DROGAS COLINRGICAS E DROGAS COLINRGICAS E

ANTICOLINRGICAS ANTICOLINRGICAS
1. Aspectos antomo-funcionais do SNA
2. Histrico
3. Definio
4. Sntese e Liberao da ACh
5 Cl ifi 5. Classificao
- Tipo de Receptor
- Mecanismo de Ao das Drogas
6. Drogas Colinrgicas e Anticolinrgicas
SISTEMA NERVOSO AUTNOMO
www.univ.trieste.it/~brain/ NeuroBiol/SNA.jpg
SNA - Diviso Anatmica
S N C
S N P
C

R
G
T
G

O
L
S N S
E
F
L
F
E
T
S
O
R
SNPerif. - Receptores e Neurotransmissore
S N C
ACh
Rec. Musc
ACh
ACh
Nor
Rec Nicot
SNP
Nor
Rec. Nicot
ACh
Rec. Adren (, )
Rec Musc
SNS
ACh
ACh
ACh
Rec. Musc
ACh
ACh
Rec Nicot
SE S ti
ACh
Rec. Nicot
SE Somtico
ACh
Rec. Nicot
HISTRICO
Descoberta fisiolgica da ACh: glndulas supra-renais
1900 - Reid Hunt: PAcolina
1906 T H t ACh 100 000 i
1900 Reid Hunt: PA colina
1906 - Taveau e Hunt: ACh 100.000 vezes mais
ativa na diminuio da PA
1914 - Dale: receptores colinrgicos
di il d i l it/f t / f t / it 1 ht : digilander.iol.it/fungocenter/ fungocenter/amanita1.htm
Amanita muscaria
:www.monticello.org/grounds/inbloom/ Nicotiana_tabacum.html
Nicotiana tabacum
Drogas que mimetizam
COLINRGICOS
Drogas que mimetizam
os efeitos da ACh
Drogas que
ANTICOLINRGICOS
g q
antagonizam os
efeitos da ACh efeitos da ACh
SNTESE E LIBERAO DA
ACETILCOLINA
colina
AcCoa colina
Transportador de colina
Sntese
CAT
AcCoa
CoA
ACh
colina
Sntese
da
Transportador
Acetilcolina
ACh
Acetilcolina
ACh
exocitose
ACh
exocitose
ACh
P A P A
d l i
Ca
2+
despolarizao
Sinapse Colinrgica
Ca
2+
Sinapse Colinrgica-
Liberao da ACh
ACh
Ca
(+)
Liberao da ACh
exocitose
ACh
Destino da
ACh
Acetilcolina
exocitose
ACh
exocitose
ACh
Rec Musc
ACh
Colina
+
acetato
AChE
Rec. Musc.
ACh
Rec. Musc.
acetato
Rec.
Nicot
Corao
TGI
Glnds
Nicot.
RECEPTORES COLINRGICOS RECEPTORES COLINRGICOS
SUBTIPOS DE RECEPTORES SUBTIPOS DE RECEPTORES
MUSCARNICOS MUSCARNICOS
Aes da Acetilcolina
Receptores Muscarnicos
M
SNC
Estmago
M
1
M
1
ACh
PLC
G
q
ACh
ACh
ACh
PLC
IP
Ca
2+
IP
3
DAG
Excitao
Secreo HCl Secreo HCl
Aes da Acetilcolina
Corao
Receptores Muscarnicos
M
Corao
Pr-sinapse
M
2
M
2 M
2
ACh
Ca
2+
AC
AMP
c Gi
ACh
ACh
ACh
Ca
2+
cond K
+
(-)
cond.K
Hiperpolarizao
Inibio neural Inibio neural
Inibio cardaca
Aes da Acetilcolina
Receptores Muscarnicos
M
Glndulas
Msc. Liso
Cl endotelial
M
3
M
3
Cl. endotelial
PLC
ACh
G
q
IP
3

C
2+
ACh
ACh
ACh
3
DAG

Ca
2+
Secreo
Contrao Contrao
Sntese NO
MECANISMOS
MOLECULARES
RECEPTOR TECIDO RESPOSTAS
GNGLIOS
AUTNOMOS
DESPOLARIZAO
IP
3
/DAG
M
1
AUTNOMOS
SNC

DESPOLARIZAO
IP
3
/DAG
Ca
2+
M
2
CORAO
DESPOLARIZAO
DURAO DE AO
VELOCIDADE DE CONDUO
AMP
c
2
VELOCIDADE DE CONDUO
FORA CONTRTIL
K
+
M
3
MSCULO
LISO
GLNDULAS
SECRETORAS
CONTRAO
SECREO
IP
3
/DAG Ca
2+
M
4
M
IP /DAG Ca
2+
AMP
c K
+
M
5
IP
3
/DAG Ca
CLASSIFICAO DAS DROGAS
COLINRGICOS: 1) DIRETOS - muscarincos
nicotnicos - nicotnicos
2) INDIRETOS - anticolinestersicos )
ANTICOLINRGICOS: 1) DIRETOS - antimuscarnicos
COLINRGICOS DIRETOS
AGONISTAS MUSCARNICOS
1) steres de colina: - acetilcolina 1) steres de colina: - acetilcolina
- metacolina
- betanecol - betanecol
- carbacol
2) Alcalides: - pilocarpina 2) Alcalides: pilocarpina
- muscarina
ACETILCOLINA E STERES
DE COLINA DE COLINA
RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE
ACETILCOLINA
CH
CH
3
C O CH
2
CH
2
N CH
3
O
CH
3
+
CH
3
GRUPO STER
GRUPOAMNIO GRUPO AMNIO
QUATERNRIO
Acetilcolina
CH
3
O
CH
3 N
C
+
H
3
C
CH
3
O
Grupo amnio
Grupo ster
3
p
quaternrio
Grupo ster
grupos substituintes
hidrlise pela
afinidade por receptores nicotnicos
p
colinesterase
0
CH
3
CH
3
C O CH CH
2
N CH
3
+
CH
CH
3
CH
3
METILCOLINA
C O CH CH N CH
+
CH
3
O
NH
CARBACOL
C O CH
2
CH
2
N CH
3
CH
3
NH
2
CARBACOL
3
CH
3
O
+
NH
2
C O CH CH
2
N CH
3
CH
3
CH
3
BETANECOL
3
3
ALCALIDES
RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE
CH CH
O
C
H
5
C
2
CH
2
CH
2
C N CH
3
HC CH
CH
O
2
N
PILOCARPINA
H
2
C
CH
C C OCH
3
O
H
2
C CH
2
N
ARECOLINA
CH
3
HO
CH
3
CH
CH
CH
2
CH
HO
H
3
C
CH
2
N
+
O
CH
3
CH
3
MUSCARINA
PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

VASODILATAO
EFEITO CRONOTRPICO NEGATIVO

EFEITO CRONOTRPICO NEGATIVO

EFEITO DROMOTRPICO NEGATIVO
EFEITO INOTRPICO NEGATIVO

AUMENTO DO TONO
AUMENTO DA PERISTALSE
AUMENTO DAS SECREES

AUMENTO DA PERISTALSE
CONTRAO DO MSCULO DETRUSOR DA BEXIGA

AUMENTO DA PRESSO MICCIONAL

Principais Efeitos Agonistas Muscarnicos
Miose e cont. msculo ciliar PIO,
lacrimejamento lacrimejamento
Bradicardia, FC, vasodilatao PA
Broncoconstrio, secrees
Contrao musculatura lisa visceral
(intestino, bexiga), peristaltismo,
secrees
Usos Clnicos Agonistas Muscarnicos
Glaucoma
Pilocarpina (amina 3
ria
) Pilocarpina (amina 3 )
Esvaziamento vesical
Carbacol, Betanecol ,
Efeitos Colaterais Agonistas Muscarnicos
PA PA
Bradicardia
Clicas do TGI
secreo glandular
COLINRGICOS INDIRETOS
COLINRGICOS INDIRETOS
Anti-colinestersicos
reversveis :
- edrofnio
- carbamatos (fisiostigmina, neostigmina,...)
irreversveis :
- organofosforados
inseticidas (diflos, ecotiofato, paration,...) ( p )
gases blicos (sarin, soman, tabun, VX,...)
ANTICOLINESTERSICOS
REVERSVEIS: 1) Curta Durao - Edrofnio
2) Mdia Durao - Carbamatos
IRREVERSVEIS: inseticidas
organofosforados
(diflos; ecotiofato)
MECANISMO DE HIDRLISE DA AchE
AChE
Local
estertico
Local
aninico
N
Ex.: Acetilcolina
N
N
His
HO
COO
-
acetato
colina
Ser Glu
colina
estertico
Local
MECANISMO DE AO DOS
ANTICOLINESTERSICOS REVERSVEIS
Ex.: fisostigmina
ANTICOLINESTERSICOS REVERSVEIS
(derivado carbamato)
Grupo Grupo
carbamil
HO
COO
-
Local
Local
Ser
Glu
estertico
aninico
MECANISMO DE AO DOS
ANTICOLINESTERSICOS IRREVERSVEIS
E Difl
ANTICOLINESTERSICOS IRREVERSVEIS
Ex.: Diflos
(organofosforado)
PP
HO
Ser
Local
estertico
f f il d
Ser
fosforilado
Mecanismo de recuperao da
AChE l lid i AChE pela pralidoxima
+
Principais Efeitos Anticolinestersicos
Miose e cont. msculo ciliar PIO,
lacrimejamento
FC, fora, vasodilatao PA
Broncoconstrio secrees Broncoconstrio, secrees
Contrao musculatura lisa visceral
(intestino bexiga) peristaltismo (intestino, bexiga), peristaltismo,
secrees
Principais Efeitos Anticolinestersicos Principais Efeitos Anticolinestersicos
- SNC Excitao inicial; convulso; depresso
inconscincia
- JNM Fasciculaes; tenso de tremor paralisia - JNM Fasciculaes; tenso de tremor paralisia
parada respiratria
- Gnglios Estimulao bloqueio
Usos Clnicos Anticolinestersicos
Glaucoma
fisiostigmina / ecotiofato
Anestesia
fisiostigmina / ecotiofato
Anestesia
neostigmina
(reverso de bloqueador neuromuscular)
Miastenia gravis ( receptores JNM, fraqueza muscular,
falncia da transmisso NM)
edrofnio / neostigmina / piridostigmina
Veterinria ectoparasiticidas e antihelmnticos
organofosforados organofosforados
Exemplos de Organofosforados
-Tabun; Sarin; Soman; Agente VX
Gases dos Nervos
- DFP (Diisopropil fosfofluoridato) / Diflos
Potente inativador irreversvel;
Gases dos Nervos
Potente inativador irreversvel;
Inalao e absoro pela pele ; SNC
- Paration
Inseticida agrcola
Envenenamentos acidentais Envenenamentos acidentais
Absoro pelas mucosas e pele
- Malation
Inseticida de rpida detoxicao
P l i Pulverizaes areas
Intoxicao por Organofosforados p g
- Causa: Exposio inseticidas p
Gases blicos
- Efeitos: bradicardia intensa hipotenso
dificuldades respiratrias sudorese
salivao miose
mico e diarria incont. Clicas
excitao, convulso, fasciculaes e
parada respiratria
Intoxicao por Organofosforados Intoxicao por Organofosforados
Procedimentos:
V til tifi i l - Ventilao artificial
- Procedimento farmacolgico: antagonista muscarnico - Procedimento farmacolgico: antagonista muscarnico
- Recuperao da enzima com pralidoxima
- Reforo adrenrgico
- Anticonvulsivante
ANTICOLINRGICOS DIRETOS
HISTRICO
Idade Mdia: Envenenamento
1831 - Mein: Isolamento da atropina
1867 - Bezold e Bloebaum: Bloqueio dos efeitos
cardacos cardacos
1872 - Heidenhain: Inibio da secreo salivar 1872 Heidenhain: Inibio da secreo salivar
FONTES
Atropa belladonna
Datura stramonium
Hyoscyamus niger
Scopolia carniolica
ANTAGONISTAS MUSCARNICOS ANTAGONISTAS MUSCARNICOS
1) Alcalides (atropina, escopolamina)
2) Antagonista com estrutura quaternria
(Ipratrpio, tiotrpio)
3) Antagonistas com estrutura de amina terciria
(tropicamida e ciclopentolato)
4) Antagonistas seletivos (pirenzepina)
ANTICOLINRGICOSDIRETOS ANTICOLINRGICOS DIRETOS
Antagonistas muscarnicos :
Atropina (Atropa belladonna) Atropina (Atropa belladonna)
Hioscina = escopolamina
Pirenzepina
Tropicamida
aminas 3
rias
Tropicamida
Ciclopentolato
Benztropina
Ipratrpio amina 4
ria
Ipratrpio amina 4
ria
RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE
N
CH
3
O CH
2
OH
O
C CH
N
CH
3
ATROPINA
N
O CH
2
OH
O
O
C CH
ESCOPOLAMINA
MECANISMO DE AO
ATROPINA
PROPRIEDADES FARMACOLGICAS
TAQUICARDIA
SONOLNCIA
AMNSIA
EUFORIA
MIDRASE
CICLOPLEGIA CICLOPLEGIA
INIBIO DA MOTILIDADE
BRONCODILATAO
INIBIO DA MOTILIDADE
GASTRINTESTINAL
RESSECAMENTO
DA BOCA E PELE
Principais Efeitos Antagonistas Muscarnico
Midrase (dilatao das pupilas)
Cicloplegia (paralisia da acomodao) Cicloplegia (paralisia da acomodao)
Taquicardia
Broncodilatao, secrees
Relaxamento musculatura lisa visceral
(intestino, bexiga), peristaltismo,
secrees
Uso Clnico Antagonistas Muscarnicos
Dilatao da pupila
tropicamida, ciclopentolato
Tratamento de bradicardia sinusal
atropina atropina
Asma
ipratrpio
Pr anestesia
atropina, hioscina p
Uso Clnico Antagonistas Muscarnicos
secreo cida gstrica
pirenzepina p e ep a
Relaxamento musculatura lisa
hioscina, diciclomina
cinetose cinetose
hioscina
Parkinsonismo
benztropina
Efeitos colaterais
Antagonistas Muscarnicos
PIO e ciclopegia PIO e ciclopegia
Reteno urinria e constipao
Taquicardia
I ibi d Inibio das secrees
Intoxicao por Atropa p p
belladona
Taquicardia
temperatura corporal
Boca seca
Midrase e viso embaada
Constipao e reteno urinria
SNC excitao, irritabilidade, hiperatividade, convulso
alucinaes e delrio
coma
Morte por parada respiratria
Tratamento
Impedir absoro intestinal
Fisiostigmina (doses repetidas a cada 2 horas) Fisiostigmina (doses repetidas a cada 2 horas)
Diazepam (sedao e controle das convulses) p ( )
Ventilao artificial
Compressas com gelo ou lcool
ANTICOLINRGICOS INDIRETOS
Drogas que interferem
Hemicolnio
og s que e e e
com a Sntese e
(-)
CAT
AcCoa
colina
Liberao de Ach
colina
CAT
CoA
ACh
ACh
ACh
vesamicol
(-)
ACh
ACh
vesamicol
Toxina
(-)
ACh
Toxina
botulnica
Receptor nicotnico Receptor nicotnico Receptor nicotnico Receptor nicotnico
(Ach) (Ach) ( ) ( )
Nicotiana tabacum
Curandeiros indgenas - Curandeiros indgenas
enaltecer seus poderes
Jean Nicot - cura de lcera na perna Jean Nicot - cura de lcera na perna
Jean Nicot - Enxaqueca da Rainha
Maria Catarina de Mdicis Maria Catarina de Mdicis
Batizada de Nicotiana em
homenagem a Jean Nicot homenagem a Jean Nicot
Sobrenome tem duas origens
Trinidad Tobagum - terras descobertas
por Colombo
Tabacum - Instrumento utilizado por
nativos para aspirar fumaa
Estimulantes ganglionares
Nicotina
Sistema cardiovascular
Vasoconstrio taquicardia e PA Vasoconstrio, taquicardia e PA
SNC
estimula CNS (euforia)
E ti l it Estimula vmito
Aminocidos excitatrios (prazer) (p )
Estimulantes ganglionares
Nicotina
TGI
gnglios parassimpticos gnglios parassimpticos
motilidade
Diarria
id i l 2 h vida aps inalao 2 hs
simptico
Glndulas
simptico
Mm ciliar parassimptico
Olhos
Glndulas
Iris parassimptico
Olhos
parassimptico
simptico
parassimptico bexiga parassimptico bexiga
parassimptico TGI
Efeitos Bloqueadores Ganglionares q g
ciclopegia
OLHOS
CORAO
midrase
taquicardia CORAO taquicardia
TGI Motilidade e
Secrees
ARTEROLAS
GLs. SALIVAR
ARTEROLAS
Vasodilatao e hipotenso
(postural)
SUDORPARA
BEXIGA
Xerostomia
ANHIDROSE
Reteno BEXIGA Reteno
urinria
Como foi visto, essa uma parte da
Farmacologia muito vasta e de importncia
f d l li i fundamental, tanto clinicamente quanto na
readapesquisa ondeestudosmuitoatuais rea da pesquisa, onde estudos muito atuais
tem focado seu emprego em doenas como e oc doseue p egoe doe sco o
o Alzheimer, dentre outras.