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FARMACODINMICA

A farmacodinmica estuda a relao entre os frmacos e seus alvos,


bem como a resposta fisiolgica decorrente desta interao e os respectivos
mecanismos desta ao.

importante distinguir os termos alvo e receptor de frmacos, pois
muitas vezes os alvos no so, necessariamente, estruturas de membrana
denominadas receptores.

Os alvos dos frmacos so basicamente de quatro tipos:
Enzimas
Molculas transportadoras
Canais inicos
Receptores

Algo bastante interessante que os frmacos no criam novos efeitos
no organismo, mas em vez disso, modulam funes fisiolgicas alteradas pelos
processos patolgicos.

Para que haja a interao entre o frmaco e seu alvo necessrio uma
ntima relao entre a molcula alvo e a molcula do frmaco, isto , necessita-
se de afinidade. Alm da afinidade imprescindvel a especificidade, ou seja, o
frmaco deve interagir exclusivamente com o seu alvo, visando minimizar
efeitos no desejados. Esta afinidade/especificidade deve ser recproca, tanto
da molcula alvo pelo frmaco, quanto do frmaco por seus alvos.

1. FRMACOS QUE INTERAGEM COM ENZIMAS
As enzimas compem um amplo grupo de molculas alvo de frmacos.
Muitas enzimas esto envolvidas nos processos patolgicos e podem ter suas
aes inibidas aps interao com frmacos. Ou ento, os frmacos podem
atuar como falsos substratos, em que a molcula do frmaco sofre
transformao qumica, formando um substrato anormal, subvertendo a via
metablica normal.


Como exemplos de interao frmaco-enzimas, visando a modulao de
processos patolgicos temos:

Inibio da enzima conversora de angiotensina (ECA), responsvel
pela converso de angiotensina I em angiotensina II, um potente
vasoconstritor. Os inibidores da ECA (IECA) impedem que ocorra
esta converso e, consequentemente, resultam na reduo dos
nveis pressricos devido inibio da vasoconstrio.

Inibio da cicloxigenase (COX), enzima chave no processo de
metabolizao do cido araquidnico e produo de prostaglandinas,
mediadores qumicos da inflamao. Os anti-inflamatrios inibem
irreversivelmente a COX, culminando na reduo do processo
inflamatrio decorrente da diminuio da produo de
prostaglandinas.


O sulfametoxazol anlogo estrutural do cido aminobenzico
(PABA) e inibe de forma competitiva uma enzima bacteriana, a
diidropteroato sintetase, que responsvel pela incorporao do
PABA ao cido diidroflico. Por conseguinte, bloqueia a sntese do
cido diidroflico e diminui a quantidade de cido tetraidroflico
metabolicamente ativo, co-fator na sntese de purinas, timidina e
DNA.


2. FRMACOS QUE INTERAGEM COM PROTENAS CARREADORAS
So frmacos que atuam bloqueando o transporte de substncias
endgenas, ou de outros frmacos administrados concomitantemente no
mesmo medicamento. Muitas vezes as protenas carreadoras esto envolvidas
na excreo renal de alguns frmacos (secreo tubular ativa) e o bloqueio
deste transporte reduz a eliminao do frmaco, aumentando seu tempo de
meia vida. Por exemplo:


Imipenem + Cilastatina: o imipenem um antimicrobiano de amplo
espectro utilizado em infeces graves. A associao de cilastatina
na mesma formulao farmacutica aumenta o tempo de ao do
imipenem, pois a cilastatina inibe a protena responsvel pela
secreo tubular do imipenem. Desta forma, a inibio da excreo
de imipenem, realizada pela cilastatina, promove o aumento do
tempo de meia vida.

A probenecida, quando associada s penicilinas, como por exemplo
ampicilina, aumenta o tempo de ao deste antimicrobiano em
decorrncia da inibio de sua secreo tubular.
3. FRMACOS QUE INTERAGEM COM CANAIS INICOS
Alguns frmacos interagem canais inicos que modulam o influxo de
determinados ons. O aumento ou a reduo da quantidade intracelular do on
envolvido resulta em eventos bioqumicos intracelulares, e consequentemente,
no efeito farmacolgico.

Diferente destes, h canais inicos regulados por ligantes, ou
ionotrpicos, cuja ao dependente da interao com seu ligante, os quais
veremos adiante.


As sulfonilurias (substncias anti-hiperglicemiantes secretagogos
de insulina) bloqueiam os canais de potssio (K
+
) das clulas das
ilhotas de Langerhans no pncreas. Este bloqueio promove o efluxo
de ons potssio (K
+
), causando despolarizao da membrana
celular, que permite a entrada de ons Ca
+
e leva liberao de
insulina.

4. FRMACOS QUE INTERAGEM COM RECEPTORES
Os receptores so estruturas especializadas produzidas pelo organismo,
com o intuito de reconhecer e responder a molculas endgenas, as quais
possuem grande afinidade. A interao entre a substncia endgena (agonista)
e seu receptor estabelece uma comunicao qumica que coordena as funes
de diferentes clulas do organismo. Tal fenmeno conhecido como
transduo do sinal.

Muitas substncias exgenas, tais como os frmacos, possuem
afinidade a estes receptores e so capazes de interagir com eles. Desta
interao ocorrem respostas que resultam na alterao ou modulao de
funes fisiolgicas. Tais alteraes e modulaes so observadas sob a forma
de efeitos teraputicos.

Os receptores dividem-se basicamente em quatro tipos:
Canais inicos regulados por ligantes Receptores ionotrpicos
Receptores acoplados protena G Receptores Metabotrpicos
Receptores ligados quinase
Receptores nucleares


Estas estruturas moleculares altamente especializadas, ditas receptores, so
capazes de amplificar os sinais bioqumicos gerados da interao com seus ligantes.
Muitas vezes ocorre a formao de metablitos conhecidos como segundos
mensageiros. Os segundos mensageiros podem se difundir pela clula e conduzir
informaes para uma ampla variedade de alvos, que respondem ao estmulo de um
nico receptor. Por exemplo, uma molcula de hormnio esteride se liga ao seu
receptor e inicia uma srie de eventos bioqumicos que resultam na transcrio de
muitas cpias de RNAm especficos, que por sua vez produzem vrias cpias de uma
nica protena.


4.1. CANAIS INICOS REGULADOS POR LIGANTES RECEPTORES
IONOTRPICOS
Os receptores ionotrpicos so constitudos por macromolculas
contendo vrias subunidades que, pelo modo como se distribuem na
membrana celular, formam um canal central (ionforo). Em pelo menos uma
dessas subunidades encontra-se o local de reconhecimento de ligantes
endgenos.

Muitos frmacos atuam sob estes receptores mimetizando as
substncias endgenas, ora melhorando, ora bloqueando o fluxo de ons
atravs do canal.

Os receptores nicotnicos da acetilcolina, bem como os receptores dos
cido -aminobutrico (GABA), so exemplos destes receptores.

No caso dos receptores nicotnicos, h interao da acetilcolina e de
uma das subunidades do receptor (especificamente a ) que resulta em uma
alterao da configurao estrutural do receptor, ocasionando a abertura do
canal, e, consequentemente, a entrada de ons Na+ para o interior da clula,
gerando a transmisso do impulso nervoso. O tempo para a resposta celular
aps a ligao da acetilcolina pode ser medido em milissegundo, ou seja,
extremamente rpido.




4.2. RECEPTORES ACOPLADOS PROTENA G METABOTRPICOS
Os receptores vinculados s protenas G, quando ativados,
desencadeiam um processo de transduo e amplificao, cujo resultado final
resulta de uma ativao em cascata de sistemas enzimticos. Constituem a
maior famlia de receptores de membrana.

Primeiramente o ligante extracelular detectado especificamente pelo
receptor presente na superfcie celular (afinidade e especificidade). Por sua
vez, o receptor desencadeia a ativao da protena G localizada
intracelularmente, logo abaixo da membrana. A seguir, a protena G ativada
modifica a atividade de um elemento efetor, geralmente uma enzima ou um
canal inico. Este elemento modifica ento a concentrao do segundo
mensageiro intracelular que desencadeia uma srie de eventos bioqumicos,
resultando na resposta fisiolgica.

Os principais segundos mensageiros so o monofosfato de adenosina
cclico (AMPc), ons clcio (Ca+), os fosfoinositdios e o monofosfato de
guanosina cclico (GMPc).


4.2.1. Monofosfato de adenosina cclico (cAMP)
O AMPc atua como segundo mensageiro intracelular, mediando vrios
processos no organismo. Exerce a maioria dos seus efeitos pela estimulao
de protenas cinases AMPc-dependentes. Essas cinases, quando ativadas,
ganham a capacidade de fosforilar enzimas intracelulares, e podem originar
diferentes efeitos. Entre outras coisas, o AMPc est envolvido na mobilizao
de energia armazenada; (degradao de carboidratos no fgado e triglicerdeos
nas clulas adiposas) conservao de gua pelos rins; aumento na freqncia
e fora de contrao do corao, todas por meio da ativao de enzimas pelas
cinases AMPc-dependentes. As aes do AMPc, quando o estmulo cessado,
so interrompidas por uma cascata enzimtica e o AMPc degradado.

4.2.2. Clcio e fosfoinositdios
Alguns neurotransmissores, hormnios e fatores de crescimento podem
originar essa via de segundos mensageiros. Pode ser desencadeada por
receptores ligados protena G ou ligados tirosina-cinase, que leva
estimulao de uma enzima de membrana, a fosfolipase C (PLC). Essa enzima
atua em um componente da membrana plasmtica, o fosfatidilinositol-4,5-
bifosfato (PIP2), clivando-o em diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato
(IP3), que so segundos mensageiros. O diacilglicerol atua somente na
membrana, onde ativa uma protena cinase sensvel a fosfolipdeos e ao clcio,
protena cinase C. Essa protena, uma vez ativada pode atuar em outras
enzimas e desencadear vrios processos. J o IP3 atua no citoplasma (devido
a sua maior hidrossolubilidade) e desencadeia a liberao de Ca2+ de suas
vesculas de armazenamento. O Ca2+ em alta concentrao pode se ligar
calmodulina, e este complexo pode ativar novas protenas.

4.2.3. Monofosfato de guanosina cclico (cGMP)
Apresenta um mecanismo muito semelhante ao cAMP, mas
desempenha seu papel somente em alguns tipos especficos de clulas. Atua
estimulando protenas cinases cGMP-dependentes. o mecanismo que
medeia as respostas ao xido ntrico (NO), e alguns agentes vasodilatadores
utilizam-se dessa via para exercerem seus efeitos. Os mecanismos de
sinalizao nem sempre ocorrem isoladamente. Pode haver interao entre
esses mecanismos, de maneira antagnica ou sinrgica. Por exemplo,
frmacos vasopressores, que contraem o msculo liso do endotlio, atuam pela
liberao de Ca2+, mediada pelo IP3, e frmacos que levam ao relaxamento
da musculatura lisa atuam atravs do aumento do cAMP (ao antagnica). Na
liberao da glicose pelo fgado, h uma atuao conjunta de cAMP e
fosfoinositdios (ao sinrgica).


4.3. RECEPTORES LIGADOS QUINASE

Os receptores ligados a protenas de transduo so receptores de
membrana que incorporam um domnio intercelular de protena quinase ( em
geral, tirosina quinase) em sua estrutura. Podem fazer um acoplamento direto
ou indireto.

4.4. RECEPTORES NUCLEARES

Os receptores nucleares so receptores que regulam a transcrio de
genes. Alguns deles na verdade se localizam no citosol e migram para o
compartimento nuclear na presena da ligante, mas a maioria se localiza no
ncleo.



Tipo de interao Fora de Ligao (kcal/mol)
Covalente 50 - 150
Inica/eletrosttica 5 - 10
Lig. de hidrognio 2 - 5
Hidrofbicas 0,5 - 1

Conseqncias da ligao frmaco-receptor
Agonistas e antagonistas

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