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Elementos conceptuales para

estudiar
el comportamiento bioadhesivo en
polímeros
Bibiana M. Vallejo Díaz
1
, Jairo E. Perilla
2
1
Universidad Nacional de Colombia, Dear!amen!o de "armacia.
Correo elec!r#nico$ bmvallejod%&nal.ed&.co
2
Universidad Nacional de Colombia, Dear!amen!o de 'n(eniería
)&ímica. Correo elec!r#nico$ jeerilla%&nal.ed&.co
*ecibido ara eval&aci#n$ a(os!o 1+ de 2,,-
.ce!ado ara &blicaci#n$ marzo 1- de 2,,/
RESUMEN
La bioadhesión es un fenómeno interfacial que ocurre entre un
material polimérico y una supercie bioló!ica" Las interacciones
entre las fases son el resultado tanto de las propiedades del
polímero como de la naturale#a del sustrato"
En este documento se estudian los aspectos teóricos fundamentales
que permiten entender los mecanismos que se proponen para la
interpretación del fenómeno desde cada una de las teorías
e$istentes% considerando los factores que determinan el
comportamiento bioadhesivo de un polímero y las características del
sustrato" &inalmente se anali#an las técnicas e$perimentales
e$istentes para determinar la bioadhesividad en materiales
poliméricos y las aplicaciones en el dise'o de al!unos sistemas
terapéuticos farmacéuticos"
(alabras clave) *ioadhesión% interfase adhesiva% tensión interfacial%
mucoadhesión% supercies"
SUMM+R,
-onceptual elements to study the bioadhesive
behavior in polymers
.he bioadhesion is an interfacial phenomenon ocurrin! bet/een a
polymer and a biolo!ical surface" 0ue to the comple$ nature of
polymers and molecules present in the biolo!ical surfaces% many
factors determine the stren!th and duration of the adhesion"
1o/ever% the specic interactions in the polymer2biolo!ical
substrate interface are !overned by both% the properties of the
polymer and the nature of the substrate"
3n this document the theoretical fundamentals of the current
mechanisms that have been proposed to e$plain bioadhesion are
revie/ed" +lso% the main factors determinin! the bioadhesive
behavior of a polymer and the properties of the substrate are
discussed" &inally% the e$perimental techniques to evaluate the
bioadhesion in polymers are analy#ed% and the applications in some
therapeutic pharmaceutical systems presented"
4ey /ords) *ioadhesion% adhesive interface% interfacial tension%
mucoadhesion% surfaces"
3N.R50U--36N
El término bioadhesión se ha utili#ado para describir el fenómeno
relacionado con la capacidad que tienen al!unas macromoléculas de
ori!en natural y de síntesis para adherirse a te7idos bioló!icos% se
fundamenta en los mecanismos conocidos de la adhesión
convencional% con la particularidad que representan las propiedades
y características de los te7idos naturales 89:"
Los sistemas bioadhesivos han sido empleados en el campo de la
salud% especialmente para aplicaciones odontoló!icas y ortopédicas%
como también para uso oft;lmico y quir<r!ico y actualmente en el
estudio sobre reempla#o de te7idos y la liberación controlada y
locali#ada de principios activos sobre mucosas 8=:"
Las aplicaciones potenciales de este fenómeno e$i!en un estudio
minucioso sobre los fundamentos que ri!en el comportamiento de los
materiales poliméricos que se utili#an para estos desarrollos cuando
se encuentran en contacto con supercies de tipo bioló!ico y cómo% a
partir del entendimiento de estos principios% es posible desarrollar
materiales con me7ores propiedades de desempe'o y proponer
formulaciones optimi#adas para utili#ar como sistemas bioadhesivos"
-5N-E(.5S >ENER+LES
Se denomina ?adhesiva@ la sustancia que al estar en contacto entre
dos supercies permite una unión resistente a la separación" Los
sustratos o adherentes corresponden a los materiales que se unen
por medio del adhesivo% y al con7unto de interacciones físicas y
químicas que se presentan en la interfase adhesivoAadherente se le
conoce como ?adhesión@B la ?cohesión@ corresponde a la fuer#a de
atracción que mantiene unidas las moléculas de un material 8&i!ura
9: 8C:"
El fenómeno adhesivo es comple7o 8D:% al no poderse predecir
completamente a partir de las propiedades superciales del adhesivo
y del sustrato 8adhesión intrínseca: y la adhesión medida mediante
un ensayo mec;nico 8adhesión e$perimental:"
&i!ura 9" Supercies presentes en una unión bioadhesiva"
En el estudio de la adhesión se encuentra que la interfase puede ser
dividida en diferentes re!iones% que se diferencian en función de la
distancia con respecto a la supercie del sustratoB su caracteri#ación
contribuye en la interpretación del comportamiento adhesivo en los
materiales"
9" Re!ión comprendida entre la supercie del adherente hasta 9 nm)
en ésta se producen interacciones químicas entre ;tomos del
adhesivo y del adherente" -uando la ruptura se produce en esta
#ona% se encuentra relación entre la adhesión intrínseca y la
e$perimental"
=" Re!ión comprendida entre 9 y 9E
C
nm) corresponde a los cambios
morfoló!icos en la estructura de las cadenas poliméricas
8interacciones moleculares entre cadenas de polímero:" La ruptura
en esta #ona se asocia a las propiedades superciales del
adherente y del sustrato"
C" Re!ión situada por encima de 9E
C
nm) es la #ona donde se
transmiten los esfuer#os mec;nicos reali#ados durante un ensayo
de adhesión" En esta #ona no es f;cil diferenciar entre adhesión
intrínseca y e$perimental"
3N.ER+--35NES &FS3-+S , GUFM3-+S
La adhesión en materiales poliméricos est; determinada por uniones
físicas% uniones químicas secundarias y uniones químicas primarias
como enlaces iónicos o covalentes" Las uniones químicas primarias
se obtienen a partir de la reacción química de !rupos funcionales del
material adhesivo con el sustrato" Su uso principal es en adhesivos
empleados en ortopedia y odontolo!ía% cuando se requieren tiempos
de uso prolon!ados 8H:"
En el caso de las uniones químicas secundarias que corresponden a
enlaces químicos de menor ener!ía% se presentan características m;s
apropiadas para la bioadhesión por su transitoriedad" La interacción
entre dos de estas moléculas es el resultado de fuer#as de atracción
y repulsiónB la cuantía de estos dos fenómenos determina si
interaccionan o no" (ara que ocurra la bioadhesión% la interacción
atractiva debe ser mayor que la repulsión no especíca 8H% I:" Este
tipo de fuer#as contribuye principalmente sobre las propiedades
bioadhesivas de los polímeros% especícamente las fuer#as de Jan
der Kaals y la formación de puentes de hidró!eno% y se relacionan
con la estructura química del material adhesivoB los polímeros que
presentan !rupos carbo$ilos e hidro$ilos en su composición
presentan los me7ores comportamientos bioadhesivos 8L% M:"
Los puentes de hidró!eno tienen un papel importante en la unión
adhesiva al !enerarse puntos de contacto entre las cadenas del
polímero y la supercie del sustrato" Las ener!ías de enlace
correspondientes en cada uno de los tipos de unión pueden ser
comparadas 8.abla 9:"
.abla 9" Ener!ía de enlaces de las diferentes interacciones que
intervienen en la adsorción supercial 8N:"
.ipo de enlace
Ener!ía de unión
8Ocal2mol:
&uer#as de Jan der Kaals
y otras atracciones intermoleculares
0ipolo A 0ipolo% efecto de orientación
0ipolo A 0ipolo inducido% efecto de
inducción
0ipolo inducido A 0ipolo inducido%
efecto de dispersión
(uentes de hidró!eno
9P9E
Enlaces iónicos 9EEP=EE
Enlaces covalentes HEP9HE
(or lo que hace relación a los mecanismos físicos% el comportamiento
adhesivo de los polímeros se estudia cuando se establece un
contacto íntimo entre el polímero bioadhesivo y la supercie irre!ular
del te7ido" En la interfase de contacto se ori!ina una interpenetración
de las moléculas del polímero en el !el del te7ido de la mucosa y
viceversa% que da lu!ar a uniones semipermanentes que promueven
la posterior interacción química propiamente bioadhesiva" -omo
factores que contribuyen al fenómeno de con!uración de este
entrabado se encuentran la Quide# y Qe$ibilidad molecular del
polímero% la viscosidad del bioadhesivo y la ru!osidad del sustrato" El
fenómeno también depende del tiempoB se requiere la difusión de las
moléculas del polímero y la formación de entramados entre las
cadenas 8I% 9E:"
0e los factores se'alados% la colocación e inclusión del material
adhesivo entre las cavidades o !rietas del sustrato son importantes%
ra#ón por la cual la ru!osidad supercial del sustrato contribuye en la
manifestación del fenómeno 89:"
+ partir de un an;lisis microscópico de la supercie del sustrato% la
ru!osidad se dene como la relación que e$iste entre la profundidad
m;$ima 8d: y la lon!itud de la !rieta 80:% 8&i!ura =:" En este caso% la
viscosidad del material es determinante para alcan#ar a penetrar las
cavidades y contribuir en la estabilidad de la unión adhesiva" (ara
considerar la contribución de la ru!osidad en la unión% se requieren
valores superiores de 92=E de la relación d10 8L:"
&i!ura =" Representación de la ru!osidad supercial% 8d: profundidad de
la !rieta% 80: lon!itud de la !rieta"
+NRL3S3S 0E L+ 3N.ER&+SE
En el estudio termodin;mico de la interfase se dene la tensión
interfacial como el aumento en la ener!ía libre de >ibbs de todo el
sistema% resultado del incremento en el ;rea interfacial% cuando el
proceso se reali#a en condiciones de temperatura y presión
constantes 899:% se!<n la ecuación 9"
8E 9:
-uando se considera la interfase formada entre dos fases . y B como
una re!ión de espesor innito ! donde la composición cambia por
compresión de + sobre *% el potencial químico de cualquiera de las
especies debe ser i!ual en las dos fases y en la interfase)
8E =:
(ara cada una de las fases% la e$presión !eneral de la ener!ía libre
de >ibbs tiene la forma)
8E C:
+l llevarse a cabo en condiciones de temperatura y presión
constantes% el comportamiento en la interfase i se puede e$presar)
8E D:
En la Ecuación D% cualquier transferencia de . o de B o desde la
re!ión interfacial necesariamente involucra un cambio de ;rea
interfacial% por lo cual esta contribución debe ser incluida)
8E H:
-uando se e$presa la concentración interfacial de especies como 
i
%
la ecuación anterior puede ordenarse en términos de la tensión
interfacial y obtener la e$presión)
8E I:
Entre tanto% la entropía de formación de interfase ∆2
in!
.
por unidad de
;rea est; dada por)
8E L:
La entalpía de formación de la interfase por unidad de ;rea se dene
como)
8E M:
En síntesis% puede considerarse que el estudio termodin;mico de la
interfase formada implica la cuanticación de la ener!ía en e$ceso y
de la entropía asociada con la interfase"
.E5RF+S GUE ES(L3-+N EL -5M(5R.+M3EN.5 *35+01ES3J5
(ara entender los mecanismos que e$plican la bioadhesión a partir
del comportamiento de los materiales en la interfase% la comunidad
cientíca ha interpretado las teorías aceptadas para adhesión%
asimiladas al comportamiento de las interfases polímeroAsustrato
bioló!ico 89=:B así% para estudiarlo pueden clasicarse de acuerdo
con el mecanismo químico o físico de la interacción"
9" .eoría electrónica
1a sido estudiada por 0er7a!uin% fundamentado en que el sistema
adhesivoAsustrato se comporta como un condensador% que se car!a
por contacto entre los dos materiales" La separación de las partes%
como una interfase de ruptura% da lu!ar a una separación de car!a y
a una diferencia de potencial que aumenta hasta que ocurre la
descar!a 8C% D:"
En la formación de la doble capa% la ener!ía .
c
necesaria para
separar la interfase est; dada por)
8E N:
En la que V
c
, es el potencial de descar!a% en la distancia 0
c
y ε
d
, es la
constante dieléctrica"
La interpretación en el comportamiento bioadhesivo establece que
tanto el polímero como el te7ido sustrato presentan diferente
estructura electrónica% la cual da lu!ar a una doble capa con car!a
eléctrica locali#ada en la interfase entre el bioadhesivo y el te7ido"
Las fuer#as de atracción electrost;tica se deben a la transferencia de
electrones% entre las !licoproteínas de la mucina del te7ido bioló!ico y
el material bioadhesivo% lo cual induce atracciones electrost;ticas
entre las dos supercies 89C:"
=" .eoría de adsorción
.ambién conocida como teoría de adsorción termodin;mica% e$plica
la bioadhesión en términos del desarrollo de fuer#as superciales que
!eneran uniones químicas entre el polímero y el sustrato Acomo
enlaces covalentes y enlaces iónicosA o fuer#as débiles como
puentes de hidró!eno y del tipo Jan der Kaals 8C% I:"
0e acuerdo con este modelo% la adhesión se produce cuando el
adhesivo mo7a al sustrato" (ara cuanticar esta capacidad se miden
los ;n!ulos de contacto 8θ: de diversos líquidos patrón sobre la
supercie del sustrato" + partir de los valores de ;n!ulo de contacto
se puede calcular la ener!ía de supercie 83
.
: del sustrato)
8E 9E:
4
l
es la tensión supercial del líquido% la capacidad óptima para
mo7ar% que se consi!ue cuando el ;n!ulo de contacto es ba7o"
+dem;s se produce una adhesión intrínseca adecuada cuando 3
.
del
sustrato es mayor que la ener!ía supercial del adhesivo 89D:"
El traba7o de bioadhesión puede e$plicarse termodin;micamente
como la suma de las tensiones superciales del material bioadhesivo
8: y el te7ido 8: menos la tensión interfacial 8:% de acuerdo con la
ecuación de 0upre 89:"
8E 99:
C" .eoría mec;nica
Es una de las primeras teorías planteadas para e$plicar el
comportamiento adhesivo de materiales" En ella se establece que el
fenómeno se debe al ancla7e del adhesivo en los poros y oquedades
superciales del sustrato% que proveen un aumento de ;rea
supercial y al endurecerse se 7an a m<ltiples sitios de ancla7e 8N:"
D" .eoría de fractura
En ésta se relacionan las fuer#as de adhesión con la fuer#a necesaria
para separar las dos supercies adheridas" Se utili#a para e$plicar el
comportamiento bioadhesivo de polímeros rí!idosB también se
conoce como modelo de capas débiles de rotura preferente 8&i!ura
C:"
&i!ura C" (osibles modos de falla de una unión adhesiva"
El esfuer#o de fractura asociado con la falla% σ% que es equivalente a
la fuer#a de la unión bioadhesiva% se puede calcular mediante la
Ecuación 9=% en la que E corresponde al módulo de elasticidad de
,oun!% ε es la ener!ía de fractura y 5 la lon!itud crítica de fractura
durante la separación de las dos supercies 8C% 9H:"

8E 9=:
El estudio se reali#a sobre la propa!ación de la falla en la unión
adhesiva% la cual no se produce en la #ona interfacial% sino que se
maniesta hacia #onas débiles de la supercie del sustrato o del
adhesivo y se denomina falla cohesiva 8I% N:"
H" .eoría de la humectación
1a sido la teoría m;s aceptada para e$plicar el comportamiento de
bioadhesivos líquidos y para anali#ar la bioadhesión en términos de
la capacidad de un material para distribuirse sobre una supercie
bioló!ica" La capacidad bioadhesiva de un polímero es función de su
coeciente de dispersión% para desarrollar contacto con el sustrato
bioló!ico 89D:"
Mediante la ecuación de ,oun! se relacionan las tensiones en las tres
fases de contacto y el ;n!ulo formado por el líquido bioadhesivo%
8subíndice b: con el te7ido que act<a como sustrato 8subíndice !:% en
un ambiente sioló!ico 8subíndice 6:" Las tensiones en las tres fases
de contacto se denotan b6% en el punto líquido 2 vapor% b!% en el punto
sólido 2 líquido y !6% en el punto sólido 2 vapor 8&i!ura D:" La ecuación
de ,oun! 89C: tiene la forma)
8E 9C:
-uando el ;n!ulo θ es mayor que ET% el líquido no se distribuye sobre
la supercie% pero cuando es i!ual a ET% el líquido humecta al sólido
completamente y de manera espont;nea se esparce sobre la
supercie a una velocidad que depende de factores como la
viscosidad del líquido y la ru!osidad de la supercie sólida 89% L:"
&i!ura D" Representación !r;ca del ;n!ulo de contacto y humectación
de la supercie"
La humectación del sistema se puede e$presar mediante el
par;metro denominado coeciente de dispersión en equilibrio% 2, que
se relaciona con la diferencia entre el traba7o de bioadhesión y el
traba7o de cohesión% de la forma)
8E 9D:
-uando el valor de 2 es i!ual a cero o mayor% el adhesivo se dispersa
espont;neamente sobre la supercie del te7ido" Esto es posible
también aun cuando θUET% pero requiere aplicar una presión o for#ar
al adhesivo a distribuirse sobre la supercie sólida 89I:"
Los par;metros que caracteri#an la humectación son el ;n!ulo de
contacto θ% la tensión supercial γ y la ener!ía libre interfacial
líquidoAsustrato 3% que se relacionan con la ley de ,oun!P0upré)
8E 9H:
La ru!osidad supercial también tiene efectos sobre el ;n!ulo de
contacto cuando se estudia una supercie lisa% en cuyo caso se
encuentra la e$presión)
8E 9I:
En la cual r
6
es el factor de ru!osidad% y los subíndices en cada caso
corresponden a los ;n!ulos de contacto que se observan sobre las
supercies ru!osa y lisa% respectivamente" +l aumentar la ener!ía
libre supercial del sólido% también aumenta la capacidad de
humectación 8L:"
-omo modelo para estudiar que puede ser apro$imado al
comportamiento de los materiales bioadhesivos% se encuentra la
propuesta de >ood y >irrfalco 8C: para determinar la ener!ía
supercial de cada material que participa en la bioadhesión" La
tensión interfacial entre dos fases se puede representar como)
8E 9L:
En la que σ
1
% σ
2
son las tensiones superciales de las fases simples% y
σ
12
% la tensión interfacial entre las fasesB  corresponde a un
par;metro de interacción% denido en términos de !eometrías
moleculares y fuer#as de interacción de las fases" Su c;lculo se hace
e$perimentalmente% 89L:" Esta e$presión en la notación que se ha
venido empleando en el te$to da lu!ar a la ecuación)
8E 9M:
(ara un me7or an;lisis del fenómeno% &o/Oes introdu7o las
contribuciones de las fuer#as de dispersión debidas a la car!a
asimétrica alrededor de los ;tomos o con respecto al centro de
!ravedad de las moléculas 8C% D:" (or consi!uiente% la tensión
interfacial se puede e$presar como)
8E 9N:
En la cual las fuer#as de dispersión e$isten en todas las moléculas% y
las fuer#as polares% sólo en moléculas especialesB estas fuer#as
sur!en de la diferencia de electrone!atividad entre los diferentes
;tomos en la misma molécula" 5/ens% Kendt% Rabel y 4aeble
estudiaron la e$istencia de la componente polar% para lo cual σ
d
es la
componente de dispersión y σ

es la componente polar de la tensión
interfacial)
8E =E:
0e acuerdo con estos planteamientos% la contribución de las fuer#as
polares y de dispersión a la ener!ía libre supercial de materiales
bioadhesivos puede ser e$presada mediante la ecuación)
8E =9:
Ecuación en la cual i puede ser el material bioadhesivo o el te7ido% y
los superíndices d y hacen referencia a los componentes de
dispersión y polares del polímero bioadhesivo y de la red de la
!licoproteína" En estos términos% la tensión interfacial γ
b!
% puede ser
e$presada como)
8E ==:
+sí% mediante la determinación de la tensión supercial del polímero
y del sustrato bioló!ico% se pueden predecir fenómenos adhesivos de
interés y proponer asociaciones entre materiales para obtener
me7ores resultados en una unión bioadhesiva"
I" .eoría de difusión
Es también conocida como teoría de la interpenetración" Se utili#ó
inicialmente en el estudio del comportamiento adhesivo de polímeros
!omosos y es actualmente una de las m;s importantes para describir
el fenómeno bioadhesivo% mediante la difusión 8M:"
La bioadhesión es el resultado de un !radiente de concentración
entre las moléculas del sustrato bioló!ico% como la mucina% y las
cadenas Qe$ibles del polímero hasta desarrollar el enredamiento
físico entre los dos tipos de moléculas 8&i!ura H:"
&i!ura H" 3nterpenetración de las cadenas de polímeros presentes en una
unión bioadhesiva% 8a: polímero bioadhesivo% 8b: supercie mucosa"
Los valores encontrados para el coeciente de difusión de polímeros
a través de redes de !licoproteínas de mucus se encuentran entre
9E
P9E
P9E
P9I
cm
=
2se!B la profundidad e$acta de interpenetración
necesaria para que ten!a lu!ar la unión adhesiva se estima que sea
del orden de E%= PE%H μm 89E:" 0e esta hipótesis es posible calcular el
tiempo para la bioadhesión% se!<n la Ecuación =C% en la cual l es la
profundidad de interpenetración y D
b
corresponde al coeciente de
difusión del polímero bioadhesivo a través del mucus"
8E =C:
En la teoría desarrollada por Jasenin 8C% 9M% 9N:% se parte de la ley de
&icO% que relaciona una cantidad de material 7% que se difunde en la
dirección 8 a través de un plano de ;rea unitaria% normal al !radiente
de concentración dc1d8 y el tiempo !% en la cual D
6
es el coeciente
de difusión"
8E =D:
El fenómeno no se presenta en estado estacionario" Se supone% por
tanto% que las especies que difunden est;n interdifundiendo dentro
de las re!iones de la supercie% durante el tiempo de contacto !
c
" En
la Ecuación =H% D
d
corresponde a una constante que caracteri#a la
movilidad de las macromoléculas y β es una constante que determina
la rapide# de cambio del coeciente de difusión D
6
" El valor calculado
para el coeciente fue de E%HB a partir de éste se obtuvo la
profundidad de penetración l

% se!<n la Ecuación =I% en la que 9
:
es
una constante que caracteri#a la ri!ide# y lon!itud de unión de las
moléculas del polímero"
8E =H:
8E =I:
.ambién se dedu7o el n<mero N
c
de cadenas moleculares que cru#an
las fronteras de la fase entre el adhesivo y el sustrato% e$presado
como)
8E =L:
Ecuación en la cual N es el n<mero de +vo!adro% ρ corresponde a la
densidad y M es el peso molecular del polímero"
&+-.5RES +S5-3+05S -5N EL (5LFMER5 GUE 0E.ERM3N+N
SU -5M(5R.+M3EN.5 *35+01ES3J5
9" (eso molecular
La fuer#a bioadhesiva de un polímero aumenta con el peso molecular
8=E:B sin embar!o% pesos moleculares muy altos dicultan la
hidratación de aquel y se impide la liberación de los !rupos que
interactuar;n con el sustratoB entre tanto% pesos muy ba7os dan lu!ar
a !eles débiles que se disuelven f;cilmente 8I% =9:"
En al!unos estudios se ha encontrado que la fuer#a adhesiva
aumenta con polímeros de peso molecular hasta 9EE"EEE" Este
comportamiento se asocia con la lon!itud crítica molecular%
necesaria para producir la capa de interpenetración y enredamiento
8M% ==:" Se recomienda hacer la comparación entre tama'o molecular
m;s que entre pesos moleculares% si se tienen cadenas lar!as que
puedan enredarseB en una lon!itud crítica% es posible que puedan
formar puentes mientras se anclan en sus terminaciones%
aumentando notablemente la bioadhesión a la interfase 8=C:"
La ecuación de (ra!!er y .irrell que se deriva del modelo de
reptación de >ennes se utili#a para e$plicar la rela7ación
con!uracional en las uniones entre polímeros% considerando el
movimiento aleatorio de una cadena polimérica connada en un tubo
8=D:" Los c;lculos de (ra!!er y .irrell consideraron la probabilidad de
los despla#amientos de la cadena en el tiempo% estableciendo la
posibilidad de !enerar uniones por unidad de ;rea% como una función
del tiempo de contacto y del peso molecular del polímero"
=" &le$ibilidad
(or tratarse de un proceso difusivo de las cadenas del polímero en la
re!ión interfacial se requiere un alto !rado de Qe$ibilidad para lo!rar
enredamientos con el mucusB a mayor densidad de enlaces% la
lon!itud efectiva de la cadena que puede penetrar en el mucus
disminuye% reduciéndose la fuer#a mucoadhesiva 89C:"
Las propiedades de una solución de polímeros pueden ser simuladas
por el modelo de cadena reptante 84ratOyA(orod KormALiOe -hain
Model: y se puede e$presar en términos de ri!ide# o resistencia al
doblado en términos de una lon!itud persistente, 8=H% =I:.
Este modelo fue desarrollado sin considerar la libertad de !iro de la
cadena% pero introduce la noción de morfolo!ía de cadena curva
continua% con un ;n!ulo formado entre los dos se!mentos 8o
vectores unitarios tan!entes a los se!mentos:% con una distancia l
entre éstos" Esta distancia es mucho menor a la lon!itud total de la
cadena% denida como) θ ;l<. .anto en el caso de rotación libre de la
cadena% como en la conformación tipo reptante% se presenta una
relación% que se muestra en las Ecuaciones =M y =N"
8E =M:
8E =N:
En la cual es la lon!itud y *
2
es el cuadrado medio de la distancia
entre e$tremos cuando 5 tiende a innitoB la distancia es) *
2
:D
=25"
Esta consideración da por sentado que todos los ;n!ulos θ ;l< son
independientes entre sí"
.ambién han sido utili#ados diferentes conceptos de lon!itud% en los
cuales la cadena se representa como una serie de n uniones de i!ual
lon!itud λ% cuya con!uración de equilibrio es una forma rectilínea" El
cambio local en ener!ía libre requerido para producir una curva a
través de dos ;n!ulos θ ;i< en la iPésima unión y est; denido como)
8E CE:
Ecuación en la cual > es una e$presión de la resistencia
microscópica local al curvado y es comparable directamente a la
cantidad % utili#ada en el modelo de cadena reptante% la cual
ocasiona efectos de !ran escala tales como e$clusión por volumen%
que se pueden i!norar" Vste es el caso de polímeros a ba7a
concentración para evitar el traslapamiento cuando se depositan
sobre la supercie 8conformaciones de equilibrio en soluciones
diluidas: y cada unión es independiente de sus vecinas 89N% =L:"
C" -apacidad de formación de puentes de hidró!eno
La mucoadhesión de un polímero se encuentra en función de la
capacidad para formar este tipo de uniones 8M:" Muchos
investi!adores han lle!ado a conclusiones similares pero no
absolutas sobre el fenómeno" Se trata de moléculas lineales o poco
ramicadas para evitar impedimentos estéricos% las cuales deben
tener alto peso molecular y presentar !rupos funcionales hidrólos
capaces de formar puentes de hidro!eno% tener Qe$ibilidad suciente
para penetrar la malla mucosa o hendiduras del te7ido y con
características adecuadas de tensión supercial para mo7ar la
supercie del te7ido mucoso"
Los polímeros que han encontrado aplicación como bioadhesivos
presentan en su estructura !rupos hidro$ilo y carbo$ilo" +l!unos
estudios presentan una clasicación de la capacidad de los polímeros
bioadhesivos para unirse a te7idos% evaluada a partir de an;lisis por
Quorescencia 8M% =M:" Se identicó que el par;metro que diferencia el
potencial de unión de un polímero era el cambio en la relación entre
el e$címero 8E: y el monómero 8M: " Un valor alto en esta relación es
indicativo de un potencial de unión que indirectamente se relaciona
con una fuerte interacción bioadhesiva"
D" 0ensidad de entrecru#amiento
El tama'o de poro promedio% el peso molecular promedio de los
polímeros entrecru#ados y su densidad de entrecru#amiento son
par;metros estructurales que est;n relacionados" -uando se
aumenta la densidad de entrecru#amiento% la difusión de a!ua entre
la red del polímero se presenta a muy ba7a velocidad% se produce
insuciente hinchamiento y se disminuye la velocidad de
interpenetración entre el polímero y la mucina 8=N% CE:"
H" -ar!a
0ado que las moléculas de mucina se encuentran car!adas
ne!ativamente a p1 neutro% se puede dar lu!ar a fuertes
interacciones entre electrolitos de car!a contrariaB así los polímeros
policatiónicos podrían ser e$celentes mucoadhesivos a p1 neutroB
por el contrario% a ba7os valores de p1% en los que la mucina no se
encuentra car!ada% los policatiónicos han mostrado poca efectividad
8C9PCC:"
I" -oncentración del polímero bioadhesivo
En altas concentraciones% el polímero puede presentar poca
bioadhesión al sustrato% pues adquiere una conformación reple!ada y
no dispone de !rupos sucientes para establecer interacciones
adhesivas" -uando la concentración del polímero es menor% las
uniones se intensicanB sin embar!o% una concentración muy ba7a
favorece la interpenetración% pero la unión formada es inestable a
causa del n<mero escaso de moléculas que penetran por unidad de
volumen 8CE:"
L" 1idratación e hinchamiento
Las car!as de la red molecular del polímero facilitan la entrada de
a!ua en cantidad suciente para provocar la hidratación% el
hinchamiento y e$pansión del !el% y hacen posible la movili#ación de
las cadenas del polímero bioadhesivo que e$ponen todos los lu!ares
de unión y facilitan la interdifusión o interpenetración del !el de
mucus 8H% =N% CD:"
M" Solubilidad polímeroPm&c&s
La penetración de polímeros% transporte de masa de lar!as cadenas
de polímeros a través de la interfase bioadhesiva% ocurre por difusión
re!ular o por interpenetración dentro de una red de !licoproteínas"
(ara que se produ#ca una difusión óptima% los polímeros deben ser
miscibles entre sí 8C% N:" La miscibilidad de los polímeros se puede
cuanticar mediante la determinación del par;metro de solubilidad

s
:"
Los valores de los par;metros de solubilidad dependen del !rado de
interacciones intermoleculares en el disolvente o en el polímero" 0os
polímeros% dos disolventes o un polímero y un disolvente son
miscibles si tienen par;metros de solubilidad parecidos" Este modelo
de difusión muestra que los polímeros con par;metros de solubilidad
muy diferentes no presentan adhesión"
Estimar el par;metro de solubilidad de un polímero 8δ
2
: puede
llevarse acabo como una propiedad aditiva y constitutiva con base en
las constantes de atracción molar "% de los !rupos que lo constituyen
8N% 9N:% empleando la Ecuación C9"
8E C9:
(ara la e$presión V y " corresponden al volumen molar y al peso
molecular% respectivamente% y ρ
2
es la densidad del polímeroB los
valores de " se encuentran en tablas especiali#adas"
&+-.5RES 3N03RE-.5S GUE (UE0EN +&E-.+R L+ UN36N
*35+01ES3J+
E$isten al!unas consideraciones desde la parte sioló!ica que
pueden interferir sobre la bioadhesión y se relacionan con la
renovación natural de las moléculas de mucina de la capa de mucus
8m&cin !&rn?over:% que limitan el tiempo de residencia de los
bioadhesivos sobre el sustrato% e independientemente de la
intensidad de la fuer#a adhesiva% son despe!ados de la supercie a
causa del recambio 8CH:"
.ambién es necesario considerar los factores asociados a estados
patoló!icos% que pueden afectar las propiedades sicoquímicas del
mucus 8H:B de acuerdo con la vía de administración% se puede o no
efectuar una presión inicial sobre la supercie de aplicación del
mucoadhesivo% lo cual afecta la profundidad de la interpenetración"
Se ha encontrado que al aplicar una presión alta durante períodos
sucientemente lar!os% se puede presentar mucoadhesión aunque no
e$ista atracción entre el polímero y la mucina 8I:"
Wunto a la presión se estudia el tiempo de contacto% que puede
afectar de forma decisiva la funcionalidad del sistema% determinando
la e$tensión de la hidratación y del hinchamiento de los polímeros de
alto peso molecular con estiramiento de las cadenas poliméricas y la
interpenetración con la malla formada por las cadenas !licoproteícas
de la mucinaB por tanto% la fuer#a adhesiva aumenta a medida que el
tiempo de contacto inicial aumenta 89=% CI:"
(R5(3E0+0ES 0E UN SUS.R+.5 (+R+ *35+01ES36N
+l ser crítico el efecto del sustrato sobre el cual se pretende reali#ar
la unión adhesiva% es necesario reali#ar al!unas consideraciones para
la interacción entre un polímero bioadhesivo y el !el de mucus% como
sustrato% para los procesos de mucoadhesión" En el caso de
bioadhesión sobre la piel intacta% se deben tener en cuenta otras
consideraciones 8CL:"
Las membranas mucosas se caracteri#an por ser supercies
h<medas que recubren las paredes de las cavidades corporales" El
mucus es secretado por células especiali#adas% directamente sobre la
supercie del epitelio" La capa mucosa est; compuesta
principalmente de a!ua hasta el NHX en peso% !licoproteínas de
mucina !eneralmente menos del HX en peso% sales inor!;nicas cerca
del 9X en peso% carbohidratos y lípidos 8CL:"
Las !licoproteínas de mucina son los componentes m;s importantes
en la formación de estructura en el !el de mucusB son 5P
!licoproteínas que desde el punto de vista de la ciencia de los
polímeros se comportan como copolímeros de bloque con bloques
ramicados y sin ramicacionesB representan m;s del MEX de los
componentes or!;nicos del mucus y son responsables de sus
características como !el y de las propiedades cohesivas y adhesivas
8I% M:" +mbos tipos de bloques tienen uniones con proteínas% pero los
bloques muy ramicados tienen cadenas de oli!osac;ridos unidas a
ellos 89E:"
El an;lisis de las interacciones entre la mucina y las cadenas libres
del polímero bioadhesivo en solución acuosa ayuda a dilucidar
al!unos de los problemas en mucoadhesión" Las interacciones se han
e$plicado en términos de puentes de hidró!eno% interacciones
hidrofóbicas% interacciones electrost;ticas y reconocimiento de
lecitinasPa#<cares 8CM:"
En al!unas investi!aciones 8CN% DE: se ha encontrado que la
incorporación de polímeros mucoadhesivos a un !el de mucus induce
un siner!ismo reoló!ico y reQe7a interacciones intermoleculares entre
el polímero y el mucus" -omo resultado de la interacción se forman
enredamientos físicos y uniones no covalentesB también se ha
identicado la dependencia de la temperatura y el p1 como factores
que inciden en la estructura y conformación tanto del polímero
bioadhesivo como del mucus"
.V-N3-+S ES(ER3MEN.+LES EM(LE+0+S (+R+ L+
0E.ERM3N+-36N 0E *35+01ES36N
0entro del estudio del comportamiento bioadhesivo de los polímeros%
muchas de las apreciaciones teóricas que se han planteado son el
resultado de las observaciones adelantadas mediante el empleo de
diferentes metodolo!ías analíticas conducentes a contribuir en la
interpretación de los fenómenos observados" 0ada la importancia del
an;lisis instrumental en la compresión del comportamiento de los
materiales% a continuación se presenta un resumen de las técnicas
reportadas en diferentes estudios sobre el tema)
9" +n;lisis de la interfase
En esta clase de ensayos puede determinarse el ;n!ulo de contacto
de una !ota de a!ua sobre el sistema bioadhesivo% o en el caso de
sistemas líquidos bioadhesivos% el ;n!ulo de contacto est;tico de una
!ota del sistema bioadhesivo sobre el sustrato bioló!ico 8D9:"
La determinación de la ener!ía supercial de los materiales puede
hacerse por el método de tensión supercial crítica o método de
Yisman" Este método no considera la naturale#a diferente de las
interacciones que tienen lu!ar en la interfase entre sólido y líquido"
5tros métodos consideran las componentes de dispersión Y
s
d
y polar
Y
s
p
de la ener!ía supercial% como ya se se'aló"
La utili#ación de técnicas espectroscópicas para reali#ar el estudio de
polímeros y en bioadhesión ha encontrado una aplicación
fundamental para la comprensión del fenómeno al permitir la
observación de las estructuras poliméricas y sus superciesB incluyen
an;lisis cuantitativos de ;tomos y la forma como ellos se unen" Las
aplicaciones han sido fundamentalmente para estudiar la supercie
química del polímero bioadhesivo% el establecimiento de uniones
interfaciales y la identicación de los lu!ares de falla de la unión
bioadhesivaB tal ha sido el caso de los estudios como la
espectroscopia de rayos $ 89% 9=:" El empleo de comple7os de mucina
marcados con oro coloidal en contacto con el polímero bioadhesivo
permitió visuali#ar mediante el uso de un espectrofotómetro la
cantidad de comple7o que se adsorbe sobre la supercie en función
del cambio en el valor de absorbancia" El resultado fue interpretado
como indicativo de la interacción bioadhesiva"
=" 0eterminación de la formación de la unión bioadhesiva
>eneralmente en estos ensayos se estudian las interacciones
macroscópicas y que involucran la presencia de mucus" Las técnicas
in vi!ro incluyen ensayos de destrucción de la unión adhesiva por
fuer#as de corte% eelin( y por tensión" Estos se caracteri#an por la
reali#ación de pruebas mec;nicas en las cuales se obtienen curvas
de esfuer#o versus deformación a ba7as lon!itudes% y esto diculta
diferenciar si se mide la fuer#a de bioadhesión o el traba7o de
bioadhesión" El ensayo m;s simple para medir macroscópicamente la
adhesividad consiste en emplear m;quinas de ensayo universal en
las cuales se mide la fuer#a necesaria para separar dos supercies
8D=PDD:"
5tro !rupo de técnicas corresponde a los métodos reoló!icos 8DH:%
fundamentados en los cambios reoló!icos cuando se me#clan
polímeros con mucina% que interpretan la respuesta reoló!ica total
del sistema como resultado de la contribución de cada uno de los
polímeros presentes 8CM% DI:" +unque no dan una e$plicación
completa para caracteri#ar las interacciones entre el polímero y el
mucus% es posible obtener información <til sobre propiedades
estructurales de los polímeros y los cambios que se presentan
cuando éstos entran en contacto 8CD% DLPDN:" Estos ensayos incluyen
la determinación de la viscosidad intrínseca de una solución diluida
que emplea viscosímetros capilares con temperatura controlada% o en
el caso de dispersiones m;s concentradas y !eles% se determinan los
par;metros reoló!icos 8@Z: Módulo de +lmacenamiento y 8@ZZ: Módulo
de (érdida% para lo cual se han utili#ado viscosímetros de tipo cono y
plato"
Las técnicas e8 vivo utili#an ór!anos aislados de animales para el
estudio de las propiedades bioadhesivas de los polímeros" En al!unos
casos se reali#an pruebas mec;nicas sobre los sustratos o se
emplean sistemas de células marcadas con Quoresceína en contacto
con las soluciones de los polímeros potencialmente bioadhesivos% y
en ellos se mide la relación e$címero 2 monómero en función del
tiempo 89% 9=:"
Las técnicas in vivo son mucho m;s comple7as e incluyen la
marcación del polímero con
NN
.c para e$aminar su distribución en una
re!ión especíca del or!anismo% como el tracto !astrointestinal%
mediante el empleo de an;lisis de im;!enes% después de una
administración por vía oral del producto bioadhesivo a un reactivo
bioló!ico de prueba 89% L:"
S3S.EM+S .ER+(VU.3-5S &+RM+-VU.3-5S -5N *+SE EN
(5LFMER5S *35+01ES3J5S
Un sistema terapéutico farmacéutico 8S.&: consta fundamentalmente
de un módulo de liberación% un pro!rama terapéutico% un soporte o
medio de transporte y uno o varios f;rmacos o principios activos
8&i!ura I:"
&i!ura I" Representación de los componentes que inte!ran un S.&
bioadhesivo"
El módulo de liberación es la parte del sistema que !aranti#a la
entre!a del f;rmaco o sustancia activa de acuerdo con un pro!rama
terapéutico% establecido en el dise'o" +llí puede encontrarse una
c;mara simple o m<ltiple que almacena el principio activo% el
depósitoB la vía o puerta de salida% que puede ser la supercie entera
del dispositivo% uno o varios oricios o una c;nulaB los elementos que
!eneran el potencial químico o mec;nico para la liberación% que
pueden ser !radientes de concentración% despla#amiento de
émbolos% imanes o campos eléctricos 8HEPHD:"
El soporte inte!ra todos los elementos y entra en contacto con el
biosistemaB requiere adaptación completa al lu!ar anatómico de
empla#amiento nal y ha de ser inerte ante el f;rmaco y el medio
8HE% HH:"
La presencia de polímeros bioadhesivos dene la funcionalidad
principal de un S.&% en cuanto a la capacidad de 7arse de manera
estable y temporal a una supercie bioló!ica sobre la que se espera
e7er#a su acción" +sí% la tendencia en el desarrollo de nuevos S.& se
orienta al empleo de biopolímeros biode!radables y biocompatibles%
como alternativa para me7orar la liberación de principios activos 8HIP
HM:% aumentar los tiempos de contacto en el sitio de acción% reducir
la frecuencia de administración% conse!uir liberaciones tópicas% evitar
efectos sistémicos y aprovechar las mucosas como vías de
administración de f;rmacos 8=M:"
(ara dise'ar sistemas terapéuticos farmacéuticos con características
bioadhesivas% se han empleado biopolímeros% que de acuerdo con los
investi!adores del tema se clasican como de primera y de se!unda
!eneración% en función de la selectividad que pueden presentar sobre
las mucosas de estudio"
0entro del !rupo de primera !eneración se encuentra la mayoría de
las moléculas de tipo hidrofílico% que presentan !rupos capaces de
formar puentes de hidró!eno% como los derivados del ;cido
poliacrílico 8-arbomer[:B también se encuentra una marcada
tendencia al estudio de formas bioadhesivas con quitosano% polímero
policatiónico derivado de la quitina% un polisac;rido del e$oesqueleto
de las lan!ostas y can!re7os"
Se han utili#ado polímeros de celulosa como la
hidro$ipropilmetilcelulosa% sola y en combinación con otros polímeros
8HN% IE:B con hidro$ipropilcelulosa 8I9% I=: y con carbo$imetilceluosa
8IC% ID:"
-on ;cido hialurónico se han desarrollado al!unos traba7os 8IH:% y
con al!inatos 8==% CC% IH:" Los traba7os sobre polímeros conocidos
como el almidón con !ran contenido de amilosa han permitido hacer
la modicación para me7orar las propiedades adhesivas% con
potenciales aplicaciones para el control de la liberación de f;rmacos
8II% IL:"
El empleo de polímeros de estrella% aunque menos estudiado%
encuentra una potencial aplicación al me7oramiento de las
propiedades bioadhesivas% porque se considera que la e$istencia de
m<ltiples bra#os de unión de un polímero de estrella tendría me7or
comportamiento que un polímero lineal 8IM:% lo cual fue demostrado
con un polímero derivado de dimetilaminoetilmetacrilato"
Los polímeros anteriores han sido incluidos en formulaciones como
tabletas 8IN:% parches% y microesferas 8LE% L9:% en las cuales el
polímero se encuentra formando una matri# con el f;rmaco disperso
en ellaB también se han presentado como un!\entos y pastas
bioadhesivas y en formulaciones como !eles% insertos va!inales y
supositorios 8L=% LC:"
-on el n de superar las limitaciones de los polímeros bioadhesivos
de primera !eneración% se han reali#ado al!unas modicaciones que
emplean !rupos tiol% por acoplamiento con cisteína% ;cido tio!licólico
o cisteamina a polímeros como carbómeros% quitosanos y al!inatos
8LD:" -on estos polímeros se forman uniones disulfuro que pueden
inhibir la sobrehidratación y formación de mucíla!os resbalosos% y
que hacen m;s estable la unión adhesiva"
La modicación química de polímeros con !rupos funcionales tipo
sulfhidrilo me7ora las propiedades mucoadhesivas% característica que
se ha demostrado mediante estudios in vivo sobre mucosas nasal%
ocular y !;strica 8LD% LH:"
.ambién se han reali#ado estudios en los cuales se utili#a
polietilen!licol 8(E>: para hacer in7ertos sobre polímeros y
copolímeros de ;cido acrílico% lo cual ha me7orado la adhesión%
debida a la interpenetración del polímero en el !el de mucus 8LI:"
Un importante descubrimiento fue el empleo de las lecitinas%
proteínas o !licoproteínas de ori!en no inmunoló!ico% con la
capacidad para reconocer moléculas de a#<car y unirse a
componentes !licosilados de la membrana" Se consideran
bioadhesivos de se!unda !eneración porque tienen la capacidad de
interactuar especícamente% con estos residuos mediante
interacciones débiles 8LL:" Se!<n la se'al bioló!ica transmitida a la
célula% los li!andos bioadhesivos especícos pueden producir solo
adhesión% o por el contrario% internali#ación en la célula por
diferentes vías% reconociendo estructuras de la membrana celular
para unirse a células del epitelioB y por tanto% presentando
preferentemente un comportamiento de adhesión sobre la capa
mucosa 8LM:"
En la .abla = se resumen al!unos S.& comercialmente disponibles
que han sido catalo!ados como bioadhesivosB se indica el principio
activo que contienen y los polímeros utili#ados"
-5N-LUS35NES
El ob7etivo de este artículo fue presentar los fundamentos
conceptuales asociados con la presencia de fenómenos interfaciales
entre materiales poliméricos y su incidencia en la formación de
uniones adhesivas sobre sustratos de ori!en bioló!ico" Se entiende
que el empleo de un polímero implica comprender los fundamentos
físicos y químicos que determinan la formación de uniones estables y
permanentes en el tiempo y la interpretación de las relaciones de
estos materiales con los sustratos sobre los cuales interact<a"
Se encontró que los materiales empleados como bioadhesivos tienen
como característica la formación de entrecru#amientos a través de
uniones físicas% formación de puentes de hidró!eno y otro tipo de
uniones secundarias entre las cadenas poliméricas del material
bioadhesivo y las cadenas poliméricas del mucus"
Se ha visto que las interacciones bioadhesivas se pueden estudiar en
diferentes escalas% tanto microscópicas como macroscópicas% en
función de las técnicas e$istentesB sin embar!o% hasta el estado
actual de desarrollo de la ciencia% no e$iste un <nico modelo que
pueda describir el fenómeno interfacial estudiado% en su comple7idad"
.abla =" (roductos comerciales elaborados a partir de polímeros
bioadhesivos"
Laborator
io
(olímero
bioadhesivo
(resentación Nombre
comercial
(rincipio activo
farmacéu
tico
RecOitt
*encOiser
(olivinil
(irrolidona%
>oma Santana
-omprimido
bucal
*uccastern
[
(roclorpera#ina
-elltech >oma +cacia
(ellet para
mucosa oral
-orlan
pellets[
1idrocortisona
succinato sódico
&orest
1idro$ipropil
metil celulosa
-omprimido
bucal
Suscard[
.rinitrato de
!licerilo
RecOitt
*encOiser
+l!inato de
sodio
Liquido oral
>aviscon
Liquid[
*icarbonato de
sodio% -arbonato
de calcio
-onva
.ech
(ectina%
!elatina
(asta oral 5rabase[
Nistatina%
Lidocaína%
.riamcinolona
+cetónido
>la$o
Smith
4line
1idro$i propil
metil celulosa
>el para
mucosa oral
-orsodyl
!el[
0i!luconato de
clorhe$idina
Novartis
-arbomer[ y
+lcohol
polivinílico
>el oft;lmico Nyo!el[ .imolol Maleato
+lcon -arbomer[ >el oft;lmico (ilo!el[
(ilocarpina
-lorhidrato
MercO
Sharpe
and
0ohme
>oma >elan
Solución
formadora de
!el oft;lmico
.imoptolP
L+[
.imolol Maleato
WanssenP
-ila!
>oma +cacia y
.ra!acanto
>el va!inal +ciPWel[ +cido +cético
.ei7in
-arbomer[%
1idro$i propil
metil celulosa
-omprimido +phtach[ .riamcinolona
-olumbia
Laboratori
es
(olicarbolo%
-arbomer[%
1idro$i propil
metil celulosa
-omprimido
bucal
Striant[ .estosterona
Squibb
(ectina%
>elatina%
-arbo$imetil
celulosa sódica
Un!\ento +dcoryl[
+cetónido de
triamcinolona
MercO
-arbo$imetil
celulosa
Un!\ento
*ioral >el
[
-arbeno$olona
Serono -arbomer[ >el va!inal -rinone[ (ro!esterona
WanssenP
-ila!
-arbo$imetil
celulosa sódica
y (olivinil
pirrolidona
>el va!inal >ynolP33[ Nono$inol N
CM -arbomer[ >el va!inal Yidoval[ Metronida#ol
+>R+0E-3M3EN.5S
Los autores a!radecen formalmente a la Universidad Nacional de
-olombia por el apoyo de la 03* al proyecto de investi!ación códi!o
MMEL9) ?Estudio del &enómeno de adhesión a supercies bioló!icas
de películas obtenidas a partir de biopolímeros% para aplicación en el
;rea de la salud@"
*3*L35>R+&F+
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8=EE=:"
=H" -" Jerdier% Rheolo!ical properties of livin! materials from cells to
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Ne/ ,orO% 9NIE% pp" DLNPHEC"
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mucoadhesives% Bio!ec0nolo(A and @ene!ic En(ineerin(
*evie7s% 9I% D9 89NNN:"
=N" W" 0" Smart y S" +" Morta#avi% +n investi!ation into the role of
/ater movement and mucus !el dehydration in mucoadhesión%
Jo&rnal o6 Con!rolled *elease, =H% 9NL 89NNC:"
CE" N" SalamatPMiller% M" -hittchan! y ." (" Wohnston% .he use of
mucoadhesive polymers in buccal dru! delivery% .dvanced Dr&(
DeliverA *evie7s% L% 9III 8=EEH:"
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poly8acrylic acid:s% 'n!erna!ional Jo&rnal o6 P0armace&!ics, =9L%
ML 8=EE9:"
C=" S" Yhao% 4" 4ato% ," &uOumoto y 4" NaOamae% Synthesis of
bioadhesive hydro!els from chitin derivates% 'n!erna!ional
Jo&rnal o6 .d0esion C .d0esives% =9% ==L 8=EE9:"
CC" -" Silva% +" W" Ribeiro% M" &i!ueiredo% 0" &erreira y &" Jei!a%
Microencapsulation of hemo!lobin in chitosan A coated al!inate
microspheres prepared by emulsication 2 internal !elation% B0e
..P2 Jo&rnal% L 8D:% article MM% ENEC 8=EEI:"
CD" (" Marshall% W" E" M" Snaar y ," L" N>% + novel application of NMR
microscopy) measurement of /ater di]usion inside bioadhesive
bonds% Ma(ne!ic *esonance 'ma(in(% 9N% DML 8=EE9:"
CH" M" 3" U!/oOe% R" U" +!u% N" JerbeOe y R" 4in!et% Nasal
mucoadhesive dru! delivery) *acO!round% applications% trends
and future perspectives% .dvanced Dr&( DeliverA *evie7s% HL%
9IDE 8=EEH:"
CI" M" 3" U!/oOe% N" JerbeOe% R" 4in!et% .he biopharmaceutical
aspects of nasal mucoadhesive dru! delivery% Jo&rnal o6
P0armacA and P0armacolo(A% HC% C 8=EE9:"
CL" R" *ansil% E" Stanley y W" .homas% La Mont% Mucin *iophysics%
.nn&al *evie7 P0Asiolo(A% HL% ICH 89NNH:
CM" &" Madsen% 4" Eberth y W" +" Smart% + rheolo!ical assessment of
the nature of interactions bet/een mucoadhesive polymers and
a homo!eni#ed mucus !el% Bioma!erials% 9N% 9EMC 89NNM:"
CN" S" .amburic y 0" G" M" -rai!% +n investi!ation unto the
rheolo!ical% dielectric and mucoadhesive properties of poly
8acrylic acid: !el systems% Jo&rnal o6 Con!rolled *elease, CL% HN
89NNH:"
DE" 1" 1a!erstrom% M" (aulsson y 4" Edsman% Evaluation of
mucoadhesion for t/o polyelectrolyte !els in simulated
physiolo!ical conditions usin! a rheolo!ical method% E&roean
Jo&rnal o6 P0armace&!ical 2ciences% N% CE9 8=EEE:"
D9" >" +" +braham y ." R" -uadrado% ?Métodos de caracteri#ación de
biomateriales@" Bioma!eriales% &aen#a Editrice 3bérica S" L% 3talia%
=EED"
D=" 0" 0imas% (" 0allas% 0" ReOOas y N" -houlis% E]ect of several
factors of the mechanical properties of pressure sensitive
adhesives uses in transdermal therapeutic systems% ..P2
P0arm2ciBec0% 9 8=:% article 9I 8=EEE:"
DC" ." 4han% 4" (eh% 1" -hin!% Mechanical bioadhesive stren!th and
biolo!icals evaluations of chitosan lms for /ound dressin!% J.
P0arm. P0armace&!. 2ci% C 8C:% CEC 8=EEE:"
DD" S" W" (omfret% 4" (" (lucOnett% J" Normand% K" W" &rith y 3" ." Norton%
3nterfacial adhesion of biopolymer !els measured usin! the peel
test"% Ma!erials *esearc0 2ocie!A, I==% &&L"C"9 8=EEE:"
DH" E" E" 1assan y W" M" >allo% + simple rheolo!ical method for the in
vitro assessment of mucinPpolymer bioadhesive bond stren!th%
P0armace&!ical *esearc0% L% DN9 89NNE:"
DI" &" -" MacOintosh y -" &" Schmidt% Microrheolo!y% -urrent 5pinion%
Colloid C'n!er6ace 2cience% D% CEE 89NNN:"
DL" S" Rossi% M" -" *onferoni y >" Lippoli% 3nQuence of mucin type on
polymerPmucin rheolo!ical interactions% Bioma!erials% 9I% 9ELC
89NNH:"
DM" W" 4ocevarPNared% W" 4ristl y W" SmidP4orbar% -omparative
rheolo!ical investi!ation of crude !astric mucin and natural
!astric mucus% Bioma!erials% 9M 8N:% ILL 89NNL:"
DN" 1" 1a!erstrom% ?(olymer !els as pharmaceutical dosa!e forms"
Rheolo!ical performance and physicochemical interactions at
the !elPmucus interface for formulations intended for mucosal
dru! delivery@% .esis de 0octorado% Universidad de Uppsala%
=EEC"
HE" W" *ohórque#% ?.endencias en el desarrollo de sistemas
terapéuticos@% .esis de >rado% Universidad Nacional de
-olombia% 9NNI"
H9" +" >opferich y R" Lan!er% Modelin! monomer release from
bioerodible polymers% Jo&rnal o6 Con!rolled *elease% CC% HH
89NNH:"
H=" ," Su y L" Lin% + /aterP po/ered micro dru! delivery system%
Jo&rnal o6 Micro Elec!romec0anical 2As!ems% 9C% LH 8=EED:"
HC" N" +" (in#ón% +" Espinosa% W" (erilla y 3" 4atime% Modelación del
hinchamiento y difusion de solutos en hidro!eles% *evis!a
Colombiana de Ciencias )&ímico?"armacD&!icas% C9% DC 8=EE=:"
HD" M" L" Y/eers% ?*iode!radable nanoparticles for intravascular
dru! delivery@% .esis doctoral% University of ./ente% Enschede%
.he Netherlands% =EEC"
HH" J" S;e#% E" 1ern;nde#% L" San# y 3" 4atime% Liberación controlada
de f;rmacos" Micropartículas% *evis!a 'beroamericana de
Polimeros, H% ML 8=EED:"
HI" N" &asiant% W" Siepmann y W" (" *enoit% (L>+Pbased microparticles)
elucidation of mechanism and a ne/% simple mathematical
model quantifyin! dru! release% E&roean Jo&rnal o6
P0armace&!ical 2ciences, 9H% CHH 8=EE=:"
HL" R" Lan!er y 0" +" .irrell% 0esi!nin! materials for biolo!y and
medicine% Na!&re% D=M% DML 8=EED:"
HM" J" S;e#% E" 1ern;nde# y L" Lópe#% Liberación controlada de
f;rmacos" +plicaciones biomédicas% *evis!a 'beroamericana de
Polímeros, D% 999 8=EEC:"
HN" +" 4o^% &" +!nely% >" (onchel y W" L" >rossiord% Modulation of the
rheolo!ical and mucoadhesive properties of thermosensitive
polo$amerPbased hydro!els intended for the rectal
administration of quinina% E&roean Jo&rnal o6 P0armace&!ical
2ciences% =L% C=M 8=EEI:"
IE" M" 0 -havanpatil% (" Wain% S" -haudari y S" R" Shear% Novel
sustained release% s/ellable and bioadhesive !astroretentive
dru! delivery system for oQo$acin% 'n!erna!ional Jo&rnal o6
P0armace&!ics, C9I% MI 8=EEI:"
I9" M" +" RepOa y W" K" Mc>inity% (hysicalPmechanical% moisture
absorption and bioadhesive properties of hydro$ypropylcellulose
hotPmelt e$truded lms% Bioma!erials, =9% H9L 8=EEE:"
I=" W" *a7diO% >" Re!don% ." MareO% 3" Eros y 4" Suve!h% .he e]ect of
the solvent on the lm formin! parameters of hydro$ypropylP
cellulose% 'n!ernacional Jo&rnal o6 P0armace&!ics, CE9% 9N=
8=EEH:"
IC" +" ElP4amel% M" SoOar% J" Na!!ar y S" +l >amal% -hitosan and
sodium al!inatePbased bioadhesive va!inal tablets% ..P2
P0arm2ci% D 8D: article DD 8=EE=:"
ID" *" Sin!h% S" 4" -haOOal y N" +hu7a% &ormulation and optimi#ation
of controlled release mucoadhesive tablets of atenolol usin!
response surface methodolo!y% ..P2 P0arm2ciBec0% L 89:%
article C% E9PE9E 8=EEI:"
IH" S" *arbaultP&oucher% R" >ref% (" Russo% W" >uechot y +" *ochot%
0esi!n of poly PεP caprolactone nanospheres coated /ith
bioadhesive hyaluronic acid for ocular delivery% Jo&rnal o6
Con!rolled *elease, MC% CIH 8=EE=:"
II" 0" +meye% 0" Mus% (" &oreman y W" (" Remon% SprayPdried +mioca
starch 2 -arbopol NLD( mi$tures as buccal bioadhesive carriers%
'n!erna!ional Jo&rnal o6 P0armace&!ics, CE9% 9LE 8=EEH:"
IL" W" Mulhbacher% (" 3spasPS#abo% M" 5ullet% S" +le$ y +" Matesscu%
Mucoadhesive properties of crossPlinOed hi!h amylose starch
derivates% 'n!erna!ional Jo&rnal o6 Biolo(ical Macromolec&les% 3n
(ress% No" of pa!es I 8=EEI:"
IM" +" Limer% +" 4" Rullav% J" Sanmi!uel% -" (einado% S" 4eely y E"
&it#patricO% &luorescently ta!!ed star polymers by livin! radical
polymerisation for mucoadhesión and bioadhesión% *eac!ive C
"&nc!ional PolAmers% II% H9 8=EEI:"
IN" +" .unon% ?(reparation of tablets from reservoir pellets /ith an
emphasis on the compression behaviour and dru! release@%
0issertations from the &aculty of (harmacy =MM% +cta
Universitatis Upsaliensis% Uppsala =EEC"
LE" K" .on!% L" Kan!% M" 0ZSou#a% Evaluation of (L>+ microspheres
as delivery system for antitumor a!entP camptothecin% Dr&(
Develomen! and 'nd&s!rial P0armacA% =N% LDH 8=EEC:"
L9" 3" >alesOa% ." 4" 4im% S" 0" (atil y U" *hard/a7% -ontrolled release
of de$amethasone from (L>+ microspheres embedded /ithin
polyacid containin! (J+ hydro!els% B0e ..P2 Jo&rnal, 89:% article
== E=C9 AE=DE 8=EEH:"
L=" -" Jalenta% .he use of mucoadhesive polymers in va!inal
delivery% .dvanced Dr&( DeliverA *evie7s% HL% 9IN= 8=EEH:"
LC" +" Lud/i!% .he use of mucoadhesive polymers in ocular dru!
delivery% .dvanced Dr&( DeliverA *evie7s, HL% 9HNH 8=EEH:"
LD" +" *ernOopPSchnurch% .hiomers) + ne/ !eneration of
mucoadhesive polymers% .dvanced Dr&( DeliverA *evie7s, HL%
9HIN 8=EEH:"
LH" -" M" Lehr% LectinePmediated dru! delivery) .he second
!eneration of bioadhesives% Jo&rnal o6 Con!rolled *elease% IH% 9N
8=EEE:"
LI" 4" ,oncheva% E" Li#arra!a y W" M" 3rache% (e!ylated nanoparticles
based on poly8methyl vinyl etherPcoPmaleic anhydride:)
preparation and evaluation of their bioadhesive properties%
E&roean Jo&rnal o6 P0armace&!ical 2ciences, =D% D99 8=EEH:"
LL" R" 4umar y 5" (" 4atare% Lecithin 5r!ano!els as a potential
phospholipid structured system for topical dru! delivery) +
revie/% ..P2 P0arm2ci Bec0% I 8=: article DE% E=NMPEC9E 8=EEH:"
LM" -" *ies% -" M"Lehr y W" &" Koodley% LectinPmediated dru!
tar!etin!) history and applications% .dvanced Dr&( DeliverA
*evie7s, HI% D=HPDCH 8=EED:"