AO DE LA INVERSIN PARA EL DESARROLLO RURAL Y LA SEGURIDAD ALIMENTARIA

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

FACULTAD DE CIENCIAS BIOLGICAS
ESCUELA ACADMICO PROFESIONAL DE GENTICA Y BIOTECNOLOGA






MODELIZACIN DE BIOMOLCULAS

PRCTICA 07: Prote nas Intrnsecamente Desordenadas

PROFESORES ENCARGADOS
Gustavo Sandoval P.
Dan Vivas R.

ALUMNO RESPONSABLE CDIGO CICLO
CCORAHUA SANTO, Robert 09100107 X

2013 - II
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PROTENAS INTRNSECAMENTE DESORDENADAS
INTRODUCCIN
Algunas funciones biolgicas implican la flexibilidad en s, un ejemplo importante es el modelo de la bola y la cadena
para la inactivacin de los canales inicos dependientes de voltaje (Armstrong C. et al., 1972). A menudo la
flexibilidad de las regiones desordenadas proporciona una funcin enlazadora para permitir dominios funcionales
estructurados (o no estructurados) que se muevan uno respecto al otro, que puede conducir a una mayor
afinidad.Los datos experimentales que describen las protenas intrnsecamente desordenadas (IDPs) estn creciendo
rpidamente, debido en parte al creciente inters en la sealizacin, regulacin y control. El rpido aumento del
nmero de IDPs ha generado la necesidad de un repositorio de acceso pblico. Para facilitar la gestin eficiente y la
anotacin de la informacin IDP, se cre la base de datos de protenas desordenadas (DisProt). A partir de la
liberacin 3.4 (15 de agosto de 2006), DisProt contena 460 IDPs y 1.103 regiones desordenadas, abarcando 35
categoras funcionales basados en datos experimentales publicados.
Las protenas pueden formar una variedad de conexiones funcionales entre s, incluidos complejos estables, vas
metablicas y una desconcertante variedad de interacciones de regulacin directa e indirecta. Estas conexiones
pueden ser conceptualizadas en redes, que presentan una oportunidad nica de ver un determinado genoma como
algo ms que una coleccin esttica de las funciones genticas distintas. De hecho, la " Vista de red " en un genoma
est adoptando cada vez ms reas de la biologa aplicada: las redes de protenas se utilizan para aumentar la
potencia estadstica de la gentica humana, para ayudar en el descubrimiento de frmacos (Klipp E., et al, 2010), para
cerrar las brechas en el conocimiento de la metablica enzimtica y para predecir los fenotipos y funciones de los
genes (Lage K., et al, 2007).
Aunque es evidente que muy til, la anotacin y el almacenamiento de las asociaciones protena-protena en las
bases de datos es menos sencillo que para otros tipos de datos (como secuencia genmica de datos o informacin
taxonoma). Esto se debe a las interacciones funcionales entre las protenas pueden abarcar un amplio espectro de
mecanismos y especificidades, a menudo tienen altas tasas de error y pueden depender del contexto biolgico (tales
como la condicin del medio ambiente o del tipo de tejido). Teniendo en cuenta todos estos tipos y fuentes de
informacin de la asociacin entre protenas distintas, es muy deseable que los usuarios tengan una integracin y re-
evaluacin que puede ser fcilmente buscar y navegar en un solo sitio. La herramienta de bsqueda para la
recuperacin de genes interactuantes (The Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes, STRING), es una base
de datos qe tiene como objetivo proporcionar este servicio, al actuar como una ventanilla nica para toda la
informacin sobre los vnculos funcionales entre las protenas. STRING es el nico sitio para cubrir cientos (y pronto
ms de 1,100) organismos que van desde las bacterias y Archaea a los seres humanos. Este gran nmero de
organismos, representado por sus genomas secuenciados completamente, tambin permite a STRING ejecutar
peridicamente algoritmos de prediccin de interaccin que dependen de la exhaustiva informacin de la secuencia
del genoma. El recurso tambin transfiere informacin de la interaccin entre los organismos en su caso, de este
modo aumentando significativamente la cobertura en particular para los organismos poco estudiados. La puntuacin
de la confianza es otra caracterstica clave de STRING, dando orientacin a los usuarios que desean equilibrar los
diferentes niveles de cobertura y precisin. Por ltimo, la interfaz de usuario nica y compacta permite un uso rpido
y ad hoc del recurso, con una curva de aprendizaje rpida y sin necesidad de instalacin o configuracin.
En el presente estudio se utilizar la protena alfa sinuclena para realizar bsqueda de secuencias conservadas, redes
metablicas, su impliancia biolgica y se discutir la importancia del desorden intrnseco de la protena.
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RESULTADOS
Rol funcional e importancia biolgica de la protena Alfa-sinucleina
Alfa-sinuclena (SNCA) es una protena de 140 aa que juega un papel en la sealizacin y control del trfico de
membrana presinptica a travs de interacciones protena-protena y la polimerizacin. La protena entera
(residuos 1-140) se encuentra que es desplegada de forma nativa como una mezcla de confrmeros
equilibrantes rpidamente. SNCA se concentra en las terminales nerviosas presinpticas del cerebro,
principalmente las regiones del bulbo olfatorio, corteza frontal, el cuerpo estriado, y el hipocampo; con
concentraciones ms bajas se encuentran en la mayora de los tejidos, excepto el hgado. Esta protena
interacta con fosfolipasa D y algunas histonas para formar agregados, pero existe como un monmero soluble
que se encuentra en el citoplasma y el ncleo. Estos agregados filamentosos son el componente no amiloide
importante de inclusiones intracelulares en varias enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la
enfermedad de Parkinson tipo 1, la enfermedad de Alzheimer, y se ha encontrado que es responsable de la
distrofia neuroaxonal asociado con el sndrome de Hallervorden-Spatz (datos tomados directamente desde la
base de datos DisProt).
En la tabla 01 se observan algunas caractersticas previas de la protena que fue extraa de la base de datos del
GenBank, la cual ser utilizada para realizar la bsqueda de sitios conservados. Una protena involucrada en
varios eventos de funcin biolgica fue extrada para ser analizada a fin de conocer ms acerca de la relacin
entre el estado altamente desordenado de su estructura y su funcin respecto a este desorden en la clula
nerviosa.
TABLA 01. Caractersticas de la protena alfa sinuclena obtenidas de la base de datos GenBank
Organismo Nmero de acceso Protena Tamao Pptido seal
Homo Sapiens Aa AAL15443* Alfa sinuclena 140 aa -
*Protena escogida debido que posee una estructura tridimensional en la base de datos.

En la Enfermedad de Parkinson, la alfa sinuclena se encuentra como un componente importante de los cuerpos
de Lewy y neuritas de Lewy, las inclusiones de protena sello formado principalmente por insoluble y fibrilar
SNCA protein. SNCA tambin se acumula en la demencia con cuerpos de Lewy (DCL) y MSA (Spillantini MG. Et al,
1998). En MSA, alfa-syn se encuentra predominantemente en los oligodendrocitos como inclusions citoplsmica.
Estos trastornos comparten la acumulacin de agregados alfa-syn como una caracterstica patolgica y se
conocen colectivamente como sinucleinopatas. Adems, SNCA tambin fue identificado como un componente
amiloide de los tejidos cerebrales de pacientes con enfermedad de Alzheimer (AD).
Se requiere la presencia de una secuencia hidrfoba de 12 aminocidos en la parte central de la protena para la
oligomerizacin y fibrilizacin de SNCA (Giasson BI et al, 2001). La delecin o la interrupcin de este dominio
bloquean la capacidad de SNCA para formar fibrillas de amiloide. El proceso de agregacin SNCA se ha estudiado
en detalle en un intento de identificar las especies txicas responsable de la disfuncin neuronal y muerte. Sin
embargo, todava no est claro lo que es o son las formas txicas de la protena. Hay evidencia que muestra que
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la inhibicin de proceso de agregacin de SNCA se asocia con una disminucin de la toxicidad de SNCA (Periquet
M et al, 2007). Sin embargo, de manera similar al caso de la beta-amiloide (A) en placas de AD, se sugiri que
las formas fibrilares de Asyn no podra representar a la especie SNCA ms txicos. En cambio, especies
oligomricas pre-fibrilares solubles (que comprenden mltiples molculas SNCA) se sugiere que son las
principales especies SNCA txicos, con agregados amiloides que posiblemente sirven como reservorio para estas
especies oligomricas. En estudios in vitro mostraron que la aceleracin de oligomerizacin y no fibrilization, es
propiedad compartida distintivo de la A53T y mutaciones A30P SNCA vinculados a enfermedad del Parkinson de
inicio temprano (Conway KA et al, 2000). Tambin se estudiaron los efectos neurotxicos de oligmeros SNCA in
vivo, utilizando modelos animales de sinucleinopatas. En estos estudios, variantes SNCA mutantes que
promueven la formacin de oligmeros fueron diseados y probados para la toxicidad in vivo. En uno de estos
estudios, la sobreexpresin de variantes SNCA con una alteracin de la capacidad de formacin de fibrillas caus
un aumento de la toxicidad en C. elegans y modelos en Drosophila. Adems, la creciente incapacidad de los
mutantes para formar fibrillas se correlacion directamente con la toxicidad y neurodegeneration (Karpinar DP
et al, 2009). En otro estudio, las variantes Asyn que se mostraron para promover la formacin de oligmeros
causaron la muerte de clulas dopaminrgicas ms prominentes despus de la inyeccin lentiviral en ratas
(Winner B et al, 2011). En conjunto, estos estudios proporcionan evidencia de la importancia de oligmeros
solubles como las especies txicas prominentes en sinucleinopatas, aunque el tamao exacto y el tipo de las
especies oligomricas txicos queda por determinar.

Anlisis de la protena en la base de datos DisProt.
El resultado observado en la base de datos DisProt mostr una protena con una regin intrnsecamente
desordenada en toda su extensin (figura 01). Ninguna regin de la protena tena caracterstica de ser estable,
esto hace suponer que la alfa sinuclena tiene varios papeles importantes en la fisiologa de la neurona.

Figura 01. Regiones intrnsecamente desordenadas en la protena alfa sinuclena segn la base de datos DisProt.

Bsqueda de regiones conservadas
Se realiz una bsqueda en la base de datos del GenBank utilizando la herramienta BLASTp y se escogieron 3
especies para encontrar patrones de secuencia conservada, o bsqueda de dominios conservados
evolutivamente; en la figura 02 se puede observar el resultado de la bsqueda y en la figura 03 se observa el
alineamiento mltiple y la comparacin con las protenas alfa sinuclena de las especies escogidas.

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TABLA 02. Caractersticas de la protena alfa sinuclena obtenidas de la base de datos GenBank
Organismo
Nmero de
acceso
Detalles de
Protena
Tamao
Secuencia
cubierta
Porcentaje
de identidad
Homo Sapiens AAL15443 Alfa sinuclena 140 aa - -
Mus musculus AAC00521 Alfa sinuclena 140 aa 100 % 94 %
Heterocephalus glaber EHB14577 Alfa sinuclena 121 aa 83 % 88 %
Xenopus laevis AAI28965
Alfa sinuclena
Predicha
131 aa 92 % 82 %*
*En protenas de menor homologa es probable donde se encuentre regiones conservadas importantes para el buen
funcionamiento

El resultado de la bsqueda de lugares conservados dentro de la protena pueden observarse desde el
aminocido 11 A (alanina) en adelante hasta el aminocido 53, donde al parecer una variacin de alanina por
treonina no cambia la funcin de la protena, al menos en otros organismos a diferencia de H, sapiens., a partir
del aminocido 113 de la secuencia de H. sapiens, la protena vara mucho con respecto a las dems. Al parecer
la zona N-terminal tienen que ser la parte ms estable de la protena ya que es altamente conservada, sin
embargo, la porcin C-terminal no parece ser vital en el correcto funcionamiento de la protena debido a que es
diferente entre organismos lejanamente relacionados, sin embargo esto puede contribuir a la caracterstica
desordenada de la protena, y favorecer ese comportamiento.

M_musculus 1 MDVFMKGLSKAKEGVVAAAEKTKQGVAEAAGKTKEGVLYVGSKTKEGVVHGVTTVAETTK
H_glaber 1 MDVFMKGLSKAKEGVVAAAEKTKQGVAEAAGKTKEGVLYVGSKTKEGVVHGVTTVAEKTK
H_sapiens 1 MDVFMKGLSKAKEGVVAAAEKTKQGVAEAAGKTKEGVLYVGSKTKEGVVHGVATVAEKTK
X_laevis 1 ----------AKEGVVAAAEKTKQGVAEAAGKTKEGVLYMGSKTKEGVVHGVTTVAEKTK


M_musculus 61 EQVTNVGGAVVTGVTAVAQKTVEGAGNIAAATGFVKKDQ---MGKGEEGYPQEGILE
H_glaber 61 EQVTNVGGAVVTGVTAVAQKTVEGAGNIAAATGFVKKDQ---LGKDME--RQ-----
H_sapiens 61 EQVTNVGGAVVTGVTAVAQKTVEGAGSIAAATGFVKKDQ---LGKNEEGAPQEGILE
X_laevis 51 EQVSNVGEAVVTGMTAVAQKTVEGAGNIAAATGLVKKDQKNESGFGPEGTVENS--E


M_musculus 115 DMPVDPGSEAYEMPSEEGYQDYEPEA 140
H_glaber 108 ----NTCCMTLAMPSMRG-------- 121
H_sapiens 115 DMPVDPDNEAYEMPSEEGYQDYEPEA 140
X_laevis 106 NMPVNPDNETYEMPPEEEYQDYDPEA 131
Figura 02. Alineamiento de las cuatros protenas de las especies escogidas en la tabla 02, resultados de la
bsqueda por homologa en la base de datos del GenBank
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Anlisis de redes metablicas en STRING
Se identific la protena en la base de datos STRING, donde se dispuso como parmetros la interaccin con
protenas que sobrepasen el 0.9 de score y que se muestre todos los tipos de interaccin: expresin, activacin,
inhibicin, unin, catlisis, reaccin y postranscripcional. En la figura 03 se puede observar la red metablica de
asociacin con 20 protenas y en la figura 04 la interaccin metablica activa con las mismas 20 protenas. El
nombre de las 20 protenas, su respectivo nombre y el nivel de interaccin se encuentra enlistado en la figura
05.

Figura 03. Redes de interaccin metablica entre protenas diferentes con la protena alfa-sinuclena, las
asociaciones ms fuertes se observan por lneas ms gruesas.
Con respecto a los patrones de conservacin, hay un patrn casi similar entre individuos mamferos y ms an
entre primates de la misma especie, por lo que alfa sinuclena siempre ha jugado un rol importante evolutivo.
Sin embargo, se tendra que encontrar una especie con exactamente la misma red de interaccin y patrones de
conservacin de protenas interactuantes para realizar estudios de letalidad o de mutaciones puntuales ms
profundos, estudios que puedan ayudar con el conocimiento gentico y molecular de la enfermedad del
Parkinson y sinucleopatas.
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Figura 04. Redes de interaccin metablica entre protenas diferentes con la protena alfa-sinuclena. Se observa
las interacciones segn el color y las flechas o puntos al final, de inhibicin, activacin, catlisis,
postranscripcional, reaccin y expresin, como se muestra en la parte inferior derecha; las interaccin poco
significantes se observan de color plomo y mientras ms delgadas las lneas menos probabilidad de interaccin
(score menor). Se observa que existe una interaccin conjunta con la protena Ubiquitina C; a pesar de que se
sabe que esta protena est involucrada en varios eventos celulares como endocitosis, ciclo celular, protenas
kinasas y regultacin se seales, est tambin involucrada en la degradacin, por lo que el rol de la protena en
esta red metablica sera la de degradar la protena.
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Figura 05. Funcin de las protenas de interaccin con la protena alfa sinuclena (SNCA). Para todas se muestra
un score mayor a 0.9.

Figura 06. Conservacin de la protena alfa sinuclena (SNCA) y de las protenas que interactan con ella en los
dominios bacteria, archea y eucaria, dentro de este ltimo se presenta el patrn conservado para los cordados.
En la parte superior izquierda se oberva una escala, mientras ms conservada sea la protena, se presentar de
una tonalidad rojo oscuro.
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Figura 07. Conservacin de la protena alfa sinuclena (SNCA) y de las protenas que interactan con ella en
todos los organismos vivos. En esta figura se resalta los patrones conservados dentro de los mamferos y
principalmente en los primates ms relacionados con la especie Homo sapiens. A diferencia del patrn de redes
conservado en otros mamferos, Ornithorynchus difiere bastante por lo que se sugiere tener otra va de
regulacin de la protena, tal es as que no se reportan datos acerca de la protena alfa sinuclena. Dentro del
grupo de primates ms relacionados filogenticamente con Homo sapiens (Hominidae), hay diferencias en
cuanto a la conservacin de las protenas PARK2 (columna 4) Y LRRK2 (columna 11), de esta ltima su rol
funcional an no se tiene claro y adems es una de las ms variables; probablemente sea una diana de estudio
en el futuro si se asocia suceptibilidad para adquirir enfermedades como el parkinson y la especie H. sapiens. Y
P. pygmaeus. Por otro lado, el chimpanc tiene dos protenas poco conservadas, UBC y KLK6; la ltima, una serin
proteasa, probablemente involucrada en la degradacin de alfa sinuclena, previniendo su polimerizacin, por lo
que est involucrada en la patognesis del Parkinson y de otra sinucleopatas. En la parte superior izquierda se
observa una escala, mientras ms conservada sea la protena, se presentar de una tonalidad rojo oscuro.


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DISCUSIN

Los niveles de -sinuclena en el Sistema Nervioso Central dependen del equilibrio entre las tasas de sntesis -
syn, la agregacin. Un desequilibrio entre estos mecanismos, causadas por la disfuncin de una o ms de estas
vas, puede resultar en niveles anormales de -syn que podra favorecer la formacin y/o acumulacin de
especies oligomricas y fibrilares, que pueden ser txicos. Segn los resultados de interaccin metablica, la
protena alfa sinuclena se encuentra interaccionando con todo un conjunto de protenas implicadas en muchas
funciones biolgicas. Un estudio de asociacin del genoma completo mostr que los individuos con ciertas
variaciones en el gen SNCA tenan un mayor riesgo de enfermedad de parkinson (PD) (Seidel, K. et al., 2010).
Uno de tales polimorfismos se conoce como Rep1, que se produce en la regin promotora del SNCA y podra
aumentar la susceptibilidad a la PD mediante el aumento de la expresin de alfa-syn (Maraganore, D. M. et al,
2006).
Las interacciones en la cadena no se limitan a las interacciones directas, fsicas entre dos protenas. En lugar de
ello, las protenas tambin pueden estar unidas porque exhiben una interaccin gentica o se conoce que
catalizan los pasos subsiguientes en una va metablica (Szklarczyk1, D. et al., 2011). La mayora de las
asociaciones, en especial cuando proceden de uno de los algoritmos de prediccin, en la actualidad no se
pueden especificar con mayor precisin en cuanto a su modo de interaccin, ni en trminos de las condiciones
celulares en las que se producen (por ejemplo, los puntos de tiempo de desarrollo, las condiciones ambientales
especficas tipos de clulas, etc.). Debido a esto, la unidad fundamental almacenada en cadena es la "asociacin
funcional", es decir, la conexin funcional especfica y biolgicamente significativas entre dos protenas. Dentro
de esta definicin, STRING tiene como objetivo descubrir todo el espacio de "posibles" interacciones para
cualquier organismo secuenciado en su totalidad, y es probable que slo un subconjunto de estas interacciones
se realizar en cualquier clula dada (Szklarczyk1, D. et al., 2011).

Una de las principales protenas que interactan con alfa-sinuclena es BAD (protena BCLA-2 asociada con la
muerte ceular), lo que hace pensar en la relacin directa sobre la muerte celular que se autoregula en el sistema
de apoptosis celular. Adems, otras interacciones con la protena chaperona explican un proceso de autofagia
para eliminar las fibras de alfa sinuclena. En las formas espordicas de PD, el fracaso de las vas de la autofagia
para eliminar oligmeros podra aumentar la toxicidad mediada por -syn - (Desplats, P. et al., 2009).
Con respecto a las variaciones estructurales debido a la carcaterstica de protena intrnsecamente deordenada
de la protena, muchas funciones pueden estar relacionadas con el dinamismo estructural, otros autores
observaron modificaciones postraduccionales en la protenas alfa sinuclena que determinan su funcin (Clark
R.S. et al, 2005). El efecto de las modificaciones post-traduccionales (PTMs) sobre la estructura secundaria de la
protena y la susceptibilidad a los cambios conformacionales puede ser dramtico (Clark R.S. et al, 2005). Tanto
el espectro y la gama de los cambios inducidos por PTM son muy amplios, ya que son producidos por diversos
procesos tales como proteolisis, fosforilacin, lipidacin, S-nitrosilacin, nitracin, oxidacin, glicosilacin,
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metilacin, difosfato de adenosina (ADP)-ribosilacin , acilacin (acetilacin, isoprenilacin, miristoilacin),
ubiquitinacin, la sumoilacin, sulfatacin, farnesilacin, y muchos otros (Aebersold R. et al, 2001). La
agregacin de protenas es un proceso altamente cooperativo, e incluso una pequea subpoblacin de -
sinuclena modificada podra tener un impacto sustancial en la cintica y la distribucin del producto. Aqu
vamos a examinar los tipos ms comunes de modificaciones espontneas en -sinuclena y sus efectos
conocidos sobre su conversin en formas relacionadas con la enfermedad.

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