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TERAPUTICA
DERMATOLGICA
Tratamiento del pnfigo
Raquel Rivera Daz, Francisco Vanaclocha Sebastin
y Luis Iglesias Dez
Servicio de Dermatologa. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa.
El trmino pnfigo incluye un conjunto de enfermeda-
des mucocutneas de origen autoinmunitario, caracteri-
zadas por el desarrollo de autoanticuerpos contra unas
glucoprotenas situadas en los desmosomas intraepite-
liales, llamadas desmoglenas (Dgs). Se distinguen va-
rias formas de pnfigo (tabla I).
El riesgo de morbilidad y mortalidad vara en funcin
de cada subtipo y de los distintos pacientes, de ah que
no tenga fcil respuesta la pregunta: cmo se debera
tratar el pnfigo? A pesar de los mltiples tratamientos
disponibles, su efectividad, salvo los corticoides sistmi-
cos, no ha sido demostrada con estudios aleatorizados.
El tratamiento se debe ajustar a las caractersticas del
paciente y la experiencia del dermatlogo.
Los corticoides sistmicos siguen siendo la base del
tratamiento del pnfigo. Su eficacia qued demostrada
al comparar la mortalidad del pnfigo antes del uso de
corticoides, que era de alrededor del 70% tras la intro-
duccin de stos, y que descendi al 29%. Pero debido a
los frecuentes y graves efectos secundarios que aparecan
con el uso de corticoides sistmicos a dosis elevadas y
durante un tiempo prolongado, pronto se busc otras
modalidades teraputicas que permitieran controlar la
enfermedad. Como la mayora de las veces se usaban
junto con los corticoides, se las denomin tratamientos
adyuvantes.
PROBLEMAS EN LA EVALUACIN DE LA
EFECTIVIDAD DE LOS TRATAMIENTOS
ADYUVANTES
Bystryn
1
, en 1984, revis los tratamientos adyuvantes
y, al analizar su efectividad, encontr una serie de pro-
blemas que a da de hoy se puede suscribir en su totali-
dad:
1. La falta de estudios aleatorizados. La mayora de
los estudios sobre nuevos tratamientos son casos aisla-
dos o series de casos. Hay pocos estudios que comparen
los nuevos tratamientos con casos tratados slo con
Correspondencia: Dra. R. Rivera Daz.
Servicio de Dermatologa. Hospital Universitario 12 de Octubre.
Avda. de Crdoba, s/n. 28041 Madrid. Espaa.
Correo electrnico: rrivera.hdoc@salud.madrid.org
corticoides, y la mayora utiliza controles histricos, lo
cual tiene un valor limitado, pues hay una serie de facto-
res que han mejorado el pronstico y son independien-
tes del tratamiento empleado.
2. Otro problema es que las series de casos de pacien-
tes tratados con estos frmacos son cortas, la mayora
de menos de 20 pacientes, con lo que los resultados es-
tadsticos no suelen ser significativos. Esto se debe a
que el pnfigo es una enfermedad rara, y slo podra re-
mediarse con estudios multicntricos, an sin organizar.
3. La gravedad del pnfigo es variable. A lo largo de la
historia parece que la gravedad del pnfigo ha ido dismi-
nuyendo, aunque no hay estudios a este respecto; es una
observacin de dermatlogos experimentados que han
tratado pnfigos durante ms de 40 aos. Las razones de
esto deben de ser mltiples, y quiz el diagnstico pre-
coz y la instauracin del tratamiento en las fases inicia-
les han contribuido a limitar la extensin de la enferme-
dad. Los pnfigos leves remiten ms fcilmente que los
ms graves.
4. Otro problema es la falta de criterios unnimes
para definir la respuesta teraputica que permita com-
parar unos estudios con otros. Hay estudios que slo re-
cogen la mortalidad total, mientras otros discriminan
los fallecimientos causados por la enfermedad y los de-
bidos a complicaciones del tratamiento, que actualmen-
te son la mayora. Diversos trminos, como actividad,
extensin y gravedad, son intercambiables en diferentes
estudios.
5. Por ltimo, el efecto tanto de los corticoides sist-
micos como de los tratamientos adyuvantes tiene un pe-
rodo de demora variable que tambin dificulta la eva-
luacin de la eficacia de ese tratamiento.
EVOLUCIN EN EL PRONSTICO DEL PNFIGO
Para comparar la relacin entre la evolucin del pnfi-
go y los distintos tratamientos a lo largo de la historia, los
estudios se han agrupado en 3 fases (tabla II). La primera
fase es la preesteroidea, previa a 1950, en la que el diag-
nstico de pnfigo era prcticamente fatal para el pacien-
te. La media de mortalidad en los estudios de la poca era
TABLA I. Tipos de pnfigo
Formas clsicas de pnfigo
Pnfigos superficiales. Incluyen las variantes superficial
y eritematosa con anticuerpos frente a Dsg-1
Pnfigos profundos: con la forma vulgar y su variante vegetante,
con autoanticuerpos frente a Dsg-3 y a veces Dsg-1
Nuevas formas de pnfigo
Pnfigo herpetiforme. La mayora tiene anticuerpos frente a Dsg-1,
aunque tambin puede tener frente a Dsg-3
Pnfigo IgA. Presenta 2 variantes: el tipo dermatosis pustulosa
subcrnea (anticuerpos frente a desmocolina 1) y el tipo
neutroflico intraepidrmico (tan slo en 1 caso se
demostraron anticuerpos frente a Dsg-3), que pueden llamarse
pnfigo foliceo IgA y pnfigo vulgar IgA, respectivamente
Pnfigo paraneoplsico. Puede tener autoanticuerpos frente a
diversas estructuras (desmocolina I, desmoplaquina I,
desmoplaquina II, BP230, evoplaquina, periplaquina, Dsg-1 y
Dsg-3)
Dsg: desmoglena.
96
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TABLA II. Evolucin histrica de la mortalidad del pnfigo
AUTORES FECHA N. DE PACIENTES MORTALIDAD (%) MEDIA
Lever y Talbott
Gellis y Glass
Eller y Kest
Combes y Caizares
Lever
Costello
Sanders
Stevenson
Wittels
Per
Lever
Krain
Ryan
Rosemberg
Krain
Hirone
Wolff
Lever
Aberer
Parischa
Surrinder
Fernandes
Ljubojevic
Hospital 12 de Octubre
Preesteroidea
1921-1936
1911-1940
1930-1941
1941-1950
1937-1951
Esteroides
1951-1955
1949-1959
1952-1959
1960
1962
1950-1959
1955-1966
1949-1969
1960-1970
Esteroides con/sin adyuvante
1966-1977
1970-1974
1976
1961-1975
1987
1988
1990
1978-1999
1980-1998
1972-2002
52
170
77
100
66
42
35
61
25
40
46
23
70
51
26
85
24
63
29
67
50
41
159
52
69
90
71
56
76
33
46
34
4
20
15
48
45
29
7,6
8
0
9
6
3
6
10
9
4,5
72
29,4
6,6
del 73% y la mayora de los pacientes fallecan en el pri-
mer ao tras el diagnstico. La segunda fase comienza
con el uso de lo corticoides sistmicos en 1950; con ello,
la mortalidad disminuy drsticamente, y la media en los
estudios de la poca era aproximadamente del 29%. La
tercera fase corresponde a la introduccin de los trata-
mientos adyuvantes, en 1970, lo que tambin supuso un
descenso de la mortalidad con una media del 5%. Este des-
censo en la mortalidad, no puede achacarse slo a la in-
troduccin de la terapia adyuvante, pues los estudios
de la misma poca de pacientes tratados slo con corti-
coides tenan una media de mortalidad del 8,5%
1
. El
diagnstico precoz y la instauracin del tratamiento en
las fases menos extensas de la enfermedad, junto con
unas pautas de uso de los corticoides ms apropiadas y
una mejora en el manejo de las complicaciones del tra-
tamiento corticoideo, consiguieron una mejora en el
pronstico del pnfigo y un descenso en la mortalidad
tanto en los pacientes tratados slo con corticoides
como en los que recibieron tambin otros tratamientos
adyuvantes junto con los corticoides. Adems, la mayo-
ra de las muertes ocurren durante los primeros 5 aos
de enfermedad y, si el paciente logra superarlos, el pro-
nstico es excelente.
Otro parmetro que cabe considerar en el pronstico
del pnfigo, adems de la mortalidad, es la remisin. Un
paciente est en remisin completa si se encuentra sin
lesiones y sin tratamiento, y en remisin parcial si no
presenta lesiones pero sigue algn tratamiento especfi-
co. Hay un porcentaje de pacientes con una remisin es-
pontnea, que puede ser temporal, independiente del
TABLA III. Evolucin histrica de las remisiones
en el pnfigo
FECHA
N. DE
PACIENTES
REMISIONES
(%)
Antes de los esteroides 1921-1951 465 18
Esteroides slo 1951-1970 425 20,5
Esteroides con/sin adyuvante 1966-1990 607 28,5
tratamiento. En la era preesteroidea, hasta un 18% de
los pacientes experimentaba remisiones (tabla III). Cuan-
do se usaban esteroides, el porcentaje de remisiones era
del 20,5%. Desde la introduccin de la teraputica adyu-
vante el nmero de remisiones aument hasta una media
de un 28,5%. En un estudio publicado en el ao 2000
2
, de
40 pacientes con pnfigo vulgar donde se analizaban pa-
trones de remisin, se encuentran tasas de remisin com-
pleta en el 25, el 50 y el 75% de los pacientes a los 2, 5 y
10 aos, respectivamente. Al revisar las caractersticas de
los pacientes, se hallan 2 factores predictivos de remi-
sin: la gravedad de la enfermedad al diagnstico y la
pronta respuesta al tratamiento. Llama la atencin el im-
portante descenso de la mortalidad con el paso de los
aos y la introduccin de nuevos tratamientos, cosa que
no se refleja en un aumento similar en la remisin. Las ra-
zones de esta discrepancia se desconocen.
TRATAMIENTO CON CORTICOIDES
En la tabla IV se recogen los distintos tratamientos
que se emplean para tratar el pnfigo vulgar.
Los corticoides siguen siendo la medicacin ms efi-
caz para el tratamiento del pnfigo.
97
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TABLA IV. Tratamientos empleados en el pnfigo vulgar
Corticoides
Corticoides orales
Terapia pulstil con megadosis de corticoides i.v.
Corticoides intralesionales y tpicos
Inmunosupresores
Azatioprina
Ciclofosfamida
Ciclosporina
Micofenolato mofetilo
Clorambucilo
Metotrexato
Inmunomoduladores
Plasmafresis
Inmunoglobulinas i.v.
Fotofresis extracorprea
Antiinflamatorios
Oro
Dapsona
Nicotinamida y tetraciclinas
Otros tratamientos
Nicotina
Anti-CD20 (rituximab)
Corticoides orales
La prednisona es el ms usado. Hay varias estrategias
teraputicas. La pauta ms antigua es la de Lever y
Schaumburg-Lever
3
, que tratan a todos los pacientes con
una dosis alta y fija de prednisona (200-400 mg/da) du-
rante 6-8 semanas, seguida de un descenso rpido para
conseguir una dosis de mantenimiento de 15 mg/da.
Posteriormente, Lever y Schaumburg-Lever
4
modifica-
ron este rgimen. Los pacientes con enfermedad leve o
moderada se trataban con prednisona, 40 mg, en das al-
ternos, junto con un inmunosupresor diario, general-
mente la azatioprina, durante al menos 1 ao. Los pa-
cientes con enfermedad extensa o progresiva se trataban
como se ha descrito previamente, con 200-400 mg/da de
prednisona durante 5-10 semanas; la dosis se reduca a
40 mg/da durante la primera semana, a 30 mg/da la se-
gunda semana y a 25 mg/da la tercera; posteriormente,
se empleaba el esquema de terapia combinada, igual que
para las formas leves.
El tercer esquema es el de Bystryn
1
. Dado que la grave-
dad del pnfigo es variable, los casos leves o moderados
se tratan inicialmente con prednisona 20 mg/da durante
2 semanas; si no responden al tratamiento o el proceso
es muy extenso ya al inicio o progresa muy rpidamente,
se recomienda 80 o 90 mg/da de prednisona. Esta dosis se
incrementa un 50% cada 4-7 das, hasta que remite la en-
fermedad, evidenciado por la ausencia de nuevas lesio-
nes y la desaparicin del prurito. Cuando la dosis de
prednisona excede los 120 mg/da, se administra en 2 ve-
ces. Si la dosis diaria total supera los 240 mg/da, debe
considerarse otras alternativas teraputicas. Una vez
conseguida la remisin, la dosis se mantiene hasta que la
mayora de las lesiones (80-90%) se curan, y a partir de
este momento se va reduciendo la dosis en un 50% cada
2 semanas. Slo se recomienda tratamientos adyuvantes
si hay alguna contraindicacin relativa al uso de corticoi-
des, si aparecen efectos secundarios graves relacionados
con stos o si la dosis de corticoides no puede reducirse
sin que rebrote la enfermedad.
No hay estudios aleatorizados que evalen la eficacia rela-
tiva o la toxicidad de los diferentes esquemas teraputicos.
Terapia pulstil con megadosis de corticoides
Consiste en la administracin intravenosa de 1 g/da
de metilprednisolona, o su equivalente, en un perodo de
2-3 h durante 5 das consecutivos. Con esto se consigue
un rpido control de la actividad de la enfermedad. Es
un tratamiento bien tolerado en las personas jvenes y
los pacientes sanos; no se recomienda en pacientes con
procesos crnicos, debido a que son frecuentes las com-
plicaciones, algunas muy serias, como los desequilibrios
hidroelectrolticos, la hipertensin, la pancreatitis, las
arritmias y el infarto de miocardio.
Hay un estudio retrospectivo
5
de un grupo de pacientes
tratados (n = 9) o no (n = 6) con pulsos de glucocorticoi-
des, que seala beneficios a largo plazo en los pacientes
que siguen una terapia pulstil; todos los pacientes en
ambos grupos recibieron algn tratamiento inmunosupre-
sor adyuvante; algunos tambin recibieron sales de oro o
dapsona. Cuatro de los 9 pacientes tratados con pulso de
glucocorticoides alcanzaron la remisin completa. Ningu-
no de los 6 pacientes del grupo control consigui una re-
misin larga.
Corticoides intralesionales y tpicos
Los corticoides intralesionales se usan para acelerar la
resolucin de lesiones individuales. El ms empleado es el
acetnido de triamcinolona diluido a 5-10 mg/ml para las
lesiones cutneas y a 10-20 mg/ml para las mucosas. Se
puede usar con adrenalina para prolongar el efecto local.
Las lesiones individuales se tratan cada 1 o 2 semanas
hasta que curan. Si no se aprecia mejora tras 2 o 3 inyec-
ciones en el mismo sitio, debe interrumpirse este trata-
miento. La efectividad de este tratamiento local es ms f-
cil de evaluar que en el caso de tratamientos sistmicos, al
comparar la resolucin de las lesiones infiltradas con
otras no tratadas del mismo paciente. Este tratamiento
tiene utilidad en los pnfigos leves, con pocas lesiones,
para tratar lesiones recalcitrantes, como las de la mucosa
oral, con el fin de no aumentar la dosis de medicacin sis-
tmica, y para tratar nuevas lesiones en pacientes que si-
guen una pauta descendente de medicacin sistmica.
Tambin se han usado corticoides tpicos para el tra-
tamiento del pnfigo vulgar leve (< 10 nuevas lesiones
por semana y < 1:320 de ttulo de anticuerpos circulan-
tes). En un estudio
6
se trat a 3 pacientes con pnfigo
vulgar leve con propionato de clobetasol al 0,5% en cre-
ma 2 veces al da, al menos durante 15 das; las lesiones
remitieron slo en 1 paciente.
FRMACOS INMUNOSUPRESORES
Como el pnfigo vulgar es un proceso autoinmunitario,
se ha empleado para su tratamiento frmacos inmunosu-
presores. Estos frmacos no disminuyen los valores de
inmunoglobulinas en suero, y parece que actan por al-
gn otro mecanismo, incluidos los no inmunitarios.
98
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Azatioprina
En 1973, Roenigk y Deodhar
7
usaron azatioprina (50-
250 mg/da) con resultados satisfactorios en 10 pacien-
tes con pnfigo vulgar. Desde entonces, mltiples estu-
dios han revisado los efectos de la azatioprina. Hay una
revisin que incluye 7 estudios, con un total de 105 pa-
cientes, donde la media de mortalidad fue del 1,9% (ran-
go, 0-6) y las remisiones se alcanzaron en un 28% (rango,
4-57)
8
. Aberer et al
9
usaron azatioprina con corticoides
en 29 pacientes con pnfigo vulgar grave. Un 45% alcan-
z la remisin completa y la mortalidad fue del 6%. Los
autores concluan que la combinacin de corticoides
con azatioprina era efectiva y permita reducir la dosis
de corticoides en algunos pacientes que previamente no
haban respondido a corticoides solos (sin especificar
las dosis).
Como se sabe que la azatioprina tarda en actuar entre
3 y 5 semanas, en general no se aconseja como monote-
rapia en las formas de pnfigo vulgar grave o generaliza-
do. Se empieza con 50 mg/da y se va aumentando 50 mg
a la semana, hasta alcanzar los 150 mg/da.
Ciclofosfamida
Hay varios estudios que han demostrado la eficacia de
la ciclofosfamida oral combinada con corticoides; inclu-
yen alrededor de 51 pacientes, con una media de morta-
lidad del 4% (rango, 0-20) y un porcentaje de remisiones
completas del 32% (rango, 0-80)
8
.
Uno de los principales inconvenientes de este trata-
miento es su toxicidad, superior a la de la azatioprina,
consistente en cistitis hemorrgica, infertilidad, a veces
irreversible, y aumento de la incidencia de cncer.
El uso de pulsos intravenosos de ciclofosfamida pue-
de disminuir estos efectos adversos, manteniendo e in-
cluso mejorando su eficacia. Pasricha et al
10
fueron los
primeros en usar pulsos combinados de ciclofosfamida
y corticoides. Pautaban ciclofosfamida (500 mg) duran-
te 1 o 2 h, junto con dexametasona intravenosa (100-136
mg, que equivalen a 667 y 907 mg de prednisona) en 500
ml de suero glucosado al 5% en el da 1, seguido de ad-
ministracin de dexametasona i.v. sola los das 2 y 3.
Este ciclo se repeta cada 2 o 4 semanas. Entre los ci-
clos se administraba ciclofosfamida oral 50 mg/da du-
rante 1 ao y corticoides orales segn las necesidades.
Estos autores trataron a 60 pacientes, la tasa de mortali-
dad fue del 3% y se alcanz la remisin completa en un
37% de los casos y parcial en un 52%.
Ms recientemente, Hayag et al
11
han comunicado el
uso inmunoablativo de ciclofosfamida a altas dosis sin
rescate de stem cell en un paciente con pnfigo vulgar
grave y resistente a mltiples tratamientos. Administra-
ron ciclofosfamida 50 mg/kg durante 4 das, y 4 meses
despus del tratamiento el paciente estaba libre de lesio-
nes y los ttulos de anticuerpos circulantes eran nulos.
Parece que no hay diferencias significativas en la evo-
lucin de los pacientes tratados con ciclofosfamida o
azatioprina. Muchos dermatlogos tienen la impresin
de que la ciclofosfamida es ms eficaz, aunque tambin
ms difcil de manejar por su mayor toxicidad.
Ciclosporina
El mecanismo de accin, los efectos secundarios y las
monitorizaciones necesarias en el tratamiento con este
frmaco son de sobra conocidos
12
. Thivolet et al
13
usaron
la ciclosporina para tratar el pnfigo en 2 pacientes que
no respondan a prednisona 1 mg/kg; tras aadir ciclos-
porina (6 mg/kg/da), en 10-15 das se control su proce-
so. Posteriormente, se han realizado otros estudios
14
, y
en la mayora se usaba la ciclosporina como tratamiento
adyuvante, combinada con corticoides orales. Un estu-
dio aleatorizado de Ioannides et al
15
, con 33 pacientes
(pnfigo vulgar [n = 29] y pnfigo foliceo [n = 4]), con-
cluye que la ciclosporina (5 mg/kg/da) combinada con
corticoides no ofrece ninguna ventaja frente al trata-
miento slo con corticoides en pacientes con pnfigo.
Se ha usado tambin la ciclosporina tpica para las le-
siones orales, basndose en un estudio que demostraba
su eficacia en las lesiones orales del penfigoide cicatri-
zal
16
; pero este tratamiento parece ser menos efectivo
que los corticoides intralesionales y mucho ms caro.
Micofenolato mofetilo
Es un profrmaco del cido micofenlico, un inmuno-
supresor que acta inhibiendo la deshidrogenasa mono-
fosfato inosina, enzima crucial para la sntesis de novo
de nucletidos de guanosina, necesarios para la snte-
sis de ADN. Esto conlleva la inhibicin de la prolifera-
cin de linfocitos B y T y la sntesis de anticuerpos
17
.
Los efectos secundarios ms importantes son la supre-
sin de mdula sea, la diarrea, las nuseas, los vmitos
y la mayor susceptibilidad a infecciones. No se ha des-
crito nefrotoxicidad o hepatotoxicidad.
Se aprob para la prevencin del rechazo en pacien-
tes trasplantados renales y/u otros rganos slidos. Se
ha descrito su eficacia en algunos procesos dermatol-
gicos (psoriasis, paniculitis nodular recidivante idiopti-
ca). Enk y Knop
18
la usaron por vez primera en el pnfi-
go vulgar, en combinacin con corticoides en pacientes
que no respondan a tratamiento con prednisolona y
azatioprina (en una serie de 12 pacientes, 11 mejoraron
y no tuvieron recadas 9-12 meses ms tarde, incluso
tras retirar los corticoides). Estos autores usaron una
dosis de 2 g/da.
Hay tambin estudios
19,20
que demuestran la efectivi-
dad del micofenolato como monoterapia, si bien son ca-
sos aislados o series cortas.
Clorambucilo
Es un agente alquilante similar a la ciclofosfamida; su
efecto inhibitorio afecta sobre todo a los linfocitos B,
ms que a los T, y no tiene la toxicidad vesical de la ci-
clofosfamida. Hay un estudio retrospectivo de 9 pacien-
tes
21
que emplea este frmaco asociado con prednisona,
pero no parece suficiente para afirmar su efectividad en
el tratamiento del pnfigo.
Metotrexato
El tratamiento adyuvante con metotrexato se ha em-
pleado desde hace aos con xito, pero se dej de usar
99
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por su toxicidad y, especialmente, por su tendencia a
causar infecciones, algunas de ellas mortales. Reciente-
mente, Smith y Bystryn
22
han revisado su uso. En 9 pa-
cientes con pnfigo vulgar, a los que no podan retirar
los corticoides porque empeoraban, les administraron
metotrexato, 7,5 mg/semana, hasta un mximo de 17,5
mg/semana (con incrementos de 2,5-5 mg/semana). En
6 pacientes pudieron suspender los corticoides sin que
se produjera rebrote de su enfermedad y sin importan-
tes efectos secundarios.
PROCEDIMIENTOS INMUNOMODULADORES
Plasmafresis
Se trata de disminuir los valores de anticuerpos sricos
mediante la filtracin del plasma. Para que sea efectiva la
reduccin de los anticuerpos, el tratamiento se debe ha-
cer varias veces a la semana y aadir frmacos inmuno-
supresores o prednisona para prevenir el efecto rebote, al
incrementarse la sntesis de anticuerpos por un mecanis-
mo de feedback regulado por el valor de anticuerpos.
Hay estudios, series de casos
23
y casos aislados que
demuestran que la plasmafresis junto con el tratamien-
to con inmunosupresores es eficaz para los pacientes
con pnfigo vulgar que progresa rpidamente y valores
altos de anticuerpos circulantes, que no responden a
tratamiento convencional con corticoides a dosis altas.
Tambin es una buena opcin en las mujeres embaraza-
das que experimentan una exacerbacin grave de su en-
fermedad
24
.
Inmunoglobulinas intravenosas (IGIV)
Se emple por primera vez en el pnfigo vulgar en
1989 con poco xito
25
. Posteriormente, otros estudios
mostraron su eficacia. Tapeiner y Steiner
26
lo emplearon
en 18 pacientes y fue efectivo en 17; lo administraban en
ciclos de 5 das consecutivos, al menos 2 veces al mes,
con una dosis mnima de 400 mg/kg/da. Razzaque-Ah-
med
27
lo administr a 21 pacientes que no respondan al
tratamiento convencional, y obtuvo una respuesta favo-
rable en todos ellos entre 2,6 y 6,5 meses tras el inicio de
la terapia (media, 4,5). Una vez controlada la enferme-
dad se mantuvo el tratamiento con IGIV entre 19,8 y 28
meses (media, 22,7) con un total de ciclos entre 14 y 34
(media, 18). Tras suspender el tratamiento, los pacientes
se mantuvieron libres de lesiones, tras un seguimiento
entre 13 y 73 meses (media, 20,4). Un ciclo consista en
la infusin i.v. de inminoglobulina (2 g/kg), divididas en
3 dosis, que se administraban en 3 das consecutivos
cada 4 semanas, hasta que todas las lesiones curaban;
posteriormente, se espaciaban los ciclos de forma gra-
dual (6, 8, 10, 12, 14 y 16 semanas), manteniendo la mis-
ma dosis; se conclua la administracin de IGIV cuando
el paciente permaneca libre de lesiones, con un interva-
lo entre los 2 ltimos ciclos de al menos 16 semanas.
El comienzo de accin es rpido, aunque los efectos
duran pocas semanas. Ha demostrado ser un frmaco
eficaz para suprimir los corticoides. El mayor inconve-
niente es su elevado coste, ya que los efectos secunda-
rios son leves (nuseas, cefaleas). Por ello, debe reser-
varse para tratamiento de pnfigos vulgares graves que
no responden al tratamiento convencional o en pacien-
tes con alto riesgo de efectos secundarios graves por el
uso prolongado de corticoides.
Fotofresis extracorprea
Hay pocos estudios (series de casos < 7 pacientes, y
casos aislados)
28,29
que hayan comunicado la eficacia de
la fotofresis extracorprea combinada con corticoides
e inmunosupresores para controlar la enfermedad. Son
necesarios estudios prospectivos de mayor valor cient-
fico para evaluar la eficacia de este tratamiento.
FRMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Oro
La primera vez que se us con xito para tratar el pn-
figo fue en 1973
30
, desde entonces ha habido numerosas
series de casos. La ms numerosa fue la de Bystryn
1
, re-
alizada en 1984, con 26 casos. Este autor, tras revisar las
series ms amplias publicadas, concluye que la mortali-
dad total y las remisiones en pacientes con pnfigo tra-
tados con oro (combinado habitualmente con corticoi-
des) son similares a las de los pacientes tratados con
otros inmunosupresores o con corticoides orales.
Podra emplearse en pacientes con una enfermedad
leve o jvenes (por no tener efectos carcingenos ni
afectar a la fertilidad), aunque hay que tener en cuenta
los frecuentes efectos adversos (que aparecen hasta en
un tercio de los pacientes), la mayora mucocutneos.
Se suele emplear a las mismas dosis que en la artritis
reumatoide, administradas de forma intramuscular.
Dapsona
Ms empleada en las formas superficiales de pnfigo y
pnfigos con espongiosis eosinoflica (pnfigo herpeti-
forme). Hay pocas y cortas series de casos
31
que hayan
empleado la dapsona. La mayora de los pacientes tie-
nen formas leves, y los que presentaban formas ms gra-
ves no respondan. Dado que es un frmaco de fcil ma-
nejo y tiene pocos efectos secundarios, puede usarse en
las formas de pnfigo inicialmente citadas y con bajo t-
tulo de anticuerpos circulantes.
Nicotinamida y tetraciclinas
En un estudio
32
con 15 pacientes con pnfigo, 10 con
pnfigo vulgar, tras usar nicotinamida 1,5 g/da y tetraci-
clinas 2 g/da, no se obtuvo respuesta en 5 de esos 10 pa-
cientes, una respuesta parcial en 3 y completa en 2, por
lo que se concluy que no es una alternativa efectiva
como primera lnea de tratamiento del pnfigo vulgar.
Slo en un estudio
33
, tras emplear el tratamiento en
6 pacientes con pnfigo vulgar, se obtuvo una respuesta
completa en 3 de ellos, en 2 una respuesta parcial y slo
uno no respondi. Sin embargo, los resultados son dif-
ciles de interpretar, pues se trata de un estudio no con-
trolado y, adems, no se especificaba la gravedad de la
enfermedad en los pacientes.
100
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Otro estudio ms reciente
34
evala la eficacia de tetraci-
clina combinada con corticoides en 13 pacientes con pn-
figo vulgar, frente a 7 pacientes con pnfigo vulgar que re-
ciben corticoides y azatioprina. Este estudio concluye
que el grupo de estudio (tetraciclinas + corticoides) res-
ponde ms rpidamente; sin embargo, la remisin obteni-
da en el grupo control (corticoides + azatioprina) es ms
prolongado (11,95 frente a 5,84 meses).
OTROS TRATAMIENTOS
Nicotina. Piridostigmina
Hay un caso descrito de un paciente con pnfigo vul-
gar que mejor al volver a fumar
35
; se especula que la ni-
cotina podra afectar a la produccin de determinadas
citocinas proinflamatorias. Grando y Dahl
36
explican
este fenmeno porque los queratinocitos humanos tie-
nen receptores nicotnicos de acetilcolina que regulan la
adhesin celular; la nicotina al unirse a ellos incrementa
la adhesin entre las clulas. La nicotinamida tambin
es un agonista nicotnico y, adems, inhibe la enzima
acetilcolinesterasa, que degrada la acetilcolina, con lo
que aumentan los valores de acetilcolina y mejora igual-
mente la cohesin celular. Estos autores propusieron un
protocolo de investigacin para tratar el pnfigo con pi-
ridostigmina oral (inhibidor reversible de la colinestera-
sa que se usa para tratar la debilidad muscular en los pa-
cientes con miastenia grave) y pilocarpina tpica en gel
al 4% (frmaco colinomimtico que se usa en el trata-
miento del glaucoma), tras observar la presencia de re-
ceptores de acetilcolina en los queratinocitos y la activi-
dad antiacantoltica de los agonistas colinrgicos
37
.
NUEVOS FRMACOS INMUNOSUPRESORES
E INMUNOMODULADORES
Anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab)
Se trata de un anticuerpo monoclonal quimrico cuya
diana es el antgeno de diferenciacin de los linfocitos
B, CD20, protena de membrana que participa en la acti-
vacin y la proliferacin de los linfocitos B. La adminis-
tracin de anticuerpos anti-CD20 ha demostrado ser efi-
caz en procesos mediados por autoanticuerpos. Dado
que en el pnfigo vulgar hay una relacin entre el ttulo
de anticuerpos antidesmoglena 1 y antidesmoglena 3 y
la actividad de la enfermedad, este tratamiento podra
ser eficaz. Slo hay 1 caso publicado
38
de una paciente
con un pnfigo vulgar grave que no respondi a otros
tratamientos (corticoides orales e intravenosos, azatio-
prina, ciclofosfamida oral e intravenosa, plasmafresis,
inmunoglobulinas intravenosas); tras varias infusiones
de rituximab (375 mg/m
2
), la paciente mejor ostensi-
blemente, y se mantuvo la prednisona 1 mg/kg/da y la
ciclofosfamida 2 mg/kg/da. Los efectos secundarios que
se describen (fiebre, escalofros, naseas, prurito, bron-
cospasmo y disnea) pueden aparecer entre 30 y 120 min
tras comenzar la infusin, y pueden controlarse fcil-
mente con paracetamol y difenhidramina.
En el pnfigo vulgar, la fosforilizacin de ciertos ami-
nocidos en residuos tirosina o serina puede estar impli-
cada en la acantlisis, mediante la activacin de la
fosfolipasa C, con aumento del diacilglicerol y una acti-
vacin de la proteincinasa C
39
. La inhibicin in vitro e
in vivo de cada uno de estos pasos metablicos produ-
ce un bloqueo en el proceso de acantlisis. Los frma-
cos que actan en receptores dependientes de la tirosin-
cinasa, que ya se utilizan para el tratamiento de diversos
tumores y procesos linforreticulares, pueden ser efica-
ces en el tratamiento del pnfigo, aunque se precisan es-
tudios para confirmarlo.
El conocimiento cada vez mayor de los mecanismos
implicados en la acantlisis del pnfigo vulgar nos per-
mitir realizar tratamientos ms selectivos en los prxi-
mos aos, y evitar los efectos secundarios de los trata-
mientos convencionales, hoy da causa de la mayor parte
de la morbimortalidad asociada con la enfermedad.
INDICACIONES PARA EL TRATAMIENTO
ADYUVANTE EN EL PNFIGO
A modo de resumen, los corticoides siguen siendo el
tratamiento de eleccin; es el tratamiento ms efectivo
y de accin ms rpida. Desgraciadamente, a veces se
requieren dosis altas y administradas durante un tiempo
prolongado para controlar la enfermedad, lo que puede
asociarse con efectos adversos graves. De ah la bsque-
da continua de tratamientos alternativos o adyuvantes
que puedan sustituir o reducir la dosis de corticoides.
Pero aunque hay muchos datos disponibles al respecto,
en general no se dispone de datos objetivos sobre su
efectividad en forma de ensayos aleatorizados.
Los tratamientos adyuvantes usados en el pnfigo
pueden clasificarse funcionalmente en las siguientes
modalidades:
De accin rpida. Se emplean para controlar la acti-
vidad de la enfermedad que no responde a corticoides
sistmicos. Su efectividad es ms fcil de evaluar en au-
sencia de ensayos aleatorizados, pues su efecto aparece
en pocos das o semanas, con lo que es ms fcil relacio-
nar la mejora con el nuevo tratamiento. Incluyen la te-
rapia pulstil con grandes dosis de corticoides i.v. y la
plasmafresis. No se sabe cul es mejor ni si mejoran el
pronstico a largo plazo. Ms reciente es la administra-
cin de inmunoglobulinas i.v., cuya principal ventaja es
que probablemente es ms segura y eficaz que las ante-
riores; su principal inconveniente es que es ms costosa;
los pacientes que no responden a 1 ciclo pueden respon-
der a un segundo o un tercero.
En pacientes con una enfermedad activa que no res-
ponda al tratamiento, debe excluirse la sobreinfeccin
de las lesiones cutneas.
De accin lenta. Incluye los frmacos citotxicos o
inmunosupresores, como la azatioprina, la ciclofosfami-
da, el metotrexato, la ciclosporina y el micofenolato,
y los frmacos antiinflamatorios, como el oro, la dapso-
na, los antimalricos y ciertos antibiticos. Habitual-
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mente se usan combinados con corticoides sistmicos.
Debido a la falta de estudios concluyentes sobre la efec-
tividad relativa de estos frmacos, la eleccin de uno u
otro debe basarse en la experiencia del mdico con ese
frmaco y la situacin del paciente.
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO
DEL PNFIGO
Como se ha dicho al inicio, el tratamiento debe ajus-
tarse a cada paciente y debe ser lo ms precoz posible,
pues se ha observado que ello mejora el pronstico. La
finalidad del tratamiento es inducir una remisin com-
pleta que permita suspenderlo y hacerlo de una manera
que minimice los efectos adversos.
Antes de empezar el tratamiento, se debe hacer una
valoracin inicial:
1. Hay que confirmar el diagnstico revisando los ha-
llazgos clnicos, histolgicos e inmunolgicos.
2. Se debe hacer una evaluacin mdica del estado del
paciente centrada en los trastornos de base que pudie-
ran aumentar el riesgo de efectos adversos al tratamien-
to (radiografa de trax, estudios de densidad sea, es-
tudio oftalmolgico, Mantoux).
3. Es recomendable una exploracin otorrinolaringo-
lgica para evaluar sntomas esofgicos o nasales, ms
frecuentes de lo que se aprecia habitualmente.
4. Para minimizar los potenciales efectos adversos del
tratamiento, se debe usar agentes que puedan reducir la
osteoporosis, emplear anticidos, favorecer la realiza-
cin de ejercicio y seguir una dieta baja en azcar y sal.
Hay un protocolo de tratamiento, creado por dermat-
logos experimentados en tratar a los pacientes con pn-
figo en el NYU Medical Center
1
, que divide la terapia en
3 fases, basndose en la actividad de la enfermedad:
Fase 1 (control)
El objetivo es controlar la actividad de la enfermedad,
ajustando la dosis de prednisona e introduciendo trata-
mientos adyuvantes hasta que dejan de aparecer nuevas
lesiones, desaparezca el prurito y comience la curacin
de lesiones establecidas. La duracin de este perodo
es de semanas. En la mayor parte de los casos, el pnfi-
go responde rpidamente al tratamiento (en das) si se
emplea la dosis adecuada de medicacin.
El tratamiento inicial debe ajustarse a la extensin y el
grado de progresin de la enfermedad. Los pacientes con
pnfigos extensos o rpidamente progresivos deben ser
hospitalizados para poder regular la dosis de prednisona
y detectar y tratar de forma inmediata las complicacio-
nes. Se recomienda empezar con prednisona oral 80
mg/da, en una nica dosis matinal. La dosis se va incre-
mentando un 50% cada 4-7 das, hasta que la actividad de
la enfermedad haya sido controlada. Cuando la dosis dia-
ria total es > 120 mg, se administra 2 veces al da. Si per-
siste la actividad con una dosis diaria > 240 mg, debe
plantearse alguna de las siguientes alternativas:
Corticotropina 40-120 U i.v. cada 8-24 h.
Cambio de corticoide.
Plasmafresis junto con prednisona e inmunosupresores.
Terapia pulstil con metilprednisolona, 1 g en 150 ml
de dextrosa y agua, administrados en 90 min, 1 vez al
da, por la maana (a las 8.00) durante 5 das seguidos.
Frmacos inmunosupresores, sobre todo i.v., aun-
que se sabe que no tienen efecto inmediato.
Los pacientes con pocas lesiones pueden ser tratados
con acetnido de triamcinolona intralesional. Si conti-
nan apareciendo nuevas lesiones o stas no son sus-
ceptibles de tratamiento intralesional, se puede pautar
dosis bajas de prednisona oral, 20 mg/da. Si no se pro-
duce mejora en 2 semanas, se debe seguir el esquema
propuesto para la enfermedad grave.
Fase 2 (consolidacin)
El tratamiento necesario para controlar la actividad
de la enfermedad se mantiene (el tipo y la dosis) hasta
que se cura aproximadamente el 80% de las lesiones y
no hay prurito, otro dato de actividad de la enfermedad.
La duracin de esta fase tambin es de semanas. Si las
lesiones curan lentamente, la dosis debera aumentarse.
Fase 3 (mantenimiento)
Cuando la mayora de las lesiones han desaparecido, la
dosis de prednisona se reducir un 50% cada 2 semanas.
Cuando el paciente recibe 80 mg/da, se va reduciendo
gradualmente la dosis de los das alternos, un 50% de la
dosis inicial cada 2 semanas (p. ej., 80-70-80-60-80-50 mg,
etc.). Este esquema se sigue hasta que se alcanza la dosis
de 5 mg de prednisona a das alternos. Llegados a este
punto, se puede suspender el tratamiento si tras 2 o 3 se-
manas siguen sin aparecer lesiones. Los tratamientos ad-
yuvantes tambin pueden irse reduciendo, aunque como
sus efectos secundarios suelen ser menores que los de los
corticoides, se suelen mantener durante ms tiempo.
Si aparecen nuevas lesiones cuando se disminuye la
dosis, se pueden tratar con corticoides intralesionales,
pero si tras 2 semanas continan apareciendo lesiones,
la dosis de prednisona debe aumentarse en un 25-50%
cada 1 o 2 semanas, hasta que dejen de aparecer nuevas
lesiones y se curen las previas, procediendo despus a
un descenso gradual como el sealado anteriormente.
El objetivo de esta fase es encontrar la mnima dosis
de medicacin que mantiene al paciente libre de lesio-
nes. En aproximadamente un tercio de los pacientes se
podr interrumpir todo el tratamiento y permanecern
libres de lesiones durante meses o aos.
A lo largo de todo el tratamiento los pacientes deben
evaluarse con frecuencia, sobre todo cuando la enfer-
medad est activa o cuando se est disminuyendo la me-
diacin, puesto que el pnfigo es una enfermedad din-
mica que responde rpidamente a los cambios en el
tratamiento. En general, hay una buena correlacin en-
tre el ttulo de anticuerpos antisustancia intercelular y la
actividad de la enfermedad. Se recomienda monitorizar
los ttulos 1 vez a la semana en las fases 1 y 2, y 1 vez al
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mes en la fase 3. En esta fase nos puede ayudar a deci-
dir el ritmo de descenso de la medicacin: habr que ser
ms cauto cuando los ttulos de anticuerpos se manten-
gan estables y se podr reducir ms rpidamente si los
ttulos estn disminuyendo
1
.
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