Chemotherapy in Gastric Cancer

Quimioterapia en Cáncer
Gástrico
Controversias y actitudes
-Hotel Intercontinental – Medellín-
Septiembre 9, 2009
Mauricio Lema Medina MD

Controversia 1
Quimioterapia en cáncer gástrico

metastásico
Actitudes 1
Si de todas maneras se va a morir para

qué torturarlo…
Mientras tenga pulso se le puede dar

quimio…
Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE.
Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of
y
Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wileyy & Sons,, Ltd Chichester,,
UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2
1. Mejor terapia de apoyo vs quimioterapia
2. Monoagente vs combinación
13 estudios (1522 pacientes)
3. Combinaciones
• Con Fluoruracilo
• Sin Fluoruracilo
35 estudios (4274 pacientes)
4. FU/DDP/Antraciclinas vs FU/DDP
5. FU/Antraciclinas/DDP vs sin DDP
10 estudios ((1648 p
pacientes))

Chemotherapy for advanced gastric cancer.
cancer The Cochrane Database of
Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester,
UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2
1. Quimioterapia vs mejor terapia de apoyo
OS
Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for
advanced gastric cancer. The Cochrane
C Database off Systematic
S Reviews: Reviews 2005
Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2
1. Quimioterapia
p vs mejor
j terapia
p de apoyo
p y
Número Número de Métodos Efecto

de pacientes estadísticos
estudios
OS 3 184 HR (Fijo) 95% CI 0.39

[[0.28,, 0.52]]
TTP 2 144 HR (Fijo) 95% CI 0.31

[0.22, 0.43]
1. Quimioterapia
p vs mejor
j terapia
p de apoyo
p y
Número Número de MTA QT

de pacientes (meses) (meses)
estudios
OS 3 184 4.3 11
TTP 2 144 2-2.7 6.5-7.8
OS
TTP
Número Número de Métodos Efecto
de pacientes estadísticos
estudios
OS 10 1338 HR (Fijo) 95% CI 0.85 [0.76,

0.96]
TTP 4 710 HR (Fijo) 95% CI 0.64 [0.51,

0.79]
Número Número de MonoQT PoliQT

de pacientes (meses) (meses)
estudios
OS 10 1338 59
5.9 70
7.0
4. 5-FU/cisplatino/antraciclina versus 5-
FU/cisplatino (Sin antraciclinas)
OS
Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy
f advanced gastric cancer. The Cochrane
for C Database off S
Systematic Reviews: Reviews
2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI:
10.1002/14651858.CD004064.pub2
4. 5-FU/cisplatino/antraciclina
p versus 5-
FU/cisplatino
(Sin antraciclinas)
Número
de Número de
estudios pacientes Método estadístico Efecto
OS 3 501 HR (Fixed) 95% CI 0.77

[0.62, 0.95]
10.1002/14651858.CD004064.pub2
5 - 5-FU/cisplatino/antraciclina versus 5-
FU/antraciclina (Sin cisplatino)
OS
5 - 5-FU/cisplatino/antraciclina
p versus 5-
FU/antraciclina
(Sin cisplatino)
Número
de Número de
estudios pacientes Método estadístico Efecto
OS 7 1147 HR (Fixed) 95% CI 0.83

[0.76, 0.91]
10.1002/14651858.CD004064.pub2
Conclusiones
Quimioterapia cáncer gástrico
avanzado
d
• Quimioterapia
Q i i i es mejor
j que MTA
• Poliagentes son mejores que monoagentes
• 3 agentes son mejores que 2 agentes
• A más tratamiento, más toxicidad

Chemotherapy for advanced gastric cancer.
cancer The Cochrane Database of
Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester,
UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2
Moiseyenko VM, Ajani J, Tjulandin SA, et al. On behalf of the TAX 325 Study
Group Final results of a randomized controlled phase III trial (TAX 325)
Group.
comparing docetaxel (T) combined with cisplatin (C) and 5-fluorouracil (F)
to CF in patients (pts) with metastatic gastric adenocarcinoma (MGC)
ASCO Meeting Abstracts 2005 23: 4002
Final results of a randomized controlled phase III trial (TAX 325)
comparing docetaxel (T) combined with cisplatin (C) and 5-
fluorouracil (F) to CF in patients (pts) with metastatic gastric
adenocarcinoma (MGC)
( )
Moiseyenko, VM
TCF: Docetaxel 75 mg/m2 día 1 1,

Tiempo libre de progresión Cisplatino 75 mg/m2 día 1, Fluoruracilo
750 mg/m2 infusión continua cada día
por 5 días
p
CF: Cisplatino 100 mg/m2 día 1
TCF Fluoruracilo 1000 mg/m2 infusión
5.7 meses continua cada día por 5 días
N: 445
CF HR: 1.47, p=0.0004
3.7 meses
12 Meses 24
Final results of a randomized controlled phase III trial (TAX 325)
comparing docetaxel (T) combined with cisplatin (C) and 5-
fluorouracil (F) to CF in patients (pts) with metastatic gastric
adenocarcinoma (MGC)
( )
Moiseyenko, VM
TCF: Docetaxel 75 mg/m2 día 1 1,
Cisplatino 75 mg/m2 día 1, Fluoruracilo
Supervivencia Global 750 mg/m2 infusión continua cada día
por 5 días
CF Cisplatino
CF: Ci l ti 100 mg/m2 / 2 dí
día 1
TCF Fluoruracilo 1000 mg/m2 infusión
continua cada día por 5 días
CF
N: 445
40
HR: 1.29, p=0.02
31
18
8
12 24 Meses 36
INTESTINO
CAPECITABINA
INTESTINO HIGADO
CAPECITABINA CAPECITABINA
Carboxil-esterasa
5’-DFCR
5 C
Citidin deaminasa
5’-DFUR
INTESTINO HIGADO Tej. TUMORAL – Tej Sano
CAPECITABINA CAPECITABINA
Carboxil-esterasa
5’-DFCR
5 C 5’-DFCR
5 DFCR
Citidin deaminasa CyD
5’-DFUR 5’DFUR
Timidin-fosforilasa
5-FU
REAL-2: diseño del estudio
Grupo Cooperativo Epirubicina

NCRI UK R
Cisplatino
63 centros: la mayoría A
en UK, 2 Australianos 5-FU
N
D Epirubicina
Pacientes con cáncer O Cisplatino
gastro-esofágico
localmente avanzado ó
M Xeloda (capecitabina)
metastásico I
(sin QT previa) Z Epirubicina
A Oxaliplatino
Estratificados por:
- Hospital C 5-FU
- Localmente I
avanzado vs.
Epirubicina
metastásico
Ó Oxaliplatino
- PS 0/1 versus 2 N Xeloda (capecitabina)
REAL
E L 2: randomización
random zac ón 2 x 2
2
E Epirubicina 50 mg/m iv E Epirubicina 50 mg/m2 iv
C Cisplatino 60 mg/m2 iv C Cisplatin 60 mg/m2 iv
F IC 5-FU 200 mg/m2/d* X
Capecitabina 625 mg/m2/bid
cada 3 semanas cada 3 semanas
Epirubicina 50 mg/m2 iv E Epirubicina 50 mg/m2 iv

E
Oxaliplatino 130 mg/m2 iv O Oxaliplatino 130 mg/m2 iv
O
IC 5
5-FU
FU 200 mg/m/ 2/d* C
Capecitabina
it bi 625 mg/m/ 2/bid
F X cada 3 semanas
cada 3 semanas
Duración de tto. 24 semanas (8 ciclos)

TAC basal, 12 semanas y 24 semanas
* IC 5FU administrado por catéter venoso central
REAL-2: Objetivo Principal
• Supervivencia global, no inferioridad:
1) Capecitabina vs 5-FU
5 FU
(ECX + EOX vs. ECF+ EOF)
2) Oxaliplatino vs Cisplatino
(EOF + EOX vs. ECF + ECX)
- Límite
í superior de hazard ratio (IC 95%) para los brazos
experimentales comparados con la rama estándar debería ser
menor de 1,23
• Supervivencia global para los 4 regímenes

REAL-2: Objetivos Secundarios
 Supervivencia
S i i libre
lib dde P
Progresión
ió
 Tasa de respuesta global
 T i id d (CTC versión
Toxicidad ió 22.0)
0)
 Calidad de vida (EORTC QLQ-C30)
REAL-2: Análisis de la Población
Total Randomizados
Población por Intención de
tratamiento (ITT) n=1002
ECF ECX EOF EOX

n=263
n 263 ITT n=250
n 250 ITT n=245
n 245 ITT n=244
n 244 ITT
No elegible / No elegible / No elegible / No elegible /

Retirados* Retirados* Retirados* Retirados*
n= 14 n= 9 n= 10 n= 5
Población por Población por Población por Población por

protocolo (PPP)
p ( ) protocolo (PPP)
p ( )
n= 249 n= 241 n= 235 n= 239
Población por protocolo (PPP)

n= 964
* Retirada previa a recibir cualquier tratamiento

REAL-2: características de los pacientes
ECF ECX EOF EOX

n=249 n=241 n=235 n=239
Mediana de edad 65 64 61 62
(rango) 22-83 25-82 33-78 25-80
Hombres ((%)) 81,1
, 80,5
, 81,3
, 82,8
,
Mujeres (%) 18,9 19,5 18,7 17,2
Esófago (%) 34,9 29,5 39,6 34,3
Unión gastro-esófágica (%) 28,9 28,2 23,4 22,2
Gástrico (%) 36,1 42,3 37,0 43,5
PS 0/1 (%) 88,4 87,6 91,5 90
PS 2 (%) 11,6 12,4 8,5 10,0
Metastásico (%) 79,5 76,8 77,0 75,7
Localmente avanzado (%) 20,5 23,2 23,0 24,3
Adeno ((%)) 90,0
, 89,6
, 86,0
, 87,4
,
Escamoso (%) 7,6 9,5 12,8 12,1
Otro / Indiferenciado (%) 2,4 0,8 1,3 0,4
Nº sitios con metast. 0/1 (%) 63,5 59,3 60,9 64,4
>2 (%) 36,5 40,7 39,1 35,6
Cirugía previa (%) 7,6 7,5 7,7 8,8
Supervivencia (Por-protocolo):
Capecitabina vs 5-Fu
5 Fu
100
80 N Media 1 año IC 95%

urvival (%)
5FU 484 9.6 39.4% 35.0 - 44.0

60 Capecitabina 480 10.9 44.6 40.1 – 49.0
bability of su
40
Prob
HR 0.86 (0.8 – 0.99)

20
0
0 1 2 3 4 5 6
Number at risk Time since randomisation (years)
5FU 484 178 37 8 2 5FU

Capecitabine480 206 52 12 3 1 Capecitabine
HR (Población ITT) = 0.88 (0.77 – 1.00) p= 0.058

Supervivencia (Por-protocolo):
Cisplatino vs Oxaliplatino
100
N Media 1 año IC 95%
Cisplatino 490 10 0
10.0 40 1%
40.1% 35 7 - 48.4
35.7 48 4
80
bability of surrvival (%)
Oxaliplatino 474 10.4 43.9% 39.4 – 49.0

60
40
Prob
HR 0.92 (0.8 – 1.1)

20
0
0 1 2 3 4 5 6
Number at risk Time since randomisation (years)
Cisplatin 490 187 41 10 1 Cisplatin

Oxaliplatin 474 198 48 10 4 1 Oxaliplatin
HR (población
( ó ITT)) = 0
0.91
91 (0
(0.79-1.04)
9 1 0 ) p=0.159
01 9
Supervivencia según Regimen (ITT)
Tto Sv (m) Sv 1 año p HR
(IC 95%) (IC 95%)
100
ECF 9.9 37.7 (31.8-43.6)
(31.8 43.6) 1
EOF 9.3 40.4 (34.2-46.5) 0.612 0.96 (0.79-1.15)
ECX 9.9 40.8 (34.7-46.9) 0.389 0.92 (0.76-1.11)
80 EOX 11.2 46.8 (40.4-52.9) 0.020 0.80 (0.66-0.97)
urvival (%)
60
bability of su
40
Prob
20
0
0 1 2 3
Time since randomisation (years)
ECF EOF ECX EOX
Supervivencia: ECF vs EOX (ITT)
Tto Sv (m) Sv 1 año p HR
100 (IC 95%) (IC 95%)
ECF 9.9 37.7 (31.8-43.6) 1
EOX 11.2 46.8 (40.4-52.9) 0.020 0.80 (0.66-0.97)
80
Probability of survival (%)
60
40
20
0
0 1 2 3
ECF EOX
Supervivencia libre de progresión (ITT)
Tto SLP (m) SLP 1 año p HR

100
(IC 95%) (IC 95%)
on free (%)
ECF 6.2 24.7 (19.6-30.5) 1

80 EOF 6.5 22.4 (17.4-27.9) 0.769 0.97 (0.81-1.17)
ECX 6.7 23.6 (18.5-29.1)
(18.5 29.1) 0.802 0.98 (0.82
(0.82-1.17)
1.17)
g progressio
EOX 7.0 30.1 (24.4-35.5) 0.074 0.85 (0.70-1.02)
60
of remaining
40
Probability o
20
P
0
0 1 2 3 4 5 6
ECF EOF ECX EOX
Respuesta
Respuesta
p ECF ECX EOF EOX
n=249 n=241 n=235 n=239
Evaluable 246 237 231 234
RC 4.1% 4.2% 2.6% 3.9%
RP 36.6% 42.2% 39.8% 44.0%
RC + RP 40.7% 46.4% 42.4% 47.9%
IC 95% (34.5-46.8) (40.0-52.8) (36.1-48.8) (41.5-54.3)
P vs ECF 0.202 0.694 0.112
Enf Est 31.3% 32.1 15.2% 27.8%

Prog o 28.0% 21.5% 24.7% 24.4%
muerte
Toxicidad hematológica G 3/4
Toxicidad (% de pts) ECF ECX EOF EOX
n=236 n=229 n=231 n=232
Leucopenia 19.5 21.0 13.4 13.8
Anemia 13.1 10.5 6.5 * 8.6
Trombopenia 4.7 4.8 4.3 5.2
Neutropenia
p 41.7 51.1 * 29.9** 27.6 **
Fiebre y Neutropenia 9.3 6.7 8.5 7.8
* p <0.05 en comparación con ECF

** p
p<0.01 en comparación
p con ECF
Toxicidad extrahematológica G 3/4
Toxicidad (% de pts) ECF ECX EOF EOX
n=234 n=234 n=225 n=227
Diarrea
Di 2.6
2 6 5.1
5 1 10.7
10 7 ** 11.9
11 9 **
Estomatitis 1.3 1.7 4.4* 2.2
Nausea/vomito
/ 10.2 7.7 13.8 11.4
Alopecia (grado 2) 44.2 47.4 27.7 ** 28.8 **
Neuropatía Periférica 0.4 1.7 8.4 ** 4.4 **
Infección 11.9 5.1 * 11.5 8.4
Fiebre 3.4 4.3 2.6 4.4
Sd mano-pie 4.3 10.3 * 2.7 3.1
Astenia 16.6 15.5 12.9 24.9 *
Tromboembolismo 18.1 14.9 8.5** 8.4**
* p <0.05 en comparación con ECF ** p<0.01 en comparación con ECF
Neuropatía
p periférica
p
100%
Grade 0 Grade 0 Grade 0 Grade 0
90%
80% Grade 1
Grade 1
70%
h grade
60%
Grade 0
Percent with
50%
Grade 1
40%
Grade 2
Grade 1
30%
Grade 1 Grade 2 Grade 3
20%
Grade 2 Grade 4
10%
Grade 2
Grade 2
0%
ECF ECX EOF EOX
Regimen
Trend test vs ECF p=0.381 p<0.0001 p<0.0001
REAL-2: Calidad de vida
(CdV)
• CdV basal similar en los 4 brazos
• No diferencias en CdV a las 12 sems de

t t i t (p>0.01)
tratamiento ( 0 01) entre
t llos 4 b
brazos d
dell
estudio
REAL-2: Conclusiones
• Se alcanzó el objetivo primario:
– Capecitabina
C p it bi no f fue iinferior
f i en SSv a 55-Fu
F
– Oxaliplatino no fue inferior en Sv a Cisplatino
• E
EOX fuef superior en Sv a ECF
E F (HR 0.8;
0 p
0.02))
• Perfil tóxico
– Capecitabina vs 5FU: similar
– Oxaliplatino vs cisplatino:
menos neutropenia y Tromboembolismo
pero más diarrea y neurotoxicidad
• ECX y EOX pueden considerarse como tratamientos de
referencia en cáncer gástrico avanzado
ML: 17 032:
ML 032 CF vs. CX
KPS ≥70% R CF
A Cisplatino
18–75 años N 80 mg/m2 3-horas i.v. infusión
D 5-FU i.c.
O
Cáncer gástrico 800 mg/m2/día; d1–5 cada 3 sem
M
Avanzado y/o I
metastásico (CGA) Z CX
A Cisplatino
≥1 llesión
ió medible
dibl C
80 mg/m2 3-horas i.v. infusión
I
Sin QT previa para Ó Capecitabina
CGA N 1000 mg/m
g 2 dos al día;; d1–14 qq3 sem
ML: 17 032: CF vs. CX
Objetivos
• Objetivo primario, no-inferioridad en SLP (análisis por protocolo)
– Objetiv
Objetivo primari
primario enc
encontrado
ntrad si el límite superi
superiorr de 95%
CI para HR <1,40
– Test secundario ppara HR <1,25
• Objetivos secundarios
– Tasa de respuesta,
p duración de la respuesta,
p tiempo
p hasta
respuesta
– Supervivencia global
– Seguridad de acuerdo con la NCI-CTC
NCI CTC (versión 2.0)
2 0)
ML: 17 032:
ML 032 CF vs. CX
• Desde Abril 2003 a Enero 2005
2005, 316 pacientes se enrolaron en 42
centros de 12 países
– regiones: Asia, Europa, América del Sur
– Países de mayor reclutamiento: Korea, China, Rusia
– Randomización estratificada por países
Población Total (n) CX CF

ITT 316 160 156
Eficacia por protocolo 276 139 137
Seguridad 311 156 155
ML: 17 032: CF vs. CX
Características de los pts
CX (n=160) CF (n=156)
Edad, años (rango) 56 (26–74) 56 (22–73)
Hombres %
Hombres, 64 69
Asiático / caucasiano / otro, % 66/19/15 67/19/15
KPS (rango)
( ) 80 (70–100)
(70 100) 80 (70–100)
(70 100)
Metástasis (1 vs. >1) 46/113 63/90
Tratamiento previo (neo) adyuvante 18/142 15/141

Ciclos (rango) 5 (0–16) 5 (0–15)
Seguimiento, meses (rango) 21,5 (13–34) 21,4 (14–33)

Supervivencia
p libre de progresión
p g
Población por protocolo
Probabilidad Estimada
1.0 Mediana SLP
meses (95% CI)
0.8 CX (n=139) 5 6 (4
5,6 (4,9–7,3)
9 7 3)
0.6 CF (n=137) 5,0 (4,2–6,3)
HR=0,81
HR=0 81 (95% CI: 0
0,63–1,04)
63–1 04)
0.4 Comparado con HR límite máximo 1,25, p=0,0008
Test de superioridad: p 0.08
0.2
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
M
Meses A áli i por protocolo
Análisis t l
Supervivencia libre de progresión
Población por ITT
Probabilidad estimada
1,0 Mediana SLP
meses (95% CI)
0,8 CX (n=160) 5 6 (4
5,6 (4,8–6,9)
8 6 9)
0,6 CF (n=156) 5,0 (3,9–5,7)
0,4 HR=0,80 (95% CI: 0,63–1,03)
Test para superioridad p=0,0801

,
0,2
0,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Meses Análisis por intención de tratar
Tiempo de respuesta
Probabilidad estimada CX (n=160)
1.0 CF (n=156)
0.8
0.6
0.4
p<0,01
0.2
0.0
0 2 4 6 8 10 12
Meses Análisis por intención de tratar
Supervivencia libre de progresión:
A áli i p
Análisis por subgrupos
b p
Favorable CX Favorable CF n
Población por protocolo 276
QT previa 28
No QT previa 248
Hombres 185
Mujeres 91
≤65 años 238
>65 años 38
KPS <80% 30
KPS ≥80% 246
1 metástasis 98
≥2 metástasis 178
0,2 0,6 1,0 1,4 1,8 2,2 2,6
Hazard ratio y 95% CI
• La raza no influyó en el resultado
Supervivencia global
Probabilidad estimada Mediana SGlobal
1,0 meses (95% CI)
CX (n=139) 10,5 (9,3–11,2)
0,8
, CF (n=137) 9 3 (7
9,3 (7,4–10,6)
4 10 6)
0,6
HR=0,85 (95% CI: 0,64–1,13)
Comparado con HR límite máximo 1,25, p<0,008
04
0,4
0,2
0,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32
Meses Análisis por protocolo
Supervivencia Global:
A áli i p
Análisis por subgrupos
b p
Favorable CX Favorable CF n
Población por protocolo 276
QT previa 28
Si QT previa
Sin i 248
Hombre 185
Mujer 91
≤65 años 238
>65 años 38
KPS <80% 30
KPS ≥80% 246
1 mestástasis 98
≥2 metástasis 178
0,2 0,6 1,0 1,4 1,8 2,2 2,6
Hazard ratio y 95% CI • La razo no influyó en el resultado
Respuestas
RECIST resp. confirmada CX CF Valor

% (95% CI) (n 160)
(n=160) (n=156)
(n 156) p
Respuesta global 41 29
0,030
(33–49)
(33 49) (22–37)
(22 37)
Respuesta
p completa
p 2 3 0,668
Respuesta parcial 39 26 0,019

Progresión
10 18 0,041
enfermedad
Toxicidad grado 3/4
Pacientes (%)
40
CX (n=156)
30 CF (n=155)
20
10
0
Toxicidad (%) (todos los
Pacientes (%)
grados))
g
80
CX (n=156)
CF ((n=155))
60 59
57 56
51
40
33 31 30
30
27
20 23 22 22 21 21
19 19 17
12 14
4
0
Abandonos de tratamiento y mortalidad
% de pacientes CX (n=160) CF (n=156)
Acontecimientos adversos 11 15
Muerte 7 5
Respuesta terapéutica insuficiente 45 42
Renuncia de pacientes 24 27
Pé d d d
Pérdida de seguimiento/otros
/ 12 9
Mortalidad todas causas 60-días 5 3

(excluyendo progresión
progres ón enfermedad) 3 2
Muerte relacionada ≤28 días de última
0,6 1,2
dosis
ML 17032: Conclusiones
• Objetivo primario alcanzado (no-inferioridad
(no inferioridad de CX vs.
vs
CF para SLP)
• Tendencia hacia mejor
j SLP (p 0.08)) con CX
• Tasa de respuestas superior con CX vs. CF
• Toxicidad similar
• CX evita la inconveniencia y complicaciones asociadas
a la infusión del 5-FU
5 FU
• CX podría ser considerado como tratamiento de
referencia en cáncer gástrico avanzado
ADENOCA. GÁSTRICO AVANZADO:
ADENOCA
Papel de la Capecitabina
• La capecitabina ha sido aprobada para la

indicación de
“tratamiento en primera línea del cáncer

gástrico avanzado en combinación con un
régimen que incluya platino”
Progresos en Cáncer Gástrico avanzado
S
Supervivencia
i i mediana
di
BSC1
FAMTX2
CF3
IF4
ECF5
EOF5
DCF3
CX6
ECX5
EOX5
0 2 4 6 8 10 12
Meses
1. Murad AM et al. Cancer 1993;72:37–41
;
2. Vanhoefer U et al. J Clin Oncol 2000;18:2648–57; 3. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2006;24:4991–7
4. Dank M et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S) (Abst 4003); 5. Cunningham D et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl.
18S):934s (Abst LBA4017); 6. Kang Y-K et al. Ann Oncol 2006;17(Suppl. 6):vi19 (Abst O-003)
Terapia dirigida en cáncer
gástrico
g
HER2
ToGA Trial
Van Cutsem E, Kang Y, Chung H, et al. Efficacy results from the ToGA trial: a phase III study of trastuzumab added to standard
Van Cutsem E Kang Y Chung H et al Efficacy results from the ToGA trial: a phase III study of trastuzumab added to standard
chemotherapy (CT) in first‐line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)‐positive advanced gastric cancer (GC). Program
and abstracts of the 2009 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 29 ‐ June 2, 2009; Orlando, Florida.
Abstract LBA4509.
Abstract LBA4509.
Abstract LBA4509.
Abstract LBA4509.
Abstract LBA4509.
Abstract LBA4509.
Trastuzumab en cáncer gástrico avanzado HER2+
Adenocarcinoma gástrico (o de la unión gastroesofágica) avanzado (CGA),
No curable.
Desempeño PS 0‐2 CGA – HER2+
HER2+ (22.1% de los tamizados) PS 0‐2
ToGA
n=584  TCF: Trastuzumab 8 mg/kg x1,
seguido por 6 mg/kg cada 3
semanas + CF
semanas CF
Trastuzumab  CF: CIsplatino 80 mg/m2 cada
n=294 290 CF 3 semanas + Capecifabina:
CF 1000 mg/m2 dos veces por día
14 días, cada 21 días (FU
infusional también aceptado)
 HR para PFS: 0.71,
p=0.0002
PFS: 6.7 m OS: 13.8 m PFS: 5.5 m OS: 11.1 m  HR para OS: 0.74,
p=0.0046
•Trastuzumab + Cisplatino + Fluoropirimidinas aumentan la tasa de respuesta,
supervivencia libre de progresión y supervivencia global en pacientes con cáncer gástrico
supervivencia libre de progresión, y supervivencia global en pacientes con cáncer gástrico
avanzado HER2+.
LemaTeachFiles® ‐ 2009
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4509)
Controversia 2
Terapia adyuvante
(Terapia después de cirugía potencialmente curable)
Actitudes 2
No se preocupe señora, lo saqué todo!
(Sólo necesita terapia adyuvante cuando es
operado
p p
por un inepto…)
p )
Todo paciente con carcinoma gástrico

resecado debe recibir terapia adyuvante
Carcinoma gástrico:
Rango de supervivencia estimada por estadío
IA
IB
dío
II
Estad
Casos: 7764
IIIB
Muertes: 6127
IIIB
Puesto: 1
IV
0 20 40 60 80 100
Supervivencia a 5 años (% )
Globocan 2000
Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J. Chemoradiotherapy after surgery
compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or
gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345:725-730
Macdonald JS,
Smalley SR,
Benedetti J.
Chemoradiotherapy
after surgery
compared with
surgery alone for
adenocarcinoma of
the stomach or
gastroesophageal
t h l
junction. N Engl J
Med 2001;345:725-
730
Conclusión terapia adyuvante
• Quimiorradiación postoperatoria con

fluoruracilo modulado con folinato de calcio
incremente la supervivencia mediana de 28
meses a 35 meses en ppacientes de alto
riesgo
Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al.

Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery
alone for adenocarcinoma of the stomach or
gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345:725-30.
• Críticas INT 116

– 54% de los pacientes resección D0
– No planeación computarizada para RT
• Errores
E geográficos
áfi
– Elección de quimioterapia subóptima
Controversia 3
Terapia neoadyuvante
(Terapia ANTES de cirugía potencialmente curable)
Actitudes 3
Hay que sacarlo rápido!

(Igual la quimioterapia no sirve!…)
Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al: Perioperative chemotherapy in
operable gastric and lower oesophageal cancer: Final results of a
randomised,, controlled trial (the
( MAGIC trial,, ISRCTN 93793971).
) J Clin
Oncol 23:308s, 2005 (abstr 4001)
Perioperative chemotherapy in operable gastric and lower
oesophageal
h l cancer: Fi
Finall results
lt off a randomised,
d i d controlled
t ll d trial
ti l
(the MAGIC trial, ISRCTN 93793971)
Cunningham D
Cunningham,
• N: 503 – Carcinoma de esófago

g distal y ggástrico
– Aleatorizados en
• ECF: Epirrubicina
p 50 mg/m2
g día 1;; Cisplatino
p 60
mg/m2 en infusión de 4 horas, día 1; Fluoruracilo
200 mg/m2 infusión continua/día, días 1-21. Se
repiten cada 21 días
• CIrugía
oesophageal
h l cancer: Fi
Finall results
d i d controlled
t ll d trial
ti l
Cunningham D
Cunningham,
ECF x3 Resección ECF x3
Resección
oesophageal
h l cancer: Fi
Finall results
d i d controlled
t ll d trial
ti l
Cunningham D
Cunningham,
Supervivencia libre de enfermedad
ECF
HR: 0.66, p=0.0001
50
36 60 Meses
12
Positivo
oesophageal
h l cancer: Fi
Finall results
d i d controlled
t ll d trial
ti l
Cunningham D
Cunningham,
Supervivencia global
ECF
24 meses
HR: 0.75, p=0.009
Cirugía
20 meses
36 60 Meses
12
oesophageal
h l cancer: Fi
Finall results
d i d controlled
t ll d trial
ti l
Cunningham D
Cunningham,
La quimioterapia preoperatoria incrementa la

supervivencia libre de progresión y global en pacientes
con carcinoma de esófago distal y estómago
Estudios fase II Capecitabina: Efectos adversos graves
(grados 3 y 4)
% pacientes
25
20
Blum (1999)
Blum ((2001))
15
Fumoleau (2002)
Reichardt (2001)
10
Semiglazov (2002)
Watanabe (2001)
5 Leonard (2002)
0
EPP Diarrea Neutrop. Trombop
De cada 100 pacientes tratados con EOX
25 11 8 <=5
Neutropenia (laboratorio) Diarrea Neutropenia Trombocitopenia (5%)

Neuropatía periférica (4%)
Astenia Náusea febril Sindrome mano – pie (3%)
Alopecia Vómito Estomatitis (2%)
Estomatitis (2%)
Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008 358:

36-46
Conclusiones
• Cáncer gástrico avanzado:
–QQT > MTA (Ia)
( )
– 2 > 1 (Ia)
– 3 > 2 agentes (Ia)
– Opciones atractivas:
• TCF (Ib),
• ECF (Ia),
• ECX (Ia),
• EOX (Ia)
Conclusiones
• Cáncer gástrico resecado (Estadío Ib-IV):
–Q
Quimiorradiación es un estándar de
tratamiento (Ib)
• Cáncer gástrico resecable

– Quimioterapia preoperatoria es un estándar de
tratamiento válido (Ib)
Herbst RS, Bajorin DF., Bleiberg H, et al. Clinical Cancer Advances
2005: Major Research Advances in Cancer Treatment, Prevention,
and Screening--A Report From the
Estómago
g
American Society of Clinical
Oncology J Clin Oncol 2006 24: 190-205
%M
Mejoría
j í 53
3
1995-2000 23
1983-85 17
Cáncer gástrico
g
Supervivencia a 5 años a
través de los años
1974-76 15
0 10 20 30 40 50 60
Referencias
Wagner AD,
AD Grothe W,
W Behl S,
S Kleber G,
G Grothey A,A Haerting J,
J Fleig WE.
WE
Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic
Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI:
10.1002/14651858.CD004064.pub2
Moiseyenko VM, Ajani J, Tjulandin SA, et al. On behalf of the TAX 325 Study Group.
Final results of a randomized controlled phase III trial (TAX 325) comparing docetaxel
(T) combined with cisplatin (C) and 5-fluorouracil (F) to CF in patients (pts) with
metastatic gastric adenocarcinoma (MGC). J Clin Oncol 23:308s, 2005 23: 4002
Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J. Chemoradiotherapy after surgery compared

with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction.
N Engl J Med 2001;345:725-730
Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al: Perioperative chemotherapy in operable

gastric and lower oesophageal cancer: Final results of a randomised, controlled trial
(the MAGIC trial, ISRCTN 93793971). J Clin Oncol 23:308s, 2005 (abstr 4001)
Cunningham D, Starling N, Rao S, the Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of

the National Cancer Research Institute of the United Kingdom,
Kingdom Capecitabine and
Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer. N Engl J Med 2008 358: 36-46

Chemotherapy in Gastric Cancer

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Quimioterapia en Cáncer

Mauricio Lema Medina MD

Quimioterapia en cáncer gástrico

Si de todas maneras se va a morir para

Mientras tenga pulso se le puede dar

Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE.

Número Número de Métodos Efecto

OS 3 184 HR (Fijo) 95% CI 0.39

TTP 2 144 HR (Fijo) 95% CI 0.31

Número Número de MTA QT

TTP 2 144 2-2.7 6.5-7.8

OS 10 1338 HR (Fijo) 95% CI 0.85 [0.76,

TTP 4 710 HR (Fijo) 95% CI 0.64 [0.51,

Número Número de MonoQT PoliQT

OS 3 501 HR (Fixed) 95% CI 0.77

OS 7 1147 HR (Fixed) 95% CI 0.83

Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE.

TCF: Docetaxel 75 mg/m2 día 1 1,

Citidin deaminasa CyD

Grupo Cooperativo Epirubicina

Epirubicina 50 mg/m2 iv E Epirubicina 50 mg/m2 iv

Duración de tto. 24 semanas (8 ciclos)

• Supervivencia global para los 4 regímenes

ECF ECX EOF EOX

No elegible / No elegible / No elegible / No elegible /

Población por Población por Población por Población por

Población por protocolo (PPP)

* Retirada previa a recibir cualquier tratamiento

ECF ECX EOF EOX

80 N Media 1 año IC 95%

5FU 484 9.6 39.4% 35.0 - 44.0

HR 0.86 (0.8 – 0.99)

5FU 484 178 37 8 2 5FU

HR (Población ITT) = 0.88 (0.77 – 1.00) p= 0.058

Oxaliplatino 474 10.4 43.9% 39.4 – 49.0

HR 0.92 (0.8 – 1.1)

Cisplatin 490 187 41 10 1 Cisplatin

Tto SLP (m) SLP 1 año p HR

ECF 6.2 24.7 (19.6-30.5) 1

EOX 7.0 30.1 (24.4-35.5) 0.074 0.85 (0.70-1.02)

Enf Est 31.3% 32.1 15.2% 27.8%

* p <0.05 en comparación con ECF

• No diferencias en CdV a las 12 sems de

Población Total (n) CX CF

Asiático / caucasiano / otro, % 66/19/15 67/19/15

Metástasis (1 vs. >1) 46/113 63/90

Tratamiento previo (neo) adyuvante 18/142 15/141

Seguimiento, meses (rango) 21,5 (13–34) 21,4 (14–33)

0,4 HR=0,80 (95% CI: 0,63–1,03)

Test para superioridad p=0,0801

RECIST resp. confirmada CX CF Valor

Respuesta parcial 39 26 0,019

Mortalidad todas causas 60-días 5 3

• La capecitabina ha sido aprobada para la

“tratamiento en primera línea del cáncer

Todo paciente con carcinoma gástrico

• Quimiorradiación postoperatoria con

Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al.

• Críticas INT 116

Hay que sacarlo rápido!

• N: 503 – Carcinoma de esófago

ECF x3 Resección ECF x3

Supervivencia libre de enfermedad