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Tllez-vila FI, et al. El antgeno carcinoembrionario.

Rev Invest Clin 2005; 57 (6): 814-819 814


pdf elaborado por medigraphic
Revista de Investigacin Clnica / Vol. 57, Nm. 6 / Noviembre-Diciembre, 2005 / pp 814-819
El antgeno carcinoembrionario:
a propsito de un viejo conocido
Flix Ignacio Tllez-vila,*Sandra Minerva Garca-Osogobio**
Departamentos de * Medicina Interna y ** Ciruga General.
Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn.
RINCN DEL RESIDENTE
Han pasado cuatr o dcadas desde que Gol d y
Freedman
1
descubri eron en 1965 el pri mer marcador
tumoral , el ant geno carci noembri onari o (ACE). Has-
ta el momento conti nan r eal i zndose estudi os par a
eval uar su papel en el i ndi vi duo sano y su uti l i dad
cl ni ca en el enfermo, pri nci pal mente en rel aci n con
el car ci noma col or r ectal (CCR). La pr esente r evi si n
est di r i gi da a l os aspectos bsi cos del ACE y a sus
usos cl ni cos.
ASPECTOS BSI COS
El ACE es una gl ucopr ote na de super fi ci e com-
puesta en 50-75% por car bohi dr atos y el r esto por
pr ote nas; ti ene un peso mol ecul ar con r angos entr e
180 kDa y 370 kDa.
2-3
Con anti cuerpos monocl onal es
se ha evi denci ado que se l ocal i za en el pol o api cal de
l os enter oci tos y con tcni cas de secuenci aci n gen-
ti ca se ha car acter i zado el gr upo de genes que codi fi -
RESUMEN
El ant geno car ci noembr i onar i o (ACE) es una gl ucopr ote na
l ocal i zada en el pol o api cal de l os enter oci tos. Los genes que
codi fi can par a el ACE se l ocal i zan en el cr omosoma 19q13.2.
El gr upo total est consti tui do por 29 genes, di vi di dos en tr es
subgr upos de l os cual es se expr esan sl o 18. En el i ndi vi duo
sano exi sten ml ti pl es funci ones del ACE que han si do am-
pl i amente estudi adas, su funci n como mol cul a de adhesi n
ha si do l a ms ampl i amente di fundi da. En paci entes sanos
adems de expr esar se a ni vel de col on el ACE se expr esa en
cl ul as de l a l engua, esfago, estmago, cer vi x y pr stata.
Los paci entes que r eci ben una mayor uti l i dad cl ni ca son
aquel l os con cncer col or r ectal (CCR), cncer gstr i co y cn-
cer de ovar i o. Su uso ms ampl i o es en el CCR, actual mente
se uti l i za como mar cador pr onsti co, estadi aje, mar cador de
r ecur r enci a, de r espuesta al tr atami ento y como i ndi cador
de metstasi s a ni vel hepti co. Exi sten al gunas patol og as no
neopl si cas que causan el evaci n de l as ci fr as sr i cas de
ACE. Actual mente se estudi a al ACE como bl anco de i nmu-
noter api a di r i gi da a tumor es que contengan cl ul as que ex-
pr esen esta mol cul a.
Palabras clave. Ant geno car ci noembr i onar i o. Cncer col o-
r r ectal . I nmunoter api a.
The car ci noembr yoni c anti gen:
by the way a wel l -known fr i end
ABSTRACT
The carci noembryoni c anti gen (CEA) i s glycoprotei n local-
i zed i n the api cal surface of mature enterocytes. The mem-
bers of the CEA gene fami ly are clustered on chromosome
19q13.2. I t i s formed by 29 genes, of whi ch 18 are expressed.
Many functi ons of CEA have been known i n healthy i ndi -
vi duals, however i ts role as cell adhesi on molecule i s the
most studi ed. Besi des the colon, CEA i s expressed i n the
stomach, tongue, oesophagus, cervi x, and prostate. The most
i mportant cli ni cal functi on i s i n colorectal, gastri c and ova-
ry cancer. I t i s used as prognosi s marker, stagi ng system, re-
currence, treatment response and li ver metastases. There are
many no neoplasi c-di seases that enhance CEA value. Actual-
ly, the CEA i s bei ng studyi ng as target of i mmunotherapy.
Key wor ds. Carci noembryoni c anti gen. Colorectal cancer.
I mmunotherapy.
Artemisa medigraphic
en lnea
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can par a el ACE, el cual est for mado por 29 mi em-
br os l ocal i zados en el cr omosoma 19q13.2. El gr upo
se encuentr a di vi di do en tr es subgr upos: el subgr u-
po del ACE con 12 mi embr os, el subgr upo de l a gl u-
copr ote na espec fi ca del embar azo -1 (GEE) con 11
mi embr os y un ter cer subgr upo de sei s mi embr os.
De todos el l os sl o son expr esados 18 genes, si ete del
subgr upo del ACE y todos l os del subgr upo de l a
GEE.
4,5
Las mol cul as expr esadas del subgr upo del
ACE son: el ACE, el ant geno no-espec fi co de r eac-
ci n cr uzada (NCA), l a gl ucopr ote na bi l i ar (BGP) y
cuatr o mi embr os de l a fami l i a genti ca del ACE
(CGM1, CGM2, CGM6 y CGM7). Debi do a l o confuso
de l a nomencl atur a, se ha pr opuesto una nueva cl a-
si fi caci n par a el subgr upo del ACE, r enombr ando a
l os mi embros como mol cul as de adhesi n cel ul ar re-
l aci onados al ACE (CEA-CAM) 1 al 8, el CEA-CAM 2
no se uti l i z debi do al par eci do con CEACAM2, un
gen de roedor.
6,7
Los mi embros del subgrupo del ACE
se encuentr an adher i dos a l a super fi ci e cel ul ar , a di -
fer enci a de l as mol cul as del subgr upo de l a GEE. El
ACE pertenece a l a superfami l i a de l as i nmunogl obu-
l i nas, su secuenci a de ami noci dos conti ene dos ti pos
de domi ni os de i nmunogl obul i nas: un domi ni o N-ter-
mi nal de 108 ami noci dos homl ogo del domi ni o va-
r i abl e I g (I gV-l i ke) y entr e cer o a sei s domi ni os ho-
ml ogos al domi ni o constante del gr upo C2
(I gC2-l i ke). El I gC2-l i ke puede ser de ti po A o B, con
93 y 85 ami noci dos, r especti vamente.
4
Se sabe que
el ACE, NCA y BGP pueden actuar in vitro como
mol cul as de adhesi n, mi entr as que CGM2 no ti ene
esta pr opi edad.
4,8
En l os humanos ocho de l os 11
mi embr os del subgr upo de l a GEE ti enen una se-
cuenci a i dnti ca de tr es ami noci dos (ar gi ni na-gl i ci -
na-aspartato) en el si ti o expuesto del domi ni o-N, esta
secuenci a si rve de seal de reconoci mi ento entre pro-
te nas de l a matr i z extr acel ul ar y al gunas i ntegr i -
nas. Por l o anter i or , se ha postul ado que actan
como i nhi bi dor es de l as i nter acci ones cl ul a-matr i z
extr acel ul ar , y que l a funci n de l a GEE es atenuar
l a r espuesta i nmune de l a madr e haci a el feto. Los
estudi os que apoyan esta funci n se han l l evado a
cabo con cl ul as tumor al es en suspensi n en l as cua-
l es l a GEE se encuentra en toda l a superfi ci e cel ul ar;
si n embar go, en el i ndi vi duo sano esta funci n se
debe cuesti onar , ya que nor mal mente estas mol cu-
l as se encuentr an ni camente en el pol o api cal .
4
Por
otro l ado, el ACE en aquel l as cl ul as que han perdi do
su pol ari dad, promueve una mayor adhesi n i nterce-
l ul ar que l e da un papel i mpor tante en pr ogr esi n,
i nvasi n y metstasi s de neopl asi as que l o expr esen.
Como pr omotor de metstasi s, exi sten model os
ani mal es a l os cual es se l es apl i c ACE si stmi co y
despus cl ul as tumor al es, el gr upo pr etr atado con
Figura 1. Caractersticas de
la familia del antgeno carcinoem-
brionario. La familia del ACE se en-
cuentra en el cromosoma
19q13.2.
4,6,8
ACE GEE Tercer grupo
Cromosoma
19
Subgrupos de
la familia del
ACE
Funcin
q
Regin
13.2
Molculas de Respuesta Pseudogenes
adhesin inmune
p
*: Genes expresados. : No funciona como molcula de adhesin. ( ): Nueva nomenclatura.
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ACE mostr una mayor pr esenci a de metstasi s he-
pti cas, mi entr as que cuando se uti l i z en ani mal es
que r eci bi er on una l nea cel ul ar no metastsi ca (HC
2998), no hubo modi fi caci n. Se consi dera que esto se
debe a su papel como mol cul a de adhesi n.
9,10
La l o-
cal i zaci n, di vi si n, mi embr os y funci ones de l a fa-
mi l i a del ACE se i l ustr an en l a fi gur a 1.
El ACE se expr esa en l os teji dos de adul tos sanos
as como dur ante el desar r ol l o fetal , si endo su pr i n-
ci pal or i gen el col on. Otr os si ti os donde se ha encon-
tr ado expr esi n del ACE son l as cl ul as del estma-
go, cl ul as epi tel i al es escamosas de l a l engua,
esfago y cer vi x, el epi tel i o secr etor y l as cl ul as
epi tel i al es de l a pr stata.
6
La expr esi n del ACE en
estos teji dos i ni ci a entr e l as semanas nueve a 14 de
l a vi da fetal y per si ste por el r esto de l a vi da.
4
Mat-
suoka, et al.,
11
encontr ar on que adul tos si n neopl a-
si a pr oducen ACE de maner a habi tual , 90% se en-
cuentr a l i gado a l a membr ana cel ul ar del enter oci to
en su pol o api cal y es l i ber ado haci a l a l uz a tr avs
de una fosfol i pasa-C espec fi ca, por l o que di ar i a-
mente se el i mi nan por l as heces de i ndi vi duos sanos
entr e 50 mg y 70 mg. Si n embar go, se cr ee que l a
canti dad r eal l i ber ada por d a es mayor , y que gr an
par te se degr ada haci a fr agmentos ms pequeos
no detectabl es en el l umen del i ntesti no, por l o cual
esta canti dad deter mi nada en l as heces subesti ma
l a canti dad pr oduci da.
11
La el evaci n del ACE en paci entes con CCR no se
debe a una mayor pr oducci n, si no que en l as cl u-
l as mal i gnas el ACE se encuentr a di str i bui do en
toda l a super fi ci e cel ul ar por l a pr di da de su pol ar i -
dad y al despr ender se se l i ber a di r ectamente al to-
r r ente sangu neo, detectando as ci fr as super i or es a
l as nor mal es. Sl o se ha demostr ado mayor pr oduc-
ci n en el adenocar ci noma gstr i co.
8
Hasta el mo-
mento no se ha encontr ado di fer enci a entr e el ACE
pr oduci do en l as cl ul as nor mal es y el pr oduci do en
l as cl ul as neopl si cas.
12
Par a estudi ar el metabol i s-
mo del ACE se ha uti l i zado mar caje con mater i al r a-
di acti vo, se ha deter mi nado que a l os ci nco mi nutos
se metabol i za en el h gado, 12 hor as despus de su
apl i caci n, aproxi madamente 5% se detecta en l a ci r-
cul aci n y despus de 24 horas se ha recuperado 95%
en l a or i na.
3
Exi sten r epor tes de l a vi da medi a pl as-
mti ca del ACE hasta de 10 d as.
4
La funci n del ACE en el i ndi vi duo sano es i nci er -
ta. Se ha catal ogado como mol cul a de adhesi n,
4,8
r eceptor mol ecul ar de super fi ci e cel ul ar ,
8
r egul ador
de l a seal de tr ansducci n,
4
y como par te de l a i n-
muni dad i nnata.
13
A favor del papel como parte de l a
i nmuni dad i nnata, est su l ocal i zaci n en l a super fi -
ci e api cal , l o que per mi ti r a actuar como bar r er a.
Esta mi sma si tuaci n apoya su papel como r eceptor
de superfi ci e y est en contra de su funci n como mo-
l cul a de adhesi n; si n embargo, exi sten estudi os que
apoyan esta l ti ma.
4,8
Por el momento conti na l a
espera de ms i nvesti gaci ones que i denti fi quen mejor
el papel real del ACE.
UTI LI DAD CL NI CA
Se han r eal i zado estudi os par a eval uar su apl i ca-
ci n pr cti ca, l a mayor a en r el aci n con CCR. Se ha
estudi ado el ACE antes del tr atami ento qui r r gi co
como mtodo de tami zaje, cor r el aci n con l a etapa
anatomopatol gi ca, con el pr onsti co de super vi ven-
ci a y con pr esenci a de metstasi s al momento del
di agnsti co. Despus del tr atami ento se ha val or ado
como marcador de apari ci n de metstasi s, de persi s-
tenci a de enfer medad, de r ecur r enci a l ocal y tam-
bi n, como bl anco en i nmunoterapi a.
Se ha demostr ado que el ACE no ti ene val or como
mtodo de tami zaje, ya que su sensi bi l i dad es baja en
estadi os tempr anos (menor al 25%) y por l o tanto no
se r ecomi enda par a escr uti ni o.
14-17
Antes del tr ata-
mi ento exi ste cor r el aci n entr e l os ni vel es del ACE
con el estadi o anatomopatol gi co del CCR. En 1978
Wanebo HL, et al.
17
encontr ar on que el por centaje
de paci entes con ACE anormal (> 5 ng/mL) segn l os
estadi os de Dukes A, B, C y D fuer on 4, 25, 44 y
65%, r especti vamente. En gener al se acepta que a
mayor ni vel de ACE preoperatori o, el paci ente tendr
un estadi o anatomopatol gi co ms avanzado, aunque
no exi sten puntos de corte que correl aci onen. Los va-
l or es al tos de ACE se asoci an con menor super vi ven-
ci a en paci entes con CCR.
18,19
Al gunos estudi os han
r epor tado a l os ni vel es de ACE con val or pr onsti co
i ndependi ente del estadi o.
19,20
Un estudi o a ci nco aos mostr una adecuada co-
r r el aci n con l a pr esenci a de metstasi s ocul tas
cuando el val or de ACE es > 15 ng/mL al momento
del di agnsti co.
21
Con base en el l o y otros estudi os, l a
ASCO (Soci edad Amer i cana de Oncol og a Cl ni ca),
AJCC (Comi t Amer i cano par a el Cncer ), CAP
(Col egi o Amer i cano de Patl ogos) y SOR (Model os,
Opci ones y Recomendaci ones) han propuesto l a medi -
ci n del ACE en el per i odo pr eoper ator i o par a com-
pl ementar el estadi aje TNM, pr i nci pal mente por su
asoci aci n con el pr onsti co de super vi venci a.
14,22-25
Se pr opone que con base en l as ci fr as de ACE se adi -
ci one a l os estadi os TNM I -I V, l as si gl as CX/C0/C1
en l os cual es: CX ACE no di sponi bl e, C0 ACE < 5 ng/
mL y C1 ACE > 5 ng/mL.
14, 23,24
No exi ste sufi ci ente
evi denci a del benefi ci o de proporci onar terapi a adyu-
vante con base en l os ni vel es pr eoper ator i os de
817 Tllez-vila FI, et al. El antgeno carcinoembrionario. Rev Invest Clin 2005; 57 (6): 814-819
Cuadro 1. Resumen de las recomendaciones para la determinacin del ACE en pacientes con CCR.
AJCC
23
ASCO
14
EGTM
26
SOR
25
Mtodo de tamizaje No No No No
Diagnstico - No No No
Estadiaje/ Pronstico S S S S
Recurrencia - S S S
Respuesta al tratamiento - * S S S
Metstasis hepticas - S S S
*Beneficio incierto.
Cuadro 2. Condiciones no neoplsicas que elevan el ACE.
3,22
Enfermedades hepticas
Cirrosis
Hepatitis crnica activa
Hepatitis viral
Ictericia obstructiva
Enfermedades gastrointestinales
Diverticulitis
Enfermedad inflamatoria intestinal
lcera pptica
Plipos
Pancreatitis
Otras enfermedades
Enfermedad pulmonar crnica
Insuficiencia renal crnica
Tabaquismo
ACE.
14,22-24
No obstante, se ha consi der ado que pa-
ci entes en estadi o Dukes B y ACE el evado se podr a
admi ni str ar qui mi oter api a adyuvante, ya que hasta
50% ti enen un comportami ento agresi vo.
26
Se espera que 4-6 semanas posteri or a l a resecci n
compl eta del tumor se normal i ce l a ci fra de ACE, no
obstante se ven el evaci ones transi tori as hasta por sei s
meses en paci entes que adems del tratami ento qui -
rrgi co reci ben oxal i pl ati no, l as cual es, al parecer, no
estn r el aci onadas con r ecur r enci a de l a enfer me-
dad.
27
Se requi eren al menos de dos determi naci ones
por arri ba del val or normal para consi derarl o dato de
r ecur r enci a, ya que exi sten var i aci ones nor mal es en
l as ci fras del ACE.
28
Se ha comparado el uso de ACE
con otr os mar cador es (CA 242, CA 19-9, CA 72-4 y
hCGbeta) par a el di agnsti co de CCR r ecur r ente, l a
mayor rea bajo l a curva fue para el ACE.
29
Se ha re-
portado al ACE como el estudio con mayor costo-efecti-
vi dad en detectar metstasi s.
28
En el cuadr o 1 se da
un resumen de l as recomendaci ones de di ferentes aso-
ci aci ones dedi cadas al estudi o del cncer.
Despus del tratami ento, exi ste buena correl aci n
entr e ci fr as el evadas de ACE y l a pr esenci a de me-
tstasi s hepti cas, si endo el pr i mer si gno de r ecu-
r r enci a en 76% de l os casos.
30
Se ha menci onado que
el ACE ti ene su mayor uti l i dad para el di agnsti co de
metstasi s hepti cas o enfermedad retroperi toneal , y
que es poco sensi bl e par a r ecur r enci a l ocal , per i to-
neal o pul monar .
26
La fal ta de sensi bi l i dad como i n-
di cador de r ecur r enci a l ocal ha si do debati do; en un
estudi o al eatori zado control ado, se evi denci al ACE
como el pri mer i ndi cador de recurrenci a l ocal en pa-
ci entes asi ntomti cos.
31
Al gunos autores consi deran
una el evaci n l enta como i ndi cador de recurrenci a l o-
cal , y una el evaci n rpi da como sugerente de mets-
tasi s hepti cas.
26
Un metaanl i si s mostr mejor a de
l a supervi venci a a ci nco aos con el segui mi ento que
i ncl uya ACE.
32
En l a i nmunoter api a un mtodo uti l i zado par a
cr ear vacunas anti -ACE es el uso de vi r us como vec-
tor es de genes que codi fi can par a el ant geno.
12
Una
vacuna vi r al r ecombi nante anti -ACE, conoci da como
cepa rV-NYC se apl i c a ani mal es de l aboratori o jun-
to con cl ul as de CCR con expr esi n de ACE huma-
no.
Se obtuvo r espuesta humor al y cel ul ar con r educ-
ci n i mpor tante o el i mi naci n de l as cl ul as tumor a-
les, sin efectos adversos.
33
En 1995 se realiz el primer
estudi o en humanos, el objeti vo fue determi nar si rV-
CEA (vacuna vi r al r ecombi nante anti -ACE) pod a
pr ovocar una r espuesta de cl ul as T con un HLA es-
pec fi co. Se obtuvi er on cl ul as T per i fr i cas de pa-
ci entes con car ci noma metastsi co antes y despus
de apl i car r V-CEA, se anal i z l a r espuesta contr a
ppti dos de ACE humano en HLA I -A2. En l as mues-
tr as obteni das despus de l a apl i caci n se evi denci
r espuesta ci totxi ca, a di fer enci a de l as muestr as ob-
teni das antes de apl i car l a vacuna. Otro estudi o, ade-
ms de uti l i zar vacuna anti -ACE agr eg B7.1, una
mol cul a esti mul ador a de cl ul as T ant geno i nde-
pendi ente, que al uni r se a l as cl ul as CD28 esti mul a
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una r espuesta TH
1
.
12
Adems se han uti l i zado com-
bi naci ones de r V-CEA y ALVAC-CEA (vacuna con
menor potenci al de pr ovocar i nfecci ones) con esque-
ma de sensi bi l i zaci n-refuerzo , observando una ma-
yor r espuesta que l as obteni das con un sol o ti po de
vacuna.
34
A estos esquemas se agr egar on GM-CSF e
I L-2 par a aumentar l a r espuesta de cl ul as T ci to-
txi cas con r esul tados pr ometedor es.
35
Tambi n se
ha uti l i zado l a combi naci n de r V-CEA con mol cu-
l as esti mul adoras de cl ul as T (TRI COM, tri ad of co-
esti mul atory mol ecul es) observando una mayor esta-
bi l i dad de l a enfermedad.
33
En i nmuni dad humor al se han hecho estudi os con
anti cuerpos monocl onal es que si mul an epi topos espe-
c fi cos del ACE humano, generando respuesta espec -
fi ca dbi l , pr obabl emente debi do a l a tol er anci a nor -
mal al ACE.
36
En un estudi o r eal i zado en r atones
transgni cos se admi ni str anti cuerpos monocl onal es
asoci ados a GM-CSF par a magni fi car l a r espuesta,
l os resul tados i ni ci al es son al entadores.
37
Exi ste el evaci n del ACE en neopl asi as di fer entes
al CCR: el adenocar ci noma pul monar , cncer pul -
monar de cl ul as pequeas, adenocar ci noma de en-
dometr i o, car ci noma gstr i co, pncr eas, ves cul a bi -
l i ar , de veji ga, de mama y car ci noma ser oso del
ovar i o.
4
El EGTM (Gr upo Eur opeo par a Mar cador es
Tumor al es) y SOR r ecomi endan el uso de ACE en
cncer de mama despus del tr atami ento, y por su
par te SOR especi fi ca que sl o en caso de que el CA
15-3 sea nor mal al di agnsti co; mi entr as que l a
ASCO r ecomi enda que en ausenci a objeti va de en-
fer medad, se consi der e fal l a del tr atami ento con
el evaci n del ACE.
14,22,25
En tumor es de ovar i o,
SOR r ecomi enda ACE en segui mi ento al tr atami en-
to de tumor es muci nosos o endometr oi des, esto en
caso de que el CA-125 sea nor mal al di agnsti co.
38
En cncer gstr i co, se r ecomi enda par a segui mi ento
del tr atami ento con medi ci ones ser i adas como dato
de r ecur r enci a, o bi en, en paci entes que al i ni ci o
tengan ci fr as el evadas, como medi ci n de r espues-
ta.
39
Adems, exi ste el evaci n del ACE en condi ci o-
nes no neopl si cas, l as cual es se menci onan en el
cuadr o 2.
CONCLUSI ONES
El ACE par ti ci pa como mol cul a de adhesi n, as
como en l a r espuesta i nmune. En l a cl ni ca su pr i n-
ci pal uso est en rel aci n con el CCR, pri nci pal mente
en cuanto a pr onsti co, estadi aje, r espuesta al tr ata-
mi ento y r ecur r enci a, no obstante ti ene un i mpor -
tante papel en otras neopl asi as. Su papel en l a i nmu-
noterapi a ha mostrado resul tados al entadores.
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Reimpresos:
Dr. Flix Ignacio Tllez-vila
Medicina Interna
Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin
Salvador Zubirn
Vasco de Quiroga No. 15,
Col. Seccin XVI
Tlalpan
14080, Mxico, DF.
Tel.: 5666-3408
Correo electrnico: felixtelleza@gmail.com
Recibido el 16 de diciembre de 2004.
Aceptado el 8 de julio de 2005.