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Anticua Gul Antes
Anticua Gul Antes
ARTCULO DE ACTUALIZACIN
Cuad. Cir. 2004; 18: 83-90
Anticoagulantes: Farmacologa, mecanismos de
accin y usos clnicos
Carlos Trejo I.
RESUMEN
El tratamiento anticoagulante es una indicacin frecuente en clnica, tanto en el rea mdica
como en la quirrgica. La presente es una revisin de la literatura internacional sobre los agentes
anticoagulantes que con mayor frecuencia se utilizan en nuestro medio. Se enfatiza en los aspectos
prcticos de esta terapia aclarando las indicaciones, las ventajas, las principales precauciones y el
manejo de los efectos adversos de la heparina no fraccionada, las heparinas de bajo peso molecular
y los anticoagulantes cumarnicos. (Palabras claves/Key words: Tratamiento anticoagulante/
Anticoagulant treatment; Heparina no fraccionada/Unfraccionated heparin; Heparina de bajo peso
molecular/Low-molecular-weight heparin; Anticoagulantes orales/Oral anticoagulants).
INTRODUCCIN va oral el efecto anticoagulante, es de lenta
instalacin. En general, esta va es utilizada en
Los anticoagulantes son un grupo de sustancias los tratamientos de mantencin.
de distinta naturaleza qumica relacionados por su
efecto biolgico. Se pueden dividir en: HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF)
Es una mezcla de glicosaminoglicanos
Anticoagulantes de accin directa: aquellos extrada del cerdo o bovino, con un variable
que por s solos son capaces de inhibir la nmero de resi duos que l es dan cargas
cascada de la coagulacin. Ejemplos: inhibidores negativas. Existen formas comerciales con pesos
directos de trombina (hirudina, argatroban). moleculares entre 5 y 30 kd (media 15 kd).
Anti coagul antes de acci n i ndi recta:
aquellos que mediante su interaccin con otras Mecanismo de accin
protenas o actuando en otras vas metablicas, Se une a antitrombina III (ATIII), produciendo
alteran el funcionamiento de la cascada de la un cambio conformacional que aumenta la
coagulacin. Ejemplos: inhibidores mediados por capacidad inhibitoria de esta enzima sobre los
antitrombina III (heparina no fraccionada, factores de coagulacin: trombina, Xa y IXa. Para
heparinas de bajo peso molecular, danaparoide que la inactivacin de trombina sea acelerada
sdico); inhibidores de la sntesis de factores de debe formarse un complejo terciario de ATIII +
coagulacin (derivados del dicumarol). heparina + trombina. El factor Xa slo requiere del
Pueden administrarse por va parenteral cambio conformacional.
(subcutnea o endovenosa) para inducir un La limitacin biolgica de la reaccin est
estado hipocoagulante en forma rpida. En determinada por la incapacidad del complejo
clnica esta ruta se usa, habitualmente, por cortos ATIII+heparina de inhibir al factor Xa y a la trombina
perodos de tiempo. Cuando se administran por que ya estn unidas al cogulo (Figura 1).
Servicio de Medicina Interna, Hospital Base de Osorno.
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Farmacocintica
La vida media de la heparina depende del
tamao de l as mol cul as y de l a dosi s
administrada.
Su depuracin ocurre por depolimerizacin
intracelular, siendo las molculas ms grandes
las que ms rpido se depuran. El sistema es
saturable, de modo que una dosis de 100 UI/kg
en bolo e.v. es depurada en 1 hora, mientras una
de 25 UI/ kg slo en media hora.
Sus cargas negativas la unen de forma
inespecfica a diversas protenas plasmticas
(vi tronecti na, fi bronecti na, l i poprotenas,
fibringeno, factor plaquetario 4 [PAF4], factor
von Willebrand), lo que reduce el nmero de
mol cul as de hepari na di sponi bl es para
combinarse con ATIII. La concentracin de estas
protenas ligadoras inespecficas es variable de
una persona a otra. Este hecho explica la
variabilidad del efecto anticoagulante obtenido a
dosis iguales en personas diferentes.
Control de terapia
Las limitaciones farmacocinticas expuestas
obligan a realizar un control estricto de la terapia,
para evitar la sobre o subdosificacin. Esto es
vlido cuando la heparina es utilizada a dosis
teraputicas, buscando anticoagulacin inmediata.
Cuando se utiliza a dosis bajas, como prevencin
de tromboembolismo venoso, no se requiere de
control.
Se pueden monitorizar directamente los
niveles plasmticos de heparina por titulacin con
protamina o midiendo la actividad anti-Xa del
suero heparinizado. Si se utilizan estas tcnicas
se recomienda mantener niveles plasmticos de
0,2 a 0,4 UI/ml con la primera, y de 0,3 a 0,6 UI/
ml con la segunda.
En clnica lo ms frecuente es utilizar un
test de coagulacin funcional, como el TTPa, que
mide los 3 factores inhibidos. Esto ltimo debe
acompaarse de la estandarizacin del TTPa por
el laboratorio local, ya que los diferentes tipos de
reactantes y equipos de medicin disponibles,
arrojan diferentes tiempos de TTPa para una
misma concentracin plasmtica de heparina.
El concepto resistencia a la heparina se
emplea para designar a aquellos casos en que,
pese a dosis crecientes de heparina, no se
observa la esperada prolongacin del TTPa o
sta es insignificante. En dichos casos lo ms
recomendable es solicitar la medicin de los
niveles de heparina, antes de seguir subiendo las
dosis.
Reacciones adversas
1. Asociadas a sobredosis: Sangrado. Si el
sangrado es leve basta con suspender la
infusin por 1 hora, y reiniciar con una dosis
ms baja. Si esta complicacin amenaza la
vida, puede usarse el antagonista Sulfato de
Protamina (1 mg neutraliza 100 UI de
heparina). El clculo de la dosis de
protamina requerida para antagonizar toda
la heparina administrada, puede efectuarse
sumando el total pasado en 1 hora, ms la
mitad de la dosis de la hora previa, ms un
cuarto de la dosis pasada 3 horas antes.
Ejemplo: Para una infusin de 1500 U/hora
el clculo es: 1500UI+750UI+ 375UI
=2625UI de heparina a neutralizar =26,25
mg de protamina a pasar e.v. en 30 a 60 min.
Los diabticos en tratamiento con insulina
NPH[lenta] pueden presentar anafilaxia.
2. Asociadas a uso prolongado: Osteoporosis.
La heparina induce reabsorcin sea
acelerada. En general se observa luego de
3 meses de uso.
3. Asociadas a formacin de complejos
inmunes: Sndrome de trombocitopenia /
trombosis y necrosis cutnea por heparina.
La unin de heparina con el factor
plaquetario 4 (PAF4) puede inducir la
formacin de autoanticuerpos. Los
complejos inmunes (PAF4-heparina-IgG),
son capaces de activar a las plaquetas
provocando un estado de hiper-
coagulabilidad paradjico, con consumo
plaquetario (trombocitopenia), y coagulacin
intravascular (trombosis y necrosis cutnea
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por isquemia). El cuadro se desarrolla luego 3. En los pacientes con ciruga ginecolgica o
de 5 das de tratamiento con heparina en urolgica que tienen factores de riesgo de
hasta el 5% de los pacientes, y puede desarrollar TVP (cncer), se recomiendan
evitarse acortando el tiempo de su utilizacin 5000UI c/12 horas va subcutnea asociado
al imbricar precozmente la infusin de a mtodos de prevenci n mecni cos
heparina con los anticoagulantes orales. (compresin neumtica intermitente de
4. Asoci ada a i mpurezas en l a mezcl a: extremidades o vendaje elstico).
Urticaria. Los pacientes con ciruga ortopdica mayor
(prtesis de cadera, prtesis de rodilla o
Vas de administracin-posologa fractura de cadera), tienen una probabilidad
Cuando la heparina no fraccionada se usa de complicacin con TVP significativamente
a dosis teraputicas, se recomienda la va mayor, aun en ausencia de los factores de
endovenosa continua con bomba de infusin. En riesgo ya citados. Estos pacientes deben
este caso la posologa debe ser ajustada segn ser protegidos con heparina de bajo peso
el peso del paciente iniciando con un bolo e.v. molecular, ya que el uso de la heparina no
de 80 UI/kg de peso, y luego con la infusin fraccionada, aun con medidas fsicas
continua de heparina a 18 UI/kg/hora. asociadas, no reduce en forma importante
La dosi s a i nfundi r debe corregi rse la ocurrencia de TVP.
peri di camente, ya sea di recta (ni vel es
plasmticos) o indirectamente (TTPa), de modo Tratamiento de enfermedades
que el paci ente mantenga un ni vel de tromboemblicas:
anticoagulacin dentro del rango teraputico. 1. En la TVP se recomienda la infusin
Cada centro debe confeccionar nomogramas de continua de heparina para alcanzar un
correccin de dosis ajustados a sus valores de TTPa equivalente a niveles de heparina de
TTPa estandarizados, que faciliten el uso del 0,2 a 0,4UI/ml o de 0,3 a 0,6UI/ml ,
medicamento. Los controles se realizan a dependiendo si se usa la titulacin con
intervalos de 6 horas, que corresponde al tiempo protami na o l a acti vi dad anti -Xa
requerido por la infusin para alcanzar un estado respectivamente.
de cintica estable. 2. En la embolia pulmonar aguda tambin se
Cuando la heparina es usada a dosis recomi enda l a i nfusi n conti nua con
profilcticas se recomienda la va subcutnea, hepari na, para al canzar un TTPa
con intervalos de administracin de 8 a 12 horas, equivalente a los niveles plasmticos
debido a que la absorcin es mucho ms lenta sealados para la TVP.
que cuando se usa por va endovenosa. En esta 3. En la insuficiencia arterial aguda de
situacin no se requiere de control de laboratorio. extremidades (embolia o trombosis), se
recomienda la infusin continua con heparina
Usos clnicos con igual meta de TTPa que en la TVP.
Pueden usarse en la prevencin o el 4. En la prevencin de embolizacin sistmica
tratamiento de cuadros trombticos. en el perodo pericardioversin de la
Prevencin de tromboembolismo venoso: arritmia completa por fibrilacin auricular o
1. En patologas mdicas con factores de del flutter auricular, se recomienda tambin
riesgo de complicacin con trombosis la infusin continua con igual meta de TTPa
venosa (TVP) como cncer, insuficiencia que para la TVP.
cardaca, enfermedad pulmonar crnica 5. En la angina inestable, se recomienda la
severa, i nfarto agudo al mi ocardi o, i nfusi n conti nua con hepari na para
accidente vascular enceflico con paresia o alcanzar un TTPa equivalente a los mismos
parlisis, y en los enfermos postrados. En niveles plasmticos que en la TVP.
estos casos se recomienda usar dosis de
5000UI c/12 horas va subcutnea. HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM)
2. En los pacientes con ciruga general con o
sin factores de riesgo, y aquellos con ciruga La depolimerizacin qumica o enzimtica de
ginecolgica o urolgica sin factores de la heparina no fraccionada produce molculas
riesgo de TVP, tambin se recomiendan ms pequeas con pesos moleculares entre 1 y
5000UI c/12 horas va subcutnea. 10kd (media kd), denominadas heparinas de bajo
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peso molecular. Dependiendo de la tcnica de
depolimerizacin (fraccionamiento) utilizada, se
obtienen distintos tipos de HBPM, cuyas propiedades
farmacocinticas son tambin distintas.
Mecanismo de accin
Tal como la heparina no fraccionada (HNF),
aceleran la inhibicin del factor Xa y la trombina
por ATIII, con la que forman un complejo. Sin
embargo, se diferencian en que las HBPM inhiben
ms al factor Xa que a la trombina (relacin de
inactivacin Xa: trombina de 4:1 a 2:1).
El complejo HBPM+ATIII, al igual que el
complejo HNF+ATIII, tampoco puede inhibir al
factor Xa que ya est unido al cogulo (Figura 2).
(Unin dbil)
Farmacocintica
Al ser ms pequeas que la heparina no
fraccionada, las HBPM se unen menos a clulas,
depurndose ms lento, se absorben mejor por
va subcutnea y su uni n a protenas
plasmticas diferentes a ATIII es menor. Lo
anterior permite:
- Una mejor relacin dosis:respuesta. Es
decir un efecto anticoagulante equivalente
a igual dosis, en personas diferentes.
- La administracin 1 2 veces al da sin
necesidad de control de laboratorio.
- Un tratamiento ambulatorio seguro de
pacientes con TVP no complicada.
Otras ventajas son:
- Producen menos sndrome de trombocitopenia
/trombosis y necrosis cutnea por heparina.
- Probablemente producen menos osteoporosis.
- Probablemente producen menos sangrado.
Control de terapia
La inhibicin del factor Xa por las HBPM
induce cambios muy discretos en el TTPa, por lo
que este test no sirve para el control. Por su buena
y predecible relacin dosis respuesta no requieren
de monitorizacin, salvo en nefrpatas, en los que
se puede determinar su actividad anti-Xa.
Vas de administracin-posologa
Se usan por va subcutnea, tanto en la
profilaxis como en el tratamiento de enfermedades
tromboemblicas. Las dosis dependen del tipo
especfico de HBPM escogida (dalteparina,
enoxaparina, etc.) por lo que debe consultarse la
posologa recomendada para cada una.
Usos clnicos
Como se seal, pueden usarse en la
prevencin o el tratamiento de las enfermedades
tromboemblicas. Su efecto anticoagulante a
dosis teraputicas es inmediato.
Prevencin de tromboembolismo venoso:
1. Tienen similar eficacia que la HNF para
preveni r el tromboembol i smo en l os
pacientes con patologas mdicas de
riesgo, postquirrgicos de ciruga general o
de ciruga ginecolgica no oncolgica o
urolgica. En estos casos pueden utilizarse
a dosis profilcticas como nica medida,
i ncl uso en l os paci entes con ci ruga
urolgica que tienen factores de riesgo.
2. En los pacientes con ciruga ginecolgica
oncolgica, se recomienda usar dosis altas
de HBPM.
3. En los pacientes con ciruga ortopdica
mayor (prtesis de cadera o rodilla, fractura
de cadera), el ideal es utilizar las HBPM en
dosis profilcticas, ya que han demostrado
mayor eficacia en la prevencin de la TVP,
que la HNF con o sin medidas mecnicas.
En estos casos se recomienda mantener la
profilaxis por 7 a 10 das.
Tratamiento de enfermedades
tromboemblicas:
1. La evidencia actualmente disponible indica
que su efectividad es similar a la de la HNF
en el tratamiento de la angina inestable
y de la TVP. Incluso se ha demostrado
que la enoxaparina es mejor que la HNF
en el manejo de la angina inestable.
Probablemente sean igualmente efectivas
para el tratamiento de la embolia pulmonar.
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2. Como se seal previamente, las dosis a
utilizar en dichas patologas dependen del
tipo de HBPM, ya que a diferencia de las
HNF, estas drogas no son intercambiables.
ANTICOAGULANTES ORALES (ACO)
Son un grupo de medicamentos anti-
coagul antes que deben su denomi naci n
genrica a la excelente biodisponibilidad que
tienen cuando se administran por va oral. Los
ms utilizados son la warfarina y el acenocumarol
(Neo-sintrom