1

Clase 3
Farmacologa
27 de Marzo
BIOTRANSFORMACIN DE FRMACOS

Farmacocintica: curva en el tiempo de un frmaco introducido a un organismo vivo.

El frmaco para llegar al rgano blanco y ejercer su accin debe ser administrado, sin
importar la va. Todo frmaco y una parte de l (biodisponibilidad del frmaco) sale y se
distribuye en el organismo. As, parte de l se va al rgano donde ejercer su accin
(farmacodinamia), mientras que la parte restante se fijar en otros tejidos (es decir, sufrir un
proceso metablico antes de su excrecin).

Efecto de primer paso: son las sustancias que antes de ejercer su efecto teraputico pasan por
el Hgado antes de distribuirse. Un ejemplo de esto son los frmacos administrados por va
oral, en los cuales una menor disponibilidad del frmaco, ya que pasa por el Hgado y luego
se devuelve para ejercer su accin (recordar que en la va sublingual no hay efecto de primer
paso por lo que la biodisponibilidad en esta va es mayor).

BIOTRANSFORMACION:
Tanto la biotransformacin como la excrecin de frmacos determinan parmetros
farmacocinticos que pueden ser medidos:

Vida media de eliminacin: tiempo que transcurre para que la concentracin mxima de
un frmaco disminuya a la mitad en un individuo.

Depuracin (clearence) (CL): volumen de plasma que es limpiado de un frmaco por
unidad de tiempo. Es la cantidad de frmaco sacado de la circulacin y eliminado del
organismo(en mL/minuto)

BIOTRANSFORMACION
Proceso que sufre el frmaco para modificarse y ser hidroflico para facilitar su excrecin, es
decir, trasformar molculas en sustancias ms polares para hacer ms fcil su eliminacin
(proceso activo).

No necesariamente el frmaco se inactivar en el hgado, hay frmacos que se ingieren en
forma inactiva y el hgado los puede transformar en metabolitos activos (efecto inverso),
aumentando su efecto teraputico dependiendo del tejido. Sin embargo, la mayora de los
frmacos son los que se inactivan para detener su efecto teraputico.

Efectos del frmaco:
aumentar (metabolitos activos)
disminuir (metabolitos inactivos): la mayora de los frmacos se inactivan.
inactivarse
2
activarse (bioactivacin): los frmacos bioactivos aumentan el efecto del frmaco que ya
esta activo.

Otras drogas pueden modificar la biotransformacin de un frmaco (por interaccin con
este)

Tambin puede haber biotransformacin en otros rganos (aparte del hgado) dependiendo
del frmaco, siempre que exista un sistema enzimtico capaz de transformar frmacos.
Ejemplos:
Rin
Sistema GI
Pulmones
Y otros sitios especficos donde acte el frmaco.

El organismo normalmente destoxifica (hormonas, nutrientes, frmacos, etc.) transformando
cualquier sustancia en el organismo para lograr eliminarla. Esto ocurre a travs de:

Mecanismos de detoxificarcion bioqumica: (es el principal!) ocurre por un equipo
enzimtico que transforma sustancias xenobiticas (biotransformacin o metabolismo).

Mecanismos de detoxificacion fisiolgica: generalmente para eliminar sustancias
altamente irritativas y desintoxicar el organismo (Ej: a travs del vomito y diarrea).
rganos o tejidos tambin pueden destoxificar almacenando sustancias toxicas en sus
tejidos, evitando que pasen a la sangre y produzcan un dao fisiolgico. Tambin por
emuntorios y excreciones (orina, heces, sudor y aire espirado).

La Biotransformacin de frmacos (sustancias xenobiticas) tiene como funcin principal
la inactivacin tratar de que el frmaco se inactive y de esta forma sea eliminado del
organismo.

Lo que hace es transformar esta molcula para eliminarla:
Hacindola mas hidrosoluble
Mas ionizada (ms fcil excrecin)
Mientras menos ligado a protenas est, ms fcil eliminacin.

Esto conlleva a que los metabolitos tengan menos capacidad de atravesar membranas y
poder ser eliminados por los diferentes procesos fisiolgicos del organismo (dependiendo
del frmaco).

Se realiza en:
Hgado (principal rgano biotransformador)
Clulas que tengan un sistema enzimtico capaz de biotransformar molculas (como
clulas intestinales, rin, bazo, gnadas, placenta, epidermis, sangre).

3
Los metabolitos deben ser eliminados rpidamente, para esto utilizan equipos enzimticos,
siendo el principal el Sistema microsomal, que permite la biotransformacin de estos
metabolitos para su excrecin. El sistema microsomal enzimtico (citocromo p-450)
biotransforma slo compuestos xenobiticos; las enzimas son molculas proteicas pero con
caractersticas lipdicas que entran en microsomas o en el retculoendoplsmico,
dependiendo de sus caractersticas. Las enzimas de este sistema son principalmente:
Esterasas, Reductasas, Oxidasas y glucuroniltransferasas.

Existen otras enzimas (enzimas no microsomales) que tambin tienen la capacidad de
biotransformar frmacos para eliminarlos del organismo:

en sistemas retculoendotelial (endoplsmico) principalmente del hgado y pulmn.
a nivel del plasma, donde hay enzimas que circulan con la sangre y tienen la propiedad
de biotransformar.
en el citoplasma de clulas hepticas
en las mismas mitocondrias hay enzimas que no forman parte del citocromo p-450.

Funcin de ambos sistemas enzimticos: transformar compuestos o metabolitos liposolubles en
sustancias ms hidrosolubles para ser ms fcilmente eliminados, excretados o depurados por el
organismo.

Fases del proceso de biotransformacin
Hay frmacos que son eliminados por fase I y otros que necesitan pasar adems por una
fase II:

Fase I: (o de grupos funcionales): ocurren reacciones de oxidacin (oxidasas), reduccin o
hidrlisis, las que forman metabolitos activos (estos deben pasar por la biotransformacin de
fase II para ser eliminados por el organismo), inactivos o poco activos (estos ltimos los mas
abundantes).
En esta fase se adicionan grupos qumicos pequeos (como OH, COOH, NH2+, etc.) para
llevar a cabo la transformacin del frmaco, ya sea inactivndolo o disminuyendo su
actividad (y pasar a fase II para que ac se le agregue un grupo qumico que lo inactive
totalmente).

Fase II (de biosntesis o de conjugacin) ocurren reacciones de conjugacin (agregar ciertas
molculas que se unen con el metabolito activo) produciendo metabolitos inactivos o
hidrosolubles. La conjugacin slo se lleva a cabo con metabolitos activos producidos en la
fase I y que pasan a este para ser eliminados. En esta fase se agregan molculas de: cido
glucornico, glicina, sulfato, etc.

No hay frmacos que pasen directo a la fase II, pero si hay frmacos que estn en la fase I y son
eliminados en este (siempre y cuando estn totalmente inactivos). Pero si el frmaco est ligeramente
activo despus de haber pasado por la fase I, an as debe terminar en la fase II para ser excretado
(sobretodo si es xenobitico).

4
El citocromo p-450 es el principal biotransformador de sustancias xenobiticas, pero hay
otros sistemas no microsomales que pueden tener un papel importantes dependiendo del
frmaco. El citocromo inactivado en la membrana puede activarse por sistemas catalticos
que se unen al frmaco y as traspasan electrones, permitiendo la biotransformacin. Este
proceso permite que el frmaco se modifique, adicionndole ciertos grupos, iones y oxigeno
para que el citocromo pueda adoptar otro tipo de molculas del frmaco.

La doga llega al sistema microsomal y necesita de:
Frmaco llegue al sistema
O2
NADPH (dador de hidrogeniones)
H+

Estos nos dan un frmaco leve o totalmente modificado:
Frmaco + O2
NADP+
Agua

Fase II: las molculas se unen al metabolito activo y lo transforman a una molcula mas
hidrosoluble o ms ionizada y de esta forma el frmaco es excretada por el organismo.
EJ: aspirina (cido acetil-saliclico) en la fase I se le adicionan grupos OH se transforma en
acido salislico (con esto disminuye su actividad en comparacin con la aspirina, pero igual
ejerce su accin antiinflamatoria no est inactivo -), por lo que requiere de una fase II
adicin de cido glucurnico (aqu queda inactivo para poder ser excretado va renal). Es
decir, es una molcula que pasa por la fase I pero no es eliminada en sta y debe pasar a la
fase II para ello.

Factores que modifican la metabolizacin del Frmaco
Factores ambientales
Edad (por la funcin heptica enzimas en el recin nacido son inmaduras, no tienen una
capacidad del 100% de eliminar metabolitos ,y, en ancianos, mayores de 60, la capacidad
enzimtica disminuye)
Sexo (mujeres ms sensibles al alcohol por diferentes enzimas metablicas)
Factores genticos (razas que carecen de enzimas o tienen un complejo enzimtico mayor,
como los asiticos que resisten menos el alcohol (segn el profe resisten ms O_))
Estados nutricionales (como el raquitismo, disminuyen la biotransformacin de
frmacos)
En cuadros patolgicos (cirrosis, insuficiencia heptica, etc.)

Un frmaco no tiene un efecto teraputico dado porque hay mltiples factores que modifican
la respuesta farmacolgica y la biotransformacin del frmaco (estos factores dan
variabilidad a la respuesta teraputica fisiolgica, desde su absorcin a su eliminacin).


5
Hay frmacos inductores enzimticos: frmacos que se administran, principalmente por
motivos teraputicos, que tienen la propiedad de aumentar los niveles enzimticos (actan
sobre el citocromo p-450) este efecto disminuye la actividad y funcin de otros frmacos
(inters clnico del por qu preguntamos los frmacos que est tomando el paciente, para
modificar o no la dosis a administrar).

Dependiendo de si el frmaco produce metabolitos activos o inactivos, el poder inductor del
frmaco va a variar. Si el metabolito del frmaco es inactivo, el poder inductor del equipo
enzimtico va a disminuir su intensidad y/o duracin del frmaco cuyo metabolito es
inducido (EJ: barbitricos), pero si el metabolito del frmaco es activo, la induccin
enzimtica ser mayor (aumento de la actividad del frmaco y de sus procesos activos
gracias al proceso enzimtico potenciado) esto es importante por el rango teraputico,
porque si aumenta esta actividad teraputica corremos el riesgo de aumentar tambin su
toxicidad. EJ: el alcohol.

Inhibidores enzimticos: Disminuyen la capacidad enzimtica del organismo, pueden
aumentar la vida media del frmaco y as su actividad farmacolgica, disminuye la
capacidad enzimtica (es decir, no se biotransforman de forma rpida).

Hay que saber cules frmacos son inductores y cuales inhibidores (cuando se dan frmacos
en conjunto) importancia clnica: para recetarlos dependiendo del caso. El paciente podra
tener otros frmacos y se deben saber sus caractersticas para saber que administrar, ya que
dentro de sus efectos negativos estn el aumento de la toxicidad o de la patologa (es el
riesgo de aumentar las dosis para un mayor efecto teraputico).

Consecuencias clnicas:
La Inhibicin enzimtica aumenta vida media del frmaco aumenta su actividad
farmacolgica. Puede producir el efecto de acumulacin farmacolgica (el paciente no
sabe que el frmaco se reacumula y aumenta su vida media, mantenindose en la
concentracin plasmtica), tambin se disminuye la capacidad enzimtica si est el inhibidor
y se produce la acumulacin.



Otros factores que pueden modificar la accin del frmaco:
Frmacos autoinductores: frmacos que aceleran su propio metabolismo. Por ejemplo, hay
poblaciones genticas con mayor capacidad enzimtica: acetiladores rpidos o lentos
(capacidad de biotransformar compuestos en forma ms rpida o lenta).

Hay frmacos que producen metabolitos txicos se debe conocer la cantidad de frmaco
que se puede biotransformar. Ej: El paracetamol no puede sobrepasar la ingesta de 2 gramos
por da, porque se transformar en un metabolito toxico que producir necrosis heptica.

Hgado: nico rgano al que le llega la sangre arterial sistmica y venosa portal. Adems,
tiene un abundante sistema microsomal que permite clasificarlo como el principal rgano
biostransformador.
6

Llega la sangre venosa portal: esta sangre sufre un efecto de primer paso, es decir, pasan por
el sistema microsomal antes de ejercer su accin teraputica (Ej: frmacos por va oral),
mientras que el frmaco en la sangre arterial ya ha hecho su efecto teraputico (y van al
proceso de biotransformacin). Por otra parte, el hgado tiene la propiedad de secretar bilis
por la que tambin se excretan metabolitos que producen circulacin enteroheptica. En
esta circulacin podemos encontrar frmacos (que salen por el conducto biliar) con
metabolitos activos que se secretan por la va biliar y llegan al intestino, donde un porcentaje
de ellos puede ser reabsorbido y otros hidrolizados por glucuroniltransferasas del tracto GI.
Todo lo que se excreta por va biliar lo hace por heces y no por la orina.

Excrecin: proceso por el cual todos los compuestos endgenos y exgenos son movilizados
del organismo y sacados al exterior.

La principal condicin para que se excretado un xenobiotico es que sea POLAR e
Hidrosoluble, principal condicin para que una sustancia para ser eliminada del organismo.

Principales vias de excrecin:

La principal va de excrecin es la Va Renal, pero no es la nica por la cual un xenobiotico o
un metabolito puede ser excretado o eliminado.

-V.Pulmonar
-V.Biliar
-V.Lactea
-Piel: El ajo es excretado por la piel.
-Saliva: Algunos farmacos pueden ser eliminados por esta va.


Va renal:
El rion esta ubicado en la cavidad retroperitoneal, esta unido por el musculo Coa, tiene
caracterististicas histologicas: la corteza , la mdula donde se origina la orina gracias a los
tubulos colectores, al glomerulo que es el que inicia la recoleccin de los liquidos y
metabolitos de el organismo los cuales sufren en el tiempo la capacidad de ser reabsorbidos
a traves del tubo proximal del asa de henle , el tubulo distal y la recoleccin en los conductos
colectores y estos a su vez en la pelvis, caliz y finalmente en la orina.

La hemodinamia renal entrega datos importantes de los frmacos.

Se debe saber que los riones reciben aproximadamente el 20% de el gasto cardiaco, es decir,
el volumen minuto que el corazn es capaz de bombear , es decir mas menos 1,1 ml por
minuto.
El 20 % de ese plasma es filtrado por el rin, es decir , mas menos 125 ml por minuto, 180
litros diarios, esto es lo que se considera como el (imput???) de filtracin glomerular, es la
capacidad del glomrulo de producir la depuracin de sustancias metablicas. Luego excreta
un volumen de orina de 1,5 a 2 litros por da que es la capacidad fisiolgica del rin. A
7
travs de esta capacidad fisiolgica del rin, uno puede medir la capacidad de eliminacin
renal de un individuo.
Normalmente se hace para medir funcionalidad del rin y para detectar enfermedad; lo
hacemos a travs de un indicador que es una molcula xenobitica, la creatinina, y por
medio de ella se puede medir la funcionalidad del rin, porque si uno tiene un valor
aproximado de 130ml/min (depuracin renal normal), uno administra una dosis conocida
de creatinina al paciente y sabe exactamente lo que debe tener de cantidad normal de
creatinina en la orina, si la cantidad es menor o mayor uno diagnosticar insuficiencia renal.

La funcin principal del nefron es aclarar o depurar (ndice de depuracin) el plasma
sanguneo, excretar metabolitos de todos los nutrientes como urea, creatina, acido rico,
iones, que el organismo debe eliminar, y esto lo hace por filtracin glomerular, por filtracin
tubular por secrecin tubular, as esas sustancias son eliminadas del organismo. El principal
mecanismo es la filtracin glomerular la que elimina prcticamente todos los lquidos, todas
las sustancias que pasan por el nefrn son francamente eliminadas, pero si as no fuera, el
organismo quedara prcticamente (un adjetivo que no se escucha) porque todo pasa por
gradientes de concentracin y presiones osmticas entre la arteriola y la capsula de Bowman
por eso hay procesos de reabsorcin en el tbulo proximal, asa de Henle y tbulo distal que
reabsorben todas las sustancias que el organismo requiere, van siendo absorbidos por
gradiente de concentracin para llegar a ser eliminado solo lo que el organismo requiere
eliminar. Toda aquella sustancia til para el organismo como iones (K,Cl,Na) son
reabsorbidos por mecanismos de transporte en el recorrido tubular.
El lquido final es lo que se conoce como orina.

Y es la eliminacin total de lo que no se quiere retener. Entonces por la filtracin glomerular
pasa todo, excepto las macromolculas, ya que los poros de la arteriola son enormes, pero de
esta gran absorcin se genera la reabsorcin de gran cantidad de molculas, lquidos, iones y
si son liposolubles pasan por difusin y si no son liposolubles pueden pasar por transporte
activo a nivel tubular.
Si uno cambia el pH uno puede facilitar la excrecin o inhibir la excrecin de algo y esto es lo
que pasa cuando en procesos de intoxicacin uno quisiera aumentar la excrecin de un
frmaco es solamente acidificando o basificando la orina, es decir se aplica el concepto de
atrapamiento inico, cuando uno cambia el pH uno puede transformar una molcula, o la
ioniza o la no ioniza si uno quiere que se reabsorba o no. En el fondo cambiando el pH de
la orina uno puede eliminar ciertas sustancias; como: En orina cida uno favorece la
eliminacin de metabolitos o drogas alcalinas y reabsorbe drogas cidas (es un mtodo que
se usa en la intoxicacin por anfetaminas que es alcalino, cloruro de amonio sirve para
acidificar la orina), al contrario uno debe alcalinizar la orina ante intoxicacin por cido
acetilsaliclico (comn en nios, uno alcaliniza la orina con bicarbonato de sodio, haciendo
alcalina la orina y se elimina rpidamente el metabolito cido).
Entonces por el primer filtrado pasa de todo y va a depender de flujo sanguneo, de la
contraccin de la arteriola aferente y eferente y de esa manera uno puede aumentar o
disminuir el filtrado y eso entonces esta relacionado con la patologa renal, que esta muy de
la mano con la excrecin de frmacos, entonces, generalmente en pacientes renales las dosis
deben ser modificadas por las caractersticas de un proceso patolgico en glomrulo y su
efecto en la filtracin.
8
Otros factores que van a afectar a la eliminacin del frmaco: unin a protenas del plasma,
tamao menor a 40 Armstrong (no pasan macromolculas a no ser que sean disminuidas de
tamao). Oralmente ocurre por gradiente de presin hidrosttica u osmtica, que hace que la
mayor cantidad de sustancias de la arteria aferente pase a la capsula de Bowman por estas
diferencias de presiones entre la arteria y la capsula.
el proceso de la filtracin glomerular no es ni saturable, ni selectivo, entonces todo pasa a
travs de l, en cambio, en la reabsorcin tubular existe mayor selectividad y con canales,
por lo tanto saturable.
Finalmente el pH de la orina normal es entre 4-5 y hasta 8 y puede ser modificado, como ya
se dijo.
Las funciones normales del rin van a ser: regular electrolitos, retirar productos de desecho,
regular presin arterial, produccin de eritropoyetina, secrecin de vitamina D3,
gluconeognesis (en corteza renal).

Va de excrecin pulmonar: Funcin oxigenar y retirar anhdrido carbnico de la sangre
como sistema de depuracin del organismo y por este mismo mecanismo, que tiene gran
superficie de eliminacin y gran flujo permite que algunos frmacos puedan ser eliminados.
Son eliminados txicos gaseosos, voltiles, el alcohol (sin ser metabolizado es eliminado por
va pulmonar) atravesando por gradiente de concentracin las membranas alveolares.
Factores que modifican la excrecin pulmonar: frecuencia respiratoria, gasto cardaco y
coeficiente de particin sangre/aire

Va biliar: el hgado puede secretar metabolitos a travs de la bilis algunos son reabsorbidos,
por yeyuno, ileon y otros son excretados y eliminados por las heces

Va lctea: importante ya que la madre puede estar tomando frmacos que van a aparecer en
la leche afectando al lactante y puede producir daos en ese nio. pH normal de la leche
materna: 6.2-6.8, y es altamente lipdica por lo tanto los frmacos liposolubles se disuelven
fcilmente en la leche. Por eso hay que recordar a las madres que ciertas sustancias se
concentran en la leche como la nicotina pudiendo afectar en el comportamiento del lactante.
Otras drogas:
Marihuana: no se reporta efectos en el recin nacido.
La fenciclina: efecto alucingeno en el recin nacido
Anfetamina: se concentra en leche produciendo irritabilidad e insomnio en la guagua
Cocana: problemas en el recin nacido con efectos excitatorios, irritabilidad y efectos
cardacos pudiendo incluso producir adiccin en el bebe.

Va salival: uno puede eliminar algunos tipos de frmacos, importante por aparicin de
ciertos sabores que pueden molestar al paciente, entonces hay que advertir al paciente sobre
estos efectos.

Va de la piel: se eliminan ciertos txicos por el sudor, dependiendo del paciente por la
cantidad que transpira, el ajo es eliminado por la piel.


9
Por ltimo, el concepto de depuracin es la capacidad de aclarar o eliminar sustancias por
minuto en el cual uno puede calcular el ndice de eliminacin del frmaco, obteniendo una
medida farmacocintica importante para saber si ese frmaco pudiese acumularse o no
dependiendo del paciente, si es normal o no, entonces uno puede tener reacciones adversas
en este tipo de paciente, son medidas que uno puede matemticamente calcular la
eliminacin dependiendo de la concentracin en la arteria y la concentracin que tiene en la
salida a travs del hgado o de el rin midiendo la capacidad de estos de eliminar frmacos
(ndice de depuracin).
Uno puede saber exactamente toda la cantidad de frmaco que puede salir en determinado
momento. Todos estos datos son tiles para la posologa y la cantidad de frmaco que uno
administra al paciente.