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REVISIONES

Farm Hosp 1996; 20 (4): 225-235

VALORACION DE LOS INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS

Giner Almaraz, S.*, Licenciado en Farmacia, Especialista en Microbiología y Parasitología Clínica; Canós Cabedo, M.*, Doctor en Medicina y Cirugía, Especialista en Microbiología y Parasitología Clínica; Rodilla Calvelo, F.**, Doctor en Farmacia, Especialista en Farmacia Hospitalaria; Ferrer Gómez, C.***, Licenciada en Medicina y Cirugía, Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria.

*Servicio de Microbiología. Hospital La Fe. **Servicio de Farmacia. Hospital Clínico Universitario. ***Centro de Atención Primaria de Lliria. Valencia.

Palabras clave:

Antibióticos. Inhibidor de betalactamasas. Eva- luación de antiinfecciosos.

Resumen:

Los antibióticos ß-lactámicos ocupan actualmen- te el primer puesto en la terapéutica antibacte- riana, pero con la aparición de enzimas que de- gradan estos fármacos (ß-lactamasas) se ha in- troducido un nuevo grupo de antibióticos, los inhibidores de ß-lactamasas (ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam), que asociados a los ß-lactámicos (ampicilina, amoxicilina, ticarcilina y piperacilina) permiten, por una parte, recobrar la eficacia de éstos y, por otra, amplían el espectro de acción. Constituyen un importante avance en la terapéutica antibacteriana, particularmente contra gérmenes que se han hecho resistentes por medio de la producción de ß-lactamasas in- ducibles y plasmídicas. Este grupo de antimicrobianos se caracteriza por presentar una eliminación fundamentalmente re- nal que obliga a ajustar la dosis y por producir escasos efectos adversos e interacciones farma- cológicas. En asociación con otros ß-lactámicos están indi- cados en aquellos procesos infecciosos en los que esté aconsejada una aminopenicilina, pero no se conozca o se sospeche la presencia de bacterias productoras de ß-lactamasas. Las nue- vas asociaciones, como piperacilina/tazobactam, amplían el espectro de actividad a la vez que in- ducen una menor producción de ß-lactamasas, difunde más a los tejidos, presenta pocos efec- tos adversos y una mejor relación coste-eficacia.

Correspondencia: S. Giner Almaraz. Servicio de Microbio- logía. Hospital La Fe. Avda. del Campanar, 21. 46009 Va- lencia.

Fecha de recepción: 15-1-1996.

Key words: Antibiotics. -lactamase inhibitors. Drug evalua- tion. Summary: -lactams are first-line antibacterial
Key words:
Antibiotics. -lactamase inhibitors. Drug evalua-
tion.
Summary:
-lactams are first-line antibacterial agents but
with the development of enzymes that bring
about the hydrolysis of a -lactam ( -lactama-
ses), a new class of antibiotics ( -lactamase inhi-
bitors) such as clavulanic acid, sulbactam, and
tazobactam, has been introduced that in combi-
nation with -lactams (ampicillin, amoxicillin, ti-
carcillin, and piperacillin) are capable to protect
susceptible -lactams from destruction. They re-
present an important advance in the therapeutic
application of antimicrobial agents, particularly
against -lactamase-producing microbes.
Antibacterials included in this group are largely
eliminated by renal excretion (for this reason, do-
ses need to be adjusted) an are characterized by
causing few side effects and pharmacological in-
teractions.
-lactamase inhibitors in combination with other
-lactams are used for the treatment of infections
in which aminopenicillins would be indicated and
the presence of -lactamase-producing pathogens
is suscepted or unknown. The new combinations,
such as piperacillin/tazobactam, not only expand the
spectrum of activity, but also induce a lower pro-
duction of -lactamases and show a more extensi-
ve tissue distribution together with fewer side ef-
fects and a better cost-effectiveness relationship.
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INTRODUCCION

En nuestros días la aparición de cepas de microorga- nismos resistentes a los antibióticos por medio de la producción de ß-lactamasas es uno de los fenómenos

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más frecuentes en la clínica infecciosa humana. Las ß-lactamasas son enzimas de naturaleza proteica, codi- ficadas a través de la expresión de un gen de tipo cro- mosómico o transferidas por plásmidos o transpones

que tienen un origen bacteriano inducible o constitutivo

y que son capaces de hidrolizar el anillo ß-lactámico

dejándolo inactivo (1). Las ß-lactamasas constituyen la estrategia de mayor éxito en la defensa bacteriana frente a los antibióticos ß-lactámicos. Probablemente estas enzimas se han de- sarrollado como variantes de las propias enzimas bio- sintéticas de la pared celular, las transpeptidasas, trans- glicosidasas y carboxipeptidasas, que conocemos como proteínas fijadoras de penicilina (PBPs), objetivos del ataque de los ß-lactámicos. En este sentido parece evi- dente que las ß-lactamasas son proteínas que fijan peni- cilina (por extensión, ß-lactámicos). En forma de pro- teína excretada (no membranaria como las PBPs), las ß-lactamasas hidrolizan el anillo ß-lactámico del anti- biótico provocando su desestabilización química y su posterior destrucción. Además, las ß-lactamasas suelen actuar a altas concentraciones, bien por su acumulación en el espacio periplásmico de las bacterias gramnegati- vas o por acumulación sobre la superficie celular de las bacterias grampositivas (2). Existe un elevado efecto inóculo en las bacterias productoras de ß-lactamasas, es decir, la concentración de enzima destructora de ß-lactá- micos es mayor cuando hay gran número de bacterias. El problema terapéutico que suponen la inactivación de los antibióticos ß-lactámicos por estas enzimas bac- terianas obligó desde un principio a idear o investigar mecanismos para anular su acción. Uno de estos meca- nismos consiste en alterar la molécula del antibiótico para hacerla insensible a la acción de las ß-lactamasas. Otros mecanismos son la utilización de sustancias que bloqueen las ß-lactamasas o el empleo de inhibidores de su acción enzimática.

Los mejores resultados se obtuvieron mediante el uso de sustancias que tiene una ligera acción antibiótica

y estructura betalactámica, como son el ácido clavulá-

Estas sustancias tienen

nico, sulbactam, tazobactam

una gran afinidad por las ß-lactamasas, se unen de for- ma irreversible y se metabolizan con ellas. Por este mo- tivo se las denominó antibióticos suicidas (3, 4).

Un progreso importante en este campo lo constituyó el hallazgo por investigadores japoneses de sustancias producidas por especies de Streptomyces que eran capa-

ces de inhibir ß-lactamasas y actuar sinérgicamente con

la penicilina frente a bacterias resistentes (5-7). Tras es-

tos hallazgos se iba a producir el avance más importan- te con el descubrimiento en 1976 del ácido clavuláni- co (8). Esta sustancia está producida por Streptomyces clavuligerus. Su estructura es una penama oxazolidíni- ca en la que destaca la sustitución del azufre en posi- ción 1 por un oxígeno, lo que incrementa la reactividad de la molécula. De lo anteriormente expuesto se deduce que el térmi- no inhibidores de ß-lactamasas es muy amplio, ya que incluye compuestos con diferencias en su origen y es- tructura química, a lo que hay que añadir distintos modos de acción. Ahora bien, los inhibidores más importantes son de naturaleza ß-lactámica, destacando además del

Tabla 1. Clasificación estructural de los inhibidores de ß-lactamasas

Clavamas

— Acido clavulánico y derivados.

Derivados del ácido penicilánico

— Sulfonas del ácido penicilánico:

• Sulbactam.

• Tazobactam.

— Sulfona del ácido 6-alfa-cloro-penicilánico.

— Sulfona del ácido 6-ß-bromo-penicilánico.

— Sulfona de la meticilina.

— Sulfona de la quinacilina.

— Acido 6-acetilmetilen-penicilánico.

Penemas

— Carbapenemas:

• Acidos olivánicos.

• Compuestos PS.

• Carpetimicinas.

• Asparenomicinas.

• Epitienamicinas.

• Tienamicinas.

— Triazolmetilen-penemas:

• BRL 42715.

Derivados del ácido heptenoico

— Cilastatina.

ácido clavulánico, el ácido olivánico, las sulfonas del

ácido penicilánico, la tienamicina

Estos inactivadores tienen las siguientes característi- cas (9-11):

(Tabla 1) (figura 1).

1. Poseen un protón en la posición 6- .

2. La acidez en 6- y la estructura ß-lactámica fa-

vorecen la formación de un doble enlace, habitualmen- te en posición C6-C5, que da lugar a una enzima acila- da muy estable que no se hidroliza. Con excepción de la cilastatina, que está desprovista de actividad antibacteriana y de efecto inhibidor de las ß-lactamasas microbianas, los restantes inhibidores de

antibacteriana y de efecto inhibidor de las ß-lactamasas microbianas, los restantes inhibidores de Figura 1. 000

Figura 1.

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Tabla 2. Clasificación de Richmond y Sykes

 

Perfil de inhibición

 

Clase

Naturaleza

Perfil de actividad

 

CLX

CAB

CLA

SUL

PCHB

I

Cromosómica

Cefalosporinasa

No

No

II

Cromosómica

Penicilinasa

No

III

Plasmídica

Cefalosporinasa

No

No

 

Penicilinasa

IV

Cromosómica

Cefalosporinasa

No

No

 

Penicilinasa

V

Plasmídica

Isoxazolinpenicilinasa

No

CLX: Cloxacilina. CAB: Carbenicilina. CLA: Clavulánico. SUL:Sulbactam. PCHB: Paracloromercuribenzoato.

estas enzimas poseen un cierto grado de actividad fren- te a algunos microorganismos. Sin embargo, estas sus- tancias suelen emplearse asociadas a diversas penicili- nas, ejerciendo sobre éstas una auténtica función pro- tectora (12).

CLASIFICACION DE LAS ß-LACTAMASAS

La gran variedad de ß-lactamasas ha hecho necesario la formulación de diferentes esquemas de clasificación que permiten comparar y estudiar estas enzimas. La mayoría de estos esquemas se basa en la actividad hi- drolítica (perfil de sustrato), en la inhibición o en los caracteres fisicoquímicos e inmunológicos de estas en- zimas. Las enzimas que hidrolizan las penicilinas se de- nominan penicilinasas, así como las que hidrolizan las cefalosporinas se llaman celafosporinasas, y las enzi- mas que tienen la capacidad de hidrolizar ambos tipos de ß-lactámicos se clasifican en ß-lactamasas de amplio espectro o de espectro ampliado en relación al tipo de sustrato sobre el que actúan. La clasificación más usada para ß-lactamasas producidas por bacilos gramnegati- vos fue propuesta por Richmond y Sykes (13) en 1973 (Tabla 2) y ha sido posteriormente revisada en los años 1976, 1980 y 1989 (14-17) hasta la clasificación actual de Karen Bush (18), que se basa en la especificidad de sustrato y en la susceptibilidad a la inhibición por el ácido clavulánico.

MECANISMO DE INHIBICION

Los inhibidores de las ß-lactamasas para ser eficaces deben atravesar los canales porínicos y alcanzar el es- pacio periplásmico en los bacilos gramnegativos a con-

es- pacio periplásmico en los bacilos gramnegativos a con- Figura 2. centraciones adecuadas lográndose la

Figura 2.

centraciones adecuadas lográndose la inactivación de las ß-lactamasas, hecho imprescindible para que el ß-lactámico así protegido llegue a la PBP diana. Inicialmente los inhibidores de las ß-lactamasas ac- túan por inhibición competitiva por analogía al sustrato de la enzima, que es seguida de una reacción química más lenta tras la unión al centro catalítico, que da lugar a una inactivación transitoria o permanente de la enzima (inhibición no competitiva) (19). En la figura 2 se muestra la interacción del ácido clavulánico con las ß-lactamasas, en la que tras la formación de un acil-en- zima ambos productos se inactivan (inhibición suicida). Influyen en la eficacia de un inhibidor determinado la velocidad de inactivación de la enzima, el número de moléculas del inhibidor que se hidrolizan hasta inacti- varse y la estabilidad de la enzima ya inactiva. Es evi- dente que la inactivación depende del tipo de enzima y del inhibidor.

ESPECTRO DE ACTIVIDAD

Acido clavulánico

El ácido clavulánico es el inhibidor de ß-lactamasas más estudiado y caracterizado y tiene escasa actividad antibacteriana. Aunque tiene buena actividad frente a Neisseria gonorrhoeae y Legionella pneumophila, pro- ductores de penicilinasa por afinidad a las PBP2, tiene una pobre actividad frente a miembros de la familia En - terobactiaceae, así como frente a anaerobios y grampo- sitivos. Es un buen inhibidor de las penicilinasas plas- mídicas y cromosómicas de las clases II a la V de la clasificación de Richmond (Tabla 2); también es activo frente a unas pocas cefalosporinasas producidas por Bacteroides spp., Proteus vulgaris y Pseudomona cepa - cea. Tiene baja afinidad por las enzimas de la clase I. Se han descrito fallos en el tratamiento clínico debi- dos a la inducción de la actividad ß-lactamasa en orga- nismos previamente sensibles al ácido clavulánico (20) (Tabla 3). El ácido clavulánico, en combinación con la ampici- lina, reduce la concentración mínima inhibitoria (CMI) de la ampicilina para Staphylococcus aureus meticilin resistente y Staphylococcus epidermidis (21). Bacteroi - des fragilis, Mycobacterium tuberulosis y Nocar-

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Tabla 3. Capacidad de inducción de ß-lactamasas cromosómicas clase I

Alto

Medio

Bajo

Imipenem.

Cefotaxima.

Piperacilina.

Cefoxitina.

Cefuroxima.

Tazobactam.

Acido clavulánico.

Sulbactam.

Ampicilina.

Cefoperazona.

Meticilina.

dia spp. son sensibles a la combinación del ácido cla- vulánico con amoxicilina (Tabla 5).

Sulbactam

La actividad antimicrobiana del sulbactam es similar a la del ácido clavulánico; su actividad es débil, excep- to frente a Neisseria gonorrhoeae. Sulbactam es efecti- vo frente a algunos grupos de ß-lactamasas, como el ácido clavulánico, pero es de dos a cinco veces menos potente que éste (Tabla 4), aunque esta actividad «in vi- tro» se compensa «in vivo» con una concentración séri- ca de sulbactam mayor que la de ácido clavulánico (22). No es un fuerte inductor de las ß-lactamasas tipo I (Tabla 3). Sulbactam es similar al ácido clavulánico en que no es efectivo frente a las cefalosporinasas producidas por cepas de Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloa - cae, Serratia marcenscens, Providenza stuartii y Pro - teus mirabilis. La actividad de las sulfonas del ácido penicilánico frente a bacterias gramnegativas se reduce cuando disminuye la concentración en el espacio peri- plásmico (2). Es activo frente a Acinetobacter spp. con CMI 90 de 3 µg/ml (22). Sulbactam no potencia sólo a

Tabla 4. Efecto de los inhibidores sobre los diferentes tipos de ß-lactamasas

 

Clavulánico

Sulbactam

Tazobactam

ßL plasmídicas:

 

— Clase III

— Clase V

+++

++

+++

ßL amplio espectro:

 

Clase III

+++

++

+++

ßL cromosómicas indu- cibles:

 

Clase I

+

+

las aminopenicilinas, sino también a cefoperazona, car- benicilina, cefazolina, cefamandol, cefaloridina y fur- benicilina (23, 24).

Tazobactam

Es un nuevo derivado de la sulfona del ácido penici- lánico que tiene una actividad inhibitoria de ß-lactama- sas similar a la observada con el ácido clavulánico y mayor actividad que el sulbactam frente a bacterias que producen cefalosporinasas de origen cromosómico, ß-lactamasas de amplio espectro o ß-lactamasas media- das por plásmidos (Tabla 4) (25). Jacobs et al. (26) en- contraron que comparado con otros inhibidores de ß-lactamasas el tazobactam en combinación con la pi- peracilina o la apalcilina fue más activa. El tazobactam tiene una pequeña actividad antibacteriana, pero tiene afinidad por las PBPs tipo II de bacterias gramnegati-

Tabla 5. Actividad «in vitro» de los inhibidores de ß-lactamasas y sus asociaciones (29-34)

 

CLA

A/C

T/C

SUL

A/S

TAZ

P/T

S.

aureus

16

1

2

> 200

8

2

64

S.

epidermidis

8-64

4

16

> 256

4

16

E. faecalis

128

8

64

> 128

8

S. pyogenes

8

0,01

0,1

50

0,03

< 0,5

N.

gonorrhoeae

4

1

1,2

0,31

4

1

N.

meningitidis

1

0,1

< 0,5

< 0,5

< 0,5

B.

catarrhalis

4

0,5

< 0,5

0,25

16

< 0,5

H.

influenzae

32

0,5

0,12

100

2

128

< 0,05

E.

coli

16

8

16

50

16-32

64

8

K.

pneumoniae

32

2

4

50

8

32

16

P.

mirabilis

32

4

0,25-1

4

32

32

1

P.

rettgerii

32

32

1-64

64

256

Enterobacter

32

64

2-128

100

128

128

16

E.

cloacae

128

64

> 128

64

> 128

> 128

32

M.

morganii

32

64

0,5-8

200

3,12

16

S.

marcescens

32

64

> 128

100

32

32

P.

aeruginosa

128

> 512

8-64

> 400

125

64

B. fragilis

32

0,5

8

32

8

16

16

CLA: Acido clavulánico. A/C: Amoxicilina más ácido clavulánico. TC:Ticarcilina más clavulánico. SUL: Sulbactam. A/S: Ampicilina más sulbac- tam. TAZ: Tazobactam. P/T: Piperacilina más tazobactam.

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Tabla 6. Farmacocinética de los inhibidores de ß-lactamasas (12, 36-38)

 

Clavulánico

Sulbactam

Tazobactam

Absorción oral

Buena (75%)

Mala (buena en forma de sultamicina) 1,4 (tras 500 mg v.o.) 20 (tras 500 mg i.v.) Renal (75%)

Mala

Pico sérico (µg/ml)

4 (tras 125 mg v.o.)

27,1 (tras 500 mg i.v.)

Eliminación (%) Unión a proteínas (%) T 1/2 (horas)

Renal (40%)

Renal (60%)

22

30

23

0,9-1,08 (tras 125 mg v.o.)

0,86 (tras 500 mg v.o.) 1,08 (tras 500 mg i.v.) — 12,9 (tras 500 mg v.o.) 17,2 (tras 500 mg i.v.) 28,9 (tras 500 mg i.v.) Buena Aumento vida media

1,06 (tras 500 mg i.v.)

T 1/2 con diálisis (h) Vd (l/kg)

4,8

7,4

9,1 (tras 125 mg v.o.)

15,1 (tras 500 mg i.v.)

AUC (µg/h/ml) Difusión tisular y humoral Efectos del probenecid

7,13

23,5

Buena

Buena Aumento vida media

Ninguno

vas (27). El tazobactam tiene una actividad similar al ácido clavulánico y ligeramente inferior al sulbactam frente a especies de Acinetobacter (22, 28). Tazobactam recupera la actividad de piperacilina frente a cepas productoras de ß-lactamasas, como Staphylococcus spp., Haemophilus influenzae, Acineto - bacter spp., Bacteroides spp. y la mayoría de entero- bacterias. Las cepas de Pseudomona aeruginosa resis- tentes a piperacilina suelen serlo también a la asocia- ción. El tazobactam no induce la producción de ß-lactamasas tipo I (Tabla 3).

FARMACOCINETICA

Los parámetros farmacocinéticos de mayor importan- cia farmacológica se detallan en la Tabla 6. Los inhibi- dores de ß-lactamasas (ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam) son eliminados por el riñón, principalmente por filtración glomerular y secreción tubular activa, ex- cepto el ácido clavulánico, en el que este segundo meca- nismo juega un papel menor (35). Es necesario ajustar las dosis en caso de pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, generalmente alargando el período de dosificación hasta un máximo de veinticuatro horas, en función de la asociación betalactámico/inhibidor usa- da y del grado de insuficiencia renal. La penetración de A/C administrada oralmente en el LCR de enfermos sin meningitis es muy baja (0,16- 0,19 µg/ml); con las meninges inflamadas, algo mayor, y en niños con meningitis alcanza los mayores niveles. La A/C puede emplearse durante el embarazo, A/S y P/T son combinaciones probablemente seguras en el embarazo y las tres son seguras en la lactancia (22).

EFECTOS ADVERSOS, CONTRAINDICACIONES E INTERACCIONES

Los principales efectos adversos son comunes a otros antibióticos ß-lactámicos y consisten fundamentalmen- te en fenómenos de intolerancia (trastornos digestivos,

alteraciones hematológicas, de la función hepática o re- nal, dermatológicas y neurológicas) y reacciones alérgi- cas (Tabla 7). Existen otra serie de efectos secundarios asociados al uso de ß-lactámicos, como son la tromboflebitis, dolor en el lugar de la inyección intramuscular, exantema morbiliforme (especialmente con ampicilina), eritema pigmentario, sobreinfección por Candida spp La asociación A/C y T/C deben manejarse con cui- dado en enfermos con hipersensibilidad a ß-lactámicos y en alteraciones graves de la función hepática. Ade- más, A/C no debe administrarse en enfermos con leuce- mia linfoide, mononucleosis infecciosa o infecciones por citomegalovirus ni en combinación con el alopuri- nol porque aumenta el riesgo de aparición de reaccio- nes cutáneas a la amoxicilina (12). El fenómeno de la inducción de ß-lactamasas en miembros de la familia Enterobacteriaceae puede ad- quirir gran relevancia clínica en el uso combinado de agentes inductores fuertes con débiles, habiéndose de- mostrado antagonismo «in vitro» para ticarcilina con ácido clavulánico. También con la asociación de amo- xicilina/clavulánico, pero esta interacción no tiene nin-

Tabla 7. Efectos adversos de los inhibidores de las ß-lactamasas

 

A/C

A/S

P/T

(%)

(%)

(%)

Náuseas Vómitos Diarrea Exantema morbiliforme Urticaria Flebitis Tromboflebitis Sobreinfección por Candida . Alteración transitoria de enzi- mas hepáticas

3

1,1

0,3

1,8

0,9

0,4

4,1

10,4

3,8

1,1

1,1

0,08

0,08

0,6

1,2

0,2

0,32

1

1

1-2

1-2

A/C: Amoxicilina más ácido clavulánico. A/S: Ampicilina más sul- bactam. P/T: Piperacilina más tazobactam.

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guna trascendencia porque la amoxicilina es, ella mis- ma, un potente inductor, y por tanto no tiene actividad alguna contra la especie inducible, excepto si ésta es Proteus vulgaris, cuya ß-lactamasa es inhibida por el ácido clavulánico (39, 40). Las asociaciones A/C, T/C y P/T no deben administrarse simultáneamente con anti- bióticos bacteriostáticos (tetraciclinas, cloranfenicol, etc.) por la posibilidad de que se produzca antagonismo. Las asociaciones T/C y P/T pueden mostrar sinergia «in vi- tro» frente a cepas de Pseudomonas aeruginosa cuando se combina con aminoglucósidos como gentamicina, tobramicina y amikacina. El probenecid prolonga la semivida, retarda la apari- ción de picos plasmáticos y reduce el aclaramiento re- nal de amoxicilina, ampicilina, ticarcilina, piperacilina, sulbactam y tazobactam, pero carece de efectos sobre el ácido clavulánico (35, 41). En las asociaciones ß-lactámico/inhibidor de ß-lacta- masas debe tenerse en cuenta las incompatibilidades farmacéuticas con otros preparados como los amino- glucósidos, cuya mezcla en un mismo frasco puede causar la inactivación mutua de ambos principios acti- vos (22).

APLICACIONES CLINICAS

La asociación de un ß-lactámico con un inhibidor de las ß-lactamasas supone la puesta en práctica de un concepto revolucionario desde el punto de vista del me- canismo de acción que ha supuesto una ampliación de las posibilidades terapéuticas de muchos ß-lactámicos (Tabla 8).

Amoxicilina-clavulánico (A/C)

Las infecciones de las vías respiratorias bajas y las de la esfera otorrinolaringológica constituyen las indi- caciones más características. En general los microorga- nismos que causan estas infecciones son el Streptococ - cus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, estreptococos y estafilococos. Clínicamen- te se presentan como otitis medias agudas o crónicas,

Tabla 8. Posibles indicaciones de la asociación aminopenicilinas/inhibidor

Infecciones cutáneas y de tejidos blandos. Infecciones respiratorias. Infecciones otorrinolaringológicas. Infecciones urinarias. Infecciones biliares. Infecciones osteoarticulares. Infecciones abdominales. Infecciones ginecológicas. Infecciones de transmisión sexual. Chancro blando. Gastroenteritis por salmonella y shigella. En general en aquellos procesos infecciosos en los que esté indicada una aminopenicilina pero se conozca o sospeche la presencia de bacterias productoras de ß-lactamasas.

sinusitis, faringoamigdalitis, absceso periamigdalino,

(42-45). La misma etio-

logía se debe tener en cuenta en las agudizaciones de las bronquitis crónicas, las traqueobronquitis agudas bacterianas e incluso de los focos neumónicos que apa- recen en los bronquíticos crónicos. La asociación A/C se ha mostrado útil para el tratamiento en forma mono- terápica de los abscesos pulmonares a dosis de 4 g/siete días por vía parenteral para posteriormente seguir con régimen oral (2 g/día/catorce días) (46). También puede ser una indicación la infección buco- faríngea, ya que en las infecciones dentarias, además de los gérmenes aerobios hay siempre anaerobios, algu- nos de los cuales son capaces de producir ß-lactamasas. La asociación A/C se ha convertido también en una al- ternativa razonable para el tratamiento de las heridas por mordedura (47); la dosis recomendada en estos ca- sos es de 500 mg por vía oral tres veces al día con índi- ces de curación clínica del 90%. Las neumonías por aspiración suelen estar causa- das por la flora bucofaríngea. Por ello el tratamiento debe ser similar al de las infecciones mencionadas ante- riormente. Pueden asociarse también bacilos gramnega- tivos que con frecuencia colonizan la boca en los ancia- nos y etílicos crónicos.

adenoiditis, laringitis aguda

Las infecciones urinarias (48) son otras de las indi- caciones, ya que las aminopenicilinas protegidas con inhibidores de las ß-lactamasas son activas contra el enterococo y la mayoría de los bacilos gramnegativos causantes de estas infecciones. Como el antibiótico se elimina por vía renal, las grandes concentraciones al- canzadas en el parénquima y vías urinarias suelen ser activas, incluso contra los microorganismos moderada- mente sensibles. En las infecciones cutáneas, cuando sospechemos una etiología mixta, como ocurre en el pie diabético, úlceras isquémicas de la pierna y en las infecciones anoperineales, están indicadas las combinaciones de la amoxicilina con el ácido clavulánico (49). Las infecciones de origen entérico o ginecológico suelen ser mixtas y, por tanto, producidas por gérmenes aerobios y anaerobios. Su tratamiento en las formas graves, y cuando no se puede utilizar la vía oral, debe ser parenteral. La amoxicilina con clavulánico deben administrarse por vía parenteral. La asociación A/C ha demostrado ser útil como agente de primera línea para

el tratamiento de la peritonitis postapendicitis en niños

a dosis de 100 mg/kg/día por vía intravenosa, pasando

a régimen oral cuando el paciente se encuentre afebril

durante cuarenta y ocho horas (50). Su actividad contra los bacteroides del grupo fragilis es superior a cefoxiti- na, frente a la cual existen más cepas resistentes, por lo menos en nuestro medio. La asociación de A/C con ofloxacino es una estrategia muy eficaz para el trata- miento de las salpingitis, con porcentajes de curación del 97%, como lo demuestra un reciente estudio no comparativo (51).

Los agentes causantes de las enfermedades de transmisión sexual, como la Neisseria gonorrhoeae y Haemophilus ducreyi, se vuelven sensibles a las ami- nopenicilinas si se administran los inhibidores de las ß-lactamasas. La eficacia clínica de esta asociación es

del 92%, con una única administración, para la infec- ción gonocócica y del 96% para el chancroide.

Ampicilina-sulbactam y sultamicina

Ampicilina más sulbactam presenta una seguridad si- milar a las penicilinas y en los estudios clínicos realiza- dos hasta la fecha su eficacia es superponible a la com- binación A/C. En el aspecto clínico A/S amplía la oferta de inhibidores de ß-lactamasas y ofrece una alternativa en el tratamiento de infecciones de vías respiratorias al- tas y bajas, de la piel, tejidos blandos, urinarias, gineco- lógicas, infecciones intraabdominales, septicemia, in- fecciones óseas y articulares, gonocócicas y en la profi- laxis quirúrgica (52). El tratamiento parenteral con la asociación (A/S) ha demostrado su eficacia en muy diversos tipos de infec- ciones. Para el tratamiento de las infecciones del trac- to respiratorio inferior (incluyendo bronquiectasias, neumonías y traqueobronquitis purulentas ocasionadas por los gérmenes habitualmente implicados en estas in- fecciones) los ensayos clínicos con A/S fueron favora- bles en más del 95% de los casos, con excelente tole- rancia clínica (53). Las infecciones del tracto urinario también son susceptibles del tratamiento con A/S. En un estudio multicéntrico abierto se administró A/S durante tres días a 196 pacientes con cistitis aguda no complicada, con buena respuesta clínica, erradicando el 91% de las cepas aisladas. En 368 pacientes con infecciones urina- rias complicadas la erradicación tras tratamiento durante cinco días se logró en el 75% de los casos. En 368 varo- nes con uretritis gonocócica tratada durante tres a siete días la tasa de erradicación osciló entre el 92 y el 100%, según la dosis administrada (750 versus 1.500 mg/día) (54). Las infecciones otorrinolaringológicas (otitis media

aguda, tonsilitis, sinusitis crónica

) pueden tratarse

con A/S. En un estudio multicéntrico abierto un total de 135 pacientes con infecciones generalmente faringo- amigdalares fueron tratados con A/S o amoxicilina du- rante diez días, con respuesta clínica favorable al finali - zar el tratamiento en todos los pacientes que recibieron A/S y en el 93% de los que recibieron amoxicilina. La erradicación del germen se logró en el 83 y 77% de ca- sos, respectivamente (55). La eficacia de sultamicina para el tratamiento de sinusitis aguda es excelente, al- canzando una eficacia del 91,7%, según Jones et al., con sólo dos fallos terapéuticos, que requirieron cirugía

posterior (56). En dos estudios que incluyen más de 150 pacientes con infecciones intraabdominales se compara la efi- cacia de A/S fente a clindamicina y gentamicina, con una eficacia ligeramente superior de esta asociación. Los fracasos de A/S se debieron principalmente a infec- ciones por Pseudomonas spp., habitualmente resisten- tes a esta asociación. En otro estudio A/S fue ligera- mente más eficaz que gentamicina y metronidazol (19 versus 31% de fracasos). El resultado de sultamicina en el tratamiento de las infecciones obstétricas y ginecológicas ha resultado como mínimo igual a la de los antibióticos convencio- nales. Se han realizado múltiples estudios comparativos

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en la enfermedad pélvica inflamatoria (salpingitis agu- da, endometritis, abscesos tuboováricos, peritonitis pél- vica y otras) (57). En un número de casos significativo en que fracasó el tratamiento con A/S se aisló Myco - plasma spp. La eficacia de A/S fue muy elevada, previ- niendo asimismo la aparición de un buen número de las complicaciones habituales de la enfermedad pélvica in- flamatoria. Sulbactam fue particularmente útil para eli- minar la resistencia de la mayoría de anaerobios a la am- picilina. La frecuencia de erradicación bacteriológica en este tipo de infecciones oscila alrededor del 82% (58). Una dosis única de A/S (0,5/1 g) asociada a probenecid (1 g) cura del 95 al 100% de infecciones del tracto ge- nital por Neisseria gonorrhoeae. Las infecciones de piel y partes blandas son sus- ceptibles del tratamiento con A/S. También se ha mos- trado útil en infecciones de piel y partes blandas en dia- béticos (59, 60). Se han obtenido buenos resultados en el tratamiento de osteomielitis en humanos. El empleo de A/S paren- teral seguido de sultamicilina oral ha resultado útil en el tratamiento de osteomielitis infantiles producidas por Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae, con resolución clínica en todos los pacientes y una menor estancia hospitalaria (61). En un estudio comparativo en 81 niños con meningi- tis bacterianas A/S resultó ligeramente superior a ampi- cilina más cloramfenicol (exitus 1/39 frente a 6/34), aunque la diferencia no llega a ser significativa. Treinta niños con epiglotitis aguda, generalmente por Haemo- philus influenzae, respondieron rápidamente a A/S. En otros estudios más del 90% de niños con diversas infec- ciones respondieron al tratamiento con A/S (62). En el campo de la profilaxis quirúrgica A/S parece tener una eficacia similar a algunos antibióticos (como cefoxitina) o combinaciones antibióticas convencional- mente utilizadas y superior al placebo en cirugía intes- tinal, obstétrica y ginecológica (63).

Piperacilina-tazobactam

En las infecciones del aparato respiratorio están im- plicados con frecuencia microorganismos productores de ß-lactamasas. La aparición de estas cepas producto- ras de ß-lactamasas supuso un freno a la utilización de la piperazilina sódica, una penicilina semisintética que se administra por vía parenteral y tiene amplio espectro antibacteriano. Tazobactam es un inhibidor de ß-lactamasas de re- ciente desarrollo de la clase sulfona del ácido penicilá- nico. Diversos estudios han mostrado que la asociación P/T es activa frente a la mayoría de bacterias productoras de ß-lactamasas causantes de infecciones del aparato respiratorio inferior (64). La dosis que se usa para tra- tar este tipo de infecciones oscila entre 4 g de piperaci- lina y 500 mg de tazobactam cada ocho horas mediante infusión i.v. durante treinta minutos, al menos durante cinco días. En la mayoría de los estudios multicéntricos la res- puesta clínica fue sorprendente, ya que al final del tra- tamiento porcentajes muy altos de pacientes tuvieron

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resultados favorables (mejoraron o se curaron). La inci- dencia global de reacciones adversas fue similar a la observada con piperacilina sola y otros ß-lactámicos en general. También puede usarse P/T para el tratamiento de in- fecciones abdominales. La piperacilina es eficaz frente

a la mayoría de las enterobacterias y también tiene acti-

vidad frente a enterococos y a la mayoría de bacterias anaerobias. Esta asociación de medicamentos parece muy adecuada para el tratamiento monoterápico de las infecciones intraabdominales (65). Esta combinación es al menos tan eficaz como la de imipenem-cilastatina o clindamicina-gentamicina. También se demostró en es- tos trabajos que su espectro abarca microorganismos grampositivos, gramnegativos y anaerobios. Por últi- mo, desde el punto de vista de los efectos adversos, produce baja toxicidad, da un amplio margen de seguri- dad en la dosis utilizada y no necesita un seguimiento sistemático (66). Para las infecciones de tejidos blandos como celuli- tis, infecciones de heridas, abscesos cutáneos y perirrec- tales e infecciones de úlceras de decúbito, P/T también es eficaz. En el estudio multicéntrico europeo de Tassler et al. se demostró que tras la primera evaluación, entre uno y tres días, el 72,5% de los pacientes curaron y el 20,8% mejoraron. La dosis administrada fue de 4 g de piperacilina y 0,5 g de tazobactam cada ocho horas du- rante ocho días de tratamiento de media (67). La asociación piperacilina más tazobactam se puede utilizar para el tratamiento de las infecciones ginecológi- cas, que frecuentemente son polimicrobianas con una flo- ra en la que habitualmente se incluyen anaerobios (68). La eficacia de P/T en la neumonía nosocomial no es- tá completamente establecida, especialmente cuando el microorganismo implicado es Pseudomona aeruginosa. Pero la asociación con amikacina mejora los resultados.

La asociación P/T también puede usarse para el trata-

miento de infecciones del tracto urinario (complicadas

y no complicadas), septicemias bacterianas e infeccio-

nes bacterianas en pacientes neutropénicos (69, 70). La

administración conjunta de P/T más un aminoglucósido es efectiva en el tratamiento empírico de los pacientes neutropénicos y puede ser una alternativa a la clásica pauta de ceftazidima más amikacina (69).

MODO DE ADMINISTRACION

Los inhibidores de las ß-lactamasas se presentan co- mo mezclas en el caso del ácido clavulánico con la amoxicilina o ticarcilina, sulbactam con ampicilina y tazobactam con piperacilina o como ésteres denomina- do sultamicilina (forma oral del sulbactam con la ampi- cilina). En la Tabla 9 se muestran las diferentes presen- taciones clínicas de las combinaciones más utilizadas de ß-lactámicos/inhibidores de ß-lactamasas. Los análisis comparativos de costes no son fáciles de establecer por cuanto habitualmente hay presentaciones especiales que pueden reducirlos considerablemente. Teniendo en cuenta los precios de venta por vial a las dosis habitualmente recomendadas, el coste es similar entre la P/T, la ceftazidima y el imipenem. Por el con-

Tabla 9. Presentaciones clínicas más usuales de los inhibidores

 

Inhibidor

ß-lactámico

(ßL)

ß-lasas

(I ßLS)

Vía

administración

Proporciones

ßL/I ßLS

Amoxicilina

Acido clavulánico

Oral (sobres, cáp- sulas, jarabes) Intravenosa Intravenosa Intravenosa Intramuscular Oral Intravenosa

4/1

 

5/1, 10/1

Ticarcilina

Acido clavulánico

15/1, 25/1

Ampicilina

Sulbactam

2/1

 

2/1

1/1 (profármaco)

Piperacilina

Tazobactam

8/1

trario, cefoxitina, A/C, metronidazol más gentamicina y clindamicina más gentamicina pueden ser indicaciones alternativas igualmente válidas y más económicas en algunos casos.

CONCLUSIONES

Los inhibidores de ß-lactamasas son sustancias de es- tructura ß-lactámica, de origen natural o semisintético, con escasa actividad antibacteriana y con un amplio y potente espectro antienzimático, lo que confiere un alto grado de protección contra las enzimas hidrolíticas a las penicilinas lábiles con las que se asocian (amoxicilina, ticarcilina, ampicilina, piperacilina), haciendo en mu- chas ocasiones que éstas recuperen su eficacia frente a bacterias que se habían vuelto resistentes a ellas por un mecanismo de producción de dichas enzimas. De todos ellos el primero que se ha utilizado en clí- nica es el ácido clavulánico, el cual combinado con la amoxicilina o la ticarcilina ha mostrado ser farmacoci- néticamente compatible con ambas penicilinas, tanto por vía oral como intravenosa, y está indicado su em- pleo en cuadros ocasionados por microorganismos sen- sibles, en casos de infecciones cutáneas, de tejidos

blandos, respiratorias, ORL, urinarias, biliares, osteoar- ticulares, abdominales, ginecológicas, gonococia, chan- croide, septicemias, endocarditis, peritonitis, gastroen- teritis y en general en los procesos infecciosos en los que esté indicado el uso de penicilinas pero se conozca

o sospeche la presencia de bacterias productoras de las

ß-lactamasas. El uso de la sultamicilina amplía la eficacia antibac- teriana de ampicilina, un fármaco de probada eficacia y seguridad. Además ofrece la ventaja de que el trata- miento del enfermo grave comience con S/A parenteral

y que continúe con sultamicilina oral cuando las condi-

ciones mejoran, evitando así los efectos adversos po- tenciales de la terapéutica parenteral prolongada. La asociación P/T ha demostrado su eficacia en el tratamiento de infecciones intraabdominales, pélvicas, de piel y anejos, así como en la neumonía comunitaria de moderada gravedad. No es tratamiento de elección para la neumonía nosocomial a menos que se disponga de diagnóstico bacteriológico. La P/T frente a otras

asociaciones de ß-lactámicos presenta como principal

ventaja el poseer un mayor espectro frente a bacilos gramnegativos aerobios (enterobacterias, Pseudomona

spp., Acinetobacter spp

zimática (incluyendo ß-lactamasas cromosómicas), una mayor eficacia en monoterapia y una mejor relación coste/eficacia (menor índice de recaídas y menor estan- cia hospitalaria). Sus principales desventajas radican en el mayor coste en pautas de monoterapia y la falta de presentación oral. El progreso en la investigación y desarrollo de inhi- bidores de ß-lactamasas puede contribuir no sólo al re- aprovechamiento de ß-lactámicos en el tratamiento de infecciones producidas por bacterias productoras de ß-lactamasas, sino también a la limitación del fenóme- no de la resistencia mediada por estas enzimas.

una mejor cobertura antien-

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