DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

El sistema nervioso central (SNC) humano se

desarrolla a partir de una zona engrosada
del ectodermo embrionario, llamada placa
neural que aparece alrededor de los 18 das
de gestacin, en el periodo de embrin
trilaminar, como respuesta a la induccin
por parte de la notocorda y del ectodermo
circundante.

Aproximadamente en el 18 da del
desarrollo, la placa neural se invagina a lo
largo del eje longitudinal del embrin para
formar el surco neural con los pliegues
neurales a ambos lados.

Hacia el final de la tercera semana los pliegues neurales se encuentran y se
comienzan a fusionar de modo que la placa neural se convierte en el tubo neural (TN)
alrededor de los das 22 y 23. Los dos tercios craneales del TN representan el futuro
encfalo y el tercio caudal, lo que ser la medula espinal. La fusin de los pliegues
neurales se desarrolla de manera irregular a partir del rea que ser la unin del tallo
cerebral con la medula espinal y en direccin craneal y caudal simultneamente. Por
ello el TN se encuentra temporalmente abierto en ambos extremos y se comunica
libremente con la cavidad amnitica.

El orificio craneal, llamado neurporo rostral, se cierra alrededor del da 25 y el
neurporo caudal se cierra un par de das ms tarde, en el da 27 aproximadamente.
Las paredes del TN se engrosan para formar el encfalo y la medula espinal, y la luz del
tubo se convierte en el sistema ventricular del encfalo y en el conducto del epndimo
de la medula espinal.

El desarrollo anormal del encfalo no es raro debido a la complejidad de su
historia embriolgica y puede ser el resultado de alteraciones en la morfognesis o en
la histognesis del SNC, secundarias a estmulos genticos y/o ambientales. La mayor
parte de las malformaciones congnitas del encfalo resultan del cierre defectuoso del
neurporo rostral y afectan a los tejidos que descansan sobre esa zona: meninges,
crneo y cuero cabelludo.

La mayor parte de las malformaciones congnitas de la medula espinal se
producen a consecuencia de defectos del cierre del neurporo caudal hacia el final de
la cuarta semana de desarrollo. Varios DTN involucran tambin a los tejidos que
descansan sobre la medula (meninges, arcos vertebrales, msculos dorsales y piel).

El Endodermo (Placa notocordal) junto con el Mesodermo intraembrionario
Inducen al Ectodermo a desarrollar la Placa Neural (hacia la 3 Sem).

El crecimiento rpido celular de la Placa neural produce el Surco Neural y
distingue las clulas que formarn la Cresta neural.

Hacia el final de la 3 sem. Se completa la invaginacin del Surco Neural,
formando el Tubo Neural, separndose del Ectodermo superficial.

El cierre del Tubo Neural, se produce 1ero en la futura unin de la Medula
Espinal y el Bulbo Raqudeo y avanza tanto en direccin Caudal como Rostral.




ACCIN DEL CIDO FLICO EN LOS DEFECTOS DEL TUBO NEURAL:

En julio de 1991 se public un artculo en The Lancet exponiendo los resultados de
un estudio randomizado sobre efectos de la suplementacin de cido flico y de otras
vitaminas en la prevencin de los defectos del tubo neural.

El hallazgo ms importante ha sido que la suplementacin con cido flico en
mujeres que han tenido una o ms gestaciones afectas por un defecto del tubo neural,
reduce el riesgo de recurrencia en un 72%.

El efecto del cido flico como protector del tubo neural, tal y como se refleja
en el estudio revisado, es importante. En el momento actual las sociedades cientficas
consideran que toda mujer que est pensando quedarse embarazada debera tomar
un suplemento de cido flico; especialmente si se cocataloga como perteneciente al
grupo de riesgo.
Se considera grupo de riesgo a las mujeres que hayan tenido un hijo anterior
con defectos del tubo neural.

La administracin del cido flico debe empezar al menos un mes antes de la
gestacin y durante los tres meses siguientes en un embarazo planificado, pues el
cido flico en fechas posteriores a las referidas ya no tiene este efecto protector,
aunque s posiblemente otros efectos beneficiosos (por ejemplo en el ltimo trimestre,
puede actuar como antianmico).

Es muy importante en el tema que nos ocupa la coordinacin entre las
actividades y cuidados de la planificacin familiar, diagnstico prenatal y atencin
neonatal, jugando el nivel de Atencin Primaria un papel fundamental en la deteccin
de casos de alto riesgo.

Aunque todas las recomendaciones hechas sobre ingesta de cido flico para
prevencin de defectos del tubo neural aconsejan una dosis nica de 4 mg/da,
teniendo en cuenta que si se divide la dosis se consigue una menor cantidad de cido
flico libre y que ste pueda bloquear determinados receptores tiles para la
organognesis, aconsejamos que la dosis total diaria sea de 5 mg y dividida en dos
tomas (porque las preparaciones farmaceticas, disponibles en nuestro pas son de 5
mg). No aconsejndose que vaya unido a otros complejos vitamnicos sino
administrado como medicacin nica.

Hay que sealar que la dosis indicada es 10 veces mayor que la aconsejada en
un embarazo normal. Con independencia de lo anterior se considera conveniente
recomendar, en general a todas las embarazadas la ingesta de alimentos que aporte
cido flico (se adjunta a tal efecto una lista de estos alimentos).

FUENTES DE ACIDO FOLICO
La ingesta normal en una mujer adulta es
de 200 mcg/da
La ingesta normal en una mujer gestante
es de 400 mcg/da


Enzima reductasa de tetrahidrofolato de
5,10-metileno (MTHFR) interviene en
metabolismo del c. flico. (AF)

Una forma ANORMAL de MTHFR
posee una mutacin en la posicin 677, y
por ello es menor su ACTIVIDAD
ENZIMTICA. Con lo cual disminuye la
sntesis de cido flico y su concentracin
plasmtica.


Las investigaciones han demostrado que la ingestin de una dosis de 4 mg,
comenzando al menos un mes antes de la concepcin y durante el primer trimestre en
mujeres con antecedentes de haber tenido descendencia con DTN, reduce el riesgo de
tener otro embarazo afectado en un 70 % aproximadamente.5,6 Esta forma de
administracin del frmaco es importante ya que la mayora de los DTN aparecen
mucho antes de que la mujer se entere que est embarazada.

El AF cumple adems otras funciones:
1. En la produccin de glbulos rojos, pues su dficit puede provocar un tipo de
anemia megaloblstica.
2. Permite el rpido crecimiento de la placenta y del feto, asocindose su dficit a
la placenta previa.
3. Es necesario para producir cido desoxiribonucleico (ADN) nuevo a medida que
se multiplican las clulas.
4. Estudios recientes sugieren que previene enfermedades cardacas y accidentes
vasculares enceflicos.
5. Ayuda a prevenir ciertos procesos malignos, especialmente el cncer de colon.
Se ha demostrado que altas concentraciones de homocistena en sangre
(hiperhomocisteinemia), por una alteracin en el metabolismo del AF, est asociado al
sndrome de Down (SD) y a otros DC como son los DTN.
En cambio, los elevados niveles de homocistena se pueden normalizar con la
administracin de cantidades adecuadas de AF, y se reduce el riesgo; no obstante, no
se recomienda la sobredosis de este medicamento, pues suele enmascarar el
diagnstico inmediato de la anemia perniciosa por dficit de vitamina B-12.
Para esclarecer estas afirmaciones, se hace necesario conocer acerca del
metabolismo del AF, para la adecuada comprensin de la patobiologa cuando est en
dficit.
Metabolismo del AF
Como se observa en la figura 2, el metabolismo del AF tiene la finalidad de lograr
niveles adecuados de metilacin del ADN, necesario para el proceso de
morfognesis.7 A travs de la enzima metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR), se
logra que el metabolito 5,10 metil tetrahidrofolato (5,10 MTHF) se transforme en 5
metil tetrahidrofolato (5 MTHF), y a su vez, este d lugar al tetrahidrofolato (THF). Esta
cascada de reacciones garantiza que se donen grupos metilo, imprescindibles para la
metilacin de la homocistena, con la ayuda del cofactor B12, y logra la formacin de la
metionina y de la S adenosil metionina (SAM), la mayor protena donante de metilo
intracelular.
Por otra parte, en la sntesis de ADN, con la conversin del dioxiuridil
monofosfato (d UMF) en dioxitimidil monofosfato (dTMF), se logran niveles elevados
de dihidrofolato, que se incorpora al ciclo, transformndose en tetrahidrofolato.
El dficit de AF, puede deberse a factores genticos y/o ambientales. Para que
existan niveles adecuados de este metabolito debe de ocurrir una fisiolgica
interaccin gen- ambiente. Estos factores pueden resumirse de la manera siguiente:
Factores ambientales:
Administracin de medicamentos que alteran el metabolismo del AF. Por
ejemplo, las drogas anticonvulsivantes, inhiben la enzima dihidrofolato
reductasa.
Dficit de AF por una ciruga gstrica, sndrome de mala absorcin intestinal,
desnutricin, o simplemente por la no ingestin de sus principales fuentes
alimenticias.
Factores genticos:
Mutaciones en alguna de las enzimas que participan en el metabolismo del AF.
Algunas de ellas se enumeran a continuacin:
1. Metil tetrahidrofolato reductasa (MTHFR).
2. Cistationin sintetasa.
3. 5 MTHF homocistena S metiltransferasa.
4. Metionina sintetasa reductasa (MSR).
Estos eventos propician que no se remetile la homocistena, y por tanto, exista una
hiperhomocisteinemia y una reduccin en la sntesis de la metionina. La
hiperhomocisteinemia constituye un factor de riesgo importante para el embarazo y la
salud fetal, ya que pueden originar DTN, abortos repetitivos, desprendimiento
prematuro de la placenta, preeclampsia, entre otras complicaciones.
cido flico y DTN
Cada ao nacen aproximadamente 400 000 recin nacidos con DTN en todo el mundo.
Se estima que los gastos mdicos y quirrgicos anuales que ocasiona este tipo de
defecto en los Estados Unidos supera los 200 millones de dlares.
Dada la frecuencia de estos tipos de DC, as como el impacto mdico que
representa para la familia y el individuo que la padece, es importante su enfoque
preventivo, y en este sentido, juega un papel importante la prevencin farmacolgica
con el AF.
Existen evidencias que el cierre del tubo neural se inicia y fusiona de manera
intermitente en 4 localizaciones, a travs de mecanismos genticos sitio especficos, en
la cual desempean un rol protagnico genes que muchos de ellos forman parte de las
va metablica de los folatos.
La interaccin fisiolgica de factores genticos y ambientales resulta
imprescindible para un adecuado cierre del tubo neural, siendo su etiologa
multifactorial. A pesar de ello, se ha determinado la existencia de auto anticuerpos que
reaccionan con los receptores celulares del AF, los cuales los bloquean, generando
embarazos complicados con DTN.
Los mismos polimorfismos en los genes que codifican enzimas involucradas en
el metabolismo del AF, como son la MTHFR y la MSR, se han encontrado en madres
cuyos hijos han tenido algn tipo de DTN, constituyendo la disminucin de las
concentraciones de metionina un factor de riesgo importante para estos tipos de DC,
pues estos genes que regulan el cierre del tubo neural deben estar lo suficientemente
metilados para su funcionamiento.
TABLA. Relacin de algunos estudios realizados sobre cido flico y defectos del cierre
del tubo neural
Autor Ao Pas Folatos Reduccin del riesgo %
Martnez Fras 1992 Espaa S 69
Vajel 1990 Cuba 5 mg/da 100
Milunsky 1989 USA 0,1 - 1 mg/da 72
Laurence 1981 Gales 4 mg/da 60
Smthells 1983 Reino Unido 0,36 mg/sda 86
Otras anomalas asociadas con el dficit de cido flico e hiperhomocisteinemia son las
hendiduras orofaciales no sindrmicas y los defectos cardacos troncoconales.

En los defectos cardacos troncoconales, algunos investigadores focalizan sobre un gen
involucrado en el transporte de folatos (RFC-1), cuyas variantes polimorfitas G 80/G 80
y G 80/A80 estn estadsticamente asociados a estos defectos.