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La metformina y el ejercicio en la diabetes tipo 2

El examen de las interacciones modalidad de tratamiento



Abstracto
OBJETIVO Determinar el efecto de la metformina sobre la respuesta metablica aguda al ejercicio submximo, el
efecto del ejercicio sobre las concentraciones plasmticas de metformina, y la interaccin entre la metformina y el
ejercicio en la respuesta posterior a una comida estandarizada.
DISEO Y MTODOS DE INVESTIGACIN diez participantes con diabetes tipo 2 fueron reclutados para este estudio
cruzado aleatorio. La metformina o placebo se administr durante 28 das, seguido por la condicin alternativo para
28 das. En los ltimos 2 das de cada condicin, los participantes fueron evaluados durante un no ejercicio y un da
de ejercicio subsiguiente. El ejercicio se llev a cabo en la maana y participaron un total de 35 minutos realizadas
en tres intensidades submximas diferentes.
RESULTADOS La metformina aumenta la frecuencia cardaca y el lactato en plasma durante el ejercicio (tanto P
0,01), pero baj ndice de intercambio respiratorio ( P = 0,03), sin afectar el gasto energtico total, lo que sugiere un
aumento de la oxidacin de grasas. Las concentraciones plasmticas de metformina fueron mayores en varios, pero
no todos, los puntos de tiempo en el da del ejercicio en comparacin con el da no ejercicio. La respuesta glucmica
a una comida estandarizada se redujo por la metformina, pero la reduccin fue atenuada cuando se aadi ejercicio
(metformina interaccin ejercicio, P = 0,05). Niveles de glucagn fueron ms altas en el ejercicio combinado y
condiciones metformina.
CONCLUSIONES Este estudio revela varias maneras en que la metformina y ejercicio terapias pueden afectar a la
otra. Mediante el aumento de la frecuencia cardaca, la metformina podra dar lugar a la prescripcin de las cargas
de trabajo de ejercicio inferiores. Por otra parte, en las condiciones ensayadas, el ejercicio interfiere con el efecto
reductor de la glucosa de la metformina.
Se estima que hubo ms de 42 millones de recetas de metformina en los EE.UU. en 2009 (top 10 para medicamentos
genricos) ( 1 ). Junto con estas prescripciones, el ejercicio probablemente se haba recomendado a la mayora de
estos pacientes, ya que la terapia de metformina y el estilo de vida modificaciones se consideran el primer paso para
el tratamiento de la diabetes tipo 2 ( 2 ).
A pesar de la amplia literatura que examina los efectos de la metformina o ejercicio por separado,
sorprendentemente pocos estudios han examinado cmo se afectan entre s, o si su combinacin ofrece beneficios
aditivos. Existe cierta evidencia que sugiere que los beneficios del ejercicio y metformina no son aditivos. Por
ejemplo, en el Indian Diabetes Prevention Program, las reducciones en el riesgo de diabetes fue similar en el grupo
de modificacin del estilo de vida y la metformina combinada (-28,2%) en comparacin con la metformina (-26,4%) o
el estilo de vida por s solo (-28,5%) grupos ( 3 ). Adems, la metformina se ha sugerido recientemente para atenuar
el efecto sensibilizante a la insulina de ejercicio ( 4 ).
La contraccin muscular se conoce para dar lugar a las condiciones metablicas que conducen a la activacin de la
protena activada por AMP (AMPK), y existe una creciente evidencia de que la metformina tambin aumenta la
actividad de AMPK en el hgado, el msculo y otros tejidos ( 5 ). Recientemente, ha habido mucha atencin a
activadores AMPK como mimticos de ejercicio ( 6 ) y metformina ha demostrado mejorar la tolerancia al ejercicio
en las mujeres no diabticas con angina clnicamente definida ( 7 ).
Los objetivos del estudio exploratorio actual fueron tres: 1 ) para examinar el efecto de la metformina sobre el
metabolismo aguda y respuestas hormonales al ejercicio, 2 ) para examinar el efecto del ejercicio sobre las
concentraciones plasmticas de metformina, y 3 ) examinar la interaccin entre metformina y ejercicio agudo en la
posterior respuesta a una comida estandarizada.

DISEO Y MTODOS DE INVESTIGACIN
Los participantes
Diez voluntarios (ocho hombres y dos mujeres posmenopusicas) con diabetes tipo 2 fueron reclutados para este
estudio, que fue aprobado por la Junta de tica de Investigacin de Salud de la Universidad. Los participantes se
reunieron los siguientes criterios de elegibilidad: 1 ) entre 30 y 65 aos de edad; 2 ) que no tomaban medicacin
para bajar la glucosa o insulina; 3 ) no hay cambios en la actividad fsica durante los ltimos 3 meses y no pensando
en cambiar la medicacin, la actividad fsica, o la dieta en el transcurso del estudio; y 4 ) la HbA 1c 8%, presin
arterial en reposo 140/90 mmHg, el colesterol LDL 3,5 mmol / L, y el total: colesterol HDL 5,0.
Diseo del estudio
El estudio utiliz un diseo factorial y cada participante fue expuesto a 4 condiciones: 1 ) de metformina y ningn
ejercicio, 2 ) de metformina y de ejercicio, 3 ) con placebo y ningn ejercicio, y 4 ) con placebo y de ejercicio. El orden
de la metformina versus placebo condiciones fue aleatorio por personal no involucrado en el estudio, y se ocult la
asignacin en sobres cerrados hasta que los participantes completaron el estudio. Los participantes, el personal del
estudio, y los investigadores estaban cegados a la orden de las condiciones de placebo / metformina. La metformina
o placebo se administr durante 28 das, seguido inmediatamente por la condicin de suplente de 28 das. En los
ltimos 2 das de cada condicin (das 27 y 28), los participantes regresaron al Laboratorio de Fisiologa del Ejercicio
para una sesin de no ejercicio y ejercicio, respectivamente. El orden de estas sesiones no se determin al azar. El
ejercicio se realiza siempre en el da 28 ya que el efecto hipoglucemiante agudo del ejercicio puede persistir durante
al menos 24 h ( 8 ).

Protocolo de estudio
Durante el inicio del estudio, se realiz una prueba de esfuerzo con un electrocardiograma de 12 derivaciones
utilizando un protocolo de tapiz rodante Balke-Ware modificado. Cada participante se acerc a una velocidad de
auto-seleccionados, determinado como cmodo, pero rpido, mientras que el grado se increment en un 2% cada
minuto. La prueba se termin cuando el participante ya no poda continuar. Este protocolo se utiliz para determinar
el consumo mximo de oxgeno ( V O 2 pico ) y el umbral ventilatorio utilizando el mtodo V-slope.
Despus de la visita inicial, los participantes recibieron metformina o pastillas de placebo y se les pidi mantener su
rutina de actividad fsica y los hbitos alimenticios. Cada participante consumi 500 mg de metformina con el
desayuno durante la primera semana de la intervencin seguida de un aumento de 500 mg en cada una de las
semanas siguientes hasta 1000 mg se consumieron con el desayuno y la cena durante la semana 4 (total: 2.000 mg /
da).
En los das 27 y 28 de las condiciones de metformina y placebo, los participantes llegaron a la sala a las 8:00 DE LA
MAANA despus de un ayuno de 12 horas. La glucosa en ayunas se midi con un medidor de glucosa en la
computadora de mano (One Touch Ultra; LifeScan, Milpitas, CA), y luego los participantes comieron un desayuno
estandarizado (549 kcal, y el 56% de carbohidratos, 30% de grasa, 14% de protena) y tom sus pastillas asignadas. A
las 10:00 AM , un catter intravenoso se inserta en una vena antecubital mantuvo la patente con el 0,9% de solucin
salina estril y la primera muestra de sangre se recogi a las 10:20 AM . En el da 27 de las condiciones de
metformina y de placebo, los participantes se mantuvieron en reposo durante la duracin del perodo de prueba. A
las 10:45 AM del da 28 durante ambas condiciones, los participantes realizaron una serie de ejercicios que fueron
seleccionados para representar a diferentes intensidades, los modos y sistemas de energa. Comenzaron con 20
extensiones de la pierna mximos consecutivos y flexiones en un dinammetro isocintico Cybex II (Lumex). El test
isocintico fue incluido ya que se recomienda el ejercicio de resistencia para las personas con diabetes ( 9 ) y desde
la evaluacin isocintica ayuda a evitar las contracciones excntricas bajo carga, lo que puede inducir dao muscular
y el impacto de las pruebas de esfuerzo posteriores. La velocidad angular se fij en 180 s -1 (3,14 rads s -1), y
mediciones de par mximo, el par medio, y se calcula un ndice de fatiga.Despus de un perodo de descanso de 5
minutos, la primera de las tres series de ejercicios aerbicos comenzaron. Cada pelea fue separado por un perodo
de descanso de 5 minutos durante el cual las muestras de sangre fueron extradas desde el catter. Durante la
primera sesin de ejercicio, los participantes caminaron a 3.5 km / h, y 0% de grado de 15 min. Esto corresponde a la
velocidad de la marcha media estimada para los individuos con diabetes tipo 2 en las condiciones de vida libre
( 10 ). El segundo combate tambin dur 15 minutos y se complet a una velocidad y grado equivalente a una
intensidad inferior umbral ventilatorio medido de cada participante. La tercera pelea fue terminada con una
intensidad por encima de su umbral ventilatorio y dur 5 min.
Resultados metablicos tales como el volumen de oxgeno consumido ( V O 2 ) y el volumen de dixido de carbono
producido ( V CO 2 ) durante el ejercicio se midieron con un sistema Truemax metablica medida (Parvo Medics, Salt
Lake City, Uttah). Se midi la frecuencia cardaca (FC) con un monitor de frecuencia cardaca Polar (Polar elctrico,
Finlandia), y la tasa de esfuerzo percibido se estim con la escala de Borg.
A unos 20 minutos despus del ejercicio (a las 11:59 AM ), otra muestra de sangre fue tomada inmediatamente
antes de la comida estandarizada (556 kcal; 59% de carbohidratos, 22% de grasa, 19% de protena). Los participantes
se mantuvieron en el laboratorio, y las muestras de sangre fueron tomadas cada 30 min durante 2 h.
Cada muestra de sangre fue transferido primero en un tubo vacutainer con EDTA 10-ml. Posteriormente, 0,25 ml de
sangre completa se transfiri a 1,0 ml de cido perclrico enfriado con hielo 8%, y 2,0 ml se transfiri a un tubo con
67 l de aprotinina. El cido perclrico se ha aadido para la desproteinizacin como se requiere para el anlisis de
lactato. La aprotinina se aadi para eliminar proteasas conocidas para interferir con la determinacin de
glucagn. Los tubos se centrifugan y se enfra antes de ser trasladado a un congelador de -20 C hasta que se
completaron los ensayos. Lactato en suero, glucosa, y cidos grasos no esterificados (AGNE) se determinaron
enzimticamente con ensayos espectrofotomtricos. El glucagn y la insulina se midieron utilizando
radioinmunoensayo disponibles comercialmente (RIA) kits (Millipore, St. Charles, MO y el Inter de Medico,
Markham, Ontario, Canad, respectivamente).Todos los ensayos se realizaron por duplicado.
Las concentraciones de plasma de metformina se evaluaron en todas las muestras de plasma por una cromatografa
lquida de alto rendimiento. La concentracin de la solucin de fosfato utilizado en la fase mvil fue de 20 mmol /
L. El ensayo se valid con un lmite inferior de cuantificacin de 7,8 ng / mL metformina sobre la base de 0,1 ml de
plasma humano ( 11 ).

Variables de confusin potenciales
Los participantes completaron un recordatorio de 24 horas la comida para el da que precede a cada sesin de
evaluacin. Estos fueron analizados por contenido de caloras y macronutrientes utilizando SQL Food Processor
(Versin 8.3.0; ESHA Research, Salem, OR). La actividad fsica habitual durante cada intervencin de 4 semanas se
evalu mediante el cuestionario de Godin Tiempo Libre ( 12 ). Por ltimo, se pidi a los participantes que indicaran
su percepcin de que la intervencin (metformina o placebo) que acababan de terminar en una analgica visual de
150 mm, as como las escalas de sntomas tales como nuseas, dolor de cabeza, flatulencia, malestar abdominal e
indigestin.

Los anlisis estadsticos
Los anlisis se realizaron mediante ANOVA de medidas repetidas con orden de tratamiento aadido como factor
entre sujetos. Para simplificar la interpretacin, los das de las pruebas se dividieron en cuatro perodos: antes del
ejercicio, ejercicio, post entrenamiento y postlunch. El nmero de dentro-factores y niveles variaron entre estos
perodos (por ejemplo, postlunch era un 2 2 4 ANOVA factorial para examinar el efecto del ejercicio, la
metformina, y tiempo, respectivamente). La insulina, el glucagn, la glucosa, el lactato, y los AGNE de registro se
transform antes de los anlisis estadsticos para favorecer la normalidad de los residuales y la homogeneidad de la
varianza. Se presentan los datos medios desviaciones estndar no transformadas. Las pruebas estadsticas fueron
de dos colas y P valores de 0,05 fueron considerados significativos. Los anlisis estadsticos se realizaron con SPSS
18 (SPSS Inc., Chicago, IL).

RESULTADOS
Las caractersticas basales se presentan en la Tabla 1 Algunos informaron de leves a moderados efectos secundarios
gastrointestinales durante la intervencin metformina.; pero todos los participantes, excepto uno (la dosis de
metformina final, 1.500 mg / da) fueron capaces de tolerar la dosis mxima de 2000 mg / da durante la ltima
semana de la intervencin. La mitad de los participantes comenz con 28 das de metformina.

Tabla 1
Caractersticas de los participantes
El consumo de oxgeno ( V O 2 ), la relacin de intercambio respiratorio (RER), recursos humanos, y el ndice de
esfuerzo percibido (RPE) durante el ejercicio se muestran en la Tabla 2 . Hubo un efecto principal de la intensidad del
ejercicio (todos P 0,01) y ninguna interaccin efecto (todo P 0,18) para la V O 2 , RER, HR y RPE. El primero de 15
min pelea se realiz a 33,9 5,4% de V O 2 pico , el segundo combate de 15 minutos en promedio 67,2 7,3%
de V O 2 pico , y la tercera pelea de 5 min en promedio 79,4 8,8% de V O 2 pico . V O 2 no se vio afectada por la
metformina ( P = 0,60). Sin embargo, significa TCR fue menor en la condicin de metformina (0,96 0,02 vs 0,98
0,02; P = 0,03). Medios de la HR fue significativamente mayor en la condicin de metformina (124 9 vs 118 8
latidos por minuto [ppm]; P = 0,009). Las valoraciones subjetivas medias de esfuerzo percibido durante el ejercicio
fueron similares en las condiciones de metformina y placebo. Sin embargo, los participantes informaron de un mayor
esfuerzo percibido en su primer da de ejercicio, independientemente de si eran con metformina o placebo. Adems,
cuando se considera orden de tratamiento en los anlisis, RPE fue mayor en la condicin de metformina ( P = 0,03).

Tabla 2
Efecto de la metformina sobre los resultados relacionados con el ejercicio
Las concentraciones de plasma de metformina
Concentraciones de metformina en plasma fueron ms altos en el da del ejercicio en comparacin con el da no
ejercicio de 25 minutos antes del ejercicio (1.897 352 vs 1594 363 ng / mL; P = 0,02) y 20 min despus del
ejercicio (2.230 335 vs 1893 323 ng / ml; P = 0,01). Las concentraciones de plasma de metformina mostraron un
tiempo significativo por interaccin ejercicio ( P = 0,05) durante el perodo posprandial 2-H, con la concentracin de
metformina convertirse similares cerca del final del perodo de 2-h.
La glucosa en plasma, lactato, AGNE, insulina, glucagn y
La glucosa en ayunas fue inferior en la condicin de metformina en comparacin con la condicin de placebo (6,4
0,6 vs 7,2 0,6 mmol / L; P = 0,02). Como se muestra en la figura. 1 , la concentracin media de glucosa continu a
ser menor a lo largo del da en las condiciones metformina en comparacin con el placebo, con la diferencia de
convertirse estadsticamente significativa despus del ejercicio. De acuerdo con la muestra tomada inmediatamente
antes de la comida, el ejercicio disminuye la concentracin de glucosa en plasma en la condicin de placebo, pero no
en la condicin de metformina (-1,1 2,0 vs 0,1 1,1 mmol / L, respectivamente); Sin embargo, la metformina
interaccin ejercicio no fue significativa ( P = 0,17). La metformina interaccin ejercicio alcanz significacin
estadstica durante el perodo postlunch 2-h ( P = 0,05), lo que sugiere que el ejercicio provoc un aumento de la
respuesta de la glucemia en la condicin de metformina, pero no en la condicin de placebo.

Figura 1
Los datos se presentan como media desviacin estndar (a excepcin de la insulina: media SEM). Los anlisis se
ajustaron por orden de tratamiento (es decir, la metformina primero versus placebo primero). N = 9 o 10 NA, no
aplicable.; Mod, moderada; Vig, vigoroso; Ex, ejercicio. , metformina + nada de ejercicio; , metformina +
ejercicio; placebo + nada de ejercicio; placebo + ejercicio. * Efecto del ejercicio; efecto del tiempo; efecto de
la metformina; ejercicio por la interaccin de metformina; | | Ejercicio por la interaccin en tiempo; metformina
por la interaccin del tiempo.
A lo largo de la totalidad de las sesiones, las concentraciones de lactato fueron ms altos en la condicin de
metformina en comparacin con el placebo (todas P 0,05). Las concentraciones de lactato aument con el aumento
de la intensidad del ejercicio y permanecieron elevados durante 20 minutos despus del ejercicio
(tanto P <0,01). Concentraciones de NEFA tambin se incrementaron despus del ejercicio ( P <0,01).
Las concentraciones de insulina se redujeron por el ejercicio, pero fueron similares en la metformina versus placebo
condiciones durante todo el da, con la excepcin de concentraciones ms altas de insulina despus de la comida en
la condicin de placebo ( P <0,01). Concentraciones de glucagn se incrementaron en las condiciones de metformina
(todos P <0,01).

Variables de confusin potenciales
No hubo diferencias significativas en la ingesta total de caloras (1.906 293 vs 1.978 518 kcal; P = 0,51) o la
distribucin de macronutrientes en las 24 h que precede a las sesiones de prueba (todo P > 0,52). No hubo
diferencias en la cantidad de actividad fsica completado durante la metformina versus placebo condiciones (Godin
Leisure Time Cuestionario anotar 36 21 vs 52 36; P = 0,13). Los participantes no informaron experimentar
ninguna diferencia en los sntomas tales como malestar abdominal entre las condiciones. Los participantes
calificaron una mayor probabilidad de tomar metformina, mientras estaban en la condicin de la metformina en
comparacin con el placebo (89 40 vs 62 mm 47 mm en la escala analgica visual de 150 mm), pero la diferencia
no alcanz significacin estadstica ( P = 0,20). La masa corporal fue similar despus de la condicin de placebo de 28
das en comparacin con despus de comprobar la metformina de 28 das (86,7 19,0 vs 86,7 18,9 kg; P = 0,93).

CONCLUSIONES
En los aos 1960 y 1970, varios estudios han investigado el efecto de la metformina sobre el rendimiento del
ejercicio, debido a las preocupaciones sobre la acidosis lctica (vase la referencia 13 para una revisin
detallada).Aunque la combinacin de metformina y el ejercicio era percibido como seguro, el inters en esta rea ha
resurgido en los ltimos aos ( 4 , 7 , 14 , 15 ). El presente estudio es nico, ya que se centr en el ejercicio continuo
en varias intensidades submximas que son relevantes para los patrones de actividad de las personas con diabetes
tipo 2 y que se analiz la interaccin entre el ejercicio y la metformina sobre las respuestas glucmicas y hormonales
a una comida posterior.
Se encontr que la metformina aumenta la oxidacin de lpidos como lo demuestra un TCR ms bajo durante los tres
intensidades submximas de ejercicio. De acuerdo a las tablas de RER no proteicos, esto correspondera a un
aumento de la oxidacin de los lpidos del 16 al 26% del gasto total de energa al caminar en el 3,5 km / h. El
aumento de la oxidacin de lpidos se considera una adaptacin normal al ejercicio de entrenamiento. Sin embargo,
la metformina aumenta recursos humanos y de lactato concentraciones submximas, que son opuestas a la
direccin de los cambios esperados con el entrenamiento regular.En el estudio actual, los recursos humanos se
increment en una media de 6 ppm. Curiosamente, Sharoff et al. ( 4 ) tambin encontraron un aumento de la FC de
alrededor de 8 y 5 lpm durante el ejercicio a 65 y 85% de V O 2 pico , respectivamente; Sin embargo, en su estudio
del incremento de la FC no alcanz significacin estadstica. En nuestro estudio, tambin se observ un grado ms
alto de esfuerzo percibido en la condicin de la metformina, aunque los participantes fueron capaces de completar
las series de ejercicios. En conjunto, esto sugiere que la metformina tiene el potencial de reducir la intensidad del
ejercicio seleccionado de algunos pacientes desde el esfuerzo percibido y HR son modalidades de retroalimentacin
comunes y se utilizan con frecuencia para prescribir intensidades de ejercicio.
Aunque no se alcanz la significacin estadstica, el pico y la media de torque para la extensin de la rodilla fue
menor en la condicin de metformina. Torque significar inferior se puede haber esperado en base a las
concentraciones de ATP musculares reducidas observadas en la semana 4 de tratamiento con metformina en el
estudio de Musi et al. ( 16 ).
Las concentraciones mximas de metformina son tpicamente alcanzan 120-240 minutos despus de una dosis. En el
presente estudio, se observ una mayor concentracin de metformina en plasma 25 min antes del ejercicio y 20
minutos despus del ejercicio en comparacin con las muestras tomadas a la misma hora el da de descanso (150 y
225 min despus de la dosis). Las razones de estas concentraciones ms altas son desconocidos pero podran haber
sido causadas por las respuestas anticipatorias y el estrs al ejercicio, que se sabe que aumentan los recursos
humanos y la presin arterial, mientras que la redistribucin del flujo sanguneo a los tejidos como el msculo
esqueltico ( 17). Por lo tanto, la alteracin en el flujo sanguneo puede haber causado una disminucin transitoria
en la distribucin de frmaco a ciertos tejidos, incluyendo el hgado. De hecho, esto puede haber contribuido a la
reduccin del efecto hipoglucemiante de la metformina despus del ejercicio a pesar de que las concentraciones
plasmticas fueron superiores en algunos momentos de la hora.Un flujo sanguneo renal reducido podra aumentar
las concentraciones plasmticas de los frmacos como la metformina, que se elimina principalmente por va renal
( 18 ). Esto tambin puede haber contribuido a algunas de las concentraciones ms altas medidas en el grupo de
ejercicio, aunque slo una evaluacin ms completa de las concentraciones plasmticas de metformina y
recuperacin urinaria podra responder a esta pregunta. Una limitacin del estudio es que las tres muestras de
sangre tomadas inmediatamente despus de cada sesin de ejercicio aerbico no fueron tomadas en los momentos
correspondientes de los das no ejercicio.
Aunque algunos estudios previos haban sugerido que los efectos del ejercicio y metformina sobre la sensibilidad a la
insulina ( 4 ) o en el riesgo de diabetes ( 3 ) no son aditivos, nuestros resultados sugieren que, en algunas
condiciones, la combinacin puede, de hecho, ser menos eficaz en la reduccin de la respuesta glucmica a una
comida que la metformina sola. Las razones de esto no estn claras, pero pueden estar relacionados con la fuerte
respuesta contrarreguladora cuando los dos se combinaron. En nuestro estudio, las concentraciones de glucagn
alcanzaron su punto mximo inmediatamente antes del almuerzo y fueron ms altas en la metformina combinada y
condiciones de ejercicio. En apoyo de la idea de que la produccin de glucosa se puede haber incrementado en las
concentraciones de glucagn superiores, Sharoff et al. ( 4 ) mostr que la produccin de glucosa heptica se
increment 2 h despus del ejercicio con metformina, sin cambios por la metformina sola, y disminuy por el
ejercicio solo ( 4 ). Las importantes diferencias entre nuestro estudio y Sharoff et al. ( 4 ) es que en los participantes
del estudio eran estos ltimos no diabtica y de 2 a 3 semanas de uso de la metformina no parecen alterar la
sensibilidad a la insulina o la concentracin de glucosa en reposo. No obstante, en conjunto estos estudios
proporcionan una visin interesante sobre la homeostasis de la glucosa despus de la metformina y el ejercicio.
La falta de mejora en posprandial (almuerzo) las concentraciones de glucosa en plasma en los das de ejercicio no
debe desalentar el uso del ejercicio como una modalidad de tratamiento. Por el contrario, este estudio pone de
relieve que puede ser importante tener en cuenta adems el calendario de ejercicio y las comidas para obtener
beneficios ptimos de glucemia. Por ejemplo, otros han demostrado que el ejercicio en el estado de ayuno (una
condicin que tambin conduce a respuestas contrarreguladores pronunciadas) fue mucho menos eficaz en la
reduccin de la glucosa en plasma que se ejerce despus de una comida ( 19 , 20 ).
Adems, es importante recordar que el protocolo de ejercicio en el estudio actual termin con 5 min de ejercicio a
una intensidad por encima del umbral ventilatorio. Del mismo modo, en el estudio de Sharoff et al. ( 4 ), el protocolo
de ejercicio termin con 10 min a 85% de V O 2 pico . El ejercicio de alta intensidad (es decir, por encima del umbral
ventilatorio) en el estado postabsorptive se sabe que causa un aumento en las hormonas contrarreguladores y la
glucosa en la diabetes tipo 2 ( 21 ). Sin embargo, el ejercicio de alta intensidad realiz 45 min despus del comienzo
de desayuno condujo a una disminucin de la respuesta glucmica a una comida que se proporcion 2,5 h despus
del ejercicio ( 22 ). Sera interesante examinar si las interacciones entre la metformina y el ejercicio sobre la
homeostasis de la glucosa seran tan pronunciadas despus del ejercicio de menor intensidad.
La diabetes tipo 2 se caracteriza no slo por la deficiencia de insulina, sino tambin por la hiperglucagonemia
( 23 ). Somos conscientes de los estudios no ejercicio que han sugerido que la metformina puede aumentar las
concentraciones de glucagn, pero los aumentos no fueron estadsticamente significativas ( 24 , 25 ). En los estudios
no aleatorios de ejercicio por Cunha et al. ( 14 , 15 ), las concentraciones de glucagn fueron significativamente
mayores en los participantes con diabetes 2 que toman metformina en comparacin con los que tomaban
glibenclamida o aquellos con tolerancia normal a la glucosa tipo. Aunque especulativa, los beneficios de reduccin
de glucosa de la metformina podra mejorarse an ms por las estrategias que podran ayudar a reducir al mnimo el
aumento de los niveles de glucagn inducida por el ejercicio, tales como hacer ejercicio despus de una comida.
En conclusin, nuestro estudio muestra varios hallazgos novedosos en relacin con el uso concomitante de
metformina y el ejercicio, especficamente: 1 ) aumento de la FC durante el ejercicio con metformina, 2 ) las
concentraciones plasmticas de metformina ms alta con el ejercicio, y 3 ) los efectos no aditivos de la metformina y
el ejercicio de la glucemia respuesta a la alimentacin. En nuestra opinin, las magnitudes de estos efectos eran
pequeas, pero tienen el potencial para reducir la eficacia de esta combinacin teraputica en el tratamiento de la
diabetes. La investigacin adicional podra ayudar a optimizar el uso simultneo de estas modalidades de
tratamiento importantes y ampliamente prescritos para la diabetes.

Agradecimientos
Los fondos para este estudio fue proporcionado por el Instituto de Diabetes de Alberta y la Universidad de Alberta
EFF-SAS. RQG fue apoyado por una beca del gobierno de Egipto.
No se inform de posibles conflictos de inters relacionados con el presente artculo.
NGB, CR, y GJB contribuyeron al diseo del estudio, los datos recogidos, se analizaron las muestras de sangre, y se
analizaron los datos. STJ contribuido al diseo del estudio. RCB contribuido al anlisis de datos. RQG y DRB
analizaron las muestras de sangre. Todos los autores, incluyendo RZL, contribuyeron al debate y la crtica y editado el
manuscrito.
Partes de este estudio fueron presentados en forma de resumen en la Conferencia Cientfica Anual de la Sociedad
Canadiense de Fisiologa del Ejercicio, Banff, Alberta, Canad, 15-18 de octubre de 2008.
La metformina y placebo fueron amablemente proporcionados por Apotex Inc. Canad.
Los autores desean agradecer a los participantes en el estudio por su tiempo y esfuerzos y agradecer al Dr. Jeffrey A.
Johnson y el Dr. Dean Eurich por sus aportaciones; Dr. Ronald Dlin, Jason Howard, y Lindsay Hubenig por su ayuda en
la recopilacin de datos; y Scott Forbes, Ian MacLean, y Shirley Shostak por su ayuda con los ensayos (todos de la
Universidad de Alberta).