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FARMACOQUÍMICAFARMACOQUÍMICA II UNIDAD N° 9: S “Diseño de fármacos: PROFÁRMACOS Dr. Mario Alfredo Quevedo Lab
FARMACOQUÍMICAFARMACOQUÍMICA II UNIDAD N° 9: S “Diseño de fármacos: PROFÁRMACOS Dr. Mario Alfredo Quevedo Lab
FARMACOQUÍMICAFARMACOQUÍMICA II UNIDAD N° 9: S “Diseño de fármacos: PROFÁRMACOS Dr. Mario Alfredo Quevedo Lab

FARMACOQUÍMICAFARMACOQUÍMICA II

UNIDAD N° 9:

S

“Diseño de fármacos:

PROFÁRMACOS

Dr. Mario Alfredo Quevedo Lab. Química Medicinal Dpto. de Farmacia - Fac. Ciencias Químicas U.N.C. - ARGENTINA.

de Farmacia - Fac. Ciencias Químicas U.N.C. - ARGENTINA. MedChemLabMedChemLab Investigación y Docencia FCQ -UNC,

MedChemLabMedChemLab

Investigación y Docencia FCQ -UNC, Argentina

MA - 2014Quevedo,

QUEQUE ESES UNUN PROFÁRMACO?PROFÁRMACO?

MA - 2014 Quevedo, QUEQUE ESES UNUN PROFÁRMACO?PROFÁRMACO? S
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MA - 2014 Quevedo, QUEQUE ESES UNUN PROFÁRMACO?PROFÁRMACO? S
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MA - 2014Quevedo,

QUEQUE ESES UNUN PROFÁRMACO?PROFÁRMACO?

S
S

MA - 2014Quevedo,

QUEQUE ESES UNUN PROFÁRMACO?PROFÁRMACO?

DISEÑODISEÑO YY OPTIMIZACIÓNOPTIMIZACIÓN DEDE FÁRMACOSFÁRMACOS

Un rmaco ideal es aquel que presenta una máxima actividad biológica, es fácil de formular, presenta buena absorción, tiene propiedades ADME adecuadas, es eliminado en tasas suficientes. Y además es de bajo costo!

S Farmacocinética Farmacodinámica Farmacéutica
S
Farmacocinética
Farmacodinámica
Farmacéutica
es eliminado en tasas suficientes. Y además es de bajo costo! S Farmacocinética Farmacodinámica Farmacéutica

MA - 2014Quevedo,

QUEQUE ESES UNUN PROFÁRMACO?PROFÁRMACO?

DISEÑODISEÑO YY OPTIMIZACIÓNOPTIMIZACIÓN DEDE FÁRMACOSFÁRMACOS

Descubrimiento de un líder

Situación de compromiso

Diseño de análogos

S Farmacocinética Farmacodinámica Farmacéutica
S
Farmacocinética
Farmacodinámica
Farmacéutica
de un líder Sit uac ión d e comprom i so Diseño de análogos S Farmacocinética

MA - 2014Quevedo,

QUEQUE ESES UNUN PROFÁRMACO?PROFÁRMACO?

DISEÑODISEÑO YY OPTIMIZACIÓNOPTIMIZACIÓN DEDE FÁRMACOSFÁRMACOS

Descubrimiento de un líder

Situación de compromiso

Diseño de análogos

S ProfármacosProfármacos
S
ProfármacosProfármacos

MA - 2014 - 2014

Quevedo MA

Quevedo,

MA - 2014 - 2014 Quevedo MA Quevedo, IndiceIndice de de contenidos contenidos 1. Conce p
MA - 2014 - 2014 Quevedo MA Quevedo, IndiceIndice de de contenidos contenidos 1. Conce p

IndiceIndice dede contenidoscontenidos

1. Concepto de Profármaco.

2. Tipos de profármacos.

3. Racionalidad en el diseño de prormacos.

4. Campos de aplicación de los profármacos

S

5. Antecedentes de aplicación.

6. Prormacos en uso cnico actual.

7. El profármaco en la industria farmacéutica

*. CONCLUSIONES

- C.G. WERMUTH, “The Practice of Medicinal Chemistry”, Academic Press, N. York. a) 1996. b) 2006

- J.A. GALBIS PÉREZ, “Panorama Actual de la Química Farmacéutica”, Universidad de Sevilla, España, 2000.

1.1. Concepto de Profármaco PROFÁRMACOPROFÁRMACO Alb i Toxicity”. Nature 1958, 182 (4633), 421-423. er ,
1.1. Concepto de Profármaco
PROFÁRMACOPROFÁRMACO
Alb
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Toxicity”. Nature 1958, 182 (4633), 421-423.
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como tales (o es muy baja), sino que requiere de un proceso de
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S
BIOACTIVBIOACTIVACIÓNACIÓN
MA - 2014Quevedo,

MA - 2014Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 1. 1. Concepto de Profármaco PROFÁRMACOPROFÁRMACO La hipótesis central en el diseño

1.1. Concepto de Profármaco

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

La hipótesis central en el diseño de profármacos radica en que la molécula que presenta una determinada acción biológica (Farmacodinamia), no necesariamente es la misma que presenta las propiedades óptimas para alcanzar el receptor biológico dentro del organismo (Farmacocinética)

S

Estrategia que utiliza el organismo

biológico dentro del organismo ( Farmacocinética ) S Estrate g ia q ue utiliza el or
biológico dentro del organismo ( Farmacocinética ) S Estrate g ia q ue utiliza el or

Esteroide sulfatasa

1. 1. Concepto de Profármaco PROFÁRMACOPROFÁRMACO La hipótesis central en el diseño de profármacos radica

1.1. Concepto de Profármaco

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

La hipótesis central en el diseño de profármacos radica en que la molécula que presenta una determinada acción biológica (Farmacodinamia), no necesariamente es la misma que presenta las propiedades óptimas para alcanzar el receptor biológico dentro del organismo (Farmacocinética)

S

Estrategia que utiliza el organismo Hexokinases MA - 2014Quevedo,
Estrategia que utiliza el organismo
Hexokinases
MA - 2014Quevedo,
1. 1. Concepto de Profármaco PROFÁRMACOPROFÁRMACO La hipótesis central en el diseño de profármacos radica

1.1. Concepto de Profármaco

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

La hipótesis central en el diseño de profármacos radica en que la molécula que presenta una determinada acción biológica (Farmacodinamia), no necesariamente es la misma que presenta las propiedades óptimas para alcanzar el receptor biológico dentro del organismo (Farmacocinética)

S

Estrategia que utiliza el organismo

MA - 2014Quevedo,
MA - 2014Quevedo,

MA - 2014

Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 1. 1. Concepto de Profármaco PROFÁRMACOPROFÁRMACO La hipótesis central en el diseño

1.1. Concepto de Profármaco

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

La hipótesis central en el diseño de profármacos radica en que la molécula que presenta una determinada acción biológica (Farmacodinamia), no necesariamente es la misma que presenta las propiedades óptimas para alcanzar el receptor biológico dentro del organismo (Farmacocinética)

S

Estrategia que utiliza el organismo

BIOACTIVBIOACTIVACIÓNACIÓN

( Farmacocinética ) S Estrate g ia q ue utiliza el or g anismo BIOACTIVBIOACTIVACIÓNACIÓN RACIONALIDADRACIONALIDAD

RACIONALIDADRACIONALIDAD

MA - 2014

Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 1. 1. Concepto de Profármaco PROFÁRMACOPROFÁRMACO BIOACTIVACIÓN Proceso Químico Proc. Hidrolítico

1.1. Concepto de Profármaco

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

BIOACTIVACIÓN

Proceso Químico

Proc. Hidrolítico

Proc. No-Hidrolítico

S

Proceso Enzimático

Proc. Hidrolítico

Proc. No-Hidrolítico

BIOACTIVBIOACTIVACIÓNACIÓN

S Proceso Enzimático Proc. Hidrolítico Proc. No-Hidrolítico BIOACTIVBIOACTIVACIÓNACIÓN RACIONALIDADRACIONALIDAD

RACIONALIDADRACIONALIDAD

MA - 2014Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 2. 2. Tipos de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO “ Unidas a Transportador ” Deben

2.2. Tipos de profármacos

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

Quevedo, 2. 2. Tipos de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO “ Unidas a Transportador ” Deben ser sometidas a

Unidas a Transportador

Deben ser sometidas a una especie de proceso inverso a las reacciones metabólicas de Fase II (Conjugación). Se libera un fragmento de la molécula.

Bioprecursores

S Deben ser sometidas a una especie de proceso inverso a las reacciones metabólicas de Fase I (Funcionalización). Se modifica un grupo funcional.

MA - 2014Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 2. 2. Tipos de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO “Macromoleculares” Son conjugados con

2.2. Tipos de profármacos

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

Quevedo, 2. 2. Tipos de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO “Macromoleculares” Son conjugados con macromoléculas ,

“Macromoleculares”

Son conjugados con macromoléculas, como p polietilenglicol

or ejem lo el

p

“Con Anticuerpos”

S

Combinaciones de fármacos con anticuerpos monoclonales.

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MA - 2014 Quevedo, 2. 2. Tipos de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO - - Profármacos Profármacos unidos unidos

2.2. Tipos de profármacos

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

-- ProfármacosProfármacos unidosunidos aa unun transportadortransportador

Fármaco

Transportador

Unión Directa

Fármaco

S

Espaciador

Transportador

Unión con espaciador

Consideraciones:

Naturaleza química de la unión Fármaco-Transportador

2. 2. Tipos de profármacos Naturaleza de la unión Fármaco-Transportador S Consideraciones: Naturaleza química de

2.2. Tipos de profármacos

Naturaleza de la unión Fármaco-Transportador S Consideraciones: Naturaleza química de la unión
Naturaleza de la unión Fármaco-Transportador
S
Consideraciones:
Naturaleza química de la unión
Fármaco-Transportador
Quevedo,
MA - 2014

MA - 2014

Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 2. 2. Tipos de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO - - Profármacos Profármacos unidos unidos

2.2. Tipos de profármacos

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

-- ProfármacosProfármacos unidosunidos aa unun transportadortransportador

Fármaco

Transportador

Unión Directa

Fármaco

S

Espaciador

Transportador

Unión con espaciador

Consideraciones:

Identidad y destino biológico del transportador (y espaciador).

MA - 2014

Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 2. 2. Tipos de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO - - Profármacos Profármacos unidos unidos

2.2. Tipos de profármacos

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

-- ProfármacosProfármacos unidosunidos aa unun transportadortransportador

Fármaco

Transportador

Unión Directa

Consideraciones:

Fármaco2

S

Sustrato

Sin función

Identidad y destino biológico del transportador (y espaciador).

Sinergia en el mecanismo farmacológico

Requerido para la reacción

2. 2. Tipos de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO - Bioprecursores El profármaco presenta un “punto metabólico

2.2. Tipos de profármacos

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

- Bioprecursores

de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO - Bioprecursores El profármaco presenta un “punto metabólico blando”

El profármaco presenta un “punto metabólico blando” susceptible a sufrir reacciones químicas homólogas a las de Fase I de metabolismo (oxidación, reducción, ruptura de anillos, etc)

S

RacionalidadRacionalidad deldel diseñodiseño

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Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 2. 2. Tipos de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO - Profármacos unidos a macromoléculas

2.2. Tipos de profármacos

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

- Profármacos unidos a macromoléculas

- Profármacos unidos a macromoléculas Polietilenglicol Funcionalización con APIs S E s homól
- Profármacos unidos a macromoléculas Polietilenglicol Funcionalización con APIs S E s homól

Polietilenglicol

Funcionalización con APIs

S
S

Es homólogo a un prormacos unido a un transportador. Se puede considerar una familia aparte dada la utilizada en matrices de liberación.

MA - 2014

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MA - 2014 Quevedo, 2. 2. Tipos de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO - Profármacos unidos a anticuerpos monoclonales

2.2. Tipos de profármacos

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

- Profármacos unidos a anticuerpos monoclonales

S
S

Funcionalización con APIs

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MA - 2014 Quevedo, 3. 3. Racionalidad en el diseño de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO Farmacóforo Complemento

3.3. Racionalidad en el diseño de profármacos

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

Farmacóforo

diseño de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO Farmacóforo Complemento molecular S Receptor Efecto Efecto Terapéutico

Complemento

molecular

S

profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO Farmacóforo Complemento molecular S Receptor Efecto Efecto Terapéutico Terapéutico

Receptor

Efecto

Efecto

Terapéutico

Terapéutico

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MA - 2014 Quevedo, 3. 3. Racionalidad en el diseño de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO Farmacóforo S Complemento

3.3. Racionalidad en el diseño de profármacos

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

Farmacóforo

diseño de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO Farmacóforo S Complemento molecular -Fragmento -Transportador
diseño de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO Farmacóforo S Complemento molecular -Fragmento -Transportador
diseño de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO Farmacóforo S Complemento molecular -Fragmento -Transportador

S

Complemento

molecular

-Fragmento -Transportador

-Complemento2

Complemento molecular -Fragmento -Transportador -Complemento2 Receptor Efecto E f e c t o Terapéutico Terapéutico

Receptor

Efecto

Efecto

Terapéutico

Terapéutico

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MA - 2014 Quevedo, 3. 3. Racionalidad en el diseño de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO S Receptor Efecto

3.3. Racionalidad en el diseño de profármacos

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

3. 3. Racionalidad en el diseño de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO S Receptor Efecto Efecto Terapéutico Terapéutico

S

3. 3. Racionalidad en el diseño de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO S Receptor Efecto Efecto Terapéutico Terapéutico

Receptor

Efecto

Efecto

Terapéutico

Terapéutico

MA - 2014

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MA - 2014 Quevedo, 3. 3. Racionalidad en el diseño de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO Diseño del “carrier”

3.3. Racionalidad en el diseño de profármacos

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

Diseño del

“carrier”

molecular

PROFÁRMACOPROFÁRMACO Diseño del “carrier” molecula r S La Química Orgánica y la Farmacocinética se

S

La Química Orgánica y la Farmacocinética se encuentran estrechamente relacionadas en el campo de las prodrogas.

relacionadas en el cam po de las p rodro g as. Em iri mp r a

Em iri

mp r a

*

en el cam po de las p rodro g as. Em iri mp r a *

*

Racionalidad

*- Huttunen, K. M.; Raunio, H.; Rautio, J. Prodrugs-from serendipity to rational design. Pharmacol. Rev. 2011, 63 (3), 750-771.

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MA - 2014 Quevedo, 3. 3. Racionalidad en el diseño de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO “ Algunos requerimientos

3.3. Racionalidad en el diseño de profármacos

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

Algunos requerimientos

La velocidad, extensión y sitio de ruptura del enlace covalente definirá la utilidad del profármaco.

enlace covalente definirá la utilidad del profármaco. S El fragmento que se adiciona a un profármaco
enlace covalente definirá la utilidad del profármaco. S El fragmento que se adiciona a un profármaco

S

enlace covalente definirá la utilidad del profármaco. S El fragmento que se adiciona a un profármaco
enlace covalente definirá la utilidad del profármaco. S El fragmento que se adiciona a un profármaco

El fragmento que se adiciona a un profármaco no debe presentar toxicidad, y su destino en el organiso debe ser conocido o evaluado

MA - 2014

Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 3. 3. Racionalidad en el diseño de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO “ Algunos requerimientos

3.3. Racionalidad en el diseño de profármacos

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

Algunos requerimientos

La velocidad, extensión y sitio de ruptura del enlace covalente definirá la utilidad del profármaco.

enlace covalente definirá la utilidad del profármaco. S Para optimizar la tasa de clivaje del enlace
enlace covalente definirá la utilidad del profármaco. S Para optimizar la tasa de clivaje del enlace

S

enlace covalente definirá la utilidad del profármaco. S Para optimizar la tasa de clivaje del enlace
enlace covalente definirá la utilidad del profármaco. S Para optimizar la tasa de clivaje del enlace

Para optimizar la tasa de clivaje del enlace (ataque químico y/o enzimático), el conocimiento del mecanismo y proceso específico involucrado es altamente deseado”

El fragmento que se adiciona a un profármaco no debe presentar toxicidad, y su destino en el organiso debe ser conocido o evaluado

MA - 2014Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 3. 3. Racionalidad en el diseño de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO Bioactivación Antes de

3.3. Racionalidad en el diseño de profármacos

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

Bioactivación

Antes de la absorción

Durante la absorción

Luego de la absorción

S

S

Durante la distribución

En el tejido blanco

RACIONALIZARRACIONALIZAR

En la diana biológica

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MA - 2014 Quevedo, 3. 3. Racionalidad en el diseño de profármacos PROFÁRMACOPROFÁRMACO Bioactivación Factores que

3.3. Racionalidad en el diseño de profármacos

PROFÁRMACOPROFÁRMACO

Bioactivación Factores que pueden disparar la activación de profármaco

Cambios en el entorno químico

S

Cambios en el entorno enzimático

Fenómeno dirigido desde el exterior

RACIONALIZARRACIONALIZAR

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MA - 2014 Quevedo, 4. 4. Campos de aplicación de los profármacos PROFÁRMACOSPROFÁRMACOS Propiedades Propiedades

4.4. Campos de aplicación de los profármacos

PROFÁRMACOSPROFÁRMACOS

PropiedadesPropiedades optimizablesoptimizables

Solubilidad Acuosa

Penetración a través de membranas

Unión a proteínas plasmáticas

Selectividad por diversos tejidos

Metabolismo Programado

Difusión Pasiva

S Transporte facilitado

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MA - 2014 Quevedo, 4. 4. Campos de aplicación de los profármacos PROFÁRMACOSPROFÁRMACOS

4.4. Campos de aplicación de los profármacos

PROFÁRMACOSPROFÁRMACOS

CaracterísticasCaracterísticas idealesideales

- Formurm laciónn favorar ble

- Propiedades LADME adecuadas al problema

S

- Estabilidad en la forma farmacéutica

- Velocidad y extensión de regeneración adecuada

- Solución implementable a escala industrial.

MA - 2014

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MA - 2014 Quevedo, 5. Antecedentes de aplicación. Evaluación de AINES: Inicios de Serendipia ilid A

5. Antecedentes de aplicación.

Evaluación de AINES: Inicios de Serendipia

de aplicación. Evaluación de AINES: Inicios de Serendipia ilid A (Antifebrin®, 1867) ce an t a
de aplicación. Evaluación de AINES: Inicios de Serendipia ilid A (Antifebrin®, 1867) ce an t a

ilid

A (Antifebrin®, 1867)

ce an

t

a

Hidroxilación

aromática

ilid A (Antifebrin®, 1867) ce an t a Hidroxilación aromática S O-deal uilación q Paracetamol Fenacetina
ilid A (Antifebrin®, 1867) ce an t a Hidroxilación aromática S O-deal uilación q Paracetamol Fenacetina
S
S

O-deal uilación

q

ilid A (Antifebrin®, 1867) ce an t a Hidroxilación aromática S O-deal uilación q Paracetamol Fenacetina
ilid A (Antifebrin®, 1867) ce an t a Hidroxilación aromática S O-deal uilación q Paracetamol Fenacetina

Paracetamol

Fenacetina

(1887)

ilid A (Antifebrin®, 1867) ce an t a Hidroxilación aromática S O-deal uilación q Paracetamol Fenacetina

MA - 2014

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MA - 2014 Quevedo, 5. Antecedentes de aplicación. Evaluación de AINES: Inicios de Serendipia Inhibidor irreversible

5. Antecedentes de aplicación.

Evaluación de AINES: Inicios de Serendipia

de aplicación. Evaluación de AINES: Inicios de Serendipia Inhibidor irreversible de COX-1 y COX-2 Á cido
de aplicación. Evaluación de AINES: Inicios de Serendipia Inhibidor irreversible de COX-1 y COX-2 Á cido

Inhibidor irreversible de COX-1 y COX-2

de Serendipia Inhibidor irreversible de COX-1 y COX-2 Á cido Acetilsalicílico S H idrólisis Á cido
de Serendipia Inhibidor irreversible de COX-1 y COX-2 Á cido Acetilsalicílico S H idrólisis Á cido

Ácido Acetilsalicílico

S

Hidrólisis

Ácido Salicílico

Inhibidor reversible de síntesis de prostaglandinas

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MA - 2014 Quevedo, 5. Antecedentes de aplicación. Antibióticos: Primeras aplicaciones intencionales Parke-Davis

5. Antecedentes de aplicación.

Antibióticos: Primeras aplicaciones intencionales

Parke-Davis (1950´s)

OH OH S Cl HN O N Cl 2 O
OH
OH
S
Cl
HN
O N
Cl
2
O

CloranfenicolCloranfenicol

- Sabor muy desagradable

- Escasa solubilidad en medios acuosos

MA - 2014

Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 5. Antecedentes de aplicación. Antibióticos: Primeras aplicaciones intencionales Parke-Davis

5. Antecedentes de aplicación.

Antibióticos: Primeras aplicaciones intencionales

Parke-Davis (1950´s)

OH OH S Cl HN O N Cl 2 O
OH
OH
S
Cl
HN
O N
Cl
2
O

CloranfenicolCloranfenicol

Aumentar solubilidad y administrar por vía sistémica

Disminuir la solubilidad y formular suspensiones

MA - 2014

Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 5. Antecedentes de aplicación. Antibióticos: Primeras aplicaciones intencionales Parke-Davis

5. Antecedentes de aplicación.

Antibióticos: Primeras aplicaciones intencionales

Parke-Davis (1950´s)

OH OH S Cl HN O N Cl 2 O
OH
OH
S
Cl
HN
O N
Cl
2
O

CloranfenicolCloranfenicol

Aumentar solubilidad y administrar por vía sistémica

Disminuir la solubilidad y formular suspensiones

MA - 2014

Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 5. Antecedentes de aplicación. Antibióticos: Primeras aplicaciones intencionales Parke-Davis

5. Antecedentes de aplicación.

Antibióticos: Primeras aplicaciones intencionales

Parke-Davis (1950´s)

O C CH 2 CH 2 COOH OH O S Cl NH NO 2 Cl
O
C
CH 2 CH 2 COOH
OH
O
S
Cl
NH
NO 2
Cl
O

SuccinatoSuccinato dede CloranfenicolCloranfenicol

- Administración endovenosa - Soluciones para tratamiento oftálmico

MA - 2014Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 5. Antecedentes de aplicación. Antibióticos: Primeras aplicaciones intencionales Parke-Davis

5. Antecedentes de aplicación.

Antibióticos: Primeras aplicaciones intencionales

Parke-Davis (1950´s)

NO 2

OH

S

NH

O

C (CH 2 ) 15 CH 3

O

O

Cl

Cl

PalmitatoPalmitato dede CloranfenicolCloranfenicol

- Suspensiones para tratamiento pediátrico

Quevedo,

Quevedo, 6. Profármacos en uso clínico actual. Fármacos anti-HIV: Amprenavir Agenerase ® (GlaxoSmithKline) S AmAmpp

6. Profármacos en uso clínico actual.

Fármacos anti-HIV: Amprenavir

Agenerase® (GlaxoSmithKline)

anti-HIV: Amprenavir Agenerase ® (GlaxoSmithKline) S AmAmpp renavirrenavir   Inhibidor de Proteasa del HIV
S
S

AmAmpprenavirrenavir

 

Inhibidor de Proteasa del HIV

 

MA - 2014

P

t

t

d

1996 A

b

d

1999

a en a

o en

,

pro

a

o en

Muy baja solubilidad (0,04 mg/mL)

Cápsulas de gelatina blanda (1g) conteniendo 150 mg Dosis: 1200 mg / 2 veces x día 8 cápsulas / 2 veces x día

MA - 2014

Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 6. Profármacos en uso clínico actual. Fármacos anti-HIV: Amprenavir Lexiva ® (GlaxoSmithKline)

6. Profármacos en uso clínico actual.

Fármacos anti-HIV: Amprenavir

Lexiva® (GlaxoSmithKline)

Fármacos anti-HIV: Amprenavir Lexiva ® (GlaxoSmithKline) S FosamFosampprenavirrenavir Fosfatasa Intestinal Inhibidor
S FosamFosampprenavirrenavir
S
FosamFosampprenavirrenavir

Fosfatasa Intestinal

S FosamFosampprenavirrenavir Fosfatasa Intestinal Inhibidor de Proteasa del HIV Patentado en 2002, Aprobado

Inhibidor de Proteasa del HIV

Patentado en 2002, Aprobado en 2003

Moderada solubilidad (>0,30 mg/mL)

Comprimidos de 700 mg conteniendo 600 mg Dosis: 1200 mg / 2 veces x día 2 comprimidos / 2 veces x día

MA - 2014Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 6. Profármacos en uso clínico actual. Fármacos anti-HIV: Amprenavir AmprenavirAmprenavir ((AA

6. Profármacos en uso clínico actual.

Fármacos anti-HIV: Amprenavir

AmprenavirAmprenavir

((AAgenerasegenerase®)®)

GlaxoSmithKline

FosamprenavirFosamprenavir

((LLexexiivava®)®)

-Aspectos económicos de produccn -Adherencia del paciente - Extensión de patentes

S

HAART para 35 millones de personas

cos d e pro d ucc ió n -Adherencia del paciente - Extensión de p atentes

MA - 2014

Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 6. Profármacos en uso clínico actual. Fármacos anti-HIV: Amprenavir AmAmpp renavirrenavir (

6. Profármacos en uso clínico actual.

Fármacos anti-HIV: Amprenavir

AmAmpprenavirrenavir

((AgeneraseAgenerase®)®)

FosamFosampprenavirrenavir

((LexivaLexiva®)®)

(insoluble)

(soluble)

(soluble)

(insoluble)

“Enzyme-Mediated Cancer Imaging and Therapy” (EMCIT)

S
S

Pospisil, P.; Wang, K.; Al Aowad, A. F.; Iyer, L. K.; Adelstein, S. J.; Kassis, A. I. Computational modeling and experimental evaluation of a novel prodrug for targeting the extracellular space of prostate tumors. Cancer Res. 2007, 67 (5), 2197-2205.

MA - 2014Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 6. Profármacos en uso clínico actual. Fármacos antiácidos: Omeprazol Ulcozol® (Bagó) Puente

6. Profármacos en uso clínico actual.

Fármacos antiácidos: Omeprazol

Ulcozol® (Bagó)

Puente disulfuro a la H+/K+ ATPasa

S
S

Conversión química catalizada por ácido

MA - 2014Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 6. Profármacos en uso clínico actual. Antiagregantes plaquetarios: Clopidogrel Plavix ®

6. Profármacos en uso clínico actual.

Antiagregantes plaquetarios: Clopidogrel

Plavix ® (Sanofi-Aventis)

S ClopidogrelClopidogrel
S
ClopidogrelClopidogrel
6. Profármacos en uso clínico actual. Antiagregantes plaquetarios: Clopidogrel Plavix ® (Sanofi-Aventis) S

6. Profármacos en uso clínico actual.

Antiagregantes plaquetarios: Clopidogrel

clínico actual. Antiagregantes plaquetarios: Clopidogrel Plavix ® (Sanofi-Aventis) S ClopidogrelClopidogrel CYP450
clínico actual. Antiagregantes plaquetarios: Clopidogrel Plavix ® (Sanofi-Aventis) S ClopidogrelClopidogrel CYP450

Plavix ® (Sanofi-Aventis)

S ClopidogrelClopidogrel
S
ClopidogrelClopidogrel

CYP450

CYP450
Metabolito Activo Quevedo, MA - 2014
Metabolito Activo
Quevedo,
MA - 2014

Hidrólisis

MA - 2014

Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 6. Profármacos en uso clínico actual. Antiagregantes plaquetarios: Clopidogrel Plavix ®

6. Profármacos en uso clínico actual.

Antiagregantes plaquetarios: Clopidogrel

Plavix ® (Sanofi-Aventis)

S ClopidogrelClopidogrel
S
ClopidogrelClopidogrel

Inactivo y se elimina

S

H

N

Cl

O

OH

MA - 2014Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 6. Profármacos en uso clínico actual. Terapia Fotodinámica: Porfímeros Photofrin ® (QLT

6. Profármacos en uso clínico actual.

Terapia Fotodinámica: Porfímeros

Photofrin ® (QLT Phototherapeutics Inc.)

S
S
6. Profármacos en uso clínico actual. Terapia Fotodinámica: Porfímeros Photofrin ® (QLT Phototherapeutics Inc.) S

MA - 2014Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 6. Profármacos en uso clínico actual. “DRUG “DRUG TARGETING” TARGETING” por por

6. Profármacos en uso clínico actual.

“DRUG“DRUG TARGETING”TARGETING” porpor tejidotejido

Células Tumorales

Células Hipóxicas

BIOACTIVBIOACTIVACIÓNACIÓN

RACIONALIDADRACIONALIDAD

Hígado

S
S

Cerebro

Intestino

NUEVANUEVA FUNCIÓNFUNCIÓN

Médula Ósea

6. Profármacos en uso clínico actual. “DRUG “DRUG TARGETING” TARGETING” por por tejidotejido Aplicación a

6. Profármacos en uso clínico actual.

“DRUG“DRUG TARGETING”TARGETING” porpor tejidotejido

Aplicación a Células Tumorales

S (Prodrug Monotherapy) MA - 2014Quevedo,
S
(Prodrug Monotherapy)
MA - 2014Quevedo,
6. Profármacos en uso clínico actual. “DRUG “DRUG TARGETING” TARGETING” por por tejidotejido Aplicación a

6. Profármacos en uso clínico actual.

“DRUG“DRUG TARGETING”TARGETING” porpor tejidotejido

Aplicación a Células Tumorales

S (Prodrug Monotherapy) MA - 2014Quevedo,
S
(Prodrug Monotherapy)
MA - 2014Quevedo,
6. Profármacos en uso clínico actual. “DRUG “DRUG TARGETING” TARGETING” por por tejidotejido Aplicación a

6. Profármacos en uso clínico actual.

“DRUG“DRUG TARGETING”TARGETING” porpor tejidotejido

Aplicación a Células Tumorales

S (Prodrug Monotherapy) MA - 2014Quevedo,
S
(Prodrug Monotherapy)
MA - 2014Quevedo,
6. Profármacos en uso clínico actual. “DRUG “DRUG TARGETING” TARGETING” por por tejidotejido Aplicación a

6. Profármacos en uso clínico actual.

“DRUG“DRUG TARGETING”TARGETING” porpor tejidotejido

Aplicación a Células Tumorales

“DRUG “DRUG TARGETING” TARGETING” por por tejidotejido Aplicación a Células Tumorales S MA - 2014Quevedo,
S
S
MA - 2014Quevedo,
MA - 2014Quevedo,

MA - 2014

Quevedo,

MA - 2014 Quevedo, 7. El profármaco en la industria farmacéutica Una entrevista virtual * Stella,

7. El profármaco en la industria farmacéutica

Una entrevista virtual

en la industria farmacéutica Una entrevista virtual * Stella, V. J., Prodrugs: Challenges and Rewards .

* Stella, V. J., Prodrugs: Challenges and Rewards. Springer: 2007.

S

Consultor Ind. Farmacéutica

Inventor de: Fosfofenitoína, Fospropofol, Viread® (Fumarato de disoproxil tenofovir)

- Cuando

descubrimiento y optimización de IFAs?

- El desarrollo de un profármaco, aumenta el tiempo y costos de desarrollo del producto?

se

decide

iniciar

el

desarrollo

de

un

profármaco

en

un

programa

de

- Qué tipo de dificultades son esperables a diferencia de un programa estándar?

- Las

profármacos?

industrias

farmacéuticas

deben

organizar

equipos

de

trabajo

dedicados

a

- Qué chances tienen las empresas chicas vs. las empresas grandes?

MA - 2014

Quevedo,

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

ProfármacosProfármacos S
ProfármacosProfármacos
S
CONCLUSIONESCONCLUSIONES ProfármacosProfármacos S Constituye una herramienta de diseño de gran utilidad para

Constituye una herramienta de diseño de gran utilidad para dirigir el fármaco a su destino biológico.

MA - 2014

Quevedo,

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

ProfármacosProfármacos S
ProfármacosProfármacos
S
CONCLUSIONESCONCLUSIONES ProfármacosProfármacos S Cualquier fenómeno que se interponga en la bioactivación
CONCLUSIONESCONCLUSIONES ProfármacosProfármacos S Cualquier fenómeno que se interponga en la bioactivación

Cualquier fenómeno que se interponga en la bioactivación cambia completamente la utilidad terapéutica del profármaco

MA - 2014

Quevedo,

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

ProfármacosProfármacos S
ProfármacosProfármacos
S
CONCLUSIONESCONCLUSIONES ProfármacosProfármacos S Sería mas fácil no requerir bioactivación, aunque los

Sería mas fácil no requerir bioactivación, aunque los requerimientos farmacoterapéuticos a veces lo demandan .

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

PROFÁRMACOSPROFÁRMACOS

The Benchside

CONCLUSIONESCONCLUSIONES PROFÁRMACOSPROFÁRMACOS The Benchside The Bedside FIN MA - 2014Quevedo,

The Bedside

FIN MA - 2014Quevedo,
FIN
MA - 2014Quevedo,
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