These Robert Anthony

Universit de Lille 2
Anne Universitaire 2011/2012

Facult des Sciences Pharmaceutiques
et Biologiques de Lille

THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Soutenue publiquement le 12 Septembre 2011
Par M. ROBERT Anthony

_____________________________

La Sclrose en Plaques :

Physiopathologie et Traitements

_____________________________

Membres du jury :

Prsident : Monsieur Kambia Nicolas,
Maitre de Confrences en Pharmacologie, Universit de Lille II

Assesseur : Monsieur Brunet Claude,
Professeur de Pharmacologie, Universit de Lille II
Praticien Hospitalier au Centre Hospitalier de Loos

Membre extrieur: Monsieur Ghesquire Ludovic,
Docteur en Pharmacie, Lille

1

Universit de Lille 2 Facult des Sciences Pharmaceutiques
Anne Universitaire 2011/2012 et Biologiques de Lille

THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Soutenue publiquement le 12 Septembre 2011
Par M. ROBERT Anthony

_____________________________

La Sclrose en Plaques :

Physiopathologie et Traitements

_____________________________

Membres du jury :

Matre de confrences en Pharmacologie, Universit de Lille II

Assesseur : Monsieur Brunet Claude,
Professeur de Pharmacologie, Universit de Lille II
Praticien Hospitalier au centre Hospitalier de Loos.

Membre extrieur : Monsieur Ghesquire Ludovic,
Docteur en Pharmacie, Lille

2

Universit Lille 2 Droit et Sant

Prsident : Professeur Christian SERGHERAERT
Vice- prsidents : Professeur Vronique DEMARS
Professeur Marie-Hlne FOSSE-GOMEZ
Professeur Rgis MATRAN
Professeur Salem KACET
Professeur Paul FRIMAT
Professeur Xavier VANDENDRIESSCHE
Professeur Patrick PELAYO
Madame Claire DAVAL
Madame Irne LAUTIER
Monsieur Larbi AIT-HENNANI
Monsieur Rmy PAMART
Secrtaire gnral : Monsieur Pierre-Marie ROBERT

Facult des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques

Doyen : Professeur Luc DUBREUIL
Vice-Doyen, 1
er
assesseur : Professeur Damien CUNY
Assesseurs : Mme Nadine ROGER
Professeur Philippe CHAVATTE
Chef des services administratifs : Monsieur Andr GENY

Liste des Professeurs des Universits :

Civ. NOM Prnom Laboratoire
M. ALIOUAT El Moukhtar Parasitologie
Mme AZAROUAL Nathalie Physique
M. BAILLEUL Franois Pharmacognosie
M. BERTHELOT Pascal Chimie Thrapeutique 1
M. BROUSSEAU Thierry Biochimie
Mme CAPRON Monique Immunologie
M. CAZIN Jean-Louis Pharmacologie Pharmacie clinique
M. CHAVATTE Philippe Chimie Thrapeutique
M. COURTECUISSE Rgis Sciences vgtales et fongiques
M. CUNY Damien Sciences vgtales et fongiques
Mlle DELBAERE Stphanie Physique
M. DEPREZ Benot Chimie Gnrale
Mme DEPREZ Rebecca Chimie Gnrale
M. DUPONT Frdric Sciences vgtales et fongiques
M. DURIEZ Patrick Physiologie
Mlle GAYOT Anne Pharmacotechnie Industrielle
M. GESQUIERE Jean-Claude Chimie Organique
M. GOOSSENS Jean Franois Chimie Analytique
Mme GRAS Hlne Chimie Thrapeutique 3
M. IMBENOTTE Michel Toxicologie
M. LEMDANI Mohamed Biomathmatiques

3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX
03.20.96.40.40 - : 03.20.96.43.64
http://pharmacie.univ-lille2.fr

3

Mme LESTAVEL Sophie Biologie Cellulaire
M. LUC Gerald Physiologie
Mme MELNYK Patricia Chimie Gnrale
Mme MUHR TAILLEUX Anne Biochimie
Mme PAUMELLE-LESTRELIN Rjane Biologie Cellulaire
Mme PERROY MAILLOLS Anne Catherine Droit et dontologie pharmaceutique
Mlle ROMOND Marie Bndicte Bactriologie
Mme SAHPAZ Sevser Pharmacognosie
M. SIEPMANN Juergen Pharmacotechnie Industrielle
M. STAELS Bart Biologie Cellulaire
M TARTAR Andr Chimie Organique
M. VACCHER Claude Chimie Analytique
M. VION Daniel Droit et dontologie pharmaceutique

Liste des Professeurs des Universits - Praticiens Hospitaliers

M BRUNET Claude Pharmacologie
M. DINE Thierry Pharmacie clinique
M. DUBREUIL Luc Bactriologie et Virologie Cliniques
M. DUTHILLEUL Patrick Hmatologie
M. GAMOT Andr Chimie Analytique
M. GRESSIER Bernard Pharmacologie
M. LHERMITTE Michel Toxicologie
M. LUYCKX Michel Pharmacie clinique
M. ODOU Pascal Pharmacie Galnique

M. DEPREUX Patrick Chimie Organique (ICPAL)
M. BONTE Jean-Paul Chimie Analytique et (ICPAL)

Liste des Maitres de Confrences

Mme AGOURIDAS Laurence Chimie Gnrale
Mme ALIOUAT Ccile Marie Parasitologie
Mme AUMERCIER Pierrette Biochimie
Mme BANTUBUNGI Kadiombo Biologie cellulaire
Mme BARTHELEMY Christine Pharmacie Galnique
M. BEGHYN Terence Chimie Thrapeutique 3
Mme BEHRA Josette Bactriologie
M. BERTHET Jrme Physique
M. BERTIN Benjamin Immunologie
M. BLANCHEMAIN Nicolas Pharmacotechnie industrielle
M. BOCHU Christophe Physique
M. BOUTILLON Christophe Chimie Organique
M. BRIAND Olivier Biochimie
Mme CACHERA Claude Biochimie
M. CARATO Pascal Chimie Thrapeutique 2
M. CARNOY Christophe Immunologie
Mme CARON Sandrine Biologie cellulaire
Mlle CHAB Magali Parasitologie
Mlle CHARTON Julie Chimie Organique
M CHEVALIER Dany Toxicologie
M. COCHELARD Dominique Biomathmatiques
Mlle DANEL Ccile Chimie Analytique
M. DE FOUCAULT Bruno Sciences vgtales et fongiques
Mme DEMANCHE Christine Parasitologie

4

Mlle DEMARQUILLY Catherine Biomathmatiques
Melle DUMONT Julie Biologie cellulaire
M. FARCE Amaury Chimie Thrapeutique 2
Mlle FLAMENT Marie-Pierre Pharmacotechnie Industrielle
Mlle FLIPO Marion Chimie Organique
Mme FOULON Catherine Chimie Analytique
Melle GARAT Anne Toxicologie
M. GELEZ Philippe Biomathmatiques
M. GERVOIS Philippe Biochimie
Mme GOFFARD Anne Virologie
Mme GRAVE Batrice Toxicologie
Mme GROSS Barbara Biochimie
Mme HANNOTHIAUX Marie-Hlne Toxicologie
Mme HELLEBOID Audrey Physiologie
M. HENNEBELLE Thierry Pharmacognosie
M. HERMANN Emmanuel Immunologie
M. KAMBIA Kpakpaga Nicolas Pharmacologie
M. KARROUT Youness Pharmacotechnie Industrielle
Mlle LALLOYER Fanny Biochimie
M. LEBEGUE Nicolas Chimie thrapeutique 1
Mme LIPKA Emmanuelle Chimie Analytique
Mme LORIN-LECOEUR Marie Chimie Analytique
Mme MARTIN Franoise Physiologie
M. MOREAU Pierre Arthur Sciences vgtales et fongiques
Melle MUSCHERT Susanne Pharmacotechnie industrielle
Mme NEUT Christel Bactriologie
Mme PINON Claire Biomathmatiques
M. PIVA Frank Pharmacie Galnique
M. POMMERY Jean Toxicologie
Mme POMMERY Nicole Toxicologie
M. RAVAUX Pierre Biomathmatiques
Mme ROGER Nadine Immunologie
M. ROUMY Vincent Pharmacognosie
M. SERGHERAERT Eric Droit et dontologie pharmaceutique
Mme SIEPMANN Florence Pharmacotechnie Industrielle
Mlle SINGER Elisabeth Bactriologie
M. TAGZIRT Madjid Hmatologie
Mme THUILLIER Pascale Hmatologie
Mme VANHOUTTE Genevive Biochimie
Mme VITSE Annie Parasitologie
M. WILLAND Nicolas Chimie organique
M. YOUS Sad Chimie Thrapeutique 1

M. FURMAN Christophe Pharmacobiochimie (ICPAL)
Mme GOOSSENS Laurence Chimie Organique (ICPAL)
M. MILLET Rgis Chimie Thrapeutique (ICPAL)

Liste des Maitres de Confrences - Praticiens Hospitaliers

Mme BALDUYCK Malika Biochimie
M. DECAUDIN Bertrand Pharmacie Clinique
Mme ODOU Marie Franoise Bactriologie

Professeurs Agrgs


5

Mme MAYES Martine Anglais
M. MORGENROTH Thomas Droit et dontologie pharmaceutique

Professeurs Certifis

M. HUGES Dominique Anglais
Mlle FAUQUANT Soline Anglais
M. OSTYN Gal Anglais

Professeurs Associ - mi-temps

M. ABADIE Eric Droit et dontologie pharmaceutique

Matres de Confrences ASSOCIES - mi-temps

Mme BERTOUX Elisabeth Pharmacie Clinique
M. CAZALET Jean Bernard Pharmacie Clinique
M. CREN Yves
Biomathmatiques
Information Mdicale
M. FIEVET Pierre
Biomathmatiques
Information Mdicale
M. FRIMAT Bruno Pharmacie Clinique
M. WATRELOS Michel Droit et dontologie pharmaceutique
M. ZANETTI Sbastien
Biomathmatiques -
Pharmacie virtuelle

AHU

M. LANNOY Damien Pharmacie Galnique
M. SIMON Nicolas Pharmacie Galnique

6

3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX
Tel. : 03.20.96.40.40 - Tlcopie : 03.20.96.43.64
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LUniversit nentend donner aucune approbation aux opinions
mises dans les thses ; celles-ci sont propres leurs auteurs.

7

REMERCIEMENTS

A Monsieur KAMBIA Nicolas
Vous me faites lhonneur de prsider le jury de cette thse.
Veuillez trouver ici le tmoignage de ma reconnaissance et de mon profond respect.

A Monsieur le Professeur BRUNET Claude
Vous me faites lhonneur de juger cette thse.
Pour votre disponibilit, ainsi que les conseils que vous mavez apports afin de me guider
dans mon travail.
Recevez le tmoignage de ma gratitude et de mes sincres remerciements.

A Monsieur le Docteur GHESQUIERE Ludovic
Pour avoir accept dtre membre du jury de cette thse, ainsi que les bons conseils donns
la pharmacie pour maider dans le travail.

A ma famille, mes amis
Pour leur soutien durant toutes ces annes, pour tous ces bons moments passs ensemble.
Merci.

A mes parents
Sans qui je ne serais pas ce que je suis aujourdhui, pour mavoir soutenu durant toute ma
scolarit.
Ce travail vous est entirement ddi.
Merci.

8

Table des matires
INTRODUCTION-DEFINITION 10
I PHYSIOPATHOLOGIE 11
A) Un peu dhistoire 11
B) Epidmiologie et tiologie 13
1) Facteurs gographiques 13
Gradient Nord-Sud 13
Influence des migrations 14
2) Facteurs environnementaux 15
Infections 15
Vitamine D et Ultraviolets 16
Alimentation 16
3) Facteurs gntiques 16
Sexe 16
Gnes incrimins 16
4) Autres facteurs de risque 17
Vaccin contre lhpatite B 17
C) Physiopathologie 17
1) Rappels anatomiques 17
2) Processus de dmylinisation 19
3) Formes cliniques 21
a)Forme rmittente 21
b) Formes progressives 21
4) Symptmes 22
a) Atteintes optiques 22
b) Spasticit 23
c) Troubles sphinctriens 23
d) Asthnie 24
e) Douleurs 25
f) Troubles de lhumeur 25
g) Troubles cognitifs 26
5) Diagnostic 26
a) Diagnostic clinique 26
b) IRM 28
c)Etude du LCR 29
d) Potentiels voqus 30
II TRAITEMENTS 31
A) Traitements tiologiques 31
1) Principes des traitements 31

9

2) Traitement des pousses 31
Corticodes 31
3) Traitements de fond 32
a)Actate de glatiramre 32
b) Interfron 36
c)Azathioprine 40
d) Mitoxantrone 42
f) Mthotrexate 46
4) Nouvelles voies thrapeutiques 50
a) Laquinimod 50
b) Natalizumab 51
c) Alemtuzumab 54
d) Rituximab 57
e) Statines 58
f) Fampridine 59
g) Daclizumab 60
h) Fingolimod 61
i) Cladibrine 64
j) Teriflunomide 66
k) Fumarates 68
5) Autres traitements 70
Apithrapie 70
Homopathie 71
Hypnose 71
Cannabis 71
B) Traitements symptomatiques 72
C) Prise en charge non mdicamenteuse 77
1) Rducation 77
a)Rducation motrice 77
b) Prise en charge cognitive 78
2) Dispositifs mdicaux 78
3) Suivi psychologique 79
4) Suivi clinique et paraclinique 80
a) Examens cliniques 80
b) Examens paracliniques 80
c) Autres examens 80
d) Professionnels de sant impliqus 81
e) Rseaux de soins et associations 82
CONCLUSION 84

10

Introduction-Dfinition

La Sclrose en Plaques, encore appele SEP, est une maladie touchant le systme
nerveux central, cest la pathologie neuro-dgnrative la plus frquemment retrouve chez
ladulte jeune.
Elle touche en particulier la gaine de myline entourant les axones des nerfs, ce qui
entraine de nombreux symptmes et complications.
Dans la premire partie nous allons nous concentrer sur la physiopathologie de la
maladie, avec tout dabord un rappel historique sur la dcouverte de la maladie, ensuite nous
verrons les diffrents facteurs pouvant tre responsables ou protecteurs dun ventuel
dveloppement de SEP et pour terminer, nous nous pencherons sur les mcanismes
daction qui rgissent cette pathologie, avec un bref rappel anatomique du systme nerveux
central et de son fonctionnement, nous passerons ensuite sur les processus de destruction
de la gaine de myline en eux-mmes, ainsi que les diffrentes formes de la maladie, nous y
aborderons galement les diffrents symptmes ressentis par les patients.
En ce qui concerne la deuxime partie, nous y verrons laspect thrapeutique, c'est--
dire les diffrents traitements existants, quils soient spcifiques des pousses ou au
contraire des traitements au long court, nous y verrons en dtail chacune des principales
molcules utilises dans le traitement de la maladie, ainsi que les perspectives davenir et
les dcouvertes des nouvelles voies thrapeutiques, nous aborderons galement les
diffrents aspects de la prise en charge, quelle soit mdicamenteuse ou non, et pour finir les
diffrents professionnels de sant impliqus dans la prise en charge de ces patients.

11

I Physiopathologie

A) Un peu dhistoire

La Sclrose en Plaques a pour la premire fois t dcrite par le Docteur CHARCOT
au XIXe sicle(1). Pour autant, les premires traces de cette maladie sont bien plus
anciennes, elles pourraient dater du XVe sicle, en effet, des documents portant sur la
Sainte Lidwina et datant de 1421 montrent des concordances avec la SEP que nous
connaissons actuellement, elle prsentait les symptmes suivants : atteinte motrice qui sest
rvle par une chute cheval, ensuite elle prouva des difficults se dplacer, ce qui lui
impliqua de saider des meubles autour delle, par la suite une paralysie progressive du bras
droit, puis une ccit dun seul ct, une paralysie des jambes, des escarres au niveau du
sige. Le dcs de Sainte Lidwina 53 ans serait d des complications au niveau rnal.
Au vue de ces symptmes, on peut estimer que cette personne tait atteinte dune forme
progressive de la SEP.

Les chercheurs pensent que la Sclrose en Plaques serait apparue en Scandinavie,
partir du Xe sicle, et quelle ft dissmine en Europe par les Vikings, de ce fait le cas de
Lidwina pourrait correspondre une Sclrose en Plaques. Dautres cas ont t dcrits plus
tard, mais cest le neurologue Charcot qui fut le premier dcrire la maladie, en effet en
1835, aprs une synthse de nombreux cas cliniques qui lui ont t prsents, il dcrit la
dgnrescence de la gaine de myline, tout en ne touchant pas les nerfs eux-mmes, il
dcrit les processus inflammatoires autour des diffrents vaisseaux sanguins proches des
cellules nerveuses. Il observa galement les diffrentes lsions dues la maladie, quil
peroit comme des tches grises et dures au niveau de la moelle, ces taches ntant pas
prsentes sur toute la surface de la moelle ou de coupe de cerveau, il dcide dappeler cette
maladie, la sclrose en taches ou en les.

Le terme de Sclrose en Plaques va apparatre plus tard, cest le docteur Vulpian qui
utilisera ce terme en 1866 devant La Socit Mdicale des Hpitaux de Paris, en effet celui-
ci fit une description de 3 cas cliniques prsentant les symptmes dune SEP, alors que deux
de ces patients souffraient en fait de la Maladie de Charcot, qui est une maladie touchant
galement le systme nerveux, assez proche de la SEP au niveau des caractristiques
cliniques. Pour poser le diagnostic dune SEP, le Docteur Charcot utilisait une triade de
symptmes :
-une dysarthrie, qui se manifeste par une locution mal articule
-un nystagmus, c'est--dire un mouvement saccad des globes oculaires
-un tremblement intentionnel, c'est--dire lors de la prhension des objets.

12

Cette triade de symptmes porte dsormais son nom, mais lpoque, Charcot
sapert quil existait dautres symptmes pour dcrire cette mme maladie, de plus, il
dcouvrit que cette maladie prsentait des formes bnignes au dbut, il les dcrivit comme
des formes frustres de la SEP. Quant lorigine de la maladie, il savoua incapable de la
trouver, il remarqua que les patients ayant t atteints avaient des antcdents infectieux, il
nota aussi que la maladie tait parfois rsultante un choc dorigine psychologique, pour
terminer il estimait que la maladie ntait pas hrditaire bien quayant suivi plusieurs cas
dans une mme famille.

Par la suite, les chercheurs se sont penchs sur cette maladie, lpoque, les
recherches se basaient sur lorigine possible de la maladie, et tous les chercheurs pensaient
quil sagissait dune maladie dorigine infectieuse, voire allergique, ainsi, jusquaux annes
1960, les hypothses tournaient autour dun germe touchant les nerfs. Cest en 1966, avec
les dbuts de limmunologie, et la dcouverte des immunoglobulines au niveau du systme
nerveux, que les chercheurs penchrent vers une origine immunologique de la maladie, cest
partir de cette anne que lon utilisa des immunosuppresseurs dans le traitement de la
Sclrose en Plaques, mme si ces substances taient dj utilises pour viter les rejets de
greffes.
Maintenant nous allons aborder laspect pidmiologique de la maladie ainsi que les
causes probables de cette affection, nous y verrons galement les facteurs protecteurs vis--
vis de cette maladie.

13

B) Epidmiologie et tiologie
1) Facteurs gographiques

Gradient Nord-Sud
On observe galement un gradient au niveau de la prvalence de la SEP, en effet
dans lhmisphre nord, la prvalence est plus leve si lon se trouve vers le Nord, dans
lhmisphre sud, elle est plus leve lorsque lon sapproche du Sud, les zones tropicales
sont pargnes par la maladie, en effet la prvalence est plus faible sous les tropiques,
les zones les plus touches sont le continent europen, la partie sud du Canada, le nord des
Etats-Unis, ainsi que la Nouvelle Zlande et enfin le sud de lAustralie, la prvalence
moyenne de ces zones tant suprieure 60 cas pour 100 000 habitants(2), avec par
exemple une prvalence de 300 cas pour 100 000 habitants dans les les Orcades, au nord
de lEcosse.

Cependant la rpartition nest pas aussi simple, globalement il existe bien un tel
gradient, mais il existe des variabilits interrgionales, mme si les latitudes sont les mmes
la prvalence peut varier. Par exemple, en Afrique du sud, o la prvalence est globalement
moyenne, la population noire est trs rarement touche par la maladie, le Japon, qui se
trouve aux mmes latitudes que lEurope prsente une prvalence faible, tandis que lEurope
prsente une forte prvalence, de ce fait on pense quil y aurait une origine ethnique, et donc
gouverne par certains gnes dans les variations de prvalence pour une mme latitude.

La prvalence peut varier de faon assez notable pour un mme pays, une tude
ralise en Ecosse a confirm lexistence dun gradient Nord-Sud, lhypothse mise par les
chercheurs pour expliquer ce gradient serait un manque dapport en Vitamines D et en rayon
UV pour les habitants du Nord du pays(3).

14

Prvalence de la Sclrose en Plaques dans le monde(4)
Influence des migrations
Des tudes ont t faites sur lincidence des migrations vis--vis de la prvalence de
la maladie. Les populations dorigine europenne sont les plus touches, alors que les
Asiatiques ou les Africains semblent protgs vis--vis de la maladie, toutefois, lors de
migrations de populations dans des zones de prvalence diffrentes, on a observ que si
cette migration avait lieu avant la pubert, la prvalence tait celle de la zone darrive, alors
que si la migration a lieu aprs la pubert, les populations conservent leur prvalence
dorigine, mais pour les gnrations suivantes, il a t montr que les descendants
retrouvent la prvalence de la rgion dorigine.

Des tudes ont t faites pour tenter de dterminer un ge limite quant linfluence
de la migration sur lincidence des migrants, il en rsulte que cet ge limite serait proche de
15ans, mais il pourrait staler de 11 45 ans selon dautres tudes. Il faut cependant
nuancer cette conclusion, en effet, il a t observ que des Japonais ayant migr aux Etats
Unis, ont une prvalence plus faible, que des Japonais ayant migr en Europe, cette
diffrence est donc probablement due diffrents facteurs environnementaux(5).

15

2) Facteurs environnementaux

Infections
Des tudes ont rcemment t menes pour dterminer si des infections antrieures
pouvaient entrainer une augmentation du risque de dvelopper une sclrose en plaques.
Ces tudes ont t portes sur diffrents pathognes : tout dabord nous verrons le cas de
Chlamydia pneumoniae, cest une bactrie intracellulaire considre comme ayant un rle
dans le dclenchement de la maladie, daprs une tude, la majorit des gens sont entrs en
contact avec la bactrie, de lordre de 80% de la population(6).

Plusieurs tudes ont t menes pour dterminer si Chlamydia pneumoniae pouvait
tre responsable de maladies neurologiques, telles que la sclrose en plaques, ou encore la
maladie dAlzheimer. Les rsultats ont montr une prsence dimmunoglobulines anti-
Chlamydia dans le fluide crbro-spinal de nombreux patients, cependant aucun lien de
cause effet na t dmontr avec la survenue dune sclrose en plaques, donc on ne peut
conclure que cette bactrie soit en partie responsable du dveloppement de la maladie, mais
on ne peut pas non plus exclure cette possibilit avec certitude.

Un autre pathogne a galement t lobjet dtudes, il sagit de lHerpes virus, en
particulier les types 1, 6 et 7. Pour le type 6, des taux levs du virus ont t observs dans
le sang de patients atteints de sclrose en plaques, ainsi que des anticorps dirigs contre ce
virus, en particulier lors de la phase active de la pathologie, toutefois, aucune preuve na t
faite quant la responsabilit du virus vis--vis de la maladie. Une ractivation du virus ne
peut tre exclue comme pouvant tre un facteur de risque environnemental. En ce qui
concerne le type 7, dans le cadre des pathologies touchant la myline, on observe une forte
ractivation de ce virus.

Un autre virus fait galement lobjet dtudes sur sa responsabilit vis--vis de la
sclrose en plaques, il sagit du virus Epstein-Barr, car chez de nombreux patients atteints
de sclrose en plaques, il a t constat une sropositivit vis--vis de ce virus. Cependant,
la preuve de la responsabilit de ce virus dans la pathognie de la maladie na pas t
trouve.
Le type 1 des Herpes virus lui aussi fait lobjet dtudes, il pourrait tre impliqu
dans lapparition de la SEP, car lors de cette tude des taux levs dARN et dADN viraux
ont t observs chez les patients atteints de sclrose en plaques, et pas dans le groupe
tmoin, cependant les rsultats sont insuffisants pour mettre toute conclusion.

16

Le virus de la Varicelle ou VZV a t tudi galement, les rsultats sont insuffisants
pour conclure sur un ventuel rle dans le dveloppement de la sclrose en plaques.

Vitamine D et Ultraviolets
Une tude ralise en Australie dans plusieurs rgions du pays a mis en vidence un
rle protecteur des ultraviolets vis--vis de la sclrose en plaques, en effet il y a diminution
de la prvalence de la pathologie dans les rgions exposes aux UV, en particulier de type
B. Pour ce qui est de la vitamine D, les rsultats quant un ventuel effet protecteur sont
insuffisants(7), mme si il a t constat que le taux sanguin de vitamine D tait globalement
plus faible chez les patients atteints de sclrose en plaques, par rapport la population
normale(8).
Nous avons vu prcdemment que ltude cossaise allait dans le mme sens, les
habitants du Nord du pays tant moins exposs aux UV, la prvalence de la maladie y est
plus importante.

Alimentation
Des tudes ont t faites pour dterminer si la prise alimentaire de graisses satures
lors dun rgime dsquilibr pouvait augmenter le risque de dveloppement dune sclrose
en plaques, ces tudes nont pas montr de lien entre laugmentation du risque dapparition
de la maladie, malgr un rgime dsquilibr, les apports en fer, magnsium ainsi que le
calcium pourraient tre lis la progression de la maladie, cependant de nouvelles tudes
sont ncessaires(9).

3) Facteurs gntiques
Sexe
La SEP est une maladie auto-immune prdisposition fminine, en effet, elle touche
2 fois plus les femmes que les hommes. Les causes prcises de cette affection ne sont pas
bien dfinies, on estime toutefois quelle est dorigine gntique, mme si elle nest pas
hrditaire. Certains gnes ont t dcrits comme suspects au niveau de la SEP.

Gnes incrimins
La sclrose en plaques nest pas proprement parler une maladie gntique, car son
dclenchement ne repose pas uniquement sur des gnes dficients, cette pathologie repose
sur des facteurs environnementaux et certains gnes. Le patrimoine gntique influence la
sensibilit ou au contraire la rsistance face la maladie, les gnes responsables de cette
sensibilit dpendent du systme HLA.

17

Les gnes incrimins sont les gnes de type HLA DQ et HLA DR (10). Une tude de
2004 effectue par Oksenberg(11), sur 1000 patients amricains, dorigine africaine, montre
une liaison entre le dveloppement de la maladie et la prsence du gne HLA-DRB1,
cependant cette tude doit encore tre confirme, afin de dterminer avec prcision quel
allle de ce gne pourrait tre responsable de la maladie.
La difficult de la tche rside dans le fait que selon lorigine ethnique des patients,
ce ne sont pas les mmes allles qui sont impliqus. Chez les Europens, lallle rencontr
est le DRB1501, alors que pour les Asiatiques, il sagirait plutt de lallle DRB1502.

4) Autres facteurs de risque
Vaccin contre lhpatite B
Durant quelques annes, le vaccin contre lhpatite B tait pressenti comme pouvant
tre responsable dune augmentation du risque de dvelopper une sclrose en plaques. Une
tude franaise a dmontr que ce risque na pas pu tre prouv avec certitude, de ce fait,
les autorits sanitaires franaises conseillent de maintenir la vaccination contre lhpatite B
dans les populations risque telles que les personnels soignants des hpitaux, puisque le
rapport bnfice/risque est largement favorable pour la vaccination. Toutefois, la prudence
reste de mise en ce qui concerne les personnes ayant des antcdents familiaux de sclrose
en plaques.
C) Physiopathologie

1) Rappels anatomiques
Le systme nerveux se compose de cellules nerveuses, ces cellules prsentent des
prolongements appels axones et dendrites. Les dendrites servent communiquer entre
diffrentes cellules, les axones eux sont responsables de la conduction nerveuse, pour
acclrer cette conduction, les axones sont recouverts dune gaine isolante, la gaine de
myline.
Cette gaine est forme par les cellules de Ranvier, ces cellules sont enroules autour du
nerf, cependant, la gaine ne recouvre pas entirement le nerf, elle forme des boudins
spars par des trous que lon appelle nuds de Ranvier, de ce fait pour que la conduction
se fasse, elle doit se faire de manire saltatoire, c'est--dire que linformation doit sauter par-
dessus la gaine.
Linformation nerveuse tant dorigine lectrique, cest une diffrence de potentiel de part et
dautre dun nud de Ranvier qui permettra le passage de linflux nerveux.

18

Schma dune cellule nerveuse(12)

La conduction du message nerveux se fait de la manire suivante : il sagit en fait
dune augmentation du potentiel lectrique de membrane, au repos, celui-ci est -70mV,
lors dun message nerveux, le potentiel passe alors 60mv, grce lentre dions sodium
dans la cellule nerveuse, travers des canaux spcifiques. Pour permettre une transmission
nerveuse dans un seul sens, lactivation des canaux est suivie par une priode dinactivation,
ce qui empche la mise en place dun nouveau message nerveux dans le mauvais sens. La
gaine de myline autour des axones permet une acclration de la vitesse de conduction,
car les dpolarisations ne se font pas au niveau local, mais elles stalent sur de plus
grandes distances, le potentiel doit parcourir une plus grande distance pour se propager.
Voici 2 schmas qui expliquent la conduction de linflux nerveux :

Schma dun influx nerveux sur une fibre sans myline(13)

Schma dun influx nerveux sur une fibre mylinise(14)

19

2) Processus de dmylinisation
La sclrose en plaques est une maladie touchant le systme nerveux, elle se traduit
par une dmylinisation des axones. Cette dmylinisation est due un processus
inflammatoire, ce sont les cellules du patient lui-mme qui sont responsables de cette
dgradation. Ce processus est complexe est fait intervenir de nombreux types cellulaires,
tels que les lymphocytes ou encore les cellules prsentatrices dantignes.

En temps normal, la gaine de myline est inaccessible aux cellules immunitaires,
telles que les lymphocytes, en effet le systme nerveux central est spar de la circulation
gnrale par une barrire appele Barrire Hmato-Encphalique.
Pour que les lymphocytes puissent se retrouver au niveau du systme nerveux
central, ils doivent donc franchir cette barrire, pour se faire ils ncessitent une activation
pralable. Cette activation se produirait au niveau de la circulation gnrale par la
reconnaissance de peptides antigniques par les lymphocytes T4, encore appels
lymphocytes T-helper(15) (16).
Ces peptides antigniques seraient prsents la surface des cellules prsentatrices
dantignes, et ils seraient prsents aux lymphocytes T4 grce aux molcules du CMH de
classe II. Les lymphocytes T4 interagissent ensuite avec des lymphocytes de type B,
provoquant ainsi leur passage travers la BHE.
Les lymphocytes T8 peuvent galement reconnaitre lantigne directement grce aux
cellules prsentatrices dantignes, ils sen retrouvent galement activs, ils peuvent alors
traverser la BHE.

Lactivation des diffrents lymphocytes provoque une sur-expression de protines
particulires leur surface, ces protines sont appels molcules dadhsion, comme le
LFA-1 (Leukocyte Function-Associated molecule-1) ou encore lintgrine 41, qui sont
reconnues au niveau membranaire respectivement par ICAM-1 (Intercellular Adhesion
Molecule 1) et VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) et permettant donc de traverser la
couche de cellules endothliales(17).

Les lymphocytes, une fois dans le systme nerveux central, doivent nouveau
rentrer en contact avec de nouvelles cellules prsentatrices dantignes, ce rle est tenu par
les cellules microgliales, ces cellules expriment des molcules du CMH de classe II qui sont
alors reconnues par les lymphocytes T4.
Une fois la reconnaissance effectue, les cellules microgliales vont relarguer de
nombreuses substances pro-inflammatoires, comme le TNF- ou encore le NO, qui vont
directement dtruire les cellules de la gaine de myline(15).

20

Les lymphocytes T4 tant rentrs en contact avec les cellules microgliales peuvent
galement librer des cytokines pro-inflammatoires, il sagit alors dinterleukine IL-2 ainsi que
dIFN-.
Les lymphocytes T8 ont une action directe sur les cellules nerveuses, une fois activs
et passs travers la BHE, ils sont directement toxiques vis--vis de la gaine de myline.
Enfin, les lymphocytes B se trouvant dans le systme nerveux central, aprs la
prsentation de lantigne dans la circulation gnrale, peuvent produire des anticorps
dirigs contre la gaine de myline, entretenant ainsi le processus inflammatoire.
Cependant ces lymphocytes produiraient galement de lIL-10, qui aurait un rle
protecteur, puisquelle est retrouve en plus grande quantit lors des phases de rmission
de la maladie.

Lantigne responsable de lactivation des lymphocytes nest pas prcisment connu,
cependant il existe un modle exprimental lEAE (Encphalomylite Allergique
Exprimentale), dans lequel on introduit des motifs peptidiques issus de la myline tels que
la MBP (Protine Basique de la Myline) ou encore la glycoprotine oligodendrocytaire
MOG(18) (19).
Il savre que ces motifs peptidiques seraient proches de certains virus comme
lHerps virus, comme nous avons vu prcdemment.

Reprsentation du processus de dmylinisation(20)

21

3) Formes cliniques
a)Forme rmittente
Cest une forme de pathologie qui se caractrise par une succession de phases de
pousses puis de phases de rmission, les pousses nentrainent pas ou peu de squelles,
le nombre ainsi que lintensit dpend de chaque patient, on considre une phase de
pousse si les troubles lis la maladie saggravent durant une dure minimale de 24
heures. Ce type dvolution de la maladie est le plus frquent, en effet il est retrouv chez
prs de 80% des patients.

Evolution dans le temps de la forme rmittente(21)
b) Formes progressives

SEP Progressive Primaire SEP-PP
Cest une forme de sclrose en plaques assez rare, peu prs 10% des cas. Elle se
manifeste par une absence de pousses, la maladie progresse de manire constante, il ny a
pas de phase aigue avec une augmentation des troubles, mais au contraire une
augmentation continue, cependant on peut observer des phases de plateau dans
laggravation des symptmes. Chez une proportion trs faible de patients, de lordre de 5%,
lvolution de la maladie se caractrise par des phases de pousses bien dfinies, tout en
conservant une aggravation continue des symptmes.

Evolution dans le temps de la forme primaire-progressive(21)

22

SEP Secondairement Progressive SEP- SP
La SEP secondairement progressive est la forme suivant la forme rmittente, en effet
aprs quelques annes celleci prsente des aggravations plus importantes entre les
pousses, cela concerne peu prs 60% des patients atteints dune forme rmittente de la
maladie, ce mode dvolution sobserve aprs plusieurs annes de maladie.

Evolution dans le temps de la forme secondairement progressive(21)

4) Symptmes
La sclrose en plaques tant une pathologie qui atteint les nerfs, elle se traduit par
une multitude de symptmes possibles. Cette maladie ne sexprime pas toujours de la mme
faon en fonction de chaque patient, il nexiste pas de sclrose en plaques type, nous allons
ainsi voir une liste de symptmes frquemment observs lors de SEP, mais il nexiste aucun
patient qui prsente tous ces symptmes la fois.
Les principaux symptmes de la SEP sont donc :
a) Atteintes optiques

Cest peut-tre le symptme le plus caractristique de la sclrose en plaques, en
effet, la nvrite optique rtrobulbaire est un symptme qui permet de rvler la maladie dans
15 30% des cas. Ce trouble optique se caractrise par une diminution de la vision,
accompagne dune douleur priorbitaire, il est d une atteinte du nerf optique, lexamen
visuel on peut galement observer un scotome central (22).
Ce symptme est en gnral unilatral, rversible au bout de quelques heures voire
quelques jours la plupart du temps, avec une rcupration de lacuit visuelle de lordre de
80% dans les 6 mois, mais parfois aprs plusieurs pousses, la nvrite peut entrainer la
ccit complte de lil. Lexamen du fond de lil prsente une atrophie optique, c'est--
dire une pleur de la papille optique.
En association avec ce symptme on peut galement observer ce que lon appelle le
phnomne dUhthoff, qui correspond une diminution de lacuit visuelle en cas deffort, ou
daugmentation de la temprature, ce qui traduit une sensibilit accrue des fibres
dmylinises face la chaleur(23).

23

La prise en charge thrapeutique de ce symptme repose sur lutilisation de
corticodes forte dose pendant quelques jours, ce qui diminue la possibilit de survenue
dun autre pisode et permet damliorer la rcupration de lacuit visuelle.

b) Spasticit

La spasticit est un trouble moteur trs frquemment rencontr chez les patients
atteints de sclrose en plaques, en effet elle est perue dans 70% des cas, elle correspond
une raction exagre du rflexe dtirement ou encore appel reflexe myotatique, cette
raction exagre entrane donc des contractions musculaires involontaires, des douleurs et
des fourmillements.
Il apparait vident que des contractions involontaires ne permettent pas une motricit
normale du patient, cest pour cette raison quil est ncessaire quelle soit prise en charge de
faon efficace, de plus la spasticit est aggrave par les pines irritatives, c'est--dire une
pathologie annexe pouvant avoir des rpercussions sur larc rflexe, il peut sagir par
exemple dune infection urinaire, une escarre, un fcalome, ou encore un ongle incarn, ces
symptmes doivent tre traits afin damliorer la spasticit(24).
La spasticit se mesure grce lchelle dAshworth, qui stend sur 5 niveaux, afin
de quantifier laugmentation du tonus musculaire(25).
Niveau Critre
0 Pas daugmentation du tonus musculaire
1 Lgre augmentation du tonus musculaire avec simple sensation
daccrochage ou minime rsistance en fin de course
1+ Lgre augmentation du tonus musculaire avec simple sensation
daccrochage suivi dune minime rsistance au cours de la premire moiti
de la course musculaire
2 Augmentation importante du tonus musculaire durant toute la course
musculaire mais le segment du membre reste facilement mobilisable
3 Augmentation considrable du tonus musculaire. Le mouvement passif est
difficile
4 Hypertonie majeure. Mouvement passif impossible

c) Troubles sphinctriens

Les troubles sphinctriens sont trs frquents dans la sclrose en plaques, ils
doivent tre pris en charge de faon prcoce, car ils peuvent fortement dgrader la qualit
de vie du patient, tant dun point de vue physique que psychologique(24).

24

Au niveau vsical, ces troubles se manifestent de plusieurs faons, soit par une
impriosit, c'est--dire par une envie soudaine et incontrlable duriner, ce qui peut aboutir
sur des fuites urinaires si la miction nest pas effectue. Les patients peuvent galement tre
atteints de pollakiurie, ce qui correspond une augmentation du nombre de mictions,
diurnes et nocturnes, avec limpact sur la qualit de vie qui en dcoule, surtout en cas de
mictions nocturnes. Ces symptmes sont dus ce quon appelle une vessie hyperactive, le
muscle vsical, appel dtrusor, est en permanence stimul par les voies nerveuses
parasympathiques.
Inversement, les patients peuvent souffrir de dysurie, c'est--dire quils prouvent une
difficult vidanger leur vessie de faon correcte, il peut donc persister un volume rsiduel
au niveau de la vessie, on parle alors de rtention urinaire, cette rtention peut tre totale,
avec une vidange urinaire nulle.
Ces signes sont dus une hyperactivit du sphincter vsical. Lapparition dinfections
urinaires est une complication de la rtention urinaire, celles-ci doivent tre prises en charge
par antibiothrapie adapte.
La sclrose en plaques peut galement entrainer des troubles sexuels, chez la
femme, ils se manifestent par des douleurs et une sensibilit exagre, tandis que chez
lhomme, il sagit surtout de troubles de lrection.
Au niveau intestinal, on peut observer une constipation, aggrave par un transit
ralenti, ou au contraire des fuites de matires fcales, dans le cas dun sphincter dfaillant.
d) Asthnie
La fatigue est un symptme peru comme un sentiment de faiblesse, de manque
dnergie. Cest un symptme subjectif car tout le monde nest pas sensible de la mme
faon, cependant, il est frquemment rencontr chez les patients atteints de SEP. Lasthnie
peut toutefois tre estime soit par des questionnaires, soit par une chelle visuelle
semblable lchelle utilise pour estimer les douleurs(24).
Cela se traduit au quotidien par une difficult excuter les tches qui, pour une
personne saine, ne ncessitent pas un effort important.

La qualit de vie des patients se trouve donc perturbe, les patients peuvent perdre
confiance en eux, ils sont alors dmotivs, ce qui ne peut amliorer le symptme de fatigue.

La fatigue peut tre dfinie comme primaire, cest--dire dont la cause est la
pathologie elle-mme, soit secondaire, les causes peuvent alors tre nombreuses : les
mdicaments comme les interfrons entrainent de la fatigue, les troubles psychiatriques tels
que la dpression engendre par la maladie, les douleurs, provoquant des troubles du
sommeil ainsi quune difficult pratiquer une activit sportive.

25

Elle se prsente sous 2 formes : Aigu, elle est alors prsente depuis quelques
semaines, ou chronique, et donc prsente depuis au moins 6 semaines(26).
e) Douleurs

La douleur est un symptme prsent chez la majorit des patients souffrant de
sclrose en plaques, elle touche environ 70% des patients(24).
Cela reste malgr tout un symptme subjectif, que lon peut quantifier grce des
chelles visuelles ou par interrogatoire.
Il existe plusieurs formes de douleurs : neuropathiques, iatrognes ou encore
secondaires, cest--dire dues dautres symptmes de la maladie.

Les douleurs neuropathiques, ou encore appeles neurognes, sont dues la
dmylinisation des voies nerveuses. Elles peuvent se manifester par des symptmes de
type dcharges lectriques, on parle alors de douleurs paroxystiques.
Les nvralgies faciales font partie de ce type de douleurs, elles peuvent ressembler
une rage de dents intense, voire foudroyer le patient au niveau du cou lorsque lon
baisse la tte, cest ce que lon appelle le signe de Lhermitte. Les douleurs peuvent tre
galement diffuses et prolonges, les patients ressentent alors une impression de chaleur,
voire de brlure, ou encore des fourmillements.

Les douleurs secondaires sont, par dfinition, le rsultat dun autre symptme de la
maladie, par exemple en cas de spasticit, le patient peut ressentir une raideur musculaire.
Ce type de douleurs rpond aux traitements antalgiques, voire anti-inflammatoires, en
associant galement une prise en charge du symptme responsable des douleurs.

Les douleurs iatrognes sont frquentes dans la sclrose en plaques, puisquelles
sont dues aux traitements de fond de la maladie, cest le cas des Interfrons, avec
lapparition dun syndrome pseudo-grippal, prsentant des cphales ainsi que des douleurs
musculaires, ce syndrome peut tre pris en charge par ladministration concomitante de
paractamol.

Les injections rptes de certains mdicaments peuvent devenir douloureuses avec
le temps, pour viter ces douleurs, il est ncessaire de varier les sites dinjections, il est
galement possible de masser la zone, ou encore dassocier un anesthsique local.
f) Troubles de lhumeur
Le trouble de lhumeur le plus frquemment ressenti par les patients est la
dpression.

26

Cette dpression se caractrise par une baisse de lestime de soi, une irritabilit, un
sentiment de frustration, ainsi quune fatigue et un ralentissement moteur, ces 2 derniers
symptmes peuvent galement tre des symptmes part entire de la sclrose en
plaques. La dpression peut aussi tre due aux traitements de fond, cest le cas des
interfrons, qui provoquent frquemment des symptmes dpressifs(24).
Dans tous les cas, la dpression doit tre soigne le plus prcocement possible,
cest pourquoi les proches ainsi que le personnel soignant doivent tre attentifs ces
diffrents symptmes, afin damener le patient consulter un spcialiste si le besoin sen fait
sentir.
La dpression peut aussi apparaitre lannonce du diagnostic de SEP, cest en effet
une maladie trs lourde et invalidante, il nest pas vident pour le patient de supporter un tel
diagnostic.
g) Troubles cognitifs

Les troubles cognitifs apparaissent chez environ 50% des patients atteints de
sclrose en plaques, parmi eux on observe des difficults de mmorisation, un
ralentissement aussi bien moteur que cognitif, ainsi quune certaine difficult maintenir son
attention, cependant le langage, si lon ne considre pas son flux, ainsi que la mmoire
immdiate ne sont pas touchs(24) (28). Pour tablir un diagnostic ainsi que la svrit de
ces troubles, on se rfre des tests psychomtriques adapts.

5) Diagnostic
a) Diagnostic clinique

On pose ce diagnostic selon les algorithmes de Mc Donald, ces critres sont
valables pour des patients gs de 10 59 ans et qui prsentent un tableau symptomatique
pouvant tre compatible avec une sclrose en plaques, sans autre pathologie sous-jacente
de type pilepsie, aphasie ou encore dmence, ces algorithmes prennent en compte le
nombre de pousses et une observation par IRM selon les cas(29) (30).
Les critres de Mc Donald sont les suivants :

27

Clinique Examens complmentaires
2 Pousses ou plus dj rpertories+
preuves dexistence dau moins 2 lsions
existantes
Aucun examen complmentaire
2 Pousses ou plus dj rpertories+
preuve dexistence dune lsion
Observation par IRM dune dissmination
dans lespace, ou 2 lsions observes par
IRM compatibles avec une SEP + LCR positif,
ou attendre une autre pousse avec
localisation diffrente
1 Pousse dj rpertorie+ preuve
dexistence dau moins 2 lsions
Dissmination dans lespace observe par
IRM, ou attendre une autre pousse
1 Pousse dj rpertorie+ preuve
dexistence dune lsion
Dissmination dans lespace observe par
IRM, ou 2 lsions et plus observes lIRM
avec LCR positif, ou dissmination dans le
temps observ lIRM, ou attendre une autre
pousse
Progression neurologique insidieuse
suggrant une sclrose en plaques (en cas
de dissmination dans le temps et lespace
difficile tablir ou des rechutes typiques
non prsentes)
LCR positif + dissmination dans lespace
lIRM et dans le temps, ou progression
continue pendant un an

On entend par pousse, la prsence dun symptme pendant au minimum 24H en
labsence dinfection ou de temprature. Lintervalle entre 2 pousses doit au moins tre de
30 jours.

Pour poser le diagnostic de sclrose en plaques, tous les critres doivent tre
observs, le diagnostic est alors certain.
Sils ne sont pas compltement rencontrs, on pose un diagnostic de Sclrose en
plaques probable, pour terminer, si on nobserve aucun de ces critres malgr une
investigation approfondie, on limine le diagnostic de Sclrose en plaques.

28

b) IRM

Principes de lIRM
LImagerie par Rsonance Magntique est une mthode dobservation de plus en
plus utilise des fins thrapeutiques, quelles soient diagnostiques ou de suivi de la
maladie. Cette mthode permet en effet dobtenir des images des diffrents tissus du corps
humain, ces images tant extrmement prcises, de lordre du millimtre, de plus, on peut
avoir des vues en 3 dimensions des tissus.
Le principe de lIRM repose sur les proprits lectromagntiques des atomes
constituants la matire des tissus, en particulier dans le cas prsent, lIRM utilise surtout
latome dhydrogne. LIRM utilise le spin du noyau de latome dhydrogne, le spin tant un
mouvement de rotation du proton sur lui-mme, ce noyau se comportant comme un aimant.

Pour raliser lexamen, on place le patient dans un champ magntique puissant, de
ce fait les mouvements de spin sorientent dans le sens du champ magntique, ensuite on
excite les atomes dhydrogne en leur appliquant une radiofrquence, on va ensuite
mesurer la relaxation de ces protons, cette relaxation possde plusieurs caractristiques
comme sa frquence, son amplitude, on mesure galement 2 temps de relaxation T1 et T2,
ces deux temps permettent de caractriser les tissus ainsi que de donner le contraste de
lIRM puisque les diffrents tissus humains ne sont pas constitus de la mme quantit
deau, ils prsenteront des temps de relaxation diffrents selon leur teneur en eau, donc en
protons.

La substance blanche apparaitra blanche lors du signal en T1, la substance grise
sera grise, et le LCR sera noir, tandis quen T2 la substance grise sera plus claire que la
substance blanche, et le LCR sera beaucoup plus clair quen T1.
Pour obtenir une meilleure qualit dimage, on utilise des produits de contraste, pour
la sclrose en plaques, on utilise le gadolinium, car au niveau crbral, le contraste des
diffrentes zones nest pas trs important.

En temps normal, le cerveau est comme isol de la circulation sanguine vis--vis des
grosses molcules et dans ce cas, le Gadolinium ne peut tre retrouv dans le cerveau. Sil
y a fixation de ce produit au niveau crbral, cela prouve la prsence dune lsion.
De plus, la fixation du gadolinium ne se fait que sur des lsions rcentes, de lordre
de 4 6 semaines, cest donc lapparition de nouvelles plaques fixant le produit de contraste
qui permet de dterminer une dissmination dans le temps de la maladie.

29

Pour tablir le diagnostic de sclrose en plaques, on doit observer une dissmination
des lsions du systme nerveux central. La fixation sur les lsions des complexes de
gadolinium permettent destimer le nombre ainsi que la dissmination des lsions au niveau
de la matire grise, les lsions appeles hyper-signaux en T2 correspondent des plaques
claires au niveau de la substance blanche, ce tissu apparaissant en blanc au niveau de
lIRM, le contraste tant invers par rapport aux coupes obtenues en T1.
En annexe nous trouverons les images observes lors dune IRM dans le cas dune sclrose
en plaques.
Pour quune IRM soit positive pour les critres de Mc Donald, elle doit remplir 3 des 4
conditions tablies par Barkhof(31) :
-1 lsion T1 rehausse par le Gadolinium ou 9 lsions hyperintenses en T2
-au moins 1 lsion sous-tentorielle (la tente tant la zone entourant le cervelet)
-au moins 1 lsion dans la zone juxtacorticale
-au moins 3 lsions pri-ventriculaires

c)Etude du LCR

Une autre mthode permettant le diagnostic de la sclrose en plaques consiste
tudier la composition du liquide cphalo-rachidien, pour ce faire, on pratique une ponction
lombaire dune faible quantit de ce liquide et on dtermine la quantit de cellules prsentes
dans le liquide.
La ponction lombaire seffectue en milieu hospitalier, il sagit dintroduire une aiguille
entre la 4
e
et la 5
e
vertbre lombaire, voire entre la 3
e
et la 4
e
lombaire, puisqu ces 2
niveaux, le risque de toucher la moelle pinire est trs faible, pour se faire le patient doit
tre assis, bien courb vers lavant, soit le patient est allong sur le ct, en chien de fusil.
En temps normal, c'est--dire en labsence de maladie, le nombre de cellules est trs
faible, de lordre de 5 cellules par millimtre cube de LCR. En cas de sclrose en plaques, ce
nombre est augment de faon modre, les cellules alors rencontres sont en gnral des
lymphocytes, leur nombre ne dpasse pas 50 par millimtre cube de LCR, mais ce qui sert
surtout au diagnostic de la sclrose en plaques, cest la prsence de protines de type
immunoglobulines.
La prsence dimmunoglobulines G dans le liquide cphalo-rachidien, alors que ces
mmes immunoglobulines sont absentes dans le sang montre une inflammation de la moelle
pinire, leur prsence sexplique par une synthse intrathcale, c'est--dire au niveau de la
moelle pinire.
En cas dlectrofocalisation, ces immunoglobulines forment des bandes appeles
bandes oligoclonales, utilises comme critre de diagnostic selon Mc Donald.

30

d) Potentiels voqus

Les potentiels voqus sont des examens qui permettent destimer la vitesse de
conduction de linflux nerveux.
Il existe plusieurs types de potentiels voqus, il sagit des PEV pour potentiels
voqus visuels, dans ce cas la stimulation est visuelle, on utilise par exemple des damiers
noirs et blancs sur un cran, dont les carrs sinversent des vitesses variables.
On value galement la vitesse de conduction au niveau auditif, on parle alors de
potentiels voqus auditifs PEA. Pour effectuer cette mesure, on utilise des sons de trs
courte dure, de lordre de 10 ms. On mesure les potentiels grce des lectrodes places
sur la peau au niveau du crane.
Il existe galement ce quon appelle des Potentiels Evoqus Moteurs, cette fois-ci on
applique un champ magntique au niveau de la nuque, ainsi quau niveau lombaire.
Enfin il existe aussi les Potentiels Evoqus Sensitifs, on applique une stimulation
lectrique aux niveaux des membres, et on recueille les potentiels au niveau de la moelle,
grce des lectrodes poses sur la peau.
Chez les patients atteints de SEP, le temps de latence se trouve augment entre la
stimulation et lapparition du potentiel, ainsi quune diminution de lamplitude du signal
nerveux.
Cependant les Potentiels Evoqus ne sont pas spcifiques de la Sclrose en
Plaques, leur utilisation sert surtout dterminer la dissmination spatiale des lsions,
lexamen de rfrence restant lIRM pour poser le diagnostic.

31

II Traitements

A) Traitements tiologiques

1) Principes des traitements
Le principe gnral des traitements de la sclrose en plaques est de diminuer
lintensit et la frquence des pousses, et ainsi damliorer la qualit de vie des patients et
retarder le plus possible le handicap des patients. Il existe pour cela deux sortes de
traitements :
-les traitements spcifiques des pousses, ils sont en gnral utiliss en cure de
courte priode dans le but de stopper la pousse.
-les traitements utiliss au long court, appels galement traitements de fond. Ils sont
destins diminuer les ractions inflammatoires autour des axones et des vaisseaux. De ce
fait, ils vitent lapparition de nouvelles pousses, ce qui permet de maintenir au mieux la
qualit de vie des patients et de retarder lapparition du handicap, ce sont des traitements
trs lourds et ncessitant un suivi important des patients avec une surveillance biologique
troite.
Pour terminer cette partie sur les traitements, nous verrons les nouvelles voies de
recherche actuelles ainsi que les nouvelles molcules susceptibles dobtenir une autorisation
de mise sur le march pour la sclrose en plaques.

2) Traitement des pousses
Corticodes

Le traitement classique des pousses comprend des injections de
mthylprednisolone Solumdrol en intraveineuse, raison de 1 gramme par jour pass en
3 heures, le tout durant une dure de 3 jours, selon le Moniteur des pharmacies(32). Parfois,
un relai per os est instaur, la dose d 1mg/kg/j mais lintrt de ce relai nest pas
dmontr.
En ce qui concerne les pousses rcalcitrantes la mthylprednisolone, ce qui est
un cas exceptionnel, on peut utiliser ce que lon appelle une plasmaphrse, ce qui
correspond un change plasmatique, mais contrairement la corticothrapie, ce traitement
na pas dinfluence sur lincidence des futures pousses.
Les corticodes peuvent tre utiliss dans de nombreuses situations inflammatoires,
ce sont des produits utiliss trs couramment, leurs effets indsirables sont bien connus, on
observe des troubles hydro-lectriques de type hypokalimies, rtention hydro-sode,
pouvant saccompagner dhypertension artrielle, ou encore une alcalose mtabolique.

32

Au long cours, on peut observer des troubles endocriniens, avec lapparition dun
syndrome de Cushing iatrogne, caractris par lapparition dune obsit de la partie
suprieure du corps, accompagn dun aspect gonfl du visage. Une ostoporose, ainsi
quune fonte musculaire peuvent apparaitre lors de traitements de longue dure, dans le cas
de la sclrose en plaques, ces traitements ne durent que 3 jours, ces perturbations
mtaboliques sont donc inexistantes.
Les corticodes, linstar des AINS peuvent galement provoquer des ulcres
gastroduodnaux, mais de faon moins frquente, plus classiquement, les corticodes
doivent tre pris le matin pour respecter le cycle du cortisol, et ne pas entrainer une
excitation du patient, car la concentration plasmatique du cortisol, hormone corticode
naturelle, montre un pic vers 8h du matin, permettant lveil du sujet, cest pour calquer
ce pic que les corticodes sont administrs le matin et non le soir.

3) Traitements de fond
a)Actate de glatiramre
Structure chimique (33):

LActate de glatiramre est un mdicament commercialis sous le nom de
Copaxone, il est indiqu dans le traitement de la sclrose en plaques voluant par
pousses, cest un mdicament qui se prsente sous forme injectable, il se conserve au
rfrigrateur. La posologie classique de ce mdicament est dune injection par jour, soit 20
mg dactate de glatiramre, linjection doit se faire exclusivement en sous-cutane, en
aucun cas en intraveineuse ou intramusculaire, en rappelant au patient de changer de site
dinjection tous les jours pour viter les ractions dirritation au niveau du site dinjection.

33

La prescription du Copaxone est rserve exclusivement un neurologue, elle ne
peut en aucun cas tre faite par un gnraliste, ce mdicament fait partie des mdicaments
dexception.
Lactate de glatiramre est une substance chimiquement proche des protines de la
myline, en effet elle est compose de diffrents acides amins, lAlanine, lacide
glutamique, la lysine et la tyrosine. Cette squence a t lorigine synthtise dans le but
de crer un modle animal de dmylinisation, cette squence devait entrainer une
dmylinisation, linverse lactate de Glatiramre provoque une diminution de ce
processus inflammatoire.

Elle agit au niveau des cellules immunitaires nuisibles, c'est--dire actives contre les
protines de la myline, en les bloquant, par contre elle possde un effet stimulant sur les
cellules immunitaires rgulatrices de linflammation, en effet lactate de glatiramre induit
une production dinterleukine 10 (IL-10), cette cytokine possde des proprits anti-
inflammatoires, on observe galement une diminution de production dIL-12, qui elle est pro-
inflammatoire. En plus davoir une activit de rgulation de production de cytokines, lactate
de glatiramre inhiberait galement la forme de lIL-1, cytokine pro-inflammatoire trs
prsente dans la sclrose en plaques.

Les tudes faites sur laction de lactate de glatiramre ont mis en vidence une
diminution de production dIL-1, ainsi quune augmentation de la production dun
antagoniste au rcepteur de lIL-1, le sIL-1Ra, ce qui entraine ncessairement une
diminution de linflammation, en effet les taux dARNm pour la production dIL-1 sont
diminus au niveau des macrophages et monocytes sous actate de glatiramre, tandis que
les taux dARNm pour la production de lantagoniste du rcepteur lIL-1 sont augments
dans ces mmes cellules .
Par ce mode daction, on observe une diminution du nombre des pousses ainsi
que de leur intensit, ce qui a galement une incidence sur lvolution de la maladie, celle-ci
se retrouve ralentie, mais lactate de glatiramre na pas montr daction sur lvolution du
handicap, il ne permet que de diminuer linflammation.
Un essai clinique de Phase 3 datant de 1995 a montr une diminution du taux annuel
de pousses pour le groupe sous actate de glatiramre par rapport au groupe plac sous
placebo, le taux est ainsi pass de 0.84 sous placbo 0.59, sur les 251 patients initiaux,
108 dentre eux ont t inclus dans une tude en 2006, le taux annuel de pousses est
descendu 0.2 aprs 10 ans de traitement sous actate de glatiramre(34).

Une tude franco-canadienne runissant 239 patients a montr une diminution du
nombre de lsions actives de lordre de 29%.

34

Lactate de glatiramre a t compar linterfron dans plusieurs tudes. Ces
tudes ont observ plusieurs paramtres, comme le taux annuel de rechutes, le nombre de
lsions actives lIRM ou encore lvolution du score EDSS. Le score EDSS (Expanded
Disability Status Scale) est une chelle trs utilise par les neurologues, elle mesure les
diffrentes atteintes neurologiques ainsi que la capacit du patient pouvoir se dplacer,
elle stale de 0 10, 0 correspondant un examen neurologique normal, 10 tant le dcs
du patient.
Il existe des paliers dans cette chelle, en effet, on considre la dambulation du
patient normale jusquau score de 3.5, cette dambulation est ainsi considre comme
altre partir de 4. Ds que le score atteint le niveau 7, le patient ne peut plus se dplacer
sans fauteuil.
Le tableau suivant montre les principaux paliers de lchelle EDSS
Cotation Caractristiques
0 Examen neurologique normal
3 Handicap fonctionnel modr dans une fonction, patient ambulatoire
5 Handicap fonctionnel entravant lactivit dune journe, patient ambulatoire sur
200m
7 Patient essentiellement confin au fauteuil
8.5 Patient confin majoritairement au lit
10 Dcs du patient

La premire de ces tudes, ltude REGARD, effectue sur 2 ans, na pas permis de
mettre en vidence une diffrence significative defficacit entre la Copaxone et le Rebif,
que ce soit au niveau du nombre de pousses ou encore de lvolution du score EDSS, seul
le nombre de lsions actives observes lIRM montre un lger avantage au traitement par
interfron.
Une seconde tude, nomme BEYOND, relativement proche de ltude REGARD,
puisquelle comparait lactate de glatiramre au Rebif, mais aussi avec le Betaferon, l
encore durant une priode de 2 ans, une fois encore les rsultats nont pas permis de
montrer une meilleure efficacit de linterfron sur le nombre de pousses et de lvolution
du score EDSS, mais uniquement au niveau du nombre de lsions actives lIRM ainsi que
de leur volume, pour ces 2 seuls critres on observe une lgre supriorit des interfrons.

Sur le schma suivant, nous observons lvolution du taux annuel de pousses
durant les tudes REGARD et BEYOND.

35

Evolution du taux annuel de pousses lors des tudes comparatives

Une 3
me
tude nomme BECOME a permis de comparer le Betaferon et lactate
de glatiramre, galement pendant 2 ans, et encore une fois les rsultats entre les 2
mdicaments sont proches.
Betaferon Copaxone
Lsions actives lIRM 2.76 2.45
Nombre annuel de
pousses
0.37 (diminution de 79% /dbut
de ltude)
0.33 (diminution de
83% /dbut de ltude)

Cependant, on observe des effets secondaires avec ce mdicament, ces effets se
composent de ractions au point dinjection, de type douleur ou rougeur, voire mme des
tumfactions dans les cas les plus graves. On observe galement un malaise gnralis
avec des sueurs, une oppression respiratoire ainsi que des palpitations, on a galement
observ quelques 66 ractions anaphylactiques travers le monde, soit sur 80 000 patients,
ces ractions nont pas entrain de dcs.
Par mesure de prcaution, ce mdicament est contre-indiqu chez la femme enceinte
ou allaitante, ainsi que les personnes sujettes une hypersensibilit aux constituants du
produit ainsi quen cas de lsions hpatiques, en ce qui concerne les patients de moins de
18 ans, lefficacit ainsi que la tolrance du produit nont pas t tudies pour cette
catgorie de patients.
En cas de pathologie sous-jacente telle que lpilepsie, dpression ou une maladie
auto-immune, cela relve de la prcaution demploi.

36

b) Interfron

Linterfron est une protine faisant partie de la famille des cytokines, ces protines
sont produites naturellement dans lorganisme, elles ont pour but de stimuler les dfenses
immunitaires.

Les interfrons ont plusieurs activits au niveau de lorganisme, en ce qui concerne
linterfron , il interagit avec les macrophages prsents dans la circulation gnrale, ce qui
entraine une diminution de cytokines pro-inflammatoires. LIFN exerce galement un rle
au niveau de la barrire hmato-encphalique en entrainant une diminution du nombre de
molcules dadhsion la surface de cette barrire, le passage des lymphocytes activs est
du coup rduit.
Il exerce galement une action au niveau du systme nerveux central, puisqu ce
niveau linterfron agit sur de nombreuses cellules, il inhibe les lymphocytes helper
activs, il agit sur les cellules prsentatrices dantignes, il inhibe lexpression de molcules
de CMH de classe 2, la prsentation de lantigne aux lymphocytes est alors plus difficile.
La quantit dinterfron gamma est galement diminue au niveau du systme
nerveux central, cet interfron est lantagoniste de lIFN , il a une activit pro-inflammatoire,
or lutilisation dIFN permet une baisse de production de lIFN , et une augmentation de sa
dgradation.
Par ces nombreuses actions diffrents niveau, lIFN conduit une diminution du
processus inflammatoire, ce qui permet davoir une action globale sur lvolution de la
maladie, avec une diminution des pousses, des lsions au niveau de la gaine de myline.

Il existe 2 sous-types dinterfron utiliss dans le traitement de la SEP, lIFN 1-a et
lIFN 1-b. Linterfron 1-a est commercialis sous le nom de plusieurs spcialits : Rebif
et Avonex, tandis que le 1-b nest commercialis que sous le nom de Betaferon.
LAvonex est compos de 6 millions dUI, soit 30g dIFN, il est administr par voie
Intramusculaire, au rythme dune injection par semaine.
Le Rebif existe quant lui sous plusieurs dosages : 8.8, 22 et 44g dIFN, il
sinjecte par voie sous-cutane cette fois, et ce, 3 fois par semaine.
Enfin le Betaferon se compose de 250 dIFN-1b, ce qui correspond 8 millions
dUI, il sinjecte en voie sous-cutane, comme le Rebif, mais de faon plus frquente, la
raison sune injection tous les 2 jours.
Les 3 spcialits ne peuvent tre utilises que par voie injectable, car linterfron est
une protine qui ne rsiste pas aux sucs gastriques, toute administration par voie orale serait
alors inefficace.

37

Pour chaque spcialit les modalits de conservation sont les mmes, les 3
spcialits doivent tre conserves au rfrigrateur, elles ne doivent pas tre congeles.
Le Betaferon tant prsent sous forme de poudre, il ncessite une reconstitution,
une fois reconstitu il est prfrable de linjecter immdiatement, toutefois la solution
reconstitue est stable quelques heures une temprature allant de 2 8C. Les autres
spcialits sont stables plusieurs jours une temprature infrieure 25C.

Les 3 interfrons sont synthtiss par gnie gntique, partir dinterfron naturel, la
cellule hte permettant la synthse est soit un E. Coli, soit un ovocyte de Hamster. Les
interfrons ainsi synthtiss sont trs proches de linterfron naturel, cela explique une
bonne tolrance des produits chez les patients.

Structure de lInterferon -1a(36)

38

Structure du Betaferon (37)

Les effets indsirables frquemment rencontrs sont nombreux, le principal effet
indsirable tant le syndrome pseudo-grippal aprs linjection, il se traduit par diffrents
symptmes comme de la fivre, des frissons, des courbatures, pourtant ce syndrome peut
tre prvenu par la prise de paractamol avant linjection de linterfron, ladministration de
paractamol peut se poursuivre jusqu 24h aprs linjection de linterfron, cette injection se
fera de prfrence le soir.

On observe galement des douleurs au point dinjection ainsi que des rougeurs, ces
douleurs peuvent tre prvenues en changeant les sites dinjection ou encore en utilisant
des glaons. Linterfron provoque galement des modifications au niveau biologique au
niveau des constantes sanguines et hpatiques avec une augmentation des transaminases.
Pour toute mise en place dun traitement sous IFN un bilan sanguin doit tre effectu, si les
transaminases augmentent jusque 5 fois la normale, les injections dIFN doivent tre
stoppes.
Linterfron provoque galement un syndrome dpressif de faon frquente, les
patients ressentant ce symptme doivent prvenir leur mdecin immdiatement, ces patients
devront faire lobjet dun suivi approfondi, de plus les dpressions et les envies suicidaires
sont frquentes chez les patients atteints de sclrose en plaques, ces symptmes doivent
tre pris en charge de manire efficace. Larrt des injections dinterfron devra tre
envisag dans le cas de syndromes dpressifs importants.
Ces mdicaments sont contre-indiqus dans les cas suivants : grossesse,
allaitement, lhypersensibilit lun des constituants ainsi quen cas de dfaillance hpatique,
ainsi quen cas dpilepsie non contrle.
En cas de troubles dpressifs, ou dune autre maladie auto-immune concomitante,
ces mdicaments sont utiliser avec prudence et une surveillance accrue doit tre mise en
place.

39

LAMM du Betaferon prcise quil peut tre utilis dans les formes rcurrentes de
sclrose en plaques, ainsi que dans les formes secondairement progressives de la maladie.
Le Rebif et lAvonex quant eux ne sont prescrits que dans le cadre dune forme
rmittente de la maladie, ils ne doivent pas tre prescrits dans les formes progressives.

Lefficacit des interfrons a t dmontre lors des essais cliniques, voici un tableau
rsumant les rsultats obtenus(38) :

Interfron Essai
clinique
Taux de rechute moyen
Score EDSS
Taux de rechute annuel
2 ans (placebo)
Betaferon IFNB (1993) 3.4 / 3.0 1.81 (2.62)
Avonex Jacobs (1996) 1.2 / 2.4 1.34 (1.64)
Rebif Prisms (1998) 3.0 /2.5 1.73 (2.56)

Lefficacit du Btaferon peut cependant tre rduite chez certains patients, en
effet, il a t observ lapparition chez une partie des patients sous Btaferon, de lordre de
30% 40%, danticorps neutralisants lIFN. Ces anticorps napparaissent quaprs plusieurs
mois de traitement.

Ce dveloppement danticorps anti-IFN uniquement dirigs contre le Btaferon peut
sexpliquer par une lgre diffrence de structure du Betaferon, par rapport linterfron
naturel ou encore lAvonex et le Rebif. Cette diffrence se trouve au niveau du 17
me

acide amin, linterfron naturel prsente une Cystine alors que le Betaferon prsente une
Srine, ainsi quau niveau de lextrmit N-terminale le Betaferon ne prsente pas de
mthionine la diffrence de linterfron naturel, et de plus le Betaferon nest pas glycosyl,
contrairement linterfron naturel.
Toutes ces diffrences sont dues au mode de fabrication du Betaferon, partir dune
bactrie, alors que lAvonex et le Rebif sont synthtiss par des ovocytes de hamster.

Les interfrons sont classs dans les mdicaments dexception, c'est--dire que leur
prescription est rserve aux spcialistes en neurologie.

40

c)Azathioprine
Structure chimique(33) :

Lazathioprine est une molcule trs connue, elle est en effet frquemment utilise
dans la prvention des rejets de greffes par exemple, cest un agent immunosuppresseur.

Cest un analogue des bases puriques avec une action prfrentielle sur les
lymphocytes T, mais ayant galement une action sur lensemble des cellules
hmatopotiques, mais de manire moins importante que celle du cyclophosphamide, de ce
fait, lazathioprine prsente une toxicit moins leve, et est donc mieux supporte que
lEndoxan, or son utilisation dans le traitement de la sclrose en plaques ne fait pas partie
de lAMM, celle-ci prcise en effet que lazathioprine est utilise dans la prvention des rejets
de greffes ainsi que dans certaines pathologies disimmunitaires telles que la polyarthrite
rhumatode, la maladie de Crohn, la rectocolite hmorragique ou encore le lupus
rythmateux dissmin.

Lazathioprine est utilise au long cours dans la sclrose en plaques, la dose de
150mg/jour. Ce mdicament est donc un immunosuppresseur puissant, cest la raison pour
laquelle il prsente de nombreuses contre-indications : une hypersensibilit lazathioprine
ou lun des composants, la grossesse, car mme en labsence dobservation de
malformations chez lhomme, ladministration pendant la grossesse est viter, car des
leucopnies ainsi que des enfants de bas poids la naissance ont t observes chez des
enfants dont la mre tait sous azathioprine.
La prise dazathioprine est galement contre-indique durant lallaitement, car cette
molcule est retrouve dans le lait maternel.

41

Lazathioprine prsente plusieurs effets indsirables, de par ses proprits
immunosuppressives, on observe frquemment des infections de tous types, on observe
galement une toxicit hmatopotique, ce qui entraine un contrle trs frquent de
lhmogramme, toutes les semaines durant les 2 premiers mois de traitement, ensuite ce
contrle sera effectu tous les 3 mois. En cas dinsuffisance hpatique et/ou rnale, ainsi
quen cas de toxicit hmatologique, la dose dazathioprine doit tre rvalue, elle doit
correspondre la dose minimale efficace.
Lapparition de nauses avec la prise dazathioprine est frquente, mais ce
mdicament semble mieux tolr sil est pris pendant les repas.
Cette molcule est contre-indique avec lutilisation de vaccins vivants tels que le
vaccin conte la fivre jaune, car il y a un risque de dvelopper la maladie, et du fait de la
diminution de la capacit immunitaire du patient, cette maladie peut savrer tre mortelle.
Lassociation avec lallopurinol est galement contre-indique, du fait du risque dinsuffisance
mdullaire.
Une tude de 2005 montre que lazathioprine prsente un intrt dans le traitement
de la sclrose en plaques, en effet le taux de pousses serait aussi bas sous azathioprine
que sous interfron ou sous Copaxone. Cette tude montre que lazathioprine a pour
proprit dviter lapparition de nouvelles lsions observables grce lIRM, dans les
formes rmittentes de la maladie.
Durant cet essai clinique, les patients ont reu une dose de 3mg/kg par jour, tout en
surveillant le taux de lymphocytes circulants, et lapparition deffets indsirables, les patients
inclus dans cet essai taient des patients gs de 18 55 ans, avec une sclrose en
plaques avre depuis moins de 10 ans, avec un score EDSS compris entre 1 et 5.5, et
caractrise par lapparition de 3 nouvelles lsions lors des 6 dernires IRM crbrales
effectues.
Le nombre de pousses a galement diminu durant la dure de ltude, le
traitement ayant t bien support par les patients, les effets indsirables tant survenus en
dbut de traitement, ont disparu suite une adaptation de la posologie.
Les rsultats de cette tude sont rsums dans le tableau suivant(39) :
Dbut de ltude Fin de ltude
Nombre de lsions Gd+
par patient (moyenne)
12 3
Volume des lsions Gd+
en mm3 (moyenne)
300 0
Nombre de lsions T2 par
patient (moyenne)
7 2
Volume des lsions T2
(moyenne)
868 223

42

d) Mitoxantrone

Structure chimique (33):

La mitoxantrone est commercialise sous la spcialit Elsep, cest un mdicament
dexception utilis dans les formes svres de sclrose en plaques, de type rcurrente-
rmittente ou secondairement progressives, il nest pas indiqu dans le traitement de
premire intention de la SEP, du fait de ces effets secondaires que nous verrons par la suite.

Pour quune sclrose en plaques soit dfinie comme agressive, elle doit rpondre
plusieurs critres comme : lapparition de 2 pousses en 1 an ayant laiss des squelles
associes lapparition dau moins une nouvelle lsion en T2 datant de moins de 3 mois, ou
bien par une aggravation du handicap estime par une augmentation du score EDSS de 2
points associe lapparition dune nouvelle lsion lIRM datant de moins de 3 mois. La
posologie classique de lElsep est de 12mg/m2 de surface corporelle, un rythme dune
injection par mois, le traitement devant durer 6 mois maximum, la dose maximale cumule
pouvant tre administre au patient tant de 120 mg.

La mitoxantrone fut premirement utilise comme agent anticancreux, en effet, elle
a une structure chimique proche de la doxorubicine qui est une anthracycline, alors que la
mitoxantrone est une anthracne-dione. Ce genre de compos prsente des caractristiques
particulires, dans le sens o la mitoxantrone prsente des proprits immunosuppressives
et immunomodulatrices.
La mitoxantrone exerce son effet thrapeutique en sintercalant entre les bases dans
les chaines dADN, ce qui entraine des cassures dans lADN, la mitoxantrone empche
galement lenzyme responsable de la rparation de lhlice dADN, la topoisomrase 2,
dexercer son activit de restauration de lintgrit de lhlice.

43

Lutilit de ce produit rside dans laffinit quil prsente pour les cellules du systme
immunitaire, lymphocytes en gnral ainsi que les macrophages. La mitoxantrone possde
galement des proprits immunomodulatrices en dclenchant une diminution de la
scrtion de cytokines inflammatoires telles que linterfron , le TNF- ou encore
linterleukine IL-2. Des tudes montrent que la mitoxantrone entrainerait lapoptose des
lymphocytes et des monocytes.
Dun point de vue pharmacocintique, llimination de la mitoxantrone se fait selon
une suite de 3 ractions au niveau hpatique, donc en cas dinsuffisance hpatique, la
toxicit de la mitoxantrone est augmente, car, comme tout mdicament, la mitoxantrone
prsente des effets indsirables, cette molcule prsente par exemple une cardiotoxicit, ce
qui est un effet de classe, car les anthracyclines sont connues pour avoir ce genre
dinconvnient, la mitoxantrone tant chimiquement proche, il est tout fait logique de
retrouver cette mme toxicit, cela se traduit au niveau clinique par des perturbations de
llectrocardiogramme, telles que de la tachycardie voire des arythmies.

Cette cardiotoxicit sobserve partir dune dose cumule importante en
mitoxantrone, c'est--dire quil faut une imprgnation sur le long terme pour observer cet
effet, de plus il sobserve plus facilement si le patient a dj subi un traitement par des
anthracyclines, ou encore aprs avoir subi une radiothrapie mdiastinale, c'est--dire au
niveau cardiaque.

Une tude iranienne datant de 2007 a montr une efficacit intressante de la
mitoxantrone sur lvolution du score EDSS, les patients inclus dans cette tude avaient
entre 15 et 55 ans, et prsentaient une forme trs active de la maladie, avec une
augmentation progressive du handicap, avec un score EDSS allant de 2.0 6.5 mais ayant
progress dau moins 1 point dans les 18 mois avant linclusion dans ltude, ces patients ont
dabord suivi un bilan cardiaque et sanguin avant de recevoir le traitement. Durant cette
tude les patients ont reu 4 doses de mitoxantrone, par voie intraveineuse, selon une
perfusion dau moins 5 minutes tous les 3 mois(40).

44

Lvolution du score EDSS au cours de cette tude est reprsent par le graphique
suivant :

Evolution du score EDSS dans ltude iranienne sur 1 an

Daprs plusieurs tudes, franaises et italiennes, lapparition de cardiotoxicit ou de
troubles llectrocardiogramme na pas t dmontre dans le cadre dune monothrapie
par mitoxantrone, en effet dans ltude franaise, la dose cumule tait de 120 milligrammes
sur 6 mois, alors que ltude italienne prend en compte une dose moyenne de 96 mg/m2 de
surface corporelle, et ce sur une priode de 2 ans, et aucun trouble na t observ.

Lessai MIMS qui a regroup 124 patients, avec une dose moyenne de 61mg/m2 sur
une dure de 32 mois, aucun de ces patients na prsent de troubles cardiaques.
Le mcanisme de cette toxicit nest pas tout fait lucid mais les recherches
amnent penser quelle serait due des radicaux libres de loxygne, des mcanismes
relevant du stress oxydatif, voire une dysfonction adrnergique(41).

La dpression mdullaire, c'est--dire une toxicit au niveau de la moelle osseuse est
galement un des effets indsirables majeurs de la mitoxantrone. Pour ces raisons, la mise
en place dun traitement par Elsep ne doit se faire quaprs valuation du rapport
bnfice/risque vis--vis de la cardiotoxicit. Pour terminer on observe galement une
diminution de la fertilit ainsi que des effets plus classiques tels des nauses ou des
vomissements.

45

e)Cyclophosphamide


Le cyclophosphamide est un agent antinoplasique, c'est--dire quil est utilis dans
de nombreuses pathologies telles que les lymphomes non hodgkiniens ou autres tumeurs
solides, il fait partie des agents alkylants, cela signifie quil dtriore les brins dADN des
cellules en greffant un groupement alkyle sur ces brins, il fait partie de la grande famille
danticancreux connue sous le nom de moutardes lazote , il a donc une action au
niveau cellulaire. Cependant, des tudes lui ont confr des proprits immunosuppressives,
il est donc utilis dans les lupus ou les vascularites.

Le cyclophosphamide, commercialis sous le nom dEndoxan, est galement utilis
dans les formes trs svres de sclrose en plaques, il a un effet bnfique sur les lsions
induites par la maladie, nous en verrons les dtails par la suite.

Le cyclophosphamide possde donc des effets spcifiques au niveau des
lymphocytes, en particulier ceux du type T4, des effets au niveau des cytokines ont t
dmontrs par plusieurs tudes, qui ont indiqu une diminution de linterfron gamma,
cytokine pro-inflammatoire, ainsi quune augmentation de cytokines anti-inflammatoires
comme lIL-4, lIL-5 et lIL-10.
On observe galement une normalisation de lIL-12, qui est anormalement leve
dans la SEP, alors quelle possde la proprit dinduire une rponse de type Th1 au niveau
des lymphocytes, cest une rponse de type inflammatoire, responsable des symptmes de
la maladie. Une diminution du taux dinterfron gamma a t dmontre, cette cytokine est
produite par les lymphocytes tueurs T8, laugmentation de production dIL-4 sexplique quant
elle par une augmentation de lexpression du rcepteur CCR-4 au niveau des
lymphocytes helper T4.

46

Malheureusement, comme toute substance mdicamenteuse, en particulier pour les
agents anticancreux, le cyclophosphamide possde des effets indsirables. Ceux-ci
sexpliquent par son effet au niveau cellulaire, les cellules renouvellement rapide sont les
plus touches, on observe donc une alopcie avec ce produit, des nauses et vomissements
sont galement frquemment observs (jusque 90% des patients).
LEndoxan possde aussi une toxicit au niveau mdullaire, ce qui se traduit au
niveau hmatologique par une leucopnie, une thrombopnie est possible mais est plus
rarement observe.

On observe dautres effets plus varis comme des ractions allergiques, de type
chocs anaphylactiques pour les plus importantes, mais les plus frquents sont reprsentes
par des ruptions cutanes, des stomatites ainsi que des amnorrhes sont aussi possibles.
Plus rarement, il peut y avoir desquamation palmo-plantaire ou encore une
hyperpigmentation de la peau et des ongles.
Le cyclophosphamide prsente une toxicit au niveau cardiaque et pulmonaire,
pouvant entrainer une fibrose. En cas dune utilisation prolonge, il existe un risque
dinduction dhmopathies malignes de type leucmies aigus.
Le cyclophosphamide prsente un certain intrt dans la prise en charge de la
sclrose en plaques, du moins dans les formes svres.
Des tudes prouvent quil a un rel bnfice au niveau des lsions et du handicap,
une tude de 2006 montre qu forte dose, le score EDSS dune dizaine de patients a
diminu de 2 points en moyenne, et le nombre des lsions observes lIRM ont diminu de
lordre de 80% puisque le nombre moyen de lsions actives au Gadolinium est pass de 6.5
1.2, le volume total des lsions T2 a quant lui diminu de 0.93%(42).
f) Mthotrexate


47

Le mthotrexate est un mdicament antimtabolite. Il possde une activit inhibitrice
de la dihydrofolate rductase, car cest en fait un analogue de lacide folique, il se fixe sur
cette enzyme et forme un complexe qui la rend inactive.
Une fois cette enzyme inhibe, il ne peut y avoir de synthse des bases puriques et
pyrimidiniques, il entre dans de trs nombreux protocoles de chimiothrapies. Il est utilis
dans le traitement de plusieurs pathologies, telles que la polyarthrite rhumatode, les
leucmies aigus lymphoblastiques, ainsi que le psoriasis svre de ladulte.

Cependant le mthotrexate ne prsente pas de spcificit vis--vis des cellules
saines ou malades, il agit sur la dihydrofolate rductase quelque soit le type de cellules, en
particulier celles dites division rapide, cela explique ses nombreuses utilisations mais aussi
malheureusement ses nombreux effets indsirables.

Tout dabord, avant toute mise en place dun traitement sous mthotrexate, le patient
doit subir un bilan plusieurs niveaux : un bilan hmatologique, avec numration-formule
sanguine et taux de plaquettes, un bilan hpatique, avec dosage des transaminases,
phosphatases alcalines ou encore bilirubine.
On doit galement vrifier les srologies des hpatites B et C, car le mthotrexate
peut tre responsable de survenue de pathologies infectieuses, enfin il faut un bilan rnal
pour tablir la capacit dlimination rnale grce la clairance de la cratinine.
Au-del de ces bilans pr-thrapeutiques, le patient sous mthotrexate doit subir une
surveillance accrue de ces mmes paramtres.

Le mthotrexate est de plus contre-indiqu avec de nombreux mdicaments, tels que
les anticoagulants oraux, les contrles de lINR devront tre rapprochs, il est contre indiqu
avec la phnytoine, qui est utilise comme antipileptique, cette association diminuerait
lefficacit de la phnytoine, et enfin il est contre indiqu dans le cas dune vaccination contre
la fivre jaune, il peut en effet provoquer une maladie vaccinale mortelle.
Le mthotrexate est galement contre indiqu en cas de grossesse et dallaitement
car il provoque des malformations du ftus, et il peut se retrouver dans le lait maternel, le
nourrisson pourrait donc recevoir des quantits non ngligeables de mthotrexate.

Les effets indsirables du mthotrexate sont nombreux, il prsente une toxicit
hmatopotique, une toxicit rnale et hpatique, comme nous lavons vu prcdemment,
de plus sous mthotrexate les patients peuvent prsenter des nauses et vomissements,
des diarrhes, on peut galement observer une toxicit cutane avec lapparition druptions
cutanes, durticaire, ainsi que des ractions de type allergique.

48

Les patients peuvent galement dvelopper des pneumopathies soit dorigine
infectieuse, soit allergique, le premier signe avant-coureur de ces pathologies est la toux,
dans ce cas, il faudra suspendre le traitement, pour terminer, le mthotrexate est galement
susceptible de provoquer des pathologies infectieuses de toutes sortes, puisquil fait partie
des immunosuppresseurs.

A cause de ses nombreux effets indsirables, de ses nombreuses contre-indications
et surtout de sa faible efficacit, en effet une tude de 2004 na montr quune diminution
non significative du score EDSS, le mthotrexate ne fait pas partie des traitements de
rfrence contre la sclrose en plaques(43).

g) Mycophnolate moftil

Le mycophnolate moftil fait partie de la classe des antimtabolites, ce compos est
commercialis sous le nom de Cellcept , il est classiquement utilis dans la prvention de
rejet de greffes.
Pour exercer son activit, il doit dabord tre hydrolys en acide mycophnolique.
Cet acide mycophnolique empche la synthse des bases puriques, en particulier de la
guanine au niveau des populations T des lymphocytes, en effet linhibition se porte sur une
enzyme, linosine-monophosphate-dshydrognase. Cette enzyme existe sous 2 isoformes,
lisoforme I est prsente dans les cellules avec un faible potentiel de rplication, tandis que
lisoforme II est prsente dans les cellules fort potentiel prolifratif, le mycophnolate
moftil agit donc prfrentiellement sur les cellules de types lymphocytes activs.
La synthse des bases puriques tant impossible, alors quelle est ncessaire dans la
rplication de lADN, de ce fait, il ny a plus de prolifration des lymphocytes T et B, Cest
pour cette raison quil possde un intrt dans le traitement de la sclrose en plaques.

49

En inhibant la synthse des bases puriques, nous avons vu que le mycophnolate
moftil possdait un effet anti-prolifrateur, la consquence au niveau des lymphocytes B est
donc une diminution du nombre danticorps produits, ce qui implique une action directe sur la
physiologie de la maladie.
De plus, le Cellcept empcherait une raction de glycosylation au niveau des
molcules dadhsion des lymphocytes et monocytes, de par cette action, ces cellules ne
peuvent entrer en communication avec leurs cellules cibles telles que les cellules
endothliales ou nerveuses comme cest le cas dans la sclrose en plaques.

Une tude de 2010, comparant le mycophnolate moftil et lAvonex, les rsultats
de cette tude sont rsums dans le tableau suivant (44):

Avonex Cellcept
Nombre de lsions
moyens actives au GD
7.2 +/-17.4 1.1 +/-1.8
Nombre nouvelles lsions
actives en T2
9.7 +/-25 2.6 +/-1.4
Patients sans nouvelles
pousses
17/19 14/16
Score EDSS J90 :2.05
J180 :2.03
J90 :1.74
J180 :1.76

On constate donc une bonne efficacit du Cellcept sur diffrents critres cliniques et
dimagerie.
Cependant, comme tout mdicament, le Cellcept possde des effets indsirables,
les plus frquemment observs sont des dsordres digestifs avec diarrhes, vomissements,
nauses, ainsi que des effets plus graves comme une toxicit hmatologique avec une
neutropnie.
On peut aussi observer des infections du fait de son rle immunosuppresseur, et ce
diffrents niveaux, comme au niveau pulmonaire, au niveau dentaire ou encore des
infections oculaires, on peut galement observer un got mtallique dans la bouche,
cependant le mycophnolate moftil reste globalement bien tolr par les patients.
Les contre-indications absolues de ce produit sont des antcdents dallergie aux
composants du produit, ainsi que la grossesse et lallaitement, cependant il nest pas contre-
indiqu en cas dinsuffisance rnale malgr son limination quasi exclusive dans les urines,
ce nest quune contre-indication relative, tout comme les pathologies hpatiques ou
cardiaques.

50

Toutefois, ce mdicament nest pas recommand par la Haute Autorit de Sant
franaise, lindication retenue dans lAMM du Cellcept est la prvention du rejet de greffes,
malgr tout, des essais ont t effectus, car lavantage du Cellcept est quil sadministre
par voie orale et non injectable, ce qui apporte un meilleur confort pour les patients. Il nest
pas utilis en France pour cette indication, mais des essais cliniques sont en cours aux Etats
Unis en association avec linterfron .

4) Nouvelles voies thrapeutiques
a) Laquinimod

Le laquinimod est issu dune autre molcule, le Roquinimex, dont des essais ont
montr une certaine efficacit dans le traitement de la sclrose en plaques,
malheureusement ce compos prsentait une toxicit cardiaque trs importante, do larrt
des essais cliniques, et une ncessaire modification de sa structure chimique, pour
finalement donn le Laquinimod, qui, tout comme le Roquinimex est une substance
administre par voie orale.
Son mcanisme daction nest pas compltement lucid, mais il semblerait quil
induise une diffrenciation de type Th2 des lymphocytes, ainsi quune diminution de la
migration des cellules pro-inflammatoires au niveau du systme nerveux central, il serait
donc plutt immunomodulateur, et non immunosuppresseur.

Deux tudes de phase 2 en double aveugle ont t entreprises pour vrifier
lefficacit du laquinimod contre un placebo. La premire de ces tudes portait sur 209
patients atteints par la forme rmittente de la maladie, ces patients recevaient soit 0.1mg de
laquinimod par voie orale, soit 0.3mg, soit un placebo, durant 24 semaines.

51

Un contrle par IRM tait effectu toutes les 8 semaines, ainsi que 8 semaines aprs
larrt de lessai, ces contrles ont montr une diminution de 44% de la moyenne du nombre
de lsions actives pour le groupe ayant reu la dose de 0.3mg de laquinimod.
La seconde tude portait quant elle sur 306 patients toujours atteints de la forme
rmittente, cette fois-ci les patients recevaient 0.3mg, ou 0.6mg ou encore le placebo, durant
une priode de 36 semaines, avec des contrles radiologiques mensuels.
Cette priode de 36 semaines a ensuite t prolonge de 36 semaines, les patients
recevant le placebo ayant t rpartis de faon randomise pour recevoir 0.3 ou 0.6mg de
laquinimod.

Tout comme dans la 1
ere
tude, la prise de 0.6mg de laquinimod entraine une
diminution du nombre moyen de lsions observables de lordre de 40%. Le laquinimod a
galement montr une certaine efficacit sur le nombre de rechutes, puisque cette tude a
montr une diminution de 33% du taux de rechutes annuel avec une dose de 0.6mg(45).

A lissue des 42 mois dessai, on a constat chez 61% des patients une absence de
nouvelles lsions lIRM. De plus le laquinimod a montr une trs bonne tolrance, puisque
les seuls effets indsirables observs sont des maux de tte, des douleurs lombaires, ainsi
quune inflammation du pharynx.
Les tudes ALLEGRO et BRAVO dont les rsultats devraient tre connus au plus
tard en 2011 permettront de vrifier lefficacit du laquinimod et dtre certains quil na pas
les mmes effets indsirables que le Roquinimex(46).

b) Natalizumab

Le natalizumab est commercialis sous le nom de Tysabri. Cette spcialit nest
pas utilise en premire intention dans le traitement de la sclrose en plaques, mais
uniquement dans les formes rsistantes aux interfrons (Rebif, Betaferon et autre
Avonex), ou dans les formes rmittentes dvolution rapide. Le natalizumab est un
anticorps monoclonal humanis, de type IgG4, form partir de cellules de souris.

Son mcanisme daction repose sur linteraction avec les molcules dadhsion
cellulaire des leucocytes, en effet, il se fixe sur des sous-units particulires des intgrines
prsentes la surface des lymphocytes, les intgrines tant des rcepteurs forms de 2
chanes polypeptidiques, il sagit dans le cas prsent de la sous-unit 41. La fixation sur
cette sous-unit permet une absence dadhsion des lymphocytes lendothlium
vasculaire, ils ne peuvent donc migrer vers les foyers inflammatoires.

52

Dans le cadre de la sclrose en plaques, cette absence de migration aurait pour
rsultat une diminution de linflammation au niveau crbral.

Le natalizumab est utilis sous forme injectable, par voie intraveineuse lente dune
dure dune heure, un rythme dune fois par mois, de plus, une fois la perfusion termine,
le patient doit tre maintenu sous surveillance mdicale durant une heure aprs linjection.
Pour pouvoir tre inject le natalizumab doit tre dilu dans du srum physiologique, la dose
injecte est de 300mg par perfusion.

Une tude defficacit clinique a t mene en 2001 sur 942 patients travers 99
centres hospitaliers travers le monde. Les patients de cette tude taient rpartis en 2
groupes, lun des groupes recevait un placebo, alors que lautre recevait le natalizumab la
dose normale de 300mg par mois. Lge moyen des patients tait de 36 ans, avec une dure
moyenne de pathologie de 5 ans, avec une moyenne de 1.52 rechute sur lanne
prcdente, et un score EDSS moyen de 2,3. Les rsultats de cette tude ont montr une
diminution de la progression du handicap par rapport au placbo de lordre de 42%. On a
galement observ une diminution du taux annuel de rechutes de 1.5 0.26 sous
natalizumab.
Une deuxime tude a t ralise avec le natalizumab, cette fois-ci en association
avec lAvonex, ou interfron -1a la dose de 30 g par semaine en intramusculaire,
durant une priode de 116 semaines, contre un groupe placebo. Cet essai a t effectu sur
1171 patients travers le monde.

Lassociation natalizumab-interfron a prsent de biens meilleurs rsultats que lors
dun traitement par interfron seul, avec une diminution de la progression du handicap de
24% par rapport linterfron seul sur une priode de 2 ans, ainsi quun taux annuel de
rechutes diminu de 54%(47).
Les rsultats lIRM ont galement t impressionnants, dans le sens o la majorit
des patients ont vu une diminution de lapparition de nouvelles lsions de lordre de 80%.

53

Natalizumab Placebo
Etude AFFIRM
Taux annuel de pousses 0.23 0.73
Nouvelles lsions IRM en T2 1.9 +/-9.2 11 +/-15.7
Nouvelles lsions IRM au Gadolinium 0.1 +/-1.1 12 +/-3.9
Natalizumab+Ifn Placebo+Ifn
Etude SENTINEL
Taux annuel de pousses 0.34 0.75
Nouvelles lsions IRM en T2 0.9 +/-2.1 5.4 +/-8.7
Nouvelles lsions IRM au Gadolinium 0.1 +/- 0.6 0.9 +/-3.2

Les effets secondaires du Tysabri sont assez importants, le plus important de ces
effets indsirables est lapparition dune maladie crbrale mortelle, la leucoencphalopathie
multifocale progressive. Cest une maladie virale due la ractivation dun virus chez les
patients immunodprims. Les symptmes de cette maladie sont des douleurs, des dficits
cognitifs et visuels, de la paralysie.
Cette pathologie est mortelle dans 50% des cas si limmunit nest pas rtablie.
Toutefois, cette pathologie nest apparue que chez des patients ayant leurs dfenses
immunitaires affaiblies, puisque le natalizumab nest utilis quen deuxime intention, et de
plus les dcs observs nont eu lieu que lors des traitements en association avec
linterfron, il est donc recommand dutiliser le natalizumab seul, et non en association.
Le seul traitement efficace de cette maladie est donc une restauration de limmunit
du patient, soit par fortes doses dimmunoglobulines, soit par plasmaphrse, c'est--dire un
changement de plasma dans le but de diminuer la concentration plasmatique en
natalizumab.
Le natalizumab tant un immunomodulateur, il entraine malheureusement
lapparition dautres pathologies infectieuses, de type ORL, ou encore des infections
urinaires, on a galement observ lors de ces tudes une ractivation des virus herptiques,
ce qui a entrain la mort dun patient par encphalite herptique.

Le natalizumab entraine galement des troubles biologiques, avec une augmentation
des transaminases, et de la bilirubine. Les taux de lymphocytes, de monocytes et de
basophiles sont galement augments au niveau sanguin, ce qui est comprhensible, car le
natalizumab empche la migration des globules blancs travers lendothlium, de ce fait, ils
sont squestrs dans le compartiment vasculaire.
Linjection de cet anticorps monoclonal a dclench chez nombre de patients
lapparition danticorps neutralisants, cela concerne environ 9% des patients placs sous
monothrapie avec Tysabri.

54

Ces anticorps ne modifieraient vraisemblablement pas lefficacit du natalizumab,
cependant la prsence de ces anticorps peut dclencher des ractions allergiques chez le
patient lors de prochaines injections de natalizumab, ce qui reprsente un risque pour la
sant du patient.

Des effets indsirables survenant dans les heures suivant linjection de natalizumab
ont t galement constats, il sagit dans la plupart des cas de maux de tte, mais aussi
des ractions de type urticaire, un prurit, ou encore des vertiges. Ces effets plutt mineurs
ont t observs chez 24% des patients sous natalizumab, mais ont t rversibles avec le
temps. Les ractions allergiques srieuses avec urticaire grave, ou autres ractions
anaphylactiques ont t rares, de lordre de 1%, nont pas entrain de squelles chez ces
patients.
Le fabriquant du natalizumab recommande donc lobservation du patient une heure
aprs linjection de lanticorps pour vrifier labsence dapparition de ces ractions
allergiques, il nexiste pas dautres recommandations quant la prvention de lapparition
des effets indsirables.

Lapparition de cancers chez les patients traits par natalizumab a concern un
nombre peu lev de patients, les cancers observs ont t des cancers du sein, des
mlanomes dans la plupart des cas, cependant la responsabilit du natalizumab nest pas
tablie.
Toutefois un cas de lymphome du systme nerveux central ou PCNSL a t report,
cest un type rare de lymphome non-Hodgkinien, survenant chez les patients gs, et/ou
immunodprims, le patient souffrant de ce lymphome ntait cependant pas considr
comme immunodprim, car les chiffres de sa formule sanguine taient corrects, mais avant
de recevoir le traitement par natalizumab, il avait reu de linterfron mais surtout de
lazathioprine, or celle-ci a dj engendr lapparition de ce genre de lymphome.

c) Alemtuzumab
Lalemtuzumab est un anticorps monoclonal humanis, dirig contre le domaine cd-
52 des lymphocytes, il est classiquement utilis dans le traitement de la leucmie lymphode
chronique cellules B. En se fixant ce domaine prsent sur la surface des lymphocytes,
ainsi que de macrophages, lalemtuzumab provoque la lyse de ces cellules, cet effet se
prolonge pendant plusieurs mois.
Lalemtuzumab est commercialis sous le nom de Mabcampath, cest un
mdicament soumis prescription hospitalire, en thorie rserve aux spcialistes en
oncologie et en hmatologie, la premire utilisation doit se faire lhpital, et il ncessite une
surveillance particulire pendant le traitement.

55

Lalemtuzumab faisant partie des immunoglobulines de type G, il est contre-indiqu
lors de la grossesse, car ces immunoglobulines passent travers le placenta, donc risquent
datteindre le ftus et dexercer les mmes effets que chez la mre, aucune tude na t
faite pour dterminer si le Mabcampath tait retrouv dans le lait maternel, lallaitement
sera viter durant la dure du traitement et jusque 1 mois aprs larrt du traitement.
Des mesures contraceptives doivent tre prises chez les patients en ge de procrer
durant la dure du traitement, ces mesures doivent se poursuivre 6 mois aprs larrt du
traitement.

Une tude defficacit de lalemtuzumab a t effectue, dans le but de comparer
son efficacit vis--vis de linterfron , il sagit de lessai CAMMS 223(48).
Ltude a pris en compte 334 patients atteints de sclrose en plaques de forme
rmittente, dont le score EDSS tait compris entre 0 et 3, et ayant prsent 2 pousses au
minimum dans les 2 annes prcdentes, cet essai sest droul entre dcembre 2002 et
juillet 2004. Les patients ont t rpartis en 3 groupes de faon alatoire dans les conditions
suivantes : 111 taient sous interfron , avec 3 injections sous-cutanes par semaine, 113
patients prenaient lalemtuzumab la dose de 12mg par jour, et 110 la dose de 24mg.

En ce qui concerne lalemtuzumab, les cycles dinjections sont annuels, le premier
mois les injections intraveineuses stalent sur 5 jours conscutifs la dose de 12 ou 24mg
selon le groupe de patients, alors quau 12
me
et au 24
me
mois, les injections taient tales
sur 3 jours conscutifs aux mmes doses.

Les rsultats de cette tude sont les suivants : au niveau de lefficacit, il ny a pas eu
de diffrence entre les 2 groupes de patients sous alemtuzumab, malgr la diffrence de
dose. Toutefois les rsultats plaident en faveur de lalemtuzumab car chez les patients ayant
reu lanticorps monoclonal, le score EDSS a diminu en moyenne de 0.39 point au bout de
36 mois, tandis quil a augment de 0.38 point chez les patients sous interfron.
Au niveau du taux annuel de pousses, lalemtuzumab montre encore de meilleurs
rsultats que linterfron, avec un taux moyen de 0.10 rechute par an pour les patients sous
alemtuzumab, alors quil est de 0.36 pour linterfron. Le nombre total de pousses
observes chez les patients sous interfron est de 89, alors que pour les 2 groupes sous
anticorps le nombre total nest que de 59 pousses.
Les rsultats au niveau des lsions observables lIRM vont dans le mme sens
avec une efficacit suprieure de lalemtuzumab vis--vis de linterfron .

56

Voici les rsultats de cette tude sous forme de graphique :

Nous voyons ici en image les rsultats encourageants de lalemtuzumab, qui
prsente une meilleure efficacit que linterfron .

Lalemtuzumab prsente malgr tout des effets indsirables, le plus srieux observ
a t lapparition dun purpura thrombocytopnique chez 6 patients, un seul est dcd, un
autre a guri sans traitement, 2 patients ont eu besoin dun traitement sous corticode, le
dernier a ncessit un traitement base de rituximab, un autre patient prsentant des
facteurs de risques cardiaques important est galement dcd dune pathologie cardiaque,
il a galement t observ 3 cas de cancers sous alemtuzumab durant cet essai.
Le risque dapparition de maladies infectieuses, virales ou bactriennes, est
augment sous alemtuzumab, du fait de la dpltion des lymphocytes et monocytes.
Sous alemtuzumab, on a galement observ des dsordres thyrodiens, de type
hyperthyrodies.

57

On a galement observ des ractions inflammatoires au niveau du point dinjection,
des nauses, ainsi que des diarrhes.
d) Rituximab

Le rituximab fait partie des anticorps monoclonaux, sa cible est lantigne CD-20,
cest un anticorps chimrique humain/murin, aux Etats-Unis, il est utilis dans le traitement
de la Polyarthrite rhumatode et dans les Lymphomes Non Hodgkiniens.
Cet antigne est prsent uniquement sur les lymphocytes de type B, il nest pas
exprim sur les lymphocytes de type T. Le rituximab provoque une diminution du taux
circulant des lymphocytes B, car la fixation de lanticorps sur cet antigne induit une
destruction de ces lymphocytes par le systme immunitaire, cette action est la fois rapide,
car elle se fait en quelques heures, mais elle est rmanente, elle est observe jusque plus
de 6 mois.
Le fait que le nombre de lymphocytes B circulants diminue entraine donc une
diminution du nombre danticorps potentiellement dangereux pour les cellules nerveuses, ce
qui fait du rituximab un mdicament intressant dans la prise en charge de la sclrose en
plaques.
Une tude ralise en 2006, ayant inclus 16 patients atteints de la forme rmittente
de la maladie, a montr de bons rsultats quant une dpltion en lymphocytes B. Ces
patients prsentaient un score EDSS infrieur ou gal 6.5.
Une tude de phase 2 effectue en double aveugle sur une cohorte de 104 patients
ayant reu soit le placebo soit le rituximab, la dose de 1g en intraveineuse J1 et J15,
les effets de ces injections ont t observs durant 48 semaines, avec des contrles toutes
les 4 semaines.
Lanticorps a montr dexcellents rsultats, avec une diminution du nombre total de
lsions de 91%, et une diminution du nombre de nouvelles lsions lIRM de 96%, ces
rsultats ont t observs de faon rapide, ds la 4
me
semaine de ltude. Concernant le
nombre de rechutes, le taux annuel a diminu de 56% au bout de 24 semaines, et de 49%
au bout des 48 semaines. (49)

Placebo (N=35) Rituximab (N=69)
Nombre moyen de
nouvelles lsions GD+
4.5 +/-12.6 0.2 +/-0.4
Variation du volume des
lsions en mm3
24
e
semaine : 436.3 +/-1358
36
e
semaine : 417.8 +/-1305
24
e
semaine :-163.1 +/-1187
36
e
semaine :-175.4 +/-1188
Nombre moyen de
pousses
0.54 +/-0.82 0.30 +/-0.67

58

Graphique reprsentant lvolution du nombre de lsions existantes et lapparition de
nouvelles lsions

Cependant, le rituximab possde comme tout mdicament des effets indsirables.
Les plus frquemment observs sont des ractions de type pseudo-grippal, avec des
tremblements, de la fivre ainsi que des courbatures, cest un effet frquemment observ
avec les anticorps monoclonaux, durant ltude de phase 2, 90% des patients ayant reu le
Rituximab ont ressenti cet effet indsirable, de faon modre.
On observe galement des effets plus communs tels que des nauses, des
vomissements, une asthnie ou mme encore un prurit aprs injection, des effets plus
graves tels quune dtresse respiratoire, un choc anaphylactique ou encore un angioedme
ont galement t observs, mais de manire peu frquente.
Lun des objectifs de la recherche est de fabriquer des anticorps monoclonaux
entirement humains, pour viter les effets indsirables des anticorps chimriques. Lun des
nouveaux anticorps se rapprochant de ce type est locrelizumab.

e) Statines

Les statines sont des molcules largement utilises dans le monde dans la prise en
charge des maladies cardiovasculaires en diminuant le taux de cholestrol par inhibition de
la HMGCoA (3-hydroxyl-3-mthylglutaryl coenzyme A) rductase.

59

Des tudes sur modles animaux auraient montr un effet immunomodulateur des
statines, cependant, la corrlation avec le modle humain na pas t tablie, de ce fait les
statines ne sont pas considres comme ayant un intrt dans la prise en charge de la
sclrose en plaques.
Une tude ralise en 2009 sur des souris a dailleurs montr que les statines, en
particulier la simvastatine concernant cette tude, avaient un effet ngatif sur la
remylinisation des neurones, elle empcherait la diffrenciation des cellules capables de
former de la myline sous forme active(50).

f) Fampridine
Structure chimique(33):

La fampridine, ou 4-aminopyridine est une molcule faisant lobjet dune demande
dautorisation de mise sur le march. LEMEA, lAgence Europenne du Mdicament, a mis
un avis positif quant lutilisation de la Fampridine, commercialise sous le nom Ampyra, en
Europe, pour les patients atteints de sclrose en plaques, en France, lAfssaps a galement
mis un avis positif la commercialisation de ce mdicament la date du 26 mai 2011.
Le mode daction nest pas prcisment connu, cependant on sait que cette
molcule agit en bloquant les canaux potassiques des axones dmyliniss. Le blocage de
ces canaux entraine une meilleure conduction du signal nerveux le long de laxone, il ny a
alors pas de fuite de potassium en dehors du neurone.
LAmpyra est donc indiqu dans le but damliorer la marche du patient atteint de
SEP, lavantage de ce mdicament est quil sadministre par voie orale, ce qui permet
damliorer de faon importante lobservance du patient face son traitement.

La dose quotidienne tant de 10mg 2 fois par jour, les principaux effets indsirables
observs cette dose sont des troubles gastro-intestinaux, des vertiges, de linsomnie, ou
parfois lapparition dinfection urinaire, on observe galement des maux de tte et des
nauses, dans la trs grande majorit des cas ce mdicament est donc bien accept et les
effets rencontrs sont rversibles au bout de quelques jours.

60

Ce mdicament est contre-indiqu en cas dantcdent dpilepsie, car il a t
observ, dans de rares cas, lors de ltude lapparition de crises dpilepsie, ces crises
apparaissent plus facilement lors de traitement des doses plus importantes.
Les diffrentes tudes montrent globalement une amlioration de la vitesse de
marche chez 1/3 des patients, par rapport au placebo, avec une augmentation de la vitesse
de marche de lordre de 23% la dose de 10mg 2 fois par jour, 26% la dose de 15mg 2
fois par jour et enfin de 15.8% la dose de 20mg 2 fois par jour.(51)

g) Daclizumab
Le daclizumab est un anticorps monoclonal humanis, sa cible thrapeutique est
lantigne CD-25, en particulier le rcepteur de linterleukine-2 ou IL-2 prsent sur les
cellules du systme immunitaire, les lymphocytes T activs, le daclizumab bloque la liaison
de cette interleukine son rcepteur en interagissant avec une partie de la sous-unit du
rcepteur prsentant lantigne spcifique CD-25, en particulier sur lpitope Tac, ce qui
empche la fixation du complment, ainsi que le phnomne appel ADCC, pour Antibody
Dependent Cellular Cytotoxicity, qui est une raction immunitaire exerce par des cellules
tueuses autres que les lymphocytes ou les macrophages, puisquil sagit des cellules NK
(pour Natural Killer). Cette cytotoxicit sappuie sur la reconnaissance dun antigne par un
anticorps qui va provoquer le recrutement de ces cellules tueuses.
Le daclizumab a t la base labor dans le but de traiter une leucmie induite par
le virus HTLV-1, en bloquant la prolifration des lymphocytes T infects par ce virus. Cest
une immunoglobuline humanise de type G1, autrefois galement utilise dans la prvention
du rejet de greffe rnale.

Plusieurs essais cliniques ont t effectus entre 2004 et 2007, et ceux-ci montrent
une relle efficacit du daclizumab. Une premire tude de 2004 montre des rsultats
encourageants pour le daclizumab, cette tude a inclus 10 patients atteints de formes
rcurrentes de la maladie, ou de formes secondairement progressives de la sclrose en
plaques.
Ces patients avaient un ge compris entre 10 et 65 ans, avec un score EDSS
compris entre 1 et 6.5. Lanticorps tait administr en intraveineuse la dose d1mg/kg,
toutes les 4 semaines aprs les 2 premires injections, elles-mmes dcales de 15 jours,
pour un total de 7 injections. Les patients recevaient durant la mme priode leur traitement
classique base dinterfron.
On a ainsi constat que le daclizumab tait bien tolr, avec une lgre
augmentation du nombre dinfections de la sphre ORL ainsi que de la vessie, mais ces
infections ntaient pas graves en soi.

61

Cependant les effets sur lapparition de nouvelles lsions observes lIRM taient
intressants dans le sens o le nombre de nouvelles lsions tait diminu de 78 %, le taux
de pousses a galement diminu de 80%.

Lessai CHOICE de 2007 a quant lui runi 230 patients runis en 3 groupes, dans
le premier, les patients recevaient une dose de 2mg/kg tous les 15 jours, le deuxime une
dose de 1mg/kg tous les 15 jours et le dernier tait le groupe placebo , de plus dans cet
essai, lanticorps tait administr en sous-cutane, et non pas en intraveineux, ltude se
base sur une dure de 24 semaines(52) (53).
Au terme des 24 semaines, on a observ dans le groupe recevant la plus forte dose
de daclizumab une diminution de 72% du nombre de nouvelles lsions, tandis que le groupe
ne recevant qu1mg/kg a montr une amlioration de seulement 25% par rapport au placebo,
selon Biogen Idec(54).

Les effets indsirables principalement observs lors de ces diffrentes tudes ont t
dordre infectieux au niveau rnal, des augmentations de la bilirubine, ainsi quune
augmentation des enzymes hpatiques, des ulcres de la bouche, de lanmie, des
cphales, de la constipation ainsi que des tensions mammaires. Deux cas de
lymphadnopathie, c'est--dire une inflammation des ganglions lymphatiques, larrt du
traitement cette inflammation a disparu dans les 2 cas.
h) Fingolimod
Structure chimique(33):

Le fingolimod est un mdicament utilis par voie orale, cest un modulateur dun
rcepteur particulier, celui de la sphingosine-1-phosphate. Le fingolimod pour tre actif, a
besoin dtre phosphoryl, ce nest quaprs une phosphorylation quil possde son rle
dagoniste trs puissant du rcepteur de la sphingosine phosphoryle.

62

Ce rcepteur est prsent sur de nombreuses cellules du systme immunitaire, telles
les lymphocytes ou encore les thymocytes. La fixation de cette substance son rcepteur
entraine une internalisation de celui-ci.

Linternalisation entraine une squestration des lymphocytes au niveau de ganglions
lymphatiques, on observe galement une diminution de la scrtion de prostaglandines pro-
inflammatoires, comme la PLA2, ce qui entraine une diminution de linflammation.
Une tude portant sur lefficacit du fingolimod a t effectue sur plusieurs patients.
Ces patients, gs de 18 60 ans, taient atteints dune forme rmittente de la maladie,
caractrise par la prsence dau moins 2 rechutes durant les 2 dernires annes avant
linclusion ltude, ou au moins une rechute durant lanne prcdente ltude, avec la
mise en vidence dau moins une nouvelle lsion crbrale lIRM, de plus les patients
devaient avoir un score EDSS compris entre 0 et 6.

Ces patients ne devaient pas tre sous traitement corticode ou immunosuppresseur
depuis au moins un mois, ils ne devaient pas avoir de problmes cardiaques, leur taux de
lymphocytes devant tre infrieur 800/mm3.

Cette tude sest effectue en double-aveugle, avec des doses de 1.25mg ou de 5mg
une fois par jour contre un placebo, selon 2 phases, durant les 6 premiers mois de ltude les
patients taient diviss en 3 groupes recevant lune ou lautre des doses de fingolimod, ou le
placebo, les 6 mois suivant le groupe de patients nayant reu que le placbo ont t rpartis
au hasard dans les 2 autres groupes. De nombreux critres ont t tudis comme
lapparition ou non de nouvelles lsions lIRM, des lectromyogrammes ont t effectus
frquemment, ainsi que des tudes sur la fonction respiratoire de patients.

Cette tude a montr de bons rsultats en termes defficacit, avec une augmentation
de la dure dapparition dune nouvelle rechute ainsi quune absence dapparition de
nouvelles lsions lIRM. Ces rsultats sont quivalents quelle que soit la dose reue, ils
sont rsums dans le tableau suivant(55).

63

Rsultats Fingolimod
1.25mg

Fingolimod
5mg
Placebo
Nombre de Patients 83 77 81
Nombre total de
lsions Gd+
8.4 +/-23.7 5.7 +/-11.6 14.8 +/-22.5
Volume total des
lsions Gd+ en mm3
715 +/- 1658 530 +/-1260 1418 +/-2349
Volume total des
lsions Gd+ 6 mois
en mm3
79 +/- 294 34 +/-98 242 +/-641
Nombre de patients
sans nouvelles lsions
6 mois
64 63 38
Nombre total de
nouvelles lsions en
T2
3 +/-8.6 1.9 +/-2.6 6.4 +/-9.2

On constate donc une bonne efficacit du fingolimod par rapport au placebo, selon
des critres dimagerie.
Cependant, des effets indsirables ont t observs, comme des maux de tte, des
nauses, des diarrhes ainsi que des vomissements, des dsordres naso-pharyngs.
Rcemment, en Mars 2011, lAgence Europenne du Mdicament a autoris la
commercialisation du fingolimod, dont le nom commercial est Gilenya, un plan de gestion
des risques a bien videmment t mis en place.

LAMM prcise que ce mdicament doit tre prescrit par un spcialiste en
neurologie, et il est strictement contre-indiqu en cas de grossesse.

64

i) Cladibrine

La cladribine est un analogue des bases puriques. Elle est classiquement utilise
dans la prise en charge de nombreux cancers ainsi que des leucmies de type LLC
(Leucmie Lymphode Chronique). Le mtabolisme de cet analogue nuclosidique est trs
similaire celui des nuclotides naturels, cest sur cette similitude que repose le mcanisme
daction des analogues. La cladribine est administre sous forme inactive, elle pntre dans
la cellule grce des transporteurs membranaires.
Une fois dans la cellule, la cladribine subit plusieurs phosphorylations, les
mtabolites actifs sont les formes bi et tri-phosphoryles, la premire phosphorylation se fait
grce une doxycytidine kinase (DCK), la forme finale de la cladribine sappelle la 2-
chlorodeoxyadenosine triphosphate.
Ce sont en effet ces 2 formes qui interagissent avec les enzymes du mtabolisme
des nuclotides, en particulier celui des bases puriques, de part leur accumulation dans les
lymphocytes, en effet dans les lymphocytes, lenzyme capable de dgrader cette forme
triphosphoryle, la 5-nuclotidase, est trs peu prsente, et la DCK est quant elle
fortement exprime, ce qui nest pas le cas dans les autres types cellulaires, do la
slectivit daction de la cladribine.

Ces interactions perturbent le mtabolisme basal cellulaire, avec des malformations
dans la chaine dADN, tels que des doubles-ponts, ce qui dclenche lapoptose des cellules.
Cependant, la cladribine agirait prfrentiellement sur les lymphocytes de type CD4, par
rapport aux lymphocytes T-CD8. Il a galement t dmontr que la cladribine agit sur des
marqueurs dadhsion cellulaires de type I-CAM, sur les rcepteurs de linterleukine-2 ainsi
que sur linterleukine-2 elle-mme, en effet les valeurs moyennes sanguines de cette
interleukine et de son rcepteur sont diminues aprs la prise de cladribine.

65

Le taux dinterleukine-8 est galement diminu dans le liquide crbrospinal, ce qui
signifie que la cladribine na pas quun rle immunosuppresseur, mais quelle possde
galement des proprits immunomodulatrices.

Une tude incluant 159 patients atteints de sclrose en plaques progressive, dont la
moyenne du score EDSS est de 6 a t ralise, pour vrifier lefficacit de la cladribine
contre le placebo, la cladribine tait administre de faon parentrale, la dose de
0,07mg/kg/jour durant 5 jours conscutifs, toutes les 4 semaines, sur 2 ou 6 cycles, pour
obtenir une dose totale de 0,7mg/kg ou de 2,1mg/kg. Durant la 1re phase de ltude, qui a
dur 1an en double aveugle, la cladribine na pas montr defficacit sur la progression de la
pathologie. Lefficacit de cette molcule a t dmontre de manire clinique sur 229
patients, atteints de formes progressives et rmittentes, et ayant subi 3 essais, les doses
cumulatives reues allant de 0.7mg/kg 2,8mg/kg, sur une dure de 4 6 mois.
Lefficacit a donc t dmontre par la diminution du taux de rechute, ainsi que
grce aux rsultats obtenus par IRM. Des essais sont actuellement en cours sur la forme
orale de la cladribine, ltude CLARITY mene par Merck a abouti sur une demande la
Federal Drug Association amricaine afin que la cladribine soit utilise dans le traitement de
la sclrose en plaques rmittente. Cette tude CLARITY a t effectue en double aveugle,
sur une dure de 96 semaines des doses cumulatives de 3.5mg/kg ou de 5.25mg/kg, les
rsultats ont montr une diminution des taux annuels de rechutes de 58% la dose de
3,5mg/kg, et de 55% la dose de 5,25mg/kg.

Efficacit de la cladribine sur les taux annuels de rechutes (Etude CLARITY) (56)

66

Les effets indsirables observs avec la forme orale sont sensiblement les mmes
que ceux observs avec la forme injectable, tels que de lherps, des infections, des
cphales, cependant des cas de cancers ont galement t observs, tels que des
mlanomes, des cancers pancratiques ou encore des cancers des ovaires, de plus les
effets sur les lymphocytes sur le long terme sont toujours inconnus. La cladribine a montr
des effets tratognes chez les souris, bien quil ny ait pas eu de preuve de risque
tratogne chez lhomme, lutilisation de cette drogue sur la femme enceinte doit se faire
sous surveillance.

En Fvrier 2011, la demande dautorisation de mise sur le march faite par le
laboratoire Merck a t refuse par lAgence Europenne du Mdicament, celle-ci estime
que la balance bnfice-risque est trop dfavorable.

j) Teriflunomide

Le teriflunomide est actuellement en Phase 3 des essais cliniques en vue dune
autorisation de mise sur le march. Il a lavantage dtre administrable par voie orale, comme
la cladribine, le laquinimod, le fingolimod ou encore le dimthylfumarate. Le triflunomide est
en fait le mtabolite actif du lflunomide, mdicament actuellement utilis dans le traitement
de la polyarthrite rhumatode. Le mode daction du teriflunomide repose sur linhibition de la
synthse des pyrimidines.
Le mcanisme exact nest pas connu exactement, mais on pense quil aurait une
action sur la dihydro-orotate dshydrognase ou DHODH, linhibition de cette enzyme a un
effet antiprolifratif sur les lymphocytes de type B et T, ce mcanisme est dtaill dans le
schma ci-aprs(57).

67

Lymphocytes activs Lymphocytes non activs

Synthse de novo des pyrimidines Synthse de Nuclotides
DHODH Dpendante Non DHODH dpendante

Triflunomide
Nuclotides pyrimidiniques

Synthse ADN/ARN Synthse de phospholipides Glycosylation protique

Prolifration cellulaire Messagers lipidiques Molcules de surface cellulaire

Le trilunomide interfrerait galement avec la rponse immunitaire au niveau des
lymphocytes T, en effet, il a t montr quil aurait un rle inhibiteur au niveau de la
prsentation des antignes entre les cellules prsentatrices dantignes et les lymphocytes
T, or cette tape est trs importante pour le dveloppement dune rponse immunitaire.
Cette molcule serait galement capable dinhiber le TNF, le NFB. Enfin des
tudes in-vitro montrent que le triflunomide diminue la production de radicaux libres de
loxygne, et une inhibition de lactivation de la cyclo-oxygnase de type 2 encore appele
Cox-2 responsable de phnomnes inflammatoires.
Ces nombreux effets suspects pour ce produit entrainent une diminution de
linflammation globale, en particulier au niveau des axones.

Une tude de phase 2 a t ralise sur 179 patients atteints de sclrose en plaques
rmittente, ou dune forme secondairement progressive de la maladie dans le but dvaluer
son efficacit, les patients recevaient soit le placebo, soit une dose de 7 ou de 14mg de
triflunomide, et ce pendant une dure de 36 semaines.
Le triflunomide a montr de bons rsultats sur le nombre de lsions, il est
gnralement bien tolr, malgr quelques effets indsirables de type rhabdomyolyse, de
dsordres hpatiques, neutropnies ou encore des nvralgies du trijumeau.
Pour tester la tolrance du triflunomide en association avec linterfron, une
seconde tude a t entreprise sur 116 patients dj sous Interfron.

68

Evolution du nombre moyen de lsions lors de ltude clinique de Phase 2(57)

k) Fumarates

Les fumarates ou esters de lacide fumarique sont des nouvelles substances
susceptibles davoir un rle important dans le traitement de la sclrose en plaques, ces
drogues sont pressenties pour avoir des effets immunomodulateurs.
Cependant, ils ont lavantage norme de pouvoir tre administrs par voie orale,
contrairement aux autres immunomodulateurs dj prsents sur le march, ce qui
permettrait une meilleure observance de la part des patients qui sont rticents aux
mdicaments injectables, cause de leurs effets indsirables et des douleurs perues
chaque injection.

Les fumarates possderaient donc un effet immunomodulateur, qui se traduirait au
niveau de plusieurs cellules, daprs plusieurs tudes in-vitro. Cet effet serait plus important
au niveau des lymphocytes T, les fumarates induiraient une inversion de lexpression des
lymphocytes, c'est--dire quils exprimeraient un profil de type Th2 aprs action des
fumarates, plutt quun profil Th1 habituellement prsent dans la sclrose en plaques(58).

Ce profil a pour consquence une augmentation de linflammation, par production de
cytokines inflammatoires telles que linterfron gamma, le TNF (Tumor Necrosis Factor )
ou encore lIL-2.

69

Les esters fumariques entraineraient une augmentation de la production de cytokines
anti-inflammatoires comme lIL-4, lIL-5 ou lIL-10, sans pour autant avoir une influence sur la
production de lIL-2 ou linterfron gamma. Une action sur les cellules dendritiques, cellules
ayant un rle central dans la diffusion de linflammation dans la SEP, serait galement
possible, elle se traduirait par une diminution de diffrenciation en cellules actives par lIL-
14 et le GM-CSF (Granulocyte Macrophage- Colony Stimulating Factor).
Les fumarates auraient donc une action globale sur linflammation en jouant sur de
nombreuses cytokines pro ou anti-inflammatoires et induisant ou non des diffrenciations
importantes dans les mcanismes pathologiques de la sclrose en plaques.
Des modles exprimentaux animaux montrent des rsultats beaucoup moins
prometteurs que les tudes in-vitro. En effet, ces tudes montrent une diminution des
macrophages et de la microglie, mais en aucun cas des lymphocytes T, ce qui met un doute
sur linversion de profil dmontr in-vitro.
Cependant on observe une protection tissulaire sous laction des fumarates.

Une premire tude a t effectue en Allemagne, sur 10 patients souffrant dune
forme rmittente de la SEP, dont le score EDSS tait compris entre 2 et 6 et prsentant au
moins une lsion visible sur IRM. La prise en charge se faisait en 2 phases, la premire
phase a dur 18 semaines, avec une dose de 720mg par jour dun driv fumarique,
normalement utilis contre le psoriasis, puis une deuxime phase de 48 semaines la dose
de 360mg par jour aprs une priode de wash-out de 4 semaines. Cette tude a
dmontr une diminution des lsions observes lIRM(59).
Une deuxime tude concernant un autre driv fumarique le BG00012/FAG-201
encore appel BG-12, ce compos prsente une certaine efficacit sur les lsions
chroniques du psoriasis. Dans la prise en charge de la sclrose en plaques, ltude sest
faite en simple-aveugle durant 24 semaines, soit la dose de 120mg par jour, soit la dose
de 120mg 3 fois par jour, et enfin un troisime groupe a reu la dose de 240mg trois fois par
jour, et un groupe placebo.
Aprs cette priode, le groupe placebo a reu des doses de 720mg par jour.
Lutilisation dune dose de 720mg par jour lors de la premire phase a permis dtablir la
tolrance de ce driv.
Au niveau de lefficacit, cette tude montre une diminution de 70% des lsions
observes lIRM par rapport au groupe placebo, une dose de 720mg par jour, les
groupes ayant reu les doses plus faibles nont pas montr de rsultats satisfaisants au
niveau de la diminution du nombre de lsions.
Le dimthylfumarate est trs bien tolr, les effets indsirables rencontrs sont
classiques : douleurs gastro-intestinales, et rougeurs (flush). Malgr cette bonne tolrance,
le dimthylfumarate ne semble efficace qu forte dose.

70

5) Autres traitements

Dans cette partie, nous verrons les thrapies dites alternatives, ces thrapies ne sont
pas reconnues par la Haute Autorit de Sant comme tant utilisables dans le traitement sur
le long terme de la sclrose en plaques. Nanmoins, ces traitements complmentaires
peuvent tre utiliss dans le traitement de certains symptmes, il faut toutefois garder
lesprit que ce genre de traitement ne peut tre mis en place sans laccord de vrais
professionnels de sant, de plus ces traitements ne subissent pas dessais cliniques, comme
cest le cas pour les traitements appels conventionnels.
De plus les patients ont un accs une documentation importante par le biais
dInternet, il convient donc de prciser quil faut vrifier lorigine des informations que lon
trouve, il faut de plus rappeler aux patients atteints de sclrose en plaques, ou bien mme de
toute autre pathologie que les traitements miraculeux nexistent pas.
Dans le cas de la sclrose en plaques, il est recommand de suivre les traitements
conventionnels, les mdecines parallles ne sont pas toutes des escroqueries, certaines
de ces mdecines ont prouv une efficacit relative pour des symptmes prcis, que nous
verrons par la suite, toutefois les patients peuvent ressentir le besoin dessayer dautres
traitements que ceux classiquement utiliss, soit par absence deffets, soit par lassitude, ce
qui dans tous les cas est comprhensible, car le traitement de la sclrose en plaques est
lourd et fastidieux, avec le temps la prise de mdicaments peut tre mal vcue par les
patients, comme les injections rptes dinterfron, les professionnels de sant que sont les
mdecins et les pharmaciens qui suivent ces patients doivent alors rappeler les
recommandations vues plus haut sur ces traitements, qui sont de plus nombreux, nous
verrons ici les principaux.

Apithrapie
Lapithrapie est le traitement bas sur les abeilles, que ce soit leur venin ou le miel
ou encore la gele royale. Ces mdecines sont pratiques depuis de nombreuses annes,
elles taient utilises dans l Egypte ancienne, ainsi que dans la Grce antique, le venin tait
utilis par Hippocrate dans le traitement de larthrite.
Cependant, aucune de ces thrapies na prouv de relle efficacit, les tudes
menes prsentent des rsultats plutt contradictoires, il faut toutefois reconnaitre que la
gele royale est reconnue dans le traitement dappoint de la fatigue, de la baisse de forme,
la gele royale prsente cependant des risques de ractions allergiques, son utilisation peut
donc tre dangereuse si le patient est asthmatique ou allergique. La consommation de miel
quant elle ne prsente aucune dangerosit.

71

Homopathie
Lhomopathie est une thrapie frquemment rencontre dans les officines,
lhomopathie est base sur le traitement par les semblables, une substance prsentant des
effets toxiques doses normales deviennent des mdicaments des doses infinitsimales,
ces principes ont t mis en place par Hahnemann, un mdecin allemand, au XIXe sicle.

Lhomopathie utilise de grandes dilutions de substances, cest pour cela que
certains considrent cette thrapie comme tant un effet placebo, car il y a trs peu de
substance active dans les mdicaments homopathiques. Cependant des remdes
homopathiques sont utiliss par des patients atteints de sclrose en plaques, il sagit par
exemple dArgentum nitricum, dAurum muriaticum, et de Plumbum metallicum.
Pour autant cette thrapie na pas montr de preuves suffisantes defficacit, les
tudes nayant pas montr de rsultats concluants, cependant lhomopathie ne prsente
aucune toxicit ou dangerosit.
Hypnose
Lhypnose est une technique qui permet un patient de passer dans un tat
inconscient, le praticien conditionne le patient, la suite de ce conditionnement,
linconscient du patient devient accessible. Cette technique a montr des signes defficacit
dans le traitement des douleurs ou encore de linsomnie et de lanxit, cette technique tant
non dangereuse elle peut tre utilise sans problme.
Cannabis
Lutilisation de cannabis, en particulier de la Marijuana, prsenterait des effets positifs
sur la neuro-inflammation prsente lors de la sclrose en plaques, le ttrahydrocannabinol
serait responsable de cet effet, de plus le cannabis permettrait de diminuer la douleur.

Le cannabis est utilis comme traitement au Canada et aux USA, cependant en
France la consommation de cette plante est toujours illgale, et les effets montrs ne sont
pas convaincants.

72

B) Traitements symptomatiques

a) Fatigue
La prise en charge de la fatigue peut se faire de plusieurs manires,
mdicamenteuse, de manire psychologique, et enfin par la mise en place de ce quon
appelle la radaptation leffort, cette dernire sera vue par la suite.
Le premier traitement pharmacologique de la fatigue repose sur lutilisation de
lamantadine, connue pour avoir des proprits antivirales et antiparkinsoniennes, elle est
commercialise sous le nom de Mantadix. Lamantadine entraine une augmentation de
dopamine, cest pour cette raison quelle est utilise dans la maladie de Parkinson, son
mcanisme daction au niveau de la fatigue est encore inconnu, et son efficacit difficilement
quantifiable.
Elle est utilise la posologie du comprim 2 fois par jour, soit 200mg par jour, les
effets indsirables frquemment rencontrs sont des insomnies, des vertiges et une
nervosit, tous rversibles larrt du traitement.

Le modafinil, connu sous le nom de Modiodal peut galement tre utilis dans le
traitement de la fatigue, cependant cest une utilisation non reconnue par lAMM, puisquil
est normalement utilis dans le traitement de la narcolepsie.
Cest donc un mdicament veillant, ne prsentant pas de proprits de type
amphtaminique, puisque lon nobserve pas de modification du comportement, ni des
paramtres cardiovasculaires ou encore une absence daccoutumance, chez lanimal, il
aurait un effet au niveau de lactivit alpha 1 adrnergique.
Les effets indsirables les plus frquemment observs sont des troubles gastro-
intestinaux, une nervosit, voire des insomnies. Son efficacit demande encore tre
certifie, puisque les tudes montrent des rsultats divergents(60).

Dautres molcules sont galement ltude, telles que la pemoline, ayant des
proprits de type dopaminergique, cependant elle prsente des effets toxiques au niveau
hpatique, ce qui empche son utilisation chronique dans la sclrose en plaques.
La 4-aminopyridine est galement ltude mais une seule tude a montr une
efficacit acceptable(60).

Tous ces mdicaments ne prsentent pas la mme efficacit selon les patients, cest
pour cette raison quil faut reconsidrer le traitement en cas de besoin, surtout en cas
dapparition deffets indsirables importants.
Le traitement de la fatigue doit se faire de manire globale, la partie
pharmacologique doit tre associe la radaptation physique et une prise en charge
psychologique.

73

b) Douleur
Le traitement pharmacologique de la douleur sera fonction du type de douleur
rencontre (61). Les douleurs neurognes sont traites par les antipileptiques ou encore
certains antidpresseurs. Les antipileptiques utiliss sont tout dabord la carbamazpine,
commercialise sous le nom de TEGRETOL, qui possde une AMM pour les douleurs
neuropathiques, ainsi que dans la prise en charge de la nvralgie du trijumeau.
On utilise galement la phnytoine, DI-Hydan, loxcarbazpine, TRILEPTAL, ou
encore la lamotrigine, LAMICTAL, ces 2 dernires sont utilises hors AMM dans la prise en
charge des douleurs neurognes.
Ces antipileptiques ont une action au niveau des canaux sodiques voltage-
dpendant, ce qui a pour effet de stabiliser la membrane neuronale, il ny a alors plus dinflux
nerveux.
La gabapentine, NEURONTIN, utilise classiquement dans les douleurs post-
zostriennes, est utilise galement dans les douleurs neurognes de la SEP. La
prgabaline, LYRICA, a une AMM dans les douleurs neuropathiques, est classiquement
utilise dans la sclrose en plaques. Ces 2 molcules sont des analogues structuraux du
GABA, elles agiraient donc au niveau de son rcepteur, entrainant une diminution de linflux
nerveux.

c) Spasticit
La prise en charge de la spasticit peut se faire de plusieurs manires, mais dans
tous les cas, la prise en charge doit tre globale, avec la possibilit dutiliser la
kinsithrapie, lergothrapie, ou encore divers appareillages permettant une meilleure
motricit du patient.

*Les traitements mdicamenteux :
Le baclofne, commercialis sous le nom de LIORESAL, est un myorelaxant trs
utilis dans le traitement de la spasticit. Cest un analogue du GABA, un neuromdiateur
naturel, il agit au niveau de la moelle pinire en ralentissant la conduction synaptique des
reflexes mono et polysynaptiques par activation des rcepteurs GABA B.
La dose quotidienne doit permettre la diminution des spasmes, sans pour autant
provoquer deffets indsirables, les doses moyennes sont de 60 80 mg par jour, rparties
en 3 prises quotidiennes. La dose initiale tant de 5 mg par prise, avec une augmentation
par palier de 5mg tous les 3 5 jours jusqu lefficacit dsire.
Les effets indsirables sont malheureusement frquents, il sagit en gnral de
somnolence, de fatigue musculaire, ou encore de fatigue(62), en cas darrt de traitement,
celui-ci devra se faire de faon progressive, en cas darrt brutal on a pu observer
lapparition dhallucinations, ou encore des tats confusionnels, voire psychotiques.

74

Le dantrolne, commercialis sous le nom de DANTRIUM, est lui utilis en
deuxime intention, il nagit pas au niveau des rcepteurs au GABA, mais directement sur la
fibre musculaire strie, en inhibant la libration de Calcium, ce qui empche la contraction
musculaire. La dose quotidienne efficace ne doit pas dpasser 400mg par jour, rpartis en 2
3 prises quotidiennes, cette dose doit tre obtenue progressivement afin de ne pas
engendrer de somnolence.
Une tude de 2003 a montr une efficacit du dantrolne dans la diminution du
clonus et sur les spasmes (63). Il prsente malgr tout des effets secondaires, de type
faiblesse musculaire, fatigue et troubles digestifs, de plus, il prsente une toxicit hpatique
non ngligeable, ncessitant une surveillance biologique rgulire, cest pour cette raison
quil nest utilis quen 2
me
intention dans les cas de spasticit svres.
Il est formellement contre-indiqu en cas dassociation avec le Verapamil
ISOPTINE, qui est lui aussi un inhibiteur calcique, utilis dans la prise en charge des
troubles du rythme cardiaque.

Les benzodiazpines sont galement utilises dans le traitement de la spasticit,
puisquelles ont un effet au niveau du rcepteur du GABA, en augmentant laffinit de celui-ci
pour son rcepteur, ce qui entraine donc un relchement musculaire.
La plus frquemment utilise est le diazpam VALIUM des doses comprises entre
15 et 40 mg par jour, cependant ces doses ne montrent pas de diffrence notable defficacit
vis--vis du baclofne(63).

On utilise galement de faon assez frquente, mais en dehors de lindication
prsente dans lAMM, le ttrazpam MYOLASTAN, ou encore le clonazpam
RIVOTRIL, comme toutes les benzodiazpines, la mise en place doit se faire
progressivement, ainsi que larrt.
Les effets indsirables frquemment retrouvs sont des somnolences, de la fatigue,
des pertes de mmoire, mais surtout elles sont sujettes lapparition dune dpendance,
mme faible dose, cest pour cette raison quil faut insister sur un arrt trs progressif du
traitement, cest la raison pour laquelle le baclofne est prfr aux benzodiazpines.

Dautres molcules sont galement utilises dans le traitement de la spasticit,
comme la clonidine, commercialise sous le nom de Catapressan, classiquement utilis
comme antihypertenseur, effet central au niveau des rcepteurs alpha-2, elle agirait
galement au niveau des fibres musculaires, mais peu dtudes portent sur son
efficacit(63)(64), toutefois, cest une molcule bien tolre, mme si on peut observer des
baisses de tension.

75

La gabapentine NEUROTIN, est galement utilise, cest la base un
antipileptique utilis dans les pilepsies partielles, ainsi que dans les douleurs post-
zostriennes, son mcanisme nest pas tout fait lucid, mais sa structure proche du
GABA laisse penser quil agirait au niveau du rcepteur.
Les doses utilises stendent de 1200 2700 mg par jour en 3 prises, une baisse de
la concentration ainsi que de la fatigue sont observes ces doses.
La toxine botulique est la base un poison paralysant produit par une bactrie le
Clostridium botulinum, elle agit par blocage de la libration dactylcholine au niveau de la
jonction neuromusculaire, cest un traitement local, par injection au niveau des muscles
concerns, la quantit injecte est variable selon lindividu et la svrit de la spasticit,
cependant les injections doivent tre spares dau moins 3 mois.

*Traitements chirurgicaux
Le baclofne est classiquement administr par voie orale, mais on peut galement
ladministrer par voie intrathcale, c'est--dire directement dans la moelle pinire. Cette
administration nest rserve quen cas de spasticit non soulage par traitements
mdicamenteux per os, la dose maximale pouvant tre injecte tant de 100g, aprs une
srie de test de tolrance du produit par une dose initiale de 25g.
La pose dune pompe sous-cutane est frquente dans cette indication, cependant la
prsence de cette pompe peut entrainer des effets indsirables en cas de
dysfonctionnement.

En tout dernier recours, on utilise la microchirurgie, cependant le caractre dfinitif de
cette technique, et les effets imprvisibles quelle peut engendrer implique une slection trs
rigoureuse des patients susceptibles de subir cette intervention. Il sagit de lablation pure et
simple dun nerf, on parle de neurotomie pour un nerf priphrique, de radicotomie sil sagit
dune racine spinale ou encore de dreztomie si celle-ci intervient au niveau de la zone
dentre des radicelles dorsales de la moelle pinire.

d) Troubles dpressifs et cognitifs
Les troubles dpressifs doivent tre pris en charge car la maladie est trs difficile
grer dun point de vue psychologique, et les dpressions sont frquentes dans ce cas. La
prise en charge de ces troubles repose sur des traitements pharmacologiques,
accompagns dune prise en charge psychologique, via lintgration du patient dans un
groupe de patients atteints de la mme maladie, le fait de ne pas tre isol joue un rle
important dans la diminution des troubles anxio-dpressifs.

76

En ce qui concerne les troubles cognitifs, ceux-ci sont pris en charge dune manire
non mdicamenteuse, par des exercices de rducation adapts au patient, le plus
prcocement possible. On peut malgr tout utiliser le donpzil ARICEPT,
traditionnellement utilis dans la maladie dAlzheimer, il aurait montr une certaine efficacit
sur une amlioration de la mmoire dans la SEP(65).

e) Troubles sphinctriens
Dans le cas dune vessie hyperactive, les traitements auront pour but de diminuer la
contraction du dtrusor, pour cela on utilisera des anticholinergiques, actifs sur les rcepteur
muscariniques prsents la surface de la vessie, en particulier ceux des sous types M2 et
M3, importants dans le mcanisme de contraction du muscle vsical.
Les mdicaments utiliss seront donc des anticholinergiques, on utilise par exemple
loxybutinine DITROPAN, le trospium CERIS, ou encore la toltrudine DETRUSITOL.
Malheureusement, les rcepteurs muscariniques sont prsents sur de nombreux organes, du
coup ces mdicaments ont des effets indsirables nombreux, comme une scheresse
buccale, des troubles visuels, mais aussi au niveau vsical une rtention urinaire.
En deuxime intention on utilise la desmopressine MINIRIN, cest une hormone
antidiurtique de synthse, de structure proche de lhormone naturelle, la Vasopressine, elle
possde une activit antidiurtique plus importante par rapport la Vasopressine, mais avec
une action vasoconstrictrice trs rduite. Elle agit en activant les rcepteurs V2 prsents au
niveau des tubes collecteurs du rein.
Elle est classiquement utilise en cas dinsuffisance post-hypophysaire, encore
appel diabte insipide, dans les nursies de lenfant ou encore de la nycturie chez les
adultes. Les effets indsirables se caractrisent par une hyponatrmie, qui est surveiller.
La toxine botulique peut tre utilise galement pour traiter lhyperactivit vsicale,
par plusieurs injections au niveau du dtrusor, avec une efficacit pouvant durer jusque 12
mois.
Pour traiter la rtention urinaire, on utilise classiquement des alpha-bloquants, qui
entrainent une relaxation du sphincter vsical, les molcules utilises sont la tamsulosine
OMIX, et lalfusosine XATRAL, on observe des hypotensions, ou encore des cphales,
ainsi que des nauses lors de lutilisation de ces mdicaments.

Enfin pour amliorer la vidange vsicale, on peut pratiquer un auto-sondage, dans les
cas de rtention importante, avec un volume rsiduel suprieur 100ml, les patients peuvent
poser la sonde eux-mmes, condition que leurs capacits physiques le leur permettent,
aprs avoir t forms par une infirmire, car cette technique doit tre effectue avec le plus
grand soin, afin dviter lapparition dinfections urinaires.
La contamination de la vessie touche la moiti des patients, mais linfection nest
heureusement pas symptomatique dans la plupart des cas.

77

C) Prise en charge non mdicamenteuse

1) Rducation
a)Rducation motrice
La rducation motrice consiste surtout traiter les symptmes tels que la spasticit
ou encore la fatigue. La rducation motrice doit permettre au patient dapprendre grer
ses efforts, et daugmenter ses capacits physiques globales, en fonction de son tat
neurologique. Cela repose sur la pratique dexercices physiques, tels que la marche, le
cyclisme, la natation ou encore le stretching.
Cependant il faut galement associer des phases de repos, pour que les exercices
soient profitables, il ne sert en effet rien de pratiquer des exercices trop intenses et de
fatiguer le patient, cette rducation est de type actif, car cest le patient qui pratique lui-
mme les exercices.
Ces exercices se pratiquent plusieurs fois par semaine, ce sont des sances de 30
minutes, la pratique du renforcement musculaire nest possible que chez les patients encore
valides, c'est--dire avec un score EDSS compris entre 2 et 5.5.
Ces exercices sont effectus sous la responsabilit dun ergothrapeute,
lergothrapie tant la mdecine du mouvement, lergothrapeute est l pour guider le
patient dans les mouvements, galement pour aider le patient utiliser les diffrents
appareils, la mise en place de la rducation motrice se fait sur les conseils du neurologue,
ds que la fatigue commence se faire sentir, et la poursuite se fait suite une valuation
des capacits physiques au moins une fois par an, grce un interrogatoire et dun examen
clinique.

Des exercices de kinsithrapie peuvent galement tre prodigus au patient, cest
une forme passive de rducation, car cest le kinsithrapeute qui sollicite les diffrents
groupes musculaires. Les mouvements sont de type tenu-relch, c'est--dire une mise en
extension suivie dune phase de repos pour un groupe musculaire particulier.
La pratique dexercices physiques amliore la sensation de forme du patient, mais
elle permet en mme temps damliorer dautres symptmes, tels que la spasticit par
exemple, puisque le patient met ses muscles contribution, toutefois en cas de spasticit, il
est indispensable pour le patient de pratiquer des tirements aprs lexercice, mais dans ce
cas prcis il faut galement en faire avant leffort.
La cryothrapie est reconnue pour avoir des effets bnfiques sur les symptmes de
la sclrose en plaques, soit par application de froid, la prise de bains et de douches fraiches,
ou encore par lutilisation de vtements rfrigrants, dans tous les cas, la thalassothrapie
avec des bains chaud est dconseille.

78

b) Prise en charge cognitive
Un programme de prise en charge des troubles cognitifs a t mis en place
lhpital de Nancy, ce programme sappelle PROCOG-SEP et il permet damliorer les
troubles cognitifs des patients atteints de sclrose en plaques.
Cest un programme test ralis sur une cohorte de 24 patients, ceux-ci sont atteints
dune sclrose en plaques peu invalidante, le but de cette tude est de mesurer lefficacit
probable dune prise en charge prcoce des troubles cognitifs frquemment rencontrs lors
de la maladie. Les patients ont subi un examen neurologique complet, pour tre inclus dans
ltude, les patients ne devaient pas prsenter des dficits dans toutes les fonctions
cognitives examines, mais seulement quelques dficits.
Les fonctions testes comprenaient : calcul, langage, mmoire, capacits visuo-
spatiales (c'est--dire la capacit analyser les choses dans lespace), ou encore des
fonctions excutives (ce terme regroupe plusieurs fonctions telles que lapprentissage, le
raisonnement logique, lorganisation).
Le programme sest tal sur une dure de 6 mois, chaque sance ayant lieu tous les
15 jours, les 7 premires sances taient bases sur une fonction prcise, les 3 dernires
comprenaient des exercices impliquant plusieurs fonctions, afin de se rapprocher des
conditions de vie normales.

Cette tude a montr une amlioration de lapprentissage, ainsi quune amlioration
de la mmoire verbale court et long terme, ainsi que sur la mmoire pisodique.
Cependant, cette tude na pas mis en vidence damlioration sur des fonctions cognitives
telles que lattention ou la mmoire immdiate, qui sont plus complexes et qui utilisent de
nombreuses connexions nerveuses. Toutefois il apparait vident quune prise en charge
prcoce des troubles cognitifs de la sclrose en plaques est positif dans le but damliorer la
qualit de vie des patients.

2) Dispositifs mdicaux
Il existe de nombreux dispositifs mdicaux permettant damliorer au mieux la qualit
de vie des patients. En effet la sclrose en plaques peut provoquer un handicap trs
important pour le patient.
Pour aider la marche il existe bien sr les cannes, qui sont les premires utilises
en cas de difficult lgre se dplacer, avec un besoin dappui assez faible.

En cas de difficults plus importantes, on pourra utiliser un dambulateur, ces
dispositifs permettent au patient de moins ressentir la fatigue ou du moins dconomiser ses
forces.

79

Le fauteuil roulant sera prescrit videmment en cas dincapacit marcher, mais pas
uniquement, en effet on prconise la prescription dun fauteuil roulant dans le but
dconomiser les forces du patient ainsi que de permettre une meilleure insertion sociale ou
professionnelle.

Pour la mobilisation du patient, il existe de nombreux dispositifs mdicaux permettant
de faciliter les soins ou pour toujours amliorer la qualit de vie, ces dispositifs comprennent
le lve-malade, les matriels daide au transfert tels que des planches de transfert, des
poignes dans des endroits cls comme la salle de bain ou les sanitaires pour viter les
chutes.
Malheureusement, la prescription dun lit mdicalis sera frquente, en cas de formes
volues par exemple, pour ces patients confins au lit ou au fauteuil, il faudra prvenir les
escarres, cest pour cela que des coussins et matelas anti-escarres seront prescrits.
La maladie causant des dsordres dordre sphinctrien, des sondes urinaires ainsi
que des poches urinaires, des poches incontinence fcale seront galement utiles la
prise en charge du malade.
A tous ces matriels, on retrouvera galement du petit matriel, comme des
chambres dinhalation, du matriel servant la perfusion.
On notera aussi que pour soulager les douleurs chroniques rsistantes aux
traitements pharmacologiques, on utilisera ce quon appelle un neurostimulateur lectrique
transcutan, cependant, le patient ne doit pas prsenter de troubles de la sensibilit.

3) Suivi psychologique
Le suivi psychologique, voire psychiatrique des patients atteints de sclrose en
plaques est primordial, cest en effet une pathologie lourde, avec des consquences sur le
mode de vie des patients non ngligeables, avec une dgradation des aptitudes des patients
ainsi que de la qualit de vie, avec malheureusement la survenue dun handicap majeur.
Les patients tant souvent des sujets jeunes, avec des projets davenir, la mise en
relation avec des groupes de parole, et/ou un psychologue est vivement conseille, la prise
en charge mdicamenteuse de la dpression, qui peut tre le rsultat de lannonce du
diagnostic ou un symptme de la maladie doit tre en accord avec les nombreux autres
traitements reus par les patients.

80

4) Suivi clinique et paraclinique
a) Examens cliniques
Les examens cliniques reposent sur lvolution du handicap des patients, pour se
faire, on utilise lchelle EDSS, on utilisera galement la Mesure de lIndpendance
Fonctionnelle dans le but dinstaurer une rducation motrice.
On observera galement ltat psychologique du patient et lon vrifiera labsence de
complications dues aux diffrents traitements.
b) Examens paracliniques
Examens biologiques
Les examens biologiques frquemment raliss seront surtout des prises de sang,
car les mdicaments utiliss sont responsables de diffrents troubles, linterfron est par
exemple responsable de toxicit hpatique, avec une augmentation des transaminases,
dune toxicit rnale, on vrifiera la clairance de la cratinine. Le traitement par la
Mitoxantrone ncessite une surveillance hmatologique en dbut et mme en fin de
traitement, ces donnes sont prsentes dans les RCP des diffrents produits.
Examens radiologiques
-IRM
LIRM, comme nous lavons vu prcdemment va permettre la mise en place du
diagnostic de la maladie, cependant, elle permettra aussi de contrler la dissmination des
lsions dans lespace et dans le temps, ainsi que le nombre de ces lsions, videmment un
nombre plus lev de lsions ainsi quune dissmination importante, cest--dire une
extension des lsions, sera le signe dune aggravation de la maladie.

Mesure du handicap
Nous avons vu prcdemment que le handicap tait mesur grce au score EDSS
selon plusieurs critres neurologiques ainsi que la capacit ambulatoire du patient.
Au cours de la maladie, il est important de contrler lvolution de ce score afin
destimer la progression de la maladie.
En annexe le tableau rcapitulatif complet des diffrents scores EDSS, d aprs le guide de
la Haute Autorit de Sant (3).

c) Autres examens
- Examens ophtalmiques
Le fond dil est ralis de faon systmatique aprs la pose du diagnostic de
sclrose en plaques, cause de latteinte possible du nerf optique, un examen du champ
visuel peut galement tre pratiqu.

81

- ECG
Du fait de sa toxicit au niveau cardiaque, un ECG est ralis ainsi quune
chographie cardiaque avant toute mise en place de traitement par mitoxantrone, avec un
contrle de la fonction cardiaque par chographie jusque 5 ans aprs larrt de ce
mdicament.
d) Professionnels de sant impliqus
Nous allons maintenant voir les principaux professionnels de sant impliqus dans la
prise en charge dun patient touch par la sclrose en plaques.

- Neurologue
La Sclrose en Plaques tant une maladie neurologique, il apparait vident que le
premier praticien rencontr par le patient est le neurologue. Cest lui qui est le plus mme
de diagnostiquer le type de SEP dont souffre le patient ainsi que dinstaurer le meilleur
traitement pour celui-ci en fonction de sa maladie, du fait de sa spcialisation.
Cest galement lui qui sera amen renouveler le traitement mdicamenteux, car la
plupart des traitements spcifiques de la maladie sont soumis une rglementation
particulire avec des prescriptions initiales rserves aux spcialistes en neurologie.

- Ergothrapeute
Lergothrapeute permet au patient de prvenir et de compenser son handicap, par la
mise en place dexercices adapts chaque patient, il peut intervenir diffrents niveaux sur
la plupart des symptmes perus dans la sclrose en plaques, que ce soit au niveau de la
spasticit, en cas de dficit moteur, de tremblements ou encore de troubles visuels, il
propose des exercices dadaptation et de prvention, afin damliorer la vie quotidienne du
patient.
- Psychologue
La SEP est une maladie prouvante dun point de vue psychologique, car le patient
sait quil ne pourra pas gurir de sa maladie, il connait galement les contraintes et les
handicaps que cause cette pathologie. Un suivi psychologique voire psychiatrique est
ncessaire pour le patient et parfois mme son entourage, car il nest pas facile de voir un de
ses proches devenir progressivement dpendant de son entourage.

Le patient est conscient de son handicap, de ce fait il se sent inutile, ce qui entraine
dans de nombreux cas une dpression, cest pour ces raisons que le suivi psychologique du
patient se fait la demande de celui-ci, dans le but damliorer limage que le patient a de
lui-mme.

82

La prise en charge psychologique pourra se caractriser par une mise en relation
avec une association de malades. Un suivi rgulier est souvent ncessaire pour les patients
ainsi que pour les proches, ds le diagnostic, ainsi qu chaque tape de la maladie.

- Pharmacien
Le pharmacien a quant lui un rle dcoute du patient, en effet, chaque
renouvellement de son traitement, le pharmacien devra tre lcoute des diffrentes
plaintes du patient vis--vis de sa maladie ou de ses mdicaments.
Le pharmacien devra rappeler les conseils de bonne utilisation des diffrents
mdicaments ainsi que les effets indsirables frquemment rencontrs, car il est le
spcialiste du mdicament. Pour se faire il aura un rle primordial dans lducation du patient
vis--vis de son traitement.
De plus, il devra se montrer prsent dans la prise en charge psychologique du
malade, le pharmacien est souvent la premire personne qui lon peut sadresser au sujet
de sa maladie, il a un rle dcoute inhrent sa profession, cest le seul professionnel de
sant qui permet davoir un conseil gratuit et disponible pour chaque patient. Il pourra
galement conseiller ou non une consultation mdicale si ltat clinique et/ou psychologique
du malade le requiert.
Le pharmacien aura galement un rle dans la diffusion des informations sur les
nouvelles thrapeutiques disponibles, il devra alors maintenir ses connaissances jour.
Le pharmacien a donc un rle central entre le patient et les diffrents professionnels
de sant quil est amen voir cause de sa maladie.

- Infirmier
Linfirmier sera la personne qui devra effectuer les soins des patients, il sera
galement assist par des auxiliaires de vie. Dans les formes graves de la maladie, il se peut
que les patients prsentent des escarres, ces problmes ncessitent une prise en charge
importante, et qui requirent des soins infirmiers, car les patients sont en gnral dans
lincapacit de les effectuer eux-mmes.

e) Rseaux de soins et associations

La sclrose en plaques tant une maladie chronique et difficile grer, il existe de
nombreuses associations de patients. Ces associations permettent de trouver un soutien
psychologique face la maladie.

83

Les associations permettent galement de recueillir des fonds pour la recherche, en
vue de la dcouverte de nouveaux traitements, elles sont galement une source
dinformations pour les patients, concernant les nouvelles perspectives de traitement ou les
nouvelles donnes mdicales sur la maladie, en publiant des journaux ou des brochures
propres chaque association. Les principales associations de patients atteints de SEP sont
les suivantes :

-NAFSEP ; Nouvelle Association Franaise des Sclross en Plaques
-UNISEP ; Union pour la lutte contre la Sclrose En Plaques
-ARSEP ; Association pour la Recherche sur la Sclrose en Plaques
-LFSEP ; Ligue Franaise contre la Sclrose en Plaques

Les rseaux de soins correspondent un ensemble de professionnels de sant qui
concourent amliorer la qualit de vie du patient. Ces rseaux sont composs de
neurologues, de pharmaciens, dinfirmiers, de kinsithrapeutes, dergothrapeutes ou
encore de psychologues. Tous ces professionnels travaillent dans un mme but, permettre
une prise en charge optimale du patient, avec la coordination des soins, laccs aux
informations sur les nouveauts concernant la maladie, permettre une bonne prise en charge
sociale du patient et enfin former les diffrents professionnels impliqus dans le but de
mettre jour leurs connaissances, et ainsi harmoniser les diffrents soins excuts.

84

CONCLUSION

Nous lavons vu tout au long de cet expos, la sclrose en plaques est une maladie
complexe, qui implique une prise en charge globale des patients afin de diminuer la
frquence et lintensit des pousses, damliorer la qualit de vie en retardant lapparition
du handicap, et de diminuer lintensit des nombreux symptmes quelle prsente.

Cette prise en charge implique de nombreux professionnels de sant, qui doivent
travailler de manire unie dans lintrt des patients, et ce sur une longue dure, puisque les
traitements actuels montrent de bons rsultats, sur lvolution de la maladie, mme si aucun
remde na encore t trouv afin de gurir dfinitivement de cette maladie.

La prise en charge repose galement sur le plan psychologique des patients, puisque
les personnes atteintes de cette maladie souvent jeunes, elles ont une vie active, des
projets, et lannonce dun tel diagnostic est trs difficile vivre et surpasser. La mise en
relation des patients avec les associations existantes sera trs importante et bnfique dans
le traitement de la maladie, ainsi que dans la diffusion des informations sur les nouveauts
concernant la recherche.

De nombreuses recherches sont en cours avec dans lide de comprendre les
causes de la maladie, depuis une bonne dizaine dannes, de nombreux essais
thrapeutiques sont mis en place afin de diminuer les lsions, voire en induisant la
rparation de ces lsions. Une des voies de recherche est lutilisation de cellules souches
afin de restaurer lintgrit de la gaine de myline.

85

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89

Annexe
Images observes chez un patient atteint de sclrose en plaques :

Rsultat en T1 Rsultat en T2

90

Echelle EDSS Expanded Disability Status Scale:
Cotation Caractristiques
0 Examen neurologique normal (tous scores 0).
1
Absence de handicap fonctionnel, signes minimes (score 1) d'atteinte d'une des
fonctions (cf. la dfinition des fonctions).
1.5
Absence de handicap fonctionnel, signes minimes (score 1) d'atteinte d'au
moins 2 fonctions.
2
Handicap fonctionnel minime dans une des fonctions (1 fonction, score 2 ; les
autres 0 ou 1).
2.5
Handicap fonctionnel minime dans 2 fonctions (2 fonctions score 2 ; les autres
0 ou 1).
3
Handicap fonctionnel modr dans une fonction ou atteinte minime de 3 ou
4 fonctions, mais malade totalement ambulatoire (1 fonction score 3, les autres
0 ou 1 ; ou 3 ou 4 fonctions score 2 ; les autres 0 ou 1).
3.5
Totalement ambulatoire ; comme 3.0, mais atteintes combines diffrentes
(1 fonction score 3 et 1 ou 2 score 2, ou 2 fonctions score 3 ; ou 5 fonctions
score 2 ; les autres 0 ou 1).
4
Malade totalement autonome pour la marche, vaquant ses occupations 12 h
par jour malgr une gne fonctionnelle relativement importante : 1 fonction
4, les autres 0 ou 1, ou atteinte combine de plusieurs fonctions des scores
infrieurs 4, mais suprieurs ceux nots en 3.5. Le patient peut marcher
500 m environ sans aide ni repos.
4.5
Malade autonome pour la marche, vaquant ses occupations la majeure partie
de la journe, capable de travailler une journe entire, mais pouvant parfois
tre limit dans ses activits ou avoir besoin d'une aide minime, handicap
relativement svre : 1 fonction 4, les autres 0 ou 1, ou atteinte combine
de plusieurs fonctions des scores infrieurs 4, mais suprieurs ceux nots
en 3.5. Le patient peut marcher sans aide ni repos 300 m environ.
5
Peut marcher seul 200 m sans aide ni repos, handicap fonctionnel suffisamment
svre pour entraver l'activit d'une journe normale ; en gnral une fonction
5, les autres 0 ou 1, ou combinaisons diverses suprieures 4.5.
5.5
Peut marcher 100 m seul, sans aide ni repos ; handicap fonctionnel suffisamment
svre pour empcher l'activit d'une journe normale.
6
Aide unilatrale (canne, canne anglaise, bquille) constante ou intermittente
ncessaire pour parcourir environ 100 m avec ou sans repos intermdiaire.
6.5
Aide permanente et bilatrale (cannes, cannes anglaises, bquilles) pour
marcher 20 m sans s'arrter.
7
Ne peut marcher plus de 5 m avec aide ; essentiellement confin au fauteuil
roulant ; fait avancer lui-mme son fauteuil et effectue seul le transfert, est en
fauteuil roulant au moins 12 h par jour.
7.5
Incapable de faire plus de quelques pas ; strictement confin au fauteuil
roulant ; a parfois besoin d'une aide pour le transfert ; peut faire avancer lui mme
son fauteuil ; ne peut y rester toute la journe ; peut avoir besoin d'un
fauteuil lectrique.
8
Essentiellement confin au lit ou au fauteuil, ou promen en fauteuil par une
autre personne ; peut rester hors du lit la majeure partie de la journe ;
conserve la plupart des fonctions lmentaires ; conserve en gnral l'usage
effectif des bras.
8.5
Confin au lit la majeure partie de la journe ; garde un usage partiel des
bras ; conserve quelques fonctions lmentaires.
9 Patient grabataire ; peut communiquer et manger.
9.5 Patient totalement impotent ; ne peut plus manger ou avaler, ni communiquer.
10 Dcs du patient.

91

Universit de Lille 2
FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES DE LILLE
DIPLOME DETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Anne Universitaire 2011/2012

Nom : ROBERT
Prnom : Anthony

Titre de la thse : Sclrose en Plaques : Physiopathologie et Traitements

Mots-cls : SNC, auto-immunit, myline, IRM, LCR, corticodes, interfron , Copaxone,

Mitoxantrone, Immunosuppresseurs, Rituximab, Fingolimod, Cladribine, Teriflunomide,

handicap, rducation

Rsum :
La Sclrose en Plaques est une maladie qui atteint le Systme Nerveux Central chez
les adultes jeunes. Les causes exactes de lapparition de la pathologie ne sont pas
clairement dfinies, mais on sait que lenvironnement et la gntique ont un rle dans cette
apparition. A plus ou moins long terme, cette maladie entraine un certain handicap
fonctionnel, le but des traitements est de ralentir la progression de la maladie, ainsi que du
handicap. Lapparition de nouveaux traitements sur le march est porteuse despoir pour de
nombreux patients, ces traitements devraient encore amliorer la qualit de vie des patients.
A lheure actuelle, il existe de nombreux essais cliniques sur de nouvelles molcules
agissant sur des cibles nouvelles, de plus, la recherche est trs active sur les causes
exactes de la maladie.

Membres du jury :

Maitre de Confrences en Pharmacologie, Universit de Lille II.

Assesseur(s) : Monsieur le Professeur Brunet Claude,
Professeur de Pharmacologie, Universit de Lille II,
Praticien Hospitalier au Centre Hospitalier de Loos.

Membre(s) extrieur(s) : Monsieur Ghesquire Ludovic,
Docteur en Pharmacie, Lille.

These Robert Anthony

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