Antiinflamatorios no

esteroideo
Luis Fujita Alarcon
Hospital El Carmen
UNCP
ROL DE LAS PROSTAGLANDINAS
1. Citoprotector gstrico
2. Renal
3. Hemostasia
4. Ovario - reproduccin
5. Dolor
6. Inflamacin
Glucocorticoides
(Bloquean la expresin
de ARNm)
Acido Araquidnico
COX-1
(Constitutiva)
COX-2
(Inducible)
Estmago
Intestino
Rin
Plaquetas
Foco de Inflamacin:
Macrfagos
Sinoviocitos
Clulas endoteliales
()
()
AINEs
Mecanismo de Accin
()
IECOX2
AINE
S
INJURIA CELULAR
ACIDO ARAQUIDONICO
TEJIDO INJURIADOS
+
FACTOR XII INACTIVO
FACTOR XII ACTIVADO
PREKALLIKREINA
KALLIKREINA
KININOGENO
BRADIKININA
Estmulo
nxico
potente
PGE
AMINAS ADRENERGICAS
FOSFOLIPASA A2
FNT

CITOCINAS
CICLOOXIGENASA
Lipoxigenasa
LEUCOTRIENOS
ENDOPEROXIDOS
PGF
2
PGD
PGI
PGE
2
HISTAMINA
Sensibiliza
NOCICEPTORES
AMP
C
GMPc
*DIPIRONA
* ANTAGONISTAS DEL
CALCIO
DEXTROFLURBIPROFENO,
* MORFINA CUATERNARIA.
* DICLOFENAC
OXIDO
NITRICO
+
+
Induce
liberacin
Mod. de O. Ceraso
REACCIONES
ALRGICAS
CORTICOIDES
PROCESO DE TRANSDUCCIN EN
DOLOR
FIBRAS DE DOLOR
1. LA INTERFASE QUMICA
2. SEALES ELCTRICAS
HISTAMINA
PROSTAGLANDINAS
ATP
SEROTONINA
Tabla 1. Mediadores inflamatorios.
Quimiokinas
C5a; PAF; LTB4; IL-8; MCP
Citokinas IL-1; TNF; GM-CSF; IL-2; IL-6
Autacoides
PGE
2
; PGF
2Alfa
;Histamina;
Bradikinina.
Neurotransmisores Sustancia P
Radicales libres NO; O
2
-
; HOCl
-
SUSTANCIAS QUE INTERVIENEN EN LA ACTIVACION DEL RECEPTOR
VIAS DE DOLOR ASCENDENTES
MDULA
BULBO
TLAMO VENTRAL-
POSTERIOR
CORTEX SOMESTSICO
CORTEX CINGULADO
Antecedentes Histricos
s.XVIII E. Stone corteza del sauce
curacin de fiebres
1829 se aisla la salacina
glucsido activo
1875 se sintetisa salicilato Na
uso fiebre reumtica
uricosurico
1897 Hoffman acido acetilsaliclico
Aspirina 1899
Antecedentes Histricos
1899 Dresser demostr efecto antiinflamatorio
1971 Vane Mecanismo de accin
1991 clonada Cox inducible
AINEs
Mecanismo accin
Menbrana fosfolipidos
+ fosfolipasa A2
Acido Araquidnico Lipooxigenasa
+
Ciclooxigenasa AINEs
(COX)
- -
COX -1 COX-2
estmago, intestino cel.inflamacin
rin, plaquetas (diferentes rganos: rin,
cerebro, hueso)
- -
CONSTITUTIVA INDUCIBLE/CONSTITUTIVA
Mecanismos de accin de los AINEs
Mecanismos perifricos
Mecanismos centrales
Mecanismos de accion a nivel perifrico
1) Bloqueo de prostaglandinas: bloqueo de la cascada del
cido araquidnico, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX); la
capacidad de la aspirina de bloquear las PG y ejercer su
accin analgsica estara relacionada a su estructura acdica,
en cambio la dipirona ejerce su accin sobre el edema por su
caracterstica no acdica.
2) Interferencia con la activacin de los neutrfilos, la
aspirina inhibe la agregacin de neutrfilos.
Mecanismos de accion a nivel
perifrico
3) Estimulacin de la va del xido ntrico-GMPcclico :la dipirona
tendra este mecanismo de proveer analgesia ya que la liberacin de
xido ntrico (ON) determina incrementos de GMPc restableciendo el
equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del nociceptor.
Mecanismos de accion a nivel
perifrico
4) Inhibicin de citoquinas, frmacos como la nimesulida antagonizan la
bradiquinina y el factor de necrosis tumoral que son productores de
hiperalgesia.
5) Estimulacin de encefalinas endgenas.
Efectos centrales
Inhibicin de las prostaglandinas a nivel espinal y
cerebral.
Agonista de NMDA
Activacin de las vas 5HT .serotonina, en el asta
posterior de la mdula.
AINEs
EFECTOS FARMACOLOGICOS
Analgsico
Antiinflamatorio
Antipirtico
Antiplaquetario
AINEs
Antipirtico
Participacin de COX2
Interleukinas y otras citocinas (+) PG en endotelio cerebral
neuronas rea preptica
DOLOR
(1) CARDIOVASCULARES
contraccin arteriolar y venosa
contractilidad yfrecuencia cardiaca
consumo O2
(2) RESPIRATORIOS
Alteracin mcanica respiratoria
DOLOR
(3) HIDROELECTROLITICOS
retencin de liquidos y Na+
Excrecin de K+ Mg++
(4) GASTROINTESTINALES
motilidad intestinal
Irrigacin visceral
DOLOR
(5) METABOLICOS
consumo glucosa
gasto reservas energticas
balance nitrogenado (-)
(6) EMOCIONALES
miedo
Ansiedad
insomnio
Inflamacion
PG .D2
PG. E2
HIPTESIS ANTERIOR SOBRE INFLAMACIN
(Modificado de Ferreira)
INJURIA liberan Clulas residentes
Mediadores libres clsicos (prostaglandinas, histaminas,
otras) Impactan en
CLULAS RECEPTORAS DE DOLOR
Trauma tisular
MACROFAGOS RESIDENTES
CITOQUINAS
Componente eicosanoide Componente simptico
ACTIVACION RECEPTOR
Hiptesis actual sobre Inflamacin
Esto se sabe porque si se retiran los macrfagos, ej. lavando el
peritoneo (despus de una inyeccin de c. Actico que es muy
irritante), la hiperalgesia no se produce.
clulas migratorias
(M A C R F A G O S)
-> (LIBERAN)
->
-> (MOVILIZA) ->
-> (ACTAN EN) ->
clulas residentes
-> (LIBERAN) ->
citoquinas
mediadores clsicos
-> (IMPACTAN EN) ->
clulas receptoras
dolorosas.
Agregacion Plaquetaria
A pesar de que todos los AINEs cidos inhiben la agregacin
plaquetaria, solamente el AAS tiene real aplicacin teraputica en la
profilaxis de los accidentes tromboemblicos.
AINEs
Clasificaciones necesarias de manejar
OEstructura qumica
gEfecto farmacolgico
@Selectividad frente a COX1 y COX2
jVida Media
CLASIFICACION por
ESTRUCTURA QUIMICA
OSALICILICOS
Ac.acetilsaliclico
gPIRAZOLONICOS
Fenilbutazona
Propifenazona
Dipirona/metamizol ()
CLASIFICACION por ESTRUCTURA QUIMICA
@ANILINICOS
Paracetamol
jFENNAMATOS
Ac. Mefenmico
Ac.Meclofenmico
Clonixinato lisina ()
CLASIFICACION por ESTRUCTURA QUIMICA
FENILPROPIONICOS
Ibuprofeno
Ketoprofeno ()
Flurbiprofeno
Naproxeno
AC.ACETICOS
Indometacina
Diclofenaco ()
Ketorolaco ()
CLASIFICACION por ESTRUCTURA QUIMICA
ENOLICOS
Piroxicam
Tenoxicam ()
Meloxicam ()
NO ACIDICOS
Nimesulida
Nabumetona
CLASIFICACION por ESTRUCTURA
QUIMICA
COXIBX
CELECOXIB
ROFECOXIB RETIRADO
PARECOXIB RETIRADO
VALDECOXIB RETIRADO
ETEROCOXIB
CLASIFICACION SEGUN INHIBICION DE COX
Oselectiva COX1 [
gno selectiva COX [
@selectiva COX2 [
jinhibidores
especificos COX2 [
aspirina dosis bajas
indometacina, ibuprofeno
piroxicam, diclofenaco,
naproxeno
nimesulide, nabumetona,
meloxicam
celecoxib, rofecoxib
CLASIFICACION SEGUN VIDA MEDIA
Vida horas
Aspirina (0.25)
Diclofenaco (1.1)
Ketoprofeno (1.8)
Ibuprofeno (2.1)
Mefenmico (2-5)
Flurbiprofeno (3.8)
Indometacina (4.6)
CLASIFICACION SEGUN VIDA MEDIA
Vida C/horas
Celecoxib (11)
Naproxeno (14)
Sulindaco (14)
Rofecoxib (17)
Nabumetona (26)
Piroxicam (57)
Tenoxicam (60)
Fenilbutazona (68)
Grupo Farmacolgico Frmaco prototipo
ACIDOS Saliclico cido acetilsaliclico
Enlicos
Pirazolonas Metamizol
Pirazolidindionas Fenilbutazona
Oxicams Piroxicam y meloxicam
Actico
Indolactico Indometacina
Pirrolactico Ketorolaco
Fenilactico Diclofenaco
Piranoindolactico Etodolaco
Propinico Naproxeno
Antranlico cido mefenmico
Nicotnico Clonixina
NO ACIDOS
Sulfoanilidas Nimesulida
Alcalonas Nabumetona
Paraaminofenoles Paracetamol
acetylspirsaure
FARMACOCINETICA
ABSORCION GASTRICA Y INTESTINO DELGADO
CONCENTRACION MAYOR EN PH ACIDO
HIGADO, CORTEZA RENAL, LIQUIDO SINOVIAL
EXCRECION DE PRIMER ORDEN ..3 HORAS
INTOXICACION..ORDEN CERO30 HORAS
AINEs
(1) Efectos Gastrointestinales
(2) Efectos Renales
(3) Efectos Hipertensivos
(4) Efectos Hematolgicos
(5) Efectos Ginecolgicos
AINEs
(1) Efectos Gastrointestinales
Interfieren con rol citoprotector de
prostaglandinas (Cox1) a factores endgenos y exgenos
Mucusbicarbonatomicrocirculacin
AINEs
Mecanismos involucrados en la gastropata de AINEs
Efectos indeseables
1- ASA y toxicidad T.G.I ( locales y sistmicas)
Efecto colateral por inhibicin de sintesis de PgE al bloquear la
ciclooxigenasa
Gastritis, ulcera, hemorragia, estenosis rectal
Factores de riesgo
Ancianos ( *)
Altas dosis , t
1/2
largo , Tratamient o prolongado ( *)
APP de ulcera, HGI y perforacin ( *)
Tabaco Alcoholismo intolerancia previa AINE
Enfermedades graves concomitantes
Consumo concomitante de corticoides y anticuagulantes ( *)
AINEs
(2) Efectos Renales
Autacoides rol protector de la
hemodinamia renal en situaciones donde
existe una perfusin renal reducida
AINEs
(2) Efectos Renales
Alteran la funcin normal al interferir con sntesis
de prostaglandinas (Cox1-Cox2) que participan en:
filtracin glomerular (Cox2?)
flujo renal
excrecin sodio agua
Nefritis intersticial y Necrosis tubular aguda
excrecin urinaria de PGE2 y 6 keto-PGF1
Toxicidad renal
Disminucin de Pgs Disminucin del FSR Necrosis tubular
Factores de riesgos
Anciano
Dao renal previo
Disminucin del volumen intravascular : ICC, Diurticos
Cirrosis heptica,
Hiperaldosteronismo, hiperreninemia
Shock
Sepsis y
Lupus eritematoso sistmico
Altas dosis de AINEs por al menos 1 semana
AINEs menor riesgo Ibuprofeno, ASA,
Naproxeno
AINEs
(3) Efectos Hipertensivos
PG: rol en tono vascular y excrecin de sodio
Interaccin con frmacos
antihipertensivos
(4) Efectos Hematolgicos
Alt. Agregacin plaquetaria (PlaquetasCOX1)
Anemia Aplstica
Neutropenia
trombocitopenia
AINEs
(5) Efectos Ginecolgicos
Ovulacin e implantacin (COX2)
Retardo/prolongacin parto
Sangramientos
Cierre del ductus arterioso
Disritmia de contraccion
AINEs
(6) Otros
Reacciones Pseudoalrgicas
Broncoespasmo
Hepatotoxicidad
Ulcera bucal
Sind. Reye
Hipertermia
Liberacion de adrenalina
Dipirona y reacciones alrgicas
Oral-- Erupciones cutneas
EV--- Shock por hipotensin
ALERGICAS:
PSEUDOALERGICAS:
HIPERSENSIBILIDAD
ANGIOEDEMA,
SHOCK ANAFILCTICO
ALT. HEMATOLGICAS
Rinorrea,
Vasodilatacion facial
Asma
Toxicidad hematolgica por Dipirona.
Agranulocitosis
Afecta glbulos blancos en periferia
HIPERSENSIBILIDAD
Bronco espasmo por ASA y Dipirona
Todos loS AINEs en plipos nasales y asma
(Excepto Paracetamol)
Mecanismo: Aumento liberacin de Histamina, leucotrienos
Sindrome de Reye por ASA
Alteracin degenerativa del SNC e Hgado en nios con
infeccin viral
Alternativas: Paracetamol, Ibuprofeno y Dipirona
I: 0.3- 6 / 100 000 nios
Hemorragias por ASA
Contraindicacada: Pacientes con anticoagulantes
Alternativas. Paracetamol, Dipirona
En general la categora de los
AINES es un grupo heterogneo
de compuestos, con estructuras
qumicas diferente. A pesar esta
diversidad estructural, estas
drogas comparten algunas
propiedades (efectos
teraputicos y colaterales).
AINEs
CRITERIOS DE ELECCION
Efecto buscado:
analgsico, antipirtico, antiinflamatorio
antiagregante plaquetario
Edad del paciente
Estado patolgico
Duracin del tratamiento
AAS. ANALG. ANTIPIRE. ANTIFLAMTO
PIRAZOLONA . ANALG. ANTIPE. ANTIFLAM
MUTAGENICO. CARCINOGENESIS
DIPIRONA . NOVALGINA
OXIFENBUTAZONATANDERIL
LEUCOPENIA. AGRANULOC. APLACIA
PARAMINOFENOL. ANALG. ANTIPERI.
INDOLES . ANALG. ANTIPIRE. ANTINFLAT.
ESPONDILITIS ANQUILOSANTES, ENF. DE BATHER, CIERRRE
DE DUCTOS,
Hepatotoxicidad por Paracetamol
Metabolito txico se acumula por reduccin de glutatin
reducido
Dsis mortal : 10 g ( A ) 6 g ( N )
Factores de riesgos
Altas dosis Nios Hepatopata previa
Ayuno ( post alcohol ) Inductores del CP450
Antiagregacin
plaquetaria
D o l o r F i e b r e
AAS dosis
Ibuprofeno
Accin Corta
Naproxeno
Accin larga
Inflamacin crnica
Inflam. Aguda leve
Situaciones
particulares
Indometacina
Lumbalgia en EASN
AR refractaria
A A S
Ibuprofeno
Paracetamol
(.)Excepto en pediatra
(.)
A A S
Ibuprofeno
Paracetamol
OBJETIVO TERAPEUTICO
Seleccin de AINE y analgsicos segn riesgo de
gastrolesin
(BMJ 1998, 312:1563, Ann Int Med J 1991; 115: 786)
Menor riesgo
Ibuprofeno, Paracetamol
Diclofenaco, Dipirona
Salicilato
Mayor riesgo
Piroxicam
Datos
contradictorios
Ketoprofeno
Fenoprofeno
Indometacina
Riesgo intermedio
Otros AINES
INTERACCIONES
80 % ALBUMINAS
SULFONAMIDAS
BILIRRUBINALactantes
METOTREXATE
ALCOHOL
Relacin salicilemia y efectos
farmacodinamicos - txicos
160
110
80
50
20
10
0
Analgsico
Antipiretico
Antiplaquetario
Antiinflamatorio
Uricosrico
Mortal
Grave
Moderada
Leve
Irespiratoria y renal
Coma,
hipoprotrombinemia
Fiebre, acidosis metablica,
deshidratacin
Hiperventilacin, tinitus
Gastropata, alergias
Accin
Farmacolgica
AINE Opioides
Analgesia
Lugar de Accin Pref.. Perifrica Preferentement
e central
Eficacia* Moderada Intensa
Usos Clnicos Cefaleas,
artralgias,
mialgias o
dolores
moderados.
Dolores
viscerales o
dolores
intensos.
Otras Acciones 1.Antitrmica.
2.Antiinflamato
ria.
3.Antiagregante
.
Narcosis,
sueo,
dependencia y
tolerancia.
AINEs
Que parmetros tenemos que considerar
para obtener una BUENA analgesia?
AINEs
C Dosis y frecuencia adecuada
C Tener presente efecto techo
C Eleccin de va de administracin
C Evaluar uso de coadyuvantes
C Evaluar uso de terapia no
farmacolgica
TOXICIDAD
SALICILISMO TINNITUS, CEFALEA, MAREO,
NAUSEA, Y VOMITOS
HIPERVENTILACION----ALCALOSIS RESPIRATORIA
ACIDOSIS METABOLICA (NIOS
ALUCINACIONES
COMA
MUERTE
TRATAMIENTO
SINTOMATICO
CARBON ACTIVADO
HIDRATACION
DUIRESIS FORZADA
BICARBONATO DE NA.
PH URINARIO 8.