
http://www.seep.es/privado/documentos/consenso/cap18.pdf