29/11/13 Guidances (Drugs) > Exencin de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas posolgicas orales slidas

de liberacin inmediat
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Exencin de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas
posolgicas orales slidas de liberacin inmediata en base a un sistema de clasificacin de
biofarmacuticas.
Gua para la industria


Se consiguen ejemplares adicionales en:
Oficina de Capacitacin y Comunicaciones
Divisin de Gerencia de Comunicaciones
Seccin de Informacin Sobre Frmacos, HFD-210
5600 Fishers Lane
Rockville, MD 20857
(Tel) 301-827-4573
(Internet) http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos
Administracin de Alimentos y Drogas
Centro de Evaluacin e Investigacin de Frmacos (CDER)
Agosto de 2000
BP
NDICE
I. INTRODUCCIN 1
II. EL SISTEMA DE CLASIFICACIN DE BIOFARMACUTICAS 1
A. Solubilidad 2
B. Permeabilidad 2
C. Disolucin 3
III. METODOLOGA PARA CLASIFICAR LAS SUSTANCIAS MEDICAMENTOSAS Y PARA DETERMINAR LAS
CARACTERSTICAS DE DISOLUCIN DE LOS PRODUCTOS MEDICAMENTOSOS 3
A. Determinacin de la clasificacin de solubilidad de las sustancias medicamentosas 3
B. Determinacin de la clasificacin de permeabilidad de las sustancias medicamentosas 4
1. Estudios farmacocinticos en el hombre 4
2. Mtodos de permeabilidad intestinal 5
3. Inestabilidad en el sistema gastrointestinal 7
C. Determinacin de las caractersticas de disolucin y similitud de los perfiles de disolucin de los
productos medicamentosos 8
IV. CONSIDERACIONES ADICIONALES PARA SOLICITAR UNA BIOEXENCIN 9
A. Excipientes 9
B. Prodrogas 10
C. Excepciones 10
1. Frmacos con gamas teraputicas angostas 10
2. Productos diseados para absorcin en la cavidad oral 10
V. APLICACIONES REGLAMENTARIAS DEL BCS 10
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A. IND/NDA 10
B. ANDA 11
C. Cambios posteriores a la aprobacin 11
VI. DATOS PARA RESPALDAR UNA SOLICITUD DE BIOEXENCIN 12
A. Datos que respaldan la alta solubilidad 12
B. Datos que respaldan la alta permeabilidad 12
C. Datos que respaldan la disolucin rpida y similar 13
D. Informacin adicional 14
ANEXO A 15
GUA PARA LA INDUSTRIA1
Exencin de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas posolgicas orales
slidas de liberacin inmediata en base a un sistema de clasificacin de biofarmacuticas
I. INTRODUCCIN
Esta gua proporciona recomendaciones a los patrocinadores de solicitudes de frmacos nuevos
experimentales (IND), solicitudes de frmacos nuevos (NDA), solicitudes de frmacos nuevos abreviadas
(ANDA) y suplementos de estas solicitudes que procuran una exencin de los estudios de biodisponibilidad
(BA) y/o bioequivalencia (BE) in vivo para formas posolgicas orales slidas de liberacin inmediata (IR). Se
prev la aplicacin de estas exenciones a (1) estudios de BA o BE in vivo posteriores de formulaciones
despus del establecimiento inicial de la BA in vivo de las formas posolgicas de IR durante el perodo de
IND, y (2) estudios de BE in vivo de formas posolgicas de IR en las ANDA. Los reglamentos en 21 CFR parte
320 tratan los requisitos para los datos de biodisponibilidad (BA) y BE para la aprobacin de solicitudes de
frmacos y solicitudes suplementarias. Se provee la exencin de estudios de BA/BE in vivo (bioexenciones)
bajo ciertas condiciones en 21 CFR 320.22. Esta gua explica cundo se puede solicitar bioexenciones para
formas posolgicas orales slidas de IR en base a un mtodo llamado Sistema de Clasificacin de
Bioformacuticas (BCS).
II. EL SISTEMA DE CLASIFICACIN DE BIOFARMACETICAS
El BCS es un marco cientfico para clasificar las sustancias medicamentosas en base a su solubilidad acuosa
y su permeabilidad intestinal. Cuando se combina con la disolucin del producto medicamentoso, el BCS
toma en cuenta tres factores principales que gobiernan la velocidad y el alcance de la absorcin del
frmaco a partir de formas posolgicas orales slidas de IR: disolucin, solubilidad y permeabilidad
intestinal2. Segn el BCS, las sustancias medicamentosas se clasifican de la siguiente manera:
Clase 1: Alta solubilidad - Alta permeabilidad
Clase 2: Baja solubilidad - Alta permeabilidad
Clase 3: Alta solubilidad - Baja permeabilidad
Clase 4: Baja solubilidad - Baja permeabilidad
Adems, se clasifican las formas posolgicas orales slidas de IR por su disolucin rpida o lenta. Dentro de
este marco, cuando se cumplen ciertos criterios, se puede usar el BCS como herramienta de desarrollo del
frmaco para ayudar a los patrocinadores a justificar sus solicitudes de bioexenciones.
Es posible que las diferencias observadas in vivo entre la velocidad y el alcance de la absorcin de un
frmaco en dos productos orales slidos farmacuticamente equivalentes se deban a diferencias en la
disolucin del frmaco in vivo2. Sin embargo, cuando la disolucin in vivo de una forma posolgica oral slida
de IR es rpida en relacin con el vaciamiento gstrico y el frmaco tiene alta permeabilidad, es poco
probable que la velocidad y el alcance de la absorcin del frmaco dependan de la disolucin y/o el tiempo
de trnsito gastrointestinal del frmaco. Bajo tales circunstancias, es posible que no haga falta la
demostracin de BA o BE in vivo para los productos medicamentosos que contienen sustancias
medicamentosas de la Clase 1, siempre que los ingredientes activos usados en la forma posolgica no
afecten significativamente la absorcin de los ingredientes activos. El mtodo del BCS esbozado en esta
gua puede usarse para justificar bioexenciones para sustancias medicamentosas altamente solubles y
altamente permeables (i.e., Clase 1) en formas posolgicas orales slidas de IR que exhiben una disolucin
in vitro rpida usando los mtodos de prueba recomendados (21 CFR 320.22(e)). A continuacin se
presentan los mtodos recomendados para determinar solubilidad, permeabilidad y disolucin in vitro.
A. Solubilidad
El lmite de la clase de solubilidad se basa en la mayor concentracin posolgica del producto de IR
objeto de una solicitud de bioexencin. Una sustancia medicamentosa se considera altamente
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soluble cuando la mayor concentracin posolgica es soluble en 250 ml o menos de medio acuoso
en la gama de pH 1-7,5. El clculo de volumen de 250 ml se deriva de protocolos de estudios de BE
tpicos que prescriben la administracin de un producto medicamentoso a voluntarios humanos en
ayunas con un vaso (aproximadamente 8 onzas) de agua.
B. Permeabilidad
El lmite de la clase de permeabilidad se basa indirectamente en la medida de absorcin (fraccin de
dosis absorbida, no BA sistmica) de una sustancia medicamentosa en el hombre y directamente en
mediciones de la velocidad de transferencia de masa por la membrana intestinal humana. Como
alternativa, se puede usar sistemas no humanos capaces de predecir la medida de absorcin del
frmaco en el hombre (p. ej., mtodos de cultivo de clulas epiteliales in vitro). Ante la ausencia de
evidencia que sugiera inestabilidad en el sistema gastrointestinal, se considera que la sustancia
medicamentosa es altamente permeable cuando se determina que la medida de absorcin en el
hombre es del 90% o ms de una dosis administrada en base a una determinacin de balance de
masa o en comparacin con una dosis de referencia intravenosa.
C. Disolucin
En esta gua, se considera que un producto medicamentoso de IR es de disolucin rpida cuando no
menos del 85% de la cantidad marcada de la sustancia medicamentosa se disuelve dentro de 30
minutos, usando el Aparato I de la Farmacopea estadounidense (USP) a 100 rpm (o el Aparato II a
50 rpm) en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios: (1) 0,1 N de HCl o
Fluido Gstrico Simulado USP sin enzimas; (2) tampn de pH 4,5; y (3) tampn de pH 6,8 o Fluido
Intestinal Simulado USP sin enzimas.
III. METODOLOGA PARA CLASIFICAR LAS SUSTANCIAS MEDICAMENTOSAS Y PARA DETERMINAR LAS
CARACTERSTICAS DE DISOLUCIN DE LOS PRODUCTOS MEDICAMENTOSOS
Se recomiendan los siguientes mtodos para clasificar las sustancias medicamentosas y determinar las
caractersticas de disolucin de los productos medicamentosos de IR segn el BCS:
A. Determinacin de la clasificacin de solubilidad de las sustancias medicamentosas
Un objetivo del mtodo del BCS es determinar la solubilidad de equilibrio de una sustancia
medicamentosa bajo condiciones de pH fisiolgicas. El perfil de solubilidad y pH de la sustancia
medicamentosa probada deber determinarse a 37 1oC en un medio acuoso con un pH en la gama
de 1-7,5. Se deber evaluar un nmero suficiente de condiciones de pH para definir con precisin el
perfil de solubilidad y pH. El nmero de condiciones de pH para una determinacin de solubilidad
puede basarse en las caractersticas de ionizacin de la sustancia medicamentosa probada. Por
ejemplo, cuando el pKa de un frmaco est en la gama de 3-5, se deber determinar la solubilidad a
pH = pKa, pH = pKa +1, pH = pKa-1, y a pH = 1 y 7,5. Se recomienda un mnimo de tres
determinaciones reiteradas de solubilidad en cada condicin de pH. Segn la variabilidad del estudio,
es posible que haga falta reiteracin adicional para proveer un clculo de solubilidad confiable. Las
soluciones de tampones estndares descritas en la USP se consideran apropiadas para usar en
estudios de solubilidad. Si estos tampones no son apropiados por razones fsicas o qumicas, se
puede utilizar otras soluciones tampones. Se deber verificar el pH de la solucin despus de
agregar la sustancia medicamentosa al tampn. Tambin se puede usar mtodos distintos al mtodo
tradicional de agitar el matraz, como los mtodos de anlisis volumtrico cidos o bases, con
justificacin que apoye la habilidad de tales mtodos para predecir la solubilidad de equilibrio de la
sustancia medicamentosa probada. Se deber determinar la concentracin de la sustancia
medicamentosa en los tampones (o las condiciones de pH) seleccionados usando un ensayo
validado que indique la estabilidad y que pueda diferenciar la sustancia medicamentosa de sus
productos de degradacin3. Si se observa la degradacin de la sustancia medicamentosa como
funcin de la composicin de tampn y/o el pH, se deber comunicar lo mismo junto con los dems
datos de estabilidad recomendados en la seccin III.B.3.
Se deber determinar la clasificacin de solubilidad calculando el volumen de un medio acuoso
suficiente para disolver la mayor concentracin posolgica en la gama de pH de 1-7,5. Se deber
clasificar una sustancia medicamentosa como altamente soluble cuando la mayor concentracin
posolgica es soluble en < 250 ml de medio acuoso en toda la gama de pH de 1-7,5.
B. Determinacin de la clasificacin de permeabilidad de las sustancias medicamentosas
Se puede determinar la clasificacin de permeabilidad de una sustancia medicamentosa en sujetos
humanos usando los mtodos de balance de masa, BA absoluta o perfusin intestinal. Los mtodos
recomendados que no involucran a sujetos humanos incluyen la perfusin intestinal in vivo o in situ
en un modelo animal apropiado (p.ej., ratas) y/o mtodos de permeabilidad in vitro usando tejidos
intestinales extirpados o capas simples de clulas epiteliales apropiadas. En muchos casos, es
posible que un solo mtodo sea suficiente (p.ej., cuando la BA absoluta es del 90% o ms, o
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cuando se recupera el 90% o ms del frmaco administrado en la orina). Cuando un solo mtodo no
demuestra en forma concluyente la clasificacin de permeabilidad, tal vez sea aconsejable usar dos
mtodos distintos. La estructura qumica y/o ciertos atributos fsicoqumicos de una sustancia
medicamentosa (p.ej., el coeficiente de particin en sistemas apropiados) pueden proveer
informacin til acerca de sus caractersticas de permeabilidad. Los patrocinadores tal vez quieran
considerar el uso de tal informacin como justificacin adicional de una clasificacin.
1. Estudios farmacocinticos en el hombre
a. Estudios de balance de masa
Se puede usar estudios de balance de masa farmacocinticos que utilizan istopos estables
marcados o una sustancia medicamentosa con marcas radioactivas para documentar la
medida de absorcin de un frmaco. Segn la variabilidad de los estudios, se deber inscribir
un nmero suficiente de sujetos para proveer un clculo confiable de la medida de
absorcin. Ya que este mtodo puede proveer clculos altamente variables de la absorcin
para muchos frmacos, tal vez sean preferibles otros mtodos, descritos a continuacin.
b. Estudios de biodisponibilidad absoluta
Se puede utilizar la determinacin de BA oral usando la administracin intravenosa como
referencia. Segn la variabilidad de los estudios, se deber inscribir un nmero suficiente de
sujetos en el estudio para proveer un clculo confiable de la medida de absorcin. Cuando
se muestra que la BA absoluta de un frmaco es del 90% o ms, no hacen falta datos
adicionales para documentar la estabilidad del frmaco en el fluido gastrointestinal.
2. Mtodos de permeabilidad intestinal
Se puede utilizar los siguientes mtodos para determinar la permeabilidad de una sustancia
medicamentosa desde el sistema gastrointestinal: (1) estudios de perfusin intestinal in vivo en
seres humanos; (2) estudios de perfusin intestinal in vivo o in situ usando modelos animales
apropiados; (3) estudios de permeabilidad in vitro usando tejidos intestinales extirpados
humanos o animales; o (4) estudios de permeabilidad in vitro a lo largo de una capa simple de
clulas epiteliales cultivadas.
Se considera que los modelos animales in vivo o in situ y los mtodos in vitro, como los que
usan capas simples de clulas epiteliales animales o humanas cultivadas son apropiados para
frmacos transportados pasivamente. La baja permeabilidad de algunas sustancias
medicamentosas observada en el hombre podra ser resultado de la circulacin de los frmacos
por transportadores de membranas como la glicoprotena-P (P-gp). Cuando los transportadores
circulatorios estn ausentes en estos modelos, o su grado de expresin es bajo en comparacin
con el del hombre, puede haber una mayor probabilidad de error en la clasificacin de
permeabilidad para un frmaco sujeto a circulacin en comparacin con un frmaco
transportado en forma pasiva. Deber caracterizarse la expresin de transportadores conocidos
en sistemas de estudio seleccionados. Se puede mostrar la expresin funcional de los sistemas
de circulacin (p.ej., P-gp) con tcnicas como estudios de transporte bidireccional, mostrando
una mayor velocidad de transporte en el sentido basolateral-pice en comparacin con el
sentido pice-basolateral usando frmacos modelos seleccionados o sustancias qumicas a
concentraciones que no saturan el sistema circulatorio (p. ej., ciclosporina A, vinblastina,
rodamina 123). En este momento no se puede establecer un criterio de aceptacin para la
circulacin intestinal que debera encontrarse en un sistema de prueba. En lugar de ello, esta
gua recomienda limitar el uso de mtodos de prueba de permeabilidad no humanos para las
sustancias medicamentosas transportadas por mecanismos pasivos. Es posible que los estudios
farmacocinticos sobre la proporcionalidad o linealidad posolgica proporcionen informacin til
para evaluar la relevancia de la circulacin in vitro observada de un frmaco. Por ejemplo, es
posible que haya menos inquietudes asociadas con el uso de mtodos in vitro para un frmaco
que tiene una velocidad de transporte ms alta en el sentido basolateral-pice en bajas
concentraciones del frmaco pero que exhibe farmacocintica lineal en el hombre.
Para aplicar el BCS, se puede suponer un transporte pasivo aparente cuando se satisface una
de las siguientes condiciones:
Se demuestra una relacin lineal (farmacocintica) entre la dosis (p.ej., gama posolgica
clnica relevante) y mediciones de BA (rea debajo de la curva de concentracin y tiempo)
en el hombre
Se demuestra la falta de dependencia de la permeabilidad medida in vivo o in situ en un
modelo animal en una concentracin inicial del frmaco (p.ej., 0,01, 0,1 y 1 vez la mayor
concentracin posolgica disuelta en 250 ml) en el fluido de perfusin
Se demuestra la falta de dependencia de la permeabilidad medida in vitro en la
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concentracin inicial del frmaco (p. ej. 0,01, 0,1 y 1 vez la mayor concentracin
posolgica disuelta en 250 ml) en fluido donante y sentido de transporte (p. ej., no existe
una diferencia estadsticamente significativa en la velocidad de transporte entre el sentido
pice-basolateral y basolateral-pice para las concentraciones del frmaco seleccionadas)
utilizando un mtodo de cultivo de clulas in vitro apropiado cuya expresin de
transportadores de circulacin es conocida (p. e. P-gp)
Para demostrar la aptitud de un mtodo de permeabilidad previsto para la aplicacin del BCS, se
deber establecer una relacin categora-orden entre los valores de permeabilidad y el alcance
de los datos de absorcin del frmaco en sujetos humanos usando un nmero suficiente de
frmacos modelos. Para los estudios de perfusin intestinal in vivo en el hombre, se
recomiendan seis frmacos modelos. Para estudios de perfusin intestinal in vivo o in situ en
animales y para mtodos de cultivo de clulas in vitro, se recomiendan veinte frmacos
modelos. Segn la variabilidad del estudio, se deber usar un nmero suficiente de sujetos,
animales, muestras de tejidos extirpados o capas simples de clulas en el estudio para
proporcionar un clculo confiable de la permeabilidad del frmaco. Esta relacin debe permitir la
diferenciacin entre las sustancias medicamentosas con atributos de permeabilidad intestinal
baja y alta.
Para demostrar la aptitud de un mtodo, los frmacos modelos debern representar una gama
de absorcin baja (p.ej. < 50%), moderada (p.ej., 50 - 89%) y alta (_ 90%). Los
patrocinadores podrn seleccionar compuestos de la lista de frmacos y/o sustancias qumicas
provista en el Anexo A, o podrn optar por elegir otros frmacos para los cuales haya
informacin disponible acerca del mecanismo de absorcin, as como clculos confiables del
alcance de la absorcin del frmaco en el hombre.
Despus de mostrar la aptitud de un mtodo y mantener el mismo protocolo de estudio, no hace
falta volver a probar todos los frmacos modelos seleccionados para los estudios posteriores
cuyo fin sea clasificar una sustancia medicamentosa. En lugar de ello, se deber usar un
frmaco modelo de baja permeabilidad y un frmaco modelo de alta permeabilidad como
patrones internos (i.e., incluidos en el fluido de perfusin o el fluido donante junto con la
sustancia medicamentosa probada). Estos dos patrones internos se suman al marcador de
volumen de fluido (o un compuesto de permeabilidad cero como PEG 4000) que se incluye en
ciertos tipos de tcnicas de perfusin (p. ej., tcnicas de lazo cerrado). La seleccin de
patrones internos deber basarse en la compatibilidad con la sustancia medicamentosa probada
(i.e., no debern exhibir ninguna interaccin fsica, qumica o permeable significativa). Cuando
no sea factible seguir este protocolo, se deber determinar la permeabilidad de los patrones
internos en los mismos sujetos, animales, tejidos o capas simples siguiendo la evaluacin de la
sustancia medicamentosa probada. Los valores de permeabilidad de los dos patrones internos no
debern diferir significativamente en las distintas pruebas, incluyendo las que se realizan para
demostrar la aptitud del mtodo. Al final de una prueba in situ o in vitro, se deber determinar la
cantidad de frmaco en la membrana.
Para un mtodo de prueba dado con condiciones fijas, es posible que la seleccin de un patrn
interno de alta permeabilidad cercana al lmite de la clase de permeabilidad baja/alta facilite la
clasificacin de la sustancia medicamentosa probada. Por ejemplo, se podr determinar que la
sustancia medicamentosa probada es altamente permeable cuando su valor de permeabilidad es
igual o mayor que la del patrn interno de alta permeabilidad seleccionado.
3. Inestabilidad en el sistema gastrointestinal
La determinacin del alcance de la absorcin en el hombre en base a estudios de balance de
masa que usan radioactividad total en la orina no toma en cuenta el alcance de la degradacin
de un frmaco en el fluido gastrointestinal antes de impregnar la membrana intestinal. Adems,
algunos mtodos para determinar la permeabilidad podran basarse en la prdida o el
aclaramiento del frmaco de los fluidos introducidos por perfusin en el sistema gastrointestinal
humano y/o animal ya sea in vivo o in situ. La documentacin del hecho que la prdida del
frmaco del sistema gastrointestinal surge por la impregnacin de la membrana intestinal, en
lugar de un proceso de degradacin, ayudar a establecer la permeabilidad. Se podr
documentar la estabilidad en el sistema gastrointestinal usando fluidos gstricos e intestinales
obtenidos de sujetos humanos. Se deber incubar las soluciones medicamentosas en estos
fluidos a 37oC durante un perodo que sea representativo del contacto medicamentoso in vivo
con estos fluidos; por ejemplo, 1 hora en fluido gstrico y 3 horas en fluido intestinal. Luego se
deber determinar las concentraciones del frmaco usando un mtodo de ensayo validado que
indique la estabilidad. Una degradacin significativa (>5%) del frmaco en este protocolo podra
sugerir una posible inestabilidad. La obtencin de fluidos gastrointestinales de sujetos humanos
requiere intubacin y puede ser difcil en algunos casos. Se puede sustituir el uso de fluidos
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gastrointestinales de modelos animales apropiados y/o fluidos simulados como los Fluidos
Gstrico e Intestinal USP cuando se justifique debidamente.
C. Determinacin de las caractersticas de disolucin y la similitud de los perfiles de
disolucin del producto medicamentoso4
Las pruebas de disolucin debern realizarse en un Aparato USP I a 100 rpm o un Aparato II a 50
rpm usando 900 ml de los siguientes medios de disolucin: (1) 0,1 N de HCl o Fluido Gstrico
Simulado USP sin enzimas; (2) un tampn de pH 4,5 y (3) un tampn de pH 6,8 o Fluido Intestinal
Simulado USP sin enzimas. Para cpsulas y comprimidos recubiertos de gelatina, se puede usar
Fluidos Gstrico o Intestinal Simulado USP (con enzimas).
Los aparatos para probar la disolucin utilizados en esta evaluacin debern conformarse a los
requisitos de la USP (<711> Disolucin). La seleccin del aparato para probar la disolucin (Aparato
USP I o II) durante el desarrollo del frmaco deber basarse en una comparacin de la disolucin in
vitro y los datos farmacocinticos in vivo disponibles para el producto. El Aparato USP I (mtodo de
cesta) se prefiere por lo general para cpsulas y productos que tienden a flotar y el Aparato USP II
(mtodo de paleta) se prefiere por lo general para los comprimidos. Para algunas formas posolgicas
comprimidas, la disolucin in vitro (pero no in vivo) puede ser lenta debido a la manera en la cual el
producto desintegrado se asienta en el fondo de un matraz de disolucin. En tales situaciones, se
podr preferir el Aparato USP I antes que el Aparato II. Si hace falta modificar las condiciones de
prueba para reflejar mejor la disolucin rpida in vivo (p.ej., el uso de una velocidad giratoria
distinta), se puede justificar tales modificaciones comparando la disolucin in vitro con los datos de
absorcin in vivo (p.ej., un estudio de BA relativa usando una solucin acuosa simple como
producto de referencia).
Se deber evaluar un mnimo de 12 unidades posolgicas de un producto medicamentoso para
respaldar una solicitud de bioexencin. Se deber recolectar las muestras en un nmero suficiente
de intervalos para caracterizar el perfil de disolucin del producto medicamentoso (p.ej., 10, 15, 20
y 30 minutos).
Cuando se comparan los productos de prueba y referencia, se deber comparar los perfiles de
disolucin usando un factor de similitud (f2). El factor de similitud es una transformacin logartmica
de la raz cuadrada recproca de la suma del error cuadrado y es una medicin de la similitud en el
porcentaje (%) de disolucin entre las dos curvas.
f2 = 50 _ log {[1+(1/n)t=1n (Rt - Tt)2]-0,5 _ 100}
Los dos perfiles se consideran similares cuando el valor de f2 es _50. Para permitir el uso de datos
medios, el coeficiente de variacin no deber ser ms del 20% en los puntos temporales ms
tempranos (p.ej., 10 minutos), y no deber ser ms del 10% en los otros puntos temporales. Ntese
que cuando los productos tanto de prueba como de referencia disuelven el 85% o ms de la
cantidad marcada del frmaco en _15 minutos usando los tres medios de disolucin recomendados,
no hace falta la comparacin de perfiles con una prueba de f2.
IV. CONSIDERACIONES ADICIONALES PARA SOLICITAR UNA BIOEXENCIN
Cuando solicitan una exencin a base del BCS para estudios de BA/BE in vivo para formas posolgicas orales
slidas de IR, los solicitantes debern notar que los siguientes factores pueden afectar su solicitud o la
documentacin de su solicitud:
A. Excipientes
A veces los excipientes pueden afectar la velocidad y el alcance de la absorcin del frmaco. Por lo
general, el uso de excipientes que se encuentran actualmente en formas posolgicas orales slidas
de IR aprobadas por la FDA no afectar la velocidad ni el alcance de una sustancia medicamentosa
altamente soluble y altamente permeable formulada en un producto de IR de disolucin rpida. Para
respaldar una solicitud de bioexencin, la cantidad de excipientes en el producto medicamentoso de
IR deber corresponder a la funcin prevista (p.ej., lubricante). Cuando se incluyen excipientes
nuevos o cantidades atpicamente grandes de excipientes de uso comn en una forma posolgica
slida de IR, la Agencia podr pedir informacin adicional que documente la ausencia de un impacto
en la BA del frmaco. Tal informacin puede proveerse con un estudio de BA relativa usando una
solucin acuosa simple como producto de referencia. Grandes cantidades de ciertos excipientes,
como surfactantes (p.ej., polisorbato 80) y edulcorantes (p.ej., manitol o sorbitol) pueden ser
problemticas, y se les alienta a los patrocinadores a contactar la divisin de revisin en el caso de
que esto sea un factor.
B. Prodrogas
La permeabilidad de las prodrogas depender del mecanismo y del sitio (anatmico) de conversin
en la sustancia medicamentosa. Cuando se muestra que la conversin de prodroga en frmaco
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ocurre predominantemente despus de la impregnacin de la membrana intestinal, se deber medir
la permeabilidad de la prodroga. Cuando esta conversin ocurre antes de la impregnacin intestinal,
se deber determinar la permeabilidad del frmaco. Los datos sobre la disolucin, as como pH y
solubilidad, tanto para la prodroga como el frmaco pueden ser relevantes. Los patrocinadores tal
vez deseen consultar al personal de revisin apropiado antes de solicitar el mtodo del BCS para
productos de IR que contienen prodrogas.
C. Excepciones
Las bioexcepciones a base del BCS no son aplicables para los siguientes productos:
1.Frmacos de gamas teraputicas angostas5
Esta gua define a los productos medicamentosos de gamas teraputicas angostas como
aquellos que contienen ciertas sustancias medicamentosas que estn sujetas a concentracin
medicamentosa teraputica o monitoreo farmacodinmico, y/o donde la marcacin del producto
indica la designacin de una gama teraputica angosta. Los ejemplos incluyen digoxina, litio,
fenitona, teofilina y warfarina. Ya que no todos los frmacos sujetos a concentracin
medicamentosa teraputica o monitoreo farmacodinmico son frmacos de gamas teraputicas
angostas, los patrocinadores debern contactar la divisin de revisin apropiada para
determinar si se debe considerar que un frmaco tiene una gama teraputica angosta.
2. Productos diseados para ser absorbidos en la cavidad oral
No es apropiada una solicitud de exencin de estudios de BA/BE in vivo en base al BCS para
formas posolgicas previstas para absorcin en la cavidad oral (p.ej., comprimidos sublinguales
o bucales).
V. APLICACIONES REGLAMENTARIAS DEL BCS
A. IND/NDA
Se deber incluir evidencia que demuestre BA in vivo o informacin que permita que la FDA exima
esta evidencia en las NDA (21 CFR 320.21(a)). Un objetivo especfico es establecer el desempeo in
vivo de la forma posolgica utilizada en los estudios clnicos que proveyeron la evidencia primaria de
eficacia y seguridad. El patrocinador tal vez desee determinar la BA relativa de una forma
posolgica oral slida de IR por comparacin con una solucin oral, suspensin o inyeccin
intravenosa (21 CFR 320.25 (d)(2) y 320.25 (d)(3)). Se deber optimizar la BA de la forma
posolgica del ensayo clnico durante el perodo de IND.
Una vez establecida la BA in vivo de una formulacin durante el perodo de IND, es posible que se
consigan exenciones de los estudios de BE in vivo posteriores usando el BCS, despus de cambios
importantes en componentes, composicin y/o mtodo de manufactura (p.ej., cambios similares a
los de SUPAC-IR Nivel 36). Las bioexenciones a base del BCS son aplicables a la formulacin a ser
comercializada cuando ocurren cambios en componentes, composicin y/o mtodo de manufactura
en la formulacin del ensayo clnico, siempre que las formas posolgicas tengan perfiles de
disolucin in vitro rpidos y similares (vanse las secciones II y III). Este mtodo es til slo cuando
la sustancia medicamentosa es altamente soluble y altamente permeable (BCS Clase 1), y las
formulaciones anteriores y posteriores a los cambios son equivalentes farmacuticos (bajo la
definicin de 21 CFR 320.1 (c)). Las exenciones a base del BCS estn previstas slo para estudios
de BE. No se aplican a los estudios de BA de efectos alimentarios u otros estudios farmacocinticos.
B. ANDA
Se puede solicitar bioexenciones a base del BCS para productos de prueba de IR de disolucin
rpida que contienen sustancias medicamentosas altamente solubles y altamente permeables,
siempre que el producto medicamentoso que figura como referencia tambin sea de disolucin
rpida y que el producto de prueba exhiba perfiles de disolucin similares a los del producto
medicamentoso que figura como referencia (vanse las secciones II y III). Este mtodo es til
cuando las formas posolgicas de prueba y referencia son equivalentes farmacuticos. El aparato
de disolucin elegido (aparato USP I o II) debera ser el mismo que el establecido para el producto
medicamentoso que figura como referencia.
C. Cambios posteriores a la aprobacin
Se puede solicitar bioexenciones para cambios significativos posteriores a la aprobacin (p.ej.,
cambios de Nivel 3 en componentes y composicin) en un producto de IR de disolucin rpida que
contiene una sustancia medicamentosa altamente soluble y altamente permeable, siempre que la
disolucin siga siendo rpida para el producto posterior al cambio y que tanto el producto anterior al
cambio como el producto posterior al cambio exhiban perfiles de disolucin similares (vanse las
secciones II y III). Este mtodo es til slo cuando el producto anterior al cambio y el producto
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www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm201453.htm 8/10
posterior al cambio son equivalentes farmacuticos.
VI. DATOS PARA RESPALDAR UNA SOLICITUD DE BIOEXENCIN
La sustancia medicamentosa para la cual se solicita una exencin deber ser altamente soluble y altamente
permeable. Los patrocinadores que soliciten bioexenciones a base del BCS debern presentar la siguiente
informacin a la Agencia para su examen por la Oficina de Farmacologa y Biofarmacutica Clnicas (para
NDA) o la Oficina de Frmacos Genricos, Divisin de Bioequivalencia (para ANDA):
A. Datos que respaldan la alta solubilidad
Se deber desarrollar datos que respalden la alta solubilidad de la sustancia medicamentosa probada
(vase la seccin III.A). Se deber incluir la siguiente informacin en la solicitud:
Una descripcin de los mtodos de prueba, incluyendo informacin acerca del mtodo
analtico y la composicin de las soluciones tampones
Informacin acerca de la estructura qumica, el peso molecular, la naturaleza de la
sustancia medicamentosa (cida, base, anftera o neutral) y las constantes de disociacin
(pKa)
Resultados de prueba (medio, desviacin estndar y coeficiente de variacin) resumidos
en una tabla bajo pH de la solucin, solubilidad del frmaco (p. ej., mg/ml) y volumen del
medio requerido para disolver la mayor concentracin posolgica
Una representacin grfica del perfil de solubilidad y pH medio
B. Datos que respaldan la alta permeabilidad
Se deber desarrollar datos que respalden la alta permeabilidad de la sustancia medicamentosa
probada (vase la seccin III.B). Se deber incluir la siguiente informacin en la solicitud:
Para estudios farmacocinticos humanos, informacin acerca del diseo del estudio y los
mtodos utilizados junto con los datos farmacocinticos
Para mtodos de permeabilidad directos, informacin que respalde la aptitud de un mtodo
seleccionado que incluya una descripcin del mtodo de estudio, los criterios de seleccin
de los sujetos humanos, animales o lnea celular epitelial, las concentraciones del frmaco
en el fluido donante, una descripcin del mtodo analtico, el mtodo utilizado para calcular
el alcance de la absorcin o la permeabilidad y, donde sea apropiado, informacin acerca del
potencial de circulacin (p.ej., datos del transporte bidireccional)
Una lista de frmacos modelos seleccionados junto con los datos acerca del alcance de
absorcin en el hombre (medio, desviacin estndar, coeficiente de variacin) utilizados
para establecer la aptitud de un mtodo, los valores de permeabilidad para cada frmaco
modelo (medio, desviacin estndar, coeficiente de variacin), la clase de permeabilidad de
cada frmaco modelo y un trazado del alcance de la absorcin como funcin de
permeabilidad (medio _ desviacin estndar o un intervalo de confianza del 95%) con
identificacin del lmite de la clase de permeabilidad baja/alta y el patrn interno
seleccionado. La informacin para respaldar la alta permeabilidad de una sustancia
medicamentosa probada deber incluir datos de permeabilidad acerca de la sustancia
medicamentosa probada, los patrones internos (medio, desviacin estndar, coeficiente de
variacin), informacin sobre la estabilidad, datos que respalden el mecanismo de transporte
pasivo donde sea apropiado, y los mtodos utilizados para establecer la alta permeabilidad
de la sustancia medicamentosa probada.
C. Datos que respaldan la disolucin rpida y similar
Para presentar una solicitud de bioexencin, el producto de IR deber ser de disolucin rpida. Se
deber desarrollar datos que respalden los atributos de disolucin rpida de los productos de prueba
y referencia (vase la seccin III.C). Se deber incluir la siguiente informacin en la solicitud:
Una breve descripcin de los productos de IR utilizados para las pruebas de disolucin,
incluyendo informacin acerca del nmero de lote, fecha de vencimiento, dimensiones,
concentracin y peso
Los datos de disolucin obtenidos con 12 unidades individuales de los productos de prueba
y referencia utilizando los mtodos de prueba recomendados en la seccin III.C. Se deber
comunicar el porcentaje de la marca reclamada en cada intervalo de prueba especificado
para cada unidad posolgica individual. Se deber tabular el porcentaje medio disuelto, la
gama (mayor y menor) de disolucin y el coeficiente de variacin (desviacin estndar
relativa). Tambin se deber incluir una representacin grfica de los perfiles de disolucin
medios para los productos de prueba y referencia en los tres medios.
Datos que respalden la similitud en perfiles de disolucin entre los productos de prueba y
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referencia en cada uno de los tres medios, usando el f2 mtrico.
D. Informacin adicional
Se deber describir brevemente el proceso de manufactura utilizado para fabricar el producto de
prueba a fin de proveer informacin acerca del mtodo de manufactura (p.ej., granulacin hmeda
versus compresin directa). Se deber proveer una lista de los excipientes utilizados, la cantidad
utilizada y sus funciones previstas. Los excipientes utilizados en el producto de prueba debern
haber sido utilizados previamente en formas posolgicas orales slidas de IR aprobadas por la FDA.
ANEXO A
Este anexo incluye frmacos modelos cuyo uso est sugerido para establecer la aptitud de un mtodo de
permeabilidad segn lo descrito en la seccin III. Se determin la permeabilidad de estos compuestos en
base a datos disponibles a la FDA. Tambin se identifican los posibles patrones internos (IS) y sustratos de
bomba circulatoria (ES).

Frmaco Clase de permeabilidad

Antipirina Alta (Posible candidato de IS)
Cafena Alta
Carbamazepina Alta
Fluvastatn Alta
Ketoprofeno Alta
Metoprolol Alta (Posible candidato de IS)
Naproxeno Alta
Propranolol Alta
Teofilina Alta
Verapamilo Alta (Posible candidato de ES)
Amoxicilina Baja
Atenolol Baja
Furosemida Baja
Hidroclorotiazida Baja
Manitol Baja (Posible candidato de IS)
_-Metildopa Baja
Polietilenglicol (400) Baja
Polietilenglicol (1000) Baja
Polietilenglicol (4000) Baja (Marcador de permeabilidad
cero)
Ranitidina Baja
1 Esta gua ha sido preparada por el Grupo de Trabajo del Sistema de Clasificacin de Biofarmacuticas del
Centro de Evaluacin e Investigacin de Frmacos (CDER) en la Administracin de Alimentos y Drogas
(FDA). Esta gua representa el parecer actual de la Agencia sobre el tema. No crea ni confiere ningn
derecho para ninguna persona y no funciona para obligar a la FDA ni el pblico. Se puede utilizar un mtodo
alternativo si tal mtodo satisface los requisitos de los estatutos o reglamentos aplicables, o ambos.
2Amidon, G. L., H. Lennerns, V. P. Shah, and J. R. Crison, _A Theoretical Basis For a Biopharmaceutics
Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability [Una base
terica para una clasificacin de drogas biofarmacuticas: la correlacin de la disolucin del producto in
vitro y la biodisponibilidad in vivo],_ Pharmaceutical Research, 12: 413-420 (1995).
3 Vase la gua de la industria de la FDA Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and
Biologics [Presentacin de documentacin sobre la estabilidad de la biologa y los frmacos humanos]
(febrero de 1987), que se encuentra en http://www.fda.gov/guidance/index.htm.
4 Vase la gua para la industria de la FDA Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage
Forms [Pruebas de disolucin de formas posolgicas orales slidas de liberacin inmediata] (Agosto de
1997).
5 Esta gua utiliza el trmino gama teraputica angosta en lugar de ndice teraputico estrecho, aunque
ste es de uso ms comn.
6 Vase la gua para la industria de la FDA Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-
Approval Changes [Formas posolgicas orales slidas de liberacin inmediata: aumentos en proporcin y
29/11/13 Guidances (Drugs) > Exencin de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas posolgicas orales slidas de liberacin inmediat
www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm201453.htm 10/10
cambios posteriores a la aprobacin] (Noviembre de 1995).

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