Falla multiorgnica en sepsis: pronstico y papel de la respuesta inflamatoria sistmica.

Hallazgos recientes:
La respuesta inmune del husped permite confinar y eliminar microorganismos. A veces
por razones desconocidas en funcin del husped (susceptibilidades genticas y
comorbilidades) y factores patgenos (carga y virulencia), esta reaccin se acompaa de
una reaccin generalizada que se caracteriza por una primera respuesta pro-inflamatoria
(llamado sndrome de respuesta inflamatoria sistmica) y por siguiente parlisis inmune
(sndrome de respuesta antiinflamatoria compensadora) responsable de las infecciones
secundarias. Hay tres etapas reconocidas de respuesta severa del husped a los agentes
patgenos y aumento de forma progresiva las tasas de mortalidad: sepsis, sepsis grave y
shock sptico.
Esta reaccin excesiva induce la formacin de microtrombos, obstruccin capilar por las
clulas rojas de la sangre que pierden su capacidad de deformacin, alteraciones de la
microcirculacin, edema tisular por fuga capilar, y el reclutamiento de neutrfilos dando
lugar a mltiples daos tisulares, fallos orgnicos (sndrome de disfuncin orgnica
mltiple) y finalmente a la muerte. A pesar de la deteccin precoz, el uso de los
antibiticos modernos y nuevas terapias de resucitacin, la sepsis sigue siendo una causa
principal de muerte en los pacientes crticos.
INTRODUCCIN:
El contacto entre el huesped y microorganismos, como bacterias, virus o parasitos, induce
una reaccin inmune local requerida para la proteccin del huesped.
Un desbalance entre la respuesta inmune del huesped y la virulencia del patgeno y su
carga, puede producir una reaccin sistmica llamada sepsis.
Sepsis es vista como una compleja cadena de eventos sistmicos en respuesta a los
procesos inflamatorio y antiinflamatorio por la invasin de patgenos, las reacciones
humoral y celular y disfunciones circulatorias.
Estas reacciones inmunes llevan a la disfuncin orgnica y finalmente al sndrome de
disfuncin orgnica mltiple y muerte. A pesar de la deteccin temprana, el uso de
antibiticos modernos y nuevas terapias de resucitacin, la sepsis sigue pesando como
causa de muerte en pacientes crticamente enfermos.
PATOGNESIS DE LA SEPSIS
Para simplificar la sepsis se ha dividido en diferentes pasos:
1. Inicio de la respuesta inflamatoria: los microorganismos expresan estructuras
macromoleculares, llamados patrones moleculares asociados a patgenos
(PAMPs). El sistema inmune reconoce PAMPs, presentacin anormal en un
compartimiento del cuerpo estril, a travs de una familia de receptores
transmembrana o intracitoplasmatico, llamados receptores de reconocimiento de
patgenos (PRRs). La familia puede ser esquemticamente dividida sobre la base
de la localizacin subcelular. Los receptores tipo TOLL (TLRs) son receptores
transmembrana y custodiar los compartimientos extracelular y endosomal. Los
receptores tipo NOD y genes cido retinoico inducibles helicasas tipo I escanean el
compartimiento citoplasmtico. Los conductos de unin de las PRRs a la celula
inmune se caracterizan por la iniciacin de sistemas asesinos de microbios,
produccin y secrecin de citocinas proinflamatorias y quimosinas, mejorando la
expresin de receptores coestimulantes esenciales para una eficiente activacin de
la clula T, produccin de metabolitos de cido araquidnico y la iniciacin de la
cascada de la coagulacin extrnseca. En una situacin favorable, la respuesta
inducida por la infeccin es estrictamente controlada por diversos mecanismos
que se activan por los mismos PRRs para el control del proceso. Estos mecanismos
incluyen la inhibicin de sealizacin intracelular de receptores tipo TOLL,
produccin de receptores solubles y antagonistas que neutralicen las citoquinas
proinflamatorias extracelulares, produccin de citoquinas antiinflamatorias y el
silenciamiento especifico de genes va regulaciones epigenticas.

2. Amplificacin nociva de la respuesta inflamatoria: los microorganismos activan
diferentes cascadas interactuando ellos mismos, al final se inducen efectos
amplificados.

Liberando factor tisular desencadenan la cascada de la coagulacin para producir
trombina activada que desencadena la formacin de microtrombos llevando
finalmente a la Coagulacin Intravascular Diseminada y las vas de amplificacin
proinflamatoria. Por otra parte el dao inflamatorio a las clulas libera productos
moleculares llamados alarminas estos pueden amplificar la respuesta inmune a
traves de ligandos PRRs.
Generaciones temprana de grandes cantidades del producto final del
complemento, C5a, en sepsis esta asociada a un pobre pronostico. C5a induce la
cascada de la coagulacion dependiente de Factor Tisular y libera citoquinas
expandiendo la inflamacin. La fase temprana de la sepsis esta caracterizada por
activacin del sistema nervioso simptico y liberacin de catecolaminas, que
amplifican la respuesta inflamatoria a travs de las cadenas alfa y beta
adrenrgicas exresados en las clulas inmunes. La IL-17A contribuyen a la
amplificacin nociva de la reaccin inflamatoria por incremento de produccin de
PAMPs inducidas por la produccin de citoquinas proinflamatorias por macrfagos.
El intestino se considera ahora como un rgano activo inmunolgicamente y
piedra angular de la inflamacin sistmica inducida por la inflamacin. La perdida
de la integridad intestinal inducida por la sepsis por el dao isquemia-reperfusin,
apoptosis o necrosis celular, disrupcin de las uniones estrechas y el ileo inducido
por sobrecrecimiento bacteriano provoca la traslocacin de bacterias viables y
productos bacterianos en el tejido linftico intestinal y ndulos linfticos
mesentricos perpetuando y amplificando la respuesta inflamatoria deletrea y el
desarrollo de falla orgnica.

3. Inmunosupresin inducida por sepsis
Cuando los pacientes sobreviven a la tormenta inicial de citocinas pueden
presentar caractersticas de inmunosupresin llamadas sndrome de respuesta
antiinflamatoria compensatoria y son propensos a desarrollar infecciones
nosocomiales. Apoptosis de las clulas inmunes que participan en la disfuncin
inmune inducida por la sepsis. Anergia linfocitaria esta correlacionada con la
mortalidad en sepsis. Los monocitos de los pacientes spticos muestran
disminucin del antgeno leucocitaario humano HLA-DR que generlmente expresa
un predictor de riesgo elevado de infeccioon secundaria. Por otra parte, se lleva a
cabo unn cambio en la citocinas antiinflamatorias en la fase tardia de la sepsis, en
la cual un mayor valor en la relacin IL-10 a TNF-alfa se relaciona con mayor
mortlidad.
4. Fallo orgnico
La causa de muerte de pacientes con sepsis es la falla de multiples rganos. La
patognesis de la disfuncin orgnica no es comprendida totalmente. La
hipoperfusion de tejidos y rganos juega un papel importante el mecanismo
relacionado el decremento de la microperfusion secundaria a formacin de
trombos, deformabilidad reducida de los eritrocitos, mala distribucin de la
sangre, edema de los tejidos causado por aumento de la permeabilidad capilar, y
disminucin en la presin de perfusin debido a vasoconstriciion relacionada a la
presencia de oxido ntrico. Adems, las clulas pueden ser incapaces de utilizar
adecuadamente el oxigeno disponible debido al deterioro de la respiracin
mitocondrial. Finalmente, los infiltrados celulares, en particular neutrfilos,
daan el tejido directamente por liberacin directa de enzimas lisosomales y
superoxido derivado de radicales libres.

5. Susceptibilidad gentica del husped a la sepsis
Las susceptibilidades genticas del husped a infecciones severas y sepsis ha sido
revisada extensivamente antes. Algunos, si no todos los estudios de asociacin
son inconclusos con resultados conflictivos debido a la falta de potencial de
estudio con grupos pequeos y diferentes poblaciones evaluadas. Estos datos
soportan la hiptesis potencial que la deficiencia en la sensibilidad y sealizacin
microbiana pueden deteriorar la eliminacin de bacterias y empeorar el desenlace
en pacientes spticos. Por otra parte, genotipos de sobreproduccin de citocinas
proinflamatorias son mas bien asociadas con pobre resolucin de la sepsis.

EVOLUCIN DE LA DEFINICIN DE SEPSIS
Para unificar criterios en relacin a las definiciones se reuni en 1991 una
Conferencia de Consenso (ACCM-SCCM). En esta conferencia se proponen nuevas
definiciones sobre la sepsis y los procesos relacionados. En 1992 en una nueva
conferencia de la ACCM/SCCM se introdujo dentro del lenguaje comn el trmino
Sndrome de Respuesta Inflamatoria Sistmica (SIRS), definido como las
manifestaciones clnicas de la respuesta inflamatoria, ocasionadas por causas
infecciosas y no infecciosas (por ejemplo quemaduras, injuria por
isquemia/reperfusin, trauma mltiple, pancreatitis, ciruga mayor e infeccin
sistmica).
Dos o ms de las siguientes condiciones o criterios deben estar presentes para el
diagnstico de SIRS o sepsis:
1. Temperatura corporal mayor de 38C menor de 36C.
2. Frecuencia cardaca mayor de 90 latidos por minuto.
3. Frecuencia respiratoria superior a 20 por minuto PaCO2 menor de 32 mmHg.
4. Recuento de leucocitos mayor de 12.000 por mm3 menor a 4.000 por mm3
ms de 10% de formas inmaduras.
Para el 2001 se sugieren otros signos y sntomas que reflejan la respuesta clnnca a
la infeccin:
1. Fiebre o hipotermia.
2. Taquipnea o alcalosis respiratoria.
3. Edema o balance hdrico positivo.
4. Reaccin inflamatoria general.
5. Conteo de glbulos blancos alterado.
6. Biomarcadores aumentados como: PCR, IL-6, PROCALCITONINA.
7. Alteraciones hemodinmicas.
8. Hipotensin arterial.
9. Taquicardia.
10. Aumento del gasto cardiaco, disminucin de la resistencia vascular perifrica,
saturacin venosa de O2 aumentada.
11. Signos en la piel de alteracin de la perfusin.
12. Disminucin de perdidas urinarias.
13. Aumento del dficit de base o hiperlactatemia.
14. Dignos de disfuncin orgnca.
15. Hipoxemia.
16. Anormalidades de la coagulacin.
17. Estado mental alterado.
18. Hiperglicemia.
19. Trombocitopenia, coagulacin Intravascular diseminada.
20. Funcin heptica alterada (hiperbilirrubinemia).
21. Intolerancia a la alimentacin por motilidad gastrointestinal alterada.
Entonces la sepsis ahora es definida por la asociacin entre la presencia de infeccin y los
signos y sntomas mencionados.

PRONOSTICO DE LA SEPSIS Y FALLO ORGANICO.

En una gran cohorte de pacientes en Estados Unidos, la tasa de mortalidad en sepsis
severa fue de 29%. En Europa, la mortalidad hospitalaria de los pacientes con rangos de
sepsis se encontr entre 20% - 47% segn la ciudad. En unidad de cuidados intensivos las
tasas de mortalidad aumentan con la severidad del sndrome: 27% para sepsis, 32% para
sepsis severa y 54% para shock sptico. Segn la escala APACHE Y SAPS (escala
simplificada de fisiologa aguda), pueden predecir la severidad y resolucin de la sepsis.
Hay una relacin directa entre el nmero de rganos en falla y la mortalidad en UCI. Los
pacientes que no tienen fallo orgnico definido por: SOFA menor o igual a 2 para cada
rgano al ingreso tienen una tasa de mortalidad en UCI del 6%, en comparacin con 65%
para aquellos con cuatro o ms rganos en fallo.
En una poblacin general de pacientes de UCI, el peso de cada fallo de rganos para
predecir la mortalidad es diferente con el sistema cardiovascular, el neurolgico y el
sistema renal en orden de importancia.
En el estudio EPI-SEPSIS, la mortalidad a 30 das fue del 35%. Insuficiencia Heptica
crnica cardaca, insuficiencia renal aguda, shock, SAPS II en el inicio de la sepsis grave, y
la puntuacin SOFA fueron los factores independientes ms asociados con un mayor
riesgo de muerte.
Por otra parte, las mejoras en la funcin cardiovascular, respiratoria y renal (cuantificado
por SOFA) mediante estrategias teraputicas durante la estancia en la UCI continua
prediciendo una mejor supervivencia.
Se observaron numerosas variabilidades en el resultado de pacientes con sepsis. Para
explicar esta discrepancia y los resultados negativos aparentes del ensayo clnico ms
extenso en la sepsis, sta se considera actualmente como un grupo heterogneo de
enfermedades. La reaccin sptica vara mucho en curso y el desenlace en funcin de cada
paciente (edad, comorbilidades preexistentes, antecedentes genticos) e caractersticas
de la infeccin (sitio primario de la infeccin, el tipo de bacterias).
Entonces, los expertos sugieren el sistema de clasificacin PIRO para estratificar a los
pacientes spticos: factores predisponentes, la infeccin, la respuesta del husped, y la
disfuncin de rganos. En primer lugar, el pronstico de la sepsis depende de los factores
predisponentes del husped. Por ejemplo, la presencia de cirrosis incrementa mortalidad
en UCI por la sepsis. En segundo lugar, para las caractersticas de la infeccin, de alta
virulencia (por ej, la infeccin por Pseudomonas) y algunos sitios de infeccin (por ej, la
infeccin del torrente sanguneo) se asocia claramente con los peores resultados. En
tercer lugar, la intensidad de respuesta del husped caracterizada por ejemplo por el
nmero de Criterios de SIRS disminuye la supervivencia.
Por ltimo, como se describe anteriormente, existe una relacin directa entre el nmero
de rganos que fallan y mortalidad en UCI. El modelo de estadificacin y estratificacin del
riesgo: PIRO fue validado en dos bases de datos de sepsis de gran tamao. Cada
componente PIRO se puntu de 0 a 4 puntos (a excepcin de 0-1 para R) y se aade a
definir la puntuacin total PIRO (de 0-13). Esta puntuacin total PIRO correlaciona muy
bien con la mortalidad hospitalaria (0,98, P <0,001).

CONCLUSIN
La sepsis est presente en aproximadamente el 40% de los pacientes de la UCI y es
asociada con una mortalidad del 30%. El riesgo de muerte en la sepsis se correlaciona con
la intensidad de la respuesta inflamatoria sistmica y el nmero de fallos orgnicos.
El modelo de estadificacin PIRO basado en los factores de prediccin del husped,
caractersticas de la infeccin, la intensidad de la respuesta del husped y la ocurrencia de
fallos orgnicos podra predecir mejor en el futuro la heterogeneidad de los resultados de
pacientes spticos. A pesar de una mejor comprensin de los mecanismos patognicos
nuevos modelos de prediccin y desarrollo de nuevas estrategias teraputicas, el nmero
de pacientes muriendo a causa de la sepsis sigue aumentando.