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DNA
Reparacin
Uracil-DNA Glicosilasa
El DNA est continuamente
siendo daado (radicales libres
de oxgeno, luz ultavioleta,
agentes qumicos txicos).
Afortunadamente, nuestras
clulas tienen varios mecanismos
de reparacin de estos daos
Alteraciones en el DNA
Deaminacin y depurinacin espontaneas:
perdemos 10.000 purinas y varios cientos de
pirimidinas por da.
Luz ultravioleta formacin de dmeros de
timina
Errores de Replicacion e incorporacin de
uracilo en lugar de timina
Oxidacin de bases
Alquilacin de bases: metilacin
Daos en el DNA por radiaciones ionizantes
Roturas de un sola cadena - actuan las DNAs ligasas
recuperando la integridad de la cadena. No muy
importantes
Roturas de las dos cadenas del DNA (DSB) - Muchas
veces es letal, puede repararse exclusivamente por
recombinacin homloga
Alteraciones de bases - Este tipo de dao oxidativo
suele ser muy extenso y conduce a la muerte celular
Depurinacin y Deaminacin
Prdida de A y G
Prdida de grupos NH
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de
C (C pasa a U)
Crea sitios apurnicos /apirimidnicos
Reparacin Sistema BER
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Sistemas de reparacin del DNA
Bases daadas
SISTEMA BER:
(Base Excision
Repair)
DNA glicosilasa: Rompe el enlace
glicosdico y libera la base daada.
Dejando un sitio sin base
AP endonucleasa. Rompe el enlace
fosfodister del sitio apurnico
o apirimidnico resultante de
la accin de la glicosilasa
Sistema de replicacin
Dao en DNA por luz UV
Dimeros de timina
Sistemas de reparacin del DNA (NER)
Dimeros de Timina
y otros daos en el
DNA
SISTEMA NER:
(Nucleotide Excision
Repair)
E coli humano
Scan de DNA
UvrA XPA
XPF/ERCC1
Excinucleasa
UvrB y UvrC XPF/XPG
UvrD RFC
Sistema de replicacin
Sistemas de reparacin del DNA
Errores de
replicacin
SISTEMA MMR:
(MisMatch Repair)
Reparacin de
errores de
apareamiento
Scanning (metilacion bases)
MutS E. coli
hMSH2-MSH6 Humano
hMSH2-MSH3 Humano
Sistema endonucleasa
MutL
MutH (endonucleasa) E. coli
MLH1-PMS2
MED1 (endonucleasa)Humano
Defectos
genticos en la
maquinaria de
reparacin del
DNA estn
asociados con
aumento de
susceptibilidad
gentica o
familiar al cancer
Anomalias cromosmicas de
clulas tumorales glioma
Reparacin DNA y Cncer
DNA mitocondrial es mas
susceptible que el DNA
nuclear al dao (radicales
libres de oxgeno). Adems el
dao en el DNA aumenta
exponencialmente con la
edad.
Algunas enfermedades que
tienen mayor incidencia en
mayores, incluyendo la
diabetes del adulto, tienen un
componente de dao en el
DNA mitocondrial
EL DNA mitocondrial tambin se daa
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MMR y Cncer
Fallo en la reparacin post-replicativa
del DNA predispone al cancer de
colon
cncer de colon hereditario no
poliposo (HNPCC), Sindrome Lynch
II
Trastornos asociados a dficits en los sistemas de
repacin (SISTEMA NER, nucleotide excision repair)
Xeroderma pigmentosum (XP)
Fotosensibilidad en la piel; Cancer de piel
Mutaciones en todos factores XP del sistema NER
Sindrome de Cockayne (CS) Enanismo Senilidad precoz
Sordera, Hipersensibilidad a la luz ultravioleta
Mutaciones en CSA y CSB y XPG del sistema NER.
Tricotiodistrofia (TTD) Retraso fsico y mental.
Deficiencia de azufre. Pelo y uas quebradizas.
Tumores de piel
Mutaciones en XPD del sistema NER.
Xeroderma Pigmentosum (XP)
Sintomas entre otros:
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Estrema sensibilidad
A la luz solar
---
Cancer de piel temprano
Sndrome de Bloom (raro,judos Ashkenazi)
Enanismo. Eritemas telangectasicos, foto-sensibilidad
cutanea; Predisposicin a multiples
neoplasias:carcionomas, leucemias y linfomas
Multiples alteraciones cromosomicas.
Deficit en DNA ligasa I y en DNA helicasa Q BLM
Sndrome de Werner (raro,japoneses) Envejecimiento
temprano (ateroesclerosis, diabetes tipo II, osteoporosis
cataratas), prediposicin a muchos tipos de tumores
menos carcinomas. Multiples alteraciones cromosomicas
Deficit en DNA helicasa Q WRN
Trastornos asociados a deficits en helicasas y ligasas
Reparacin del DNA transduccin de la seal de
dao
La reparacin del DNA
requiere:
Sensor: detecta el dao.
Transductor: monta la
maquinaria de amplificacin
de la seal del dao. Protena
quinasa
Efector: ejecuta la parada del
ciclo celular
Llegada del sistema de
reparacin
Reparado el dao, la clula
continua su ciclo celular
normal (?)
Sensor
Efector
Transductor
Ciclo celular
Sistema
reparacin
Ataxia telangectasia
Ataxia, telangectasia, alteraciones
cromosmicas (translocaciones).
Disfuncin del sistema inmune. Tumores
linforeticulares. Hipersensibilidad a
radiacin y a drogas radiomimticas.
Alteracin de ATM ,una protena quinasa
que est en la ruta de sealizacin del
dao del DNA
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ATAXIA TELANGECTASIA
Fallos en Reparacin de
roturas de doble cadena
(DSB)
REPARACION
por recombinacin
homloga
Anemia de Fanconi
Pancitopenia progresiva, pequea estatura,
defectos en huesos (hiper-hipo pigmentacin de
la piel) hipersensibilidad al oxgeno.
Hipersensibilidad a agentes entrecruzadores
(cross-linking). Leucemias. Tumores cutneos
Alteraciones en sistema de reparacin por
recombinacin homloga. Son varios genes
FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANGF,
FANCG. BRCA1 interacta con FANC2
BRCA1 y 2 Cancer de Mama y ovario,
Comienzo precoz del cncer de Mama y Ovario.
Sistema de reparacin por recombinacin homloga
BRCA1 localizacin en la lesin del sistema reparacin
BRCA2 se asocia a Rad51
Reparacin recombinacin: BRCA1 y 2
Mecanismos de activacin de ATM/ATR
Rotura del DNA
Stop de horquilla
de replicacin. UV
Dimero
ATM
Monmero
ATM
MDC1
53BP1
MRN
BRCA1
Relocalizacin
de ATM
y sustratos
zona lesin
Fosforilacin de sustratos
Parada del ciclo celular
ATR/
ATRIP
ATR/ATRIP
Unido a ssDNA
Relocalizacin
Claspin
RSR, RAD17
Complejo 9-1-1
RPA
Reparacin
DNA
Apoptosis
p53
Fallos en la reparacin y predisposicin al Cncer.
Conclusin
Inestabilidad genmica
Cncer
Mutaciones en las vas
de sealizacin de
Respuesta Dao DNA
Dao en el DNA
Exgeno o Endgeno
Reparacin del
DNA
Mutaciones en
Apoptosis
Protoncogenes
Supresores
Puntos chequeo ciclo
Eliminacin de
clulas daadas,
premalignas