Limpieza de los lmites de aceptacin para las API

Validacin de limpieza para el siglo 21: Lmites de

aceptacin de los ingredientes farmacuticos
activos (API: Parte II
En este artculo se describe cmo establecer los
verdaderos lmites basados en la ciencia a partir de
datos de estudios clnicos y toxicolgicos, basados
en un enfoque del riesgo para evaluar los datos de
validacin de la limpieza, y orientacin sobre cmo
establecer los lmites de control estadstico de
proceso de sus datos!
Por Andrew Wals
!a Parte " de este artculo discute la istoria de la
validacin de limpieza, !mites de aceptacin de
ingredientes farmac#uticos activos y de donde vienen
esos limites que se utilizan actualmente en la
industria, se analizaron los enfoques actuales para el
establecimiento de lmites de aceptacin, y discuten
algunos de los problemas y deficiencias de estos
enfoques$
Parte "" discutir% la forma de establecer los
verdaderos lmites basados en la ciencia a partir de
datos de estudios clnicos y toxicolgicos, un enfoque
basado en el riesgo para evaluar los datos de
validacin de la limpieza, y orientacin sobre cmo
establecer los lmites de control estadstico de
proceso de sus datos$
"l esta#lecimiento de lmites #asados en la
ciencia
&omo se discuti al final de la parte ", el
establecimiento de lmites de validacin de limpieza
basados en todos los datos de seguridad disponibles
se prefiere muco m%s un enfoque que considera
slo un factor 'dosis terap#utica($ ")PE*s,
recientemente public una guia de riesgo+ ,APP que
entra en gran detalle en la descripcin de cmo
establecer lmites basados en la salud utilizando
todos los datos disponibles toxicolgicos y clnicos$
Aunque el riesgo+,APP es nuevo y est% estructurado
para alinearse con los principios descritos en el
reciente documento "&- ./, gran parte de sus
contenidos se basan en los principios ya existentes y
en el uso de procedimientos en toxicologa$ En el
siguiente an%lisis se resumen algunas de las
orientaciones sobre la determinacin de lmites
establecidos en la 0ua de 1iesgo+,APP basados
en la salud$ Antes de tratar de establecer lmites de
cualquier tipo, es importante entender el riesgo que
una AP" podra presentar en un paciente$ El 1iesgo+
,APP describe los estados de2 3peligro de la
propiedad inherente deun compuesto para producir
efectos adversos, por ejemplo, en pacientes que
puedan estar expuestas al compuesto como un
contaminante traza en otro producto farmacutico$ y
cada compuesto tiene su propia capacidad
inherente de causar efectos adversos (es decir,
toxicidad) - efectos que pueden ser bien
documentados en el caso de la !"#
4na vez que el peligro se identifica, el peligro debe
ser caracterizado mediante el examen de su relacin
dosis+respuesta y las consecuencias de la
exposicin$ !a consecuencia es entonces
considerado en el establecimiento de una exposicin
diaria admisible 'A5E($ En riesgo ,APP, el A5E se
define como6
$a dosis diaria de una sustancia por debajo del cual
no se anticipan efectos adversos, por cualquier v%a,
incluso si la exposici&n se produce durante toda la
vida
A pesar de que debera ser obvio, voy a se7alar aqu
que, desde la definicin de riesgo ,APP, la A5E es
un valor muy conservador$ 5urante la identificacin
del peligro, se lleva a cabo una revisin formal de
todos los datos disponibles para el compuesto$ Para
una AP", los datos utilizados en este an%lisis seran
los datos presentados en la presentacin
reglamentaria de la empresa$ Por definicin, esto
incluye todos los datos preclnicos y clnicos
requeridos para la aprobacin del f%rmaco$ A trav#s
de la revisin de estos datos el 8efecto crtico8 puede
ser identificado$ El efecto crtico como los aumentos
de dosis es el primer efecto significativo adverso que
se observa$ Para cada peligro existe una dosis por
deba9o del cual no se esperan efectos y esto puede
ser la base para determinar un A5E$ !as
exposiciones por deba9o de este A5E no dar% lugar a
ning:n efecto adverso$ El siguiente paso es definir el
nivel de efectos adversos no observados ';<AE!(
para el efecto crtico que se utilizar% para la
derivacin de la A5E$ !a aplicacin de factores de
incertidumbre y otros factores de a9uste se traduce
en A5E que probablemente no producen ning:n
efecto indeseable relacionado con el compuesto$
!a A5E se obtiene dividiendo el ;<AE! por
el efecto crtico a9ustado al peso corporal 'por
e9emplo, => ?g( por diversos factores de
incertidumbre o de a9uste para extrapolar con el
Limpieza de los lmites de aceptacin para las API
8verdadero8 nivel sin efectos adversos$ )e an
definido factores de incertidumbre para cada una de
las principales fuentes de incertidumbre como se
describe a continuacin$
El c%lculo de la exposicin diaria aceptable
'A5E( @alor6
5onde6
A$" A !a exposicin diaria admisible 'mgBday(
%&A"! A nivel de efecto adverso no observado
'mgB?gBday(
'( A Peso &orporal '?g(
)*+ A Cactor de incertidumbre &ompuesto
,* A factor modificacin
,$$ A !a dosis m%xima diaria 'mgBday(
P- A a9ustes farmacocin#ticas 's(
El c%lculo de la A5E toma en cuenta todos los datos
disponibles y aplica correcciones '4C&, ,C, y PD( a
los datos de las diferencias dentro de las especies,
5iferencias entre especies, las extrapolaciones
subcrnica a crnica, las extrapolaciones !<AE! a
;<AE!, "ntegridad de base de datos, factores de
modificacin, a9ustes farmacocin#ticos, y cualquier
factor adicional que pueda necesitar ser considerado$
!os procedimientos utilizados en el c%lculo de la A5E
an sido bien establecidos desde ace d#cadas y el
riesgo+,APP cita una serie de documentos
existentes para la orientacin y de esta manera
revisar articulos basados en la salud configurando los
limites de exposicin$
Easta decir, que las erramientas bien
establecidas para desarrollar un lmite
verdaderamente basado en la ciencia farmac#utica
para la exposicin a las AP" ya existen y este lmite
'A5E( no slo es adecuada, pero se puede utilizar
f%cilmente en, la validacin de limpieza$ !a eleccin
de la A5E como punto de partida para el c%lculo de
lmites de validacin de limpieza se asegura de que
todos los valores subsiguientes son verdaderamente
seguro$ Entonces, Fcmo usar el a9uste A5E en las
pr%cticas actuales de validacin de la limpiezaG
4sando la A5E es simplemente una cuestin
de sustituir el valor 8dosis m%s ba9a 'A( B Cactor de
)eguridad8 con el valor A5E$ Hodos los otros
c%lculos utilizados actualmente discutidos en la Parte
" seguira siendo el mismo, por e9emplo6
*igura 1! 1elacin de limpieza de datos a niveles 8seguros8
',)&($
.nuevo/ A$" utilizando los calculos con 0isopos
Arrastre ma1imo de seguridad ';ota6 ,)& es
equivalente al valor seguro de duracion del umbral
')H@( encontrado en riesgo ,APP($
I$ ,)& B )uperficie Hotal A residuos en la superficie
JgBcmI
K$ residuos de area superficialBcm
I
L area limpia A
residuo del isopo 'Jg(
M$ residuo del isopo 'Jg(B volumen de disolucin'm!(
A ;ivel de residuos en la muestra de isopo 'ppm($
';ota6 Aunque los c%lculos son los mismos, otra
diferencia que este autor cree que debe llevarse a
cabo es el cambio de terminologa de 8Arrastre
,%ximo Permitido8 a 3arrastre de seguridad maximaN
)lo porque en la industria puede calcular un lmite
que es alta no significa que es un arrastre permitido
de un regulador$ E%sicamente la contaminacin
cruzada no debe ser permitida y puede prevenirse
f%cilmente, el ob9etivo debe ser reducir al mnimo la
contaminacin cruzada($
!a &onfiguracin de los criterios de
aceptacin para un lmite basado en la salud tales
como la A5E ofrece mucas venta9as$ !a A5E es
toxicolgico y farmacolgico derivado y basado de
datos generados por estudios encargados o
publicados y no simplemente sobre la base de un
c%lculo de la dosis$ Hodos los factores de seguridad
apropiados ya se an aplicado en la obtencin de la
A5E$ El uso de un lmite basado en la salud tales
como la A5E tambi#n tiene el beneficio de ser
presentado en la presentacin de farmacos y
revisado por los reguladores$
!a A5E es aora un punto de partida
adecuado para fi9ar un 8nivel seguro8 para la limpieza
de residuos$ )in embargo, mientras que los limites de
la muestra de isopo son calculados apartir de una
A5E seran seguros, seguir%n sufriendo los amplios
rangos que se muestran en la Habla & se muestran
en la parte "$ algunos A5E daran como resultado la
reduccion
de los
limites de
la prueba
del isopo
pero
Limpieza de los lmites de aceptacin para las API
mucos se traducir% en aumento de los lmites de la
muestra de isopo$
Homemos, por e9emplo, la dosis ba9a 'OP mg( Aspirina
utilizado para la prevencin de ataques al corazn$
+ompuesto
del farmaco
2ipo de compuesto3
"fectos Adversos
,enor dosis
teraputica
13145556 de
dosis
terapeutica
$osis #a7a de
aspirina
;)A"5B ba9os efectos
secundarios
OP mg >$>OP mg
8iva#irrina Anti+viralB teratgeno =>> mg >$= mg
capecita#ina .uimioterapiaB
numerosos efectos
secundarios
PPQ> mg P$PQ mg
Table A. Comparison of 1/1,000th limits for low and high risk
compounds.
El A5E, con toda probabilidad ser% muco mayor
que >,>OP mg$ As que esto nos lleva de nuevo al
punto de partida + Fcmo podemos usar la A5E si
sufre de los mismos defectos discutidos en la Parte "
como el PBP, >>> enfoqueG !o que lleva a este autor
a preguntarse es6
9Por :u estamos llamando a estos ;lmites;<
4na definicin de un 8lmite8 que se entiende
com:nmente en la industria farmac#utica es 8un
punto o una lnea m%s all% del cual no puede
exceder$ Por e9emplo, la monografa superior 8lmite8
para 4niformidad de contenido puede ser PP> y un
punto de datos comprimido en P>/,/ sera
considerado para pasar este lmite y ser aceptable tal
como se visualiza en el lado izquierdo en la figura P$
Para la validacin de limpieza se consideran los
calculados 8lmites8 como ser un nivel 8seguro8$
niveles m%s altos que #stos potencialmente podra
presentar un riesgo para un paciente$ Por lo tanto, en
teora, los datos de residuos para la validacin de la
limpieza debera ser lo m%s le9os de la nivel 8seguro8
como sea posible, como se muestra a la dereca en
la figura P$ !os procedimientos de limpieza deben
esforzarse por reducir los residuos a los niveles m%s
ba9os que son posibles de lograr de manera
consistente 'sin esfuerzos eroicos(,
independientemente de los niveles de los limites
permitidos calculados$ &omo se observa en la Habla
A, los lmites para el producto quimioterapia sugieren
que los residuos mayores que P>>R en el producto
;)A"5 sera aceptable$ Esto no debera ser, incluso
desde el punto de vista de limpieza$
En nuestra vida diaria, creo que ninguno de
nosotros tiene normas m%s estrictas para los
residuos restantes de mantequilla de man en
nuestros platos que para 9alea porque la 9alea es m%s
f%cil de quitar, o que requieren nuestros tenedores a
ser m%s libres de residuos de uevo de un plato$
"ndependientemente del tipo de residuo nuestros
platos y utensilios deben ser igualmente limpio$
Equipo farmac#utico debe ser igualmente limpio
independientemente de qu# producto f%rmaco fue
fabricado en el mismo, el tipo de equipo que es, o
que empresa est% usando el equipoS todos los
equipos farmac#uticos superficies de contacto se
deben limpiar tan bien como sea posible$ ;o es
lgico ni razonable ni compatible ni siquiera para
limpiar una pieza de equipo menos que la otra,
simplemente porque 8los lmites calculados dicen que
podemos8$
&omo se discuti en la Parte ", los c%lculos
de los resultados de muestras de isopo en los
lmites que son demasiado gravemente alta o
demasiado ba9a$ FPodemos usar estos A5E
derivados de niveles 8seguros8 como los 8lmites8G ,i
respuesta es noS lmites basados en los datos de
seguridad solo puede dar lugar a criterios de
aceptacin que est%n muy por encima de la
capacidad real para limpiar el equipo$ )in embargo,
me permitira a7adir que estos calculados niveles
8seguros8 todava puede ser muy, muy :til$ ;o
debemos usar estos calculados niveles 8seguros8
como los 8lmites8, sino m%s bien los utilizarlos para
evaluar el 8riesgo8$ El 8riesgo8 de un paciente puede
ser evaluado si estos calculados niveles 8seguros8 se
utilizan para6
"valuacin estadstica de los datos de residuos
de la validacin de la limpieza$
4no de los principios primarios de la "&- ./ es que6
$a evaluaci&n del riesgo para la calidad
debe basarse en el conocimiento cient%fico ' en
(ltima instancia ligarse a la protecci&n del paciente)
Limpieza de los lmites de aceptacin para las API
Este principio puede ser utilizado en la evaluacin de
la limpieza de las validaciones$ &omo se discuti en
la Parte " 'v#ase la Cigura I(, la distancia entre un
nivel 8seguro8 y los residuos de medicamentos reales
despu#s de la limpieza puede ser visto como un
8margen de seguridad8$ 5ebera ser bastante obvio
que cuanto mayor sea la distancia m%s seguro que el
paciente desarrolle un efecto nocivo para la salud de
cualquier residuo que pueda entrar en el siguiente
producto$ Es igualmente obvio que, desde la
perspectiva de un regulador de la m%s grande es el
8margen de seguridad8 mayor ser% la confianza en el
grado de control en el proceso de limpieza$ Por lo
tanto, la aplicacin de un lmite de base cientfica y
un amplio margen de seguridad es una poderosa
demostracin de control de procesos y seguridad de
los pacientes en comparacin con la aplicacin de
factores de seguridad arbitrarias ya un peque7o
margen de seguridad 'debido a los lmites de ba9a
arbitrariamente($
!os datos de residuos recogidos para las
validaciones de limpieza deben ser analizados
estadsticamente para determinar la eficacia de la
limpieza a sido y si se requieren mayores esfuerzos$
!os datos de residuos para cada producto pueden
ser evaluados contra su A5E para medir el riesgo
relativo a la paciente que plantean los residuos que
quedan en el equipo$ Esto se muestra gr%ficamente
en la Cigura K en el lado izquierdo$ !os residuos de
los productos 8A8 y 8E8 ambos se an reducido tanto
como sea posible y se comparan con sus respectivos
valores de A5E$
,ientras esa grafica muestra la relativa
seguridad del proceso de limpieza la pregunta sigue
siendo$ F.u# tan seguro esG Pues bien, los datos de
residuos en realidad se pueden evaluar
estadsticamente en t#rminos de capacidad de
proceso que utilizan paquetes de software
estadsticos$ El gr%fico de la dereca muestra los
resultados del an%lisis estadstico de los datos de
residuos utilizando ,initab )tatistical )oftware y
cmo el 8margen de seguridad8 se puede cuantificar
como el Tndice de &apacidad del 1endimiento del
Proceso$ Estos paquetes de software tambi#n son
capaces de calcular el n:mero de fallos potenciales
en base a los datos de residuos 'ver Exp$ )obre los
resultados globales en la tabla de la dereca en la
Cigura K($ Este enfoque es simple de realizar, se
puede cuantificar el nivel de riesgo, y tambi#n
afectan la posibilidad de fallas$ "&- ./ se7ala que6
$a gesti&n eficaz de riesgos de calidad puede
facilitar las decisiones mejores ' m*s informadas,
pueden ofrecer a los reguladores con ma'ores
garant%as de capacidad de una empresa para hacer
frente a los riesgos potenciales ' beneficiosamente
pueden afectar a la amplitud ' el nivel de supervisi&n
regulatoria directa)
&uando una empresa puede mostrar a un inspector
los datos de residuos, demuestra que el proceso de
limpieza es muy capaz de proporcionar un amplio
8margen de seguridad8 y la seguridad del paciente no
es claramente un problema, el inspector puede pasar
a considerar las operaciones m%s arriesgadas$ Por lo
tanto, los criterios de aceptacin para los residuos de
la AP" debe considerar la capacidad del proceso de
limpieza de los equipos de fabricacin o tren equipo$
Esta capacidad de proceso de limpieza debe incluir
una evaluacin de la dificultad para limpiar las %reas
y la istoria de la 8facilidad de limpieza8 de los
equipos o de la superficie del equipo$ 4na vez que
los procedimientos de limpieza an sido
Limpieza de los lmites de aceptacin para las API
estadsticamente demostrado que no presentan o
poco riesgo, entonces es posible pasar a6
A7uste de los lmites de control de procesos
estadsticos
!a C5A a publicado recientemente su nueva 0ua
de validacin$ )u razn de ser y casi todos sus
elementos son directamente aplicables a la
validacin de la limpieza$ En la gua, se7alan que6
+*lidos de proceso en las especificaciones))))) se
deriva de promedio anterior proceso aceptable '
estimaciones de variabilidad del proceso cuando sea
posible ' se determina por la aplicaci&n de
procedimientos estad%sticos en su caso) ,ste
requisito, en parte, establece la necesidad de los
fabricantes para analizar el rendimiento del proceso
' el control de lote a lote variabilidad)
Esto no es un nuevo requisito y la 0ua de referencia
de IP &C1 IPP$PP> 'b($ Este concepto se puede
aplicar directamente a la limpieza tambi#n, y como
veremos m%s adelante nos permitir% establecer las
especificaciones v%lidas para la limpieza de residuos$
5espu#s de que los datos de residuos se an
recogido y evaluado contra el A5E y el nivel de
riesgo encontrado es aceptable, los datos de
residuos se puede utilizar para calcular un !imite de
&ontrol Estadstico de Procesos ')P&($ El c%lculo de
un lmite de )P& es simple, la media UK o UM
desviaciones est%ndar de los datos de residuos$ un
&pD de P,KK se obtiene al utilizar M desviaciones
est%ndar$ !a figura M muestra un lmite de )P& 'lnea
verde( que se a fi9ado en la media de M
desviaciones est%ndar basadas en los datos de
residuos correspondientes$
A9uste de los lmites de )P& sobre la base
de los datos de proceso es una pr%ctica de larga
tradicin se remonta a Walter )ewart en P/K>$
,ientras )P& se a utilizado ampliamente en
mucas industrias durante a7os, la pr%ctica es
relativamente nueva en la industria farmac#utica$ )in
embargo, esta erramienta simple y poderosa a
comenzado a acer avances$ 4n artculo en
Eiofarmac#utico "nternacional fue publicado en I>>=
que muestra cmo las especificaciones de impurezas
se podran derivar de esta manera que f%cilmente se
podra aplicar a la limpieza de los datos de
validacin$ ,%s recientemente, en I>>O se izo una
presentacin en una conferencia ")PE muestra cmo
un lmite de control de procesos se podran derivar
de la limpieza de los datos de validacin para un
secador de leco fluido$ Esta t#cnica debe ver a un
uso muco m%s en la validacin de procesos en un
futuro prximo y su uso en la validacin de limpieza
debe seguir as$
4na de las venta9as del establecimiento de
un lmite de control de procesos es que la limpieza
de los productos posteriores simplemente necesita
cumplir estos lmites estadsticamente derivados$ El
lanzamiento de nuevos productos suelen tropezar
con la validacin de limpieza y pueden retrasar el
lanzamiento del producto$ !os A5Es de nuevos
productos pueden ser r%pidamente evaluados en
relacin con dico lmite de control de proceso para
determinar si el procedimiento de limpieza actual es
capaz de limpiar de forma segura el producto nuevo
antes de que entra en la instalacin$
8"=),"%
!a A5E es un valor basado en todos los datos de
seguridad disponibles, no es simplemente la dosis
m%s ba9a, y proporciona un punto de partida
claramente a salvo para posteriores c%lculos de
limpieza de validacin$ 4so de la A5E elimina gran
parte de las con9eturas traba9o involucrado en el uso
del criterio de dosis basado y emplea toda la ciencia
que nos ocupa en la empresa$ El uso de la A5E
tambi#n proporcionar% una base cientfica para el
8margen de seguridad8 en la evaluacin de datos de
residuos de limpieza, y desde un punto de vista
operativo, esto permitir% una flexibilidad muco
mayor que con el criterio de dosis+base$ &omo se
di9o anteriormente, la A5E es un valor muy
conservador y su uso en la limpieza de validacin
dar% lugar a muy conservadoras niveles 8seguros8$
En un gran n:mero de casos, emos sido
excesivamente restrictivos utilizando el criterio de
dosis+ base y esto a resultado en la entrega
innecesaria de piezas, el equipo, y los trenes de
fabricacin incluso enteros y lneas de envasado$ En
algunos casos la flexibilidad para la fabricacin de
productos est% severamente restringida basado en el
Limpieza de los lmites de aceptacin para las API
orden de los productos fabricados, ya que parece
que no se puede limpiar suficientemente bien$ Estas
dosis excesivamente restrictivas lmites basados
tambi#n an llevado al desarrollo innecesario de
8desecable8 equipo$ El uso de la A5E debe ayudar
a aliviar algunos de estos problemas$ -emos visto la
evolucin del desarrollo de la limpieza de los lmites
de validacin basados en los niveles de pesticidas en
los alimentos, a las fracciones de la dosis
terap#utica, y aora en el c%lculo de los A5E, el
an%lisis de riesgos basado en datos de residuos y los
lmites basados en el control estadstico de procesos$
!os vie9os paradigmas, mientras que claramente
proporcionar una plataforma para traba9ar para la
limpieza de validacin en el pasado, aora debe
ceder el paso a un nuevo paradigma basado en la
ciencia, basado en el riesgo, y estadstica$
Agradecimientos
>>>>>>>>>>!!
A+"8+A $"L A)2&8
Es profesor en la "ndustria )tevens "nstitute of
Hecnology en su programa de fabricacin
farmac#utica donde imparte cursos sobre la
validacin y !ean )ix )igma$ En I>>/, Wals fund
el &entro de "nvestigacin Carmac#utica )tevens
')P1&(, un laboratorio de investigacin que se
centra en temas fabricacin de productos
farmac#uticos, tales como el desarrollo del proceso
de limpieza, el an%lisis de carbono org%nico total y el
desarrollo del m#todo, el desarrollo visual m#todo de
inspeccin y automatizacin de 0,P systems$"n
I>>/, Wals fund el &entro de "nvestigacin
Carmac#utica )tevens ')P1&(, un laboratorio de
investigacin que se centra en temas fabricacin de
productos farmac#uticos, tales como la limpieza de
desarrollo de procesos, an%lisis de carbono org%nico
total y el desarrollo del m#todo, el desarrollo visual
m#todo de inspeccin y automatizacin de los
sistemas 0,P$ 4n presidente actual de un equipo de
traba9o internacional en escribir una 0ua de limpieza
para ")PE y A)H,, fue uno de los colaboradores de
la ")PE basado en el riesgo Cabricacin de
Productos Carmac#uticos '1is?+,APP( Ease V
0uide$ &uenta con m%s de I> a7os de experiencia
en validacin diverso en las empresas farmac#uticas
y de biotecnologa, incluyendo Wonson X Wonson,
)cering+Ploug y 1oce -offmann+!a$ Wals a
dado numerosas presentaciones en los :ltimos PQ
a7os con el ""1, Earnett, WorldParm, "PA, "@H, y
")PE$
)e le puede contactar por tel#fono6 UP+I>P+IP=+QQKK
o por correo electrnico6 Y andrew$wals
stevens$edu$
)tevens "nstitute of Hecnology, &astle Point on
-udson, -obo?en, ;ew Wersey >Z>K>, EE$44$$