3

Anestesia en Mxico 2006;(Supl 1):

Dr. Miguel Angel Paladino
Buenos Aires, Argentina
Medico principal del Hospital de Pediatra Juan P. Garrahan
paladinomiguel@yahoo.com.ar
Los recin nacidos en general son mas susceptibles de sufrir algn tipo de accidente con los diferentes medicamentos
usados en anestesia. El contenido de agua corporal total disminuye con la edad, mientras que la grasa y el contenido
de los msculos aumenta, por lo que las drogas que son solubles en agua tienen un mayor volumen de distribucin,
y usualmente requieren dosis iniciales mayores para mantener concentraciones efectivas en sangre. El mayor volumen
de distribucin y la inmadurez heptica y renal retardan el metabolismo y la eliminacin renal de los anestsicos.
El ujo sanguneo heptico es reducido en el neonato. El desarrollo del receptor cambia con la edad y el pH en
sangre tambin cambia con la farmacocintica. Los factores que resultan de una llegada ms rpida de agentes
inhalados en el neonato, resultan de una ventilacin alveolar y de un gasto cardiaco mayor en los rganos ricamente
vascularizados. La baja solubilidad del sevourano resulta de una llegada ms rpida de este agente y en una
eliminacin tambin ms rpida, con una depresin miocrdica menor que el halotano. La inmadurez del miocardio
neonatal resulta en una reducida compliance y distensibilidad menor del miocardio, lo cual reduce la respuesta a la
mayora de los agentes estimulantes farmacolgicos. Los pulmones son menos complacientes y menos elsticos a la
recuperacin, por lo que la pared del trax es cartilaginosa sus msculos son ms susceptibles a la fatiga respiratoria.
La presencia de un tubo nasogstrico incrementa la resistencia del ujo de oxgeno y gases, especiadamente si es
colocado a travs de la nariz.
Palabras clave: Farmacologa, nios, desarrollo, receptores, anatoma, siologa
Diferencias farmacolgicas del nio
Resumen
Abstract
In general the newborns are more expose to suffer adverse effects with the different drugs used in the anesthesia
period. Total body water content decreases with age, whereas fat and muscle content increase, thus a drug that is
water soluble has a larger volume of distribution in the neonate, and usually requires a larger initial dose to achieve the
desired blood level. The larger volume of distribution and immature hepatic and renal function of the neonate delays
metabolism and excretion of drugs. Hepatic blood ow as a proportion of cardiac output is reduced in the neonate.
The receptor develop changes in relation with the age, the blood pH also change the pharmacokinetic in those
patients, admitting more non-ionized free drugs. Protein binding is both quantitatively and qualitatively decreased.
Factors that result in more rapid uptake of inhalation agents by the neonates are greater alveolar ventilation, greater
cardiac output to the vessel rich group and lower tissue and blood solubility. Sevourane may offer and advantage
because its reduced solubility results in more rapid elimination, and also appears to produce less cardiovascular
depression that halothane. Immaturity of neonatal myocardium results in reduced compliance and contractility,
reduced responsiveness to most pharmacological and physiologic stimuli, and increased susceptibility to both the
Ca channel blocking properties of inhalational anesthetic and the bradycardic effects of opioids. The lungs are less
compliant and have less elastic recoil that does adult lungs. The chest wall is soft and does not provide a rigid cage
either to oppose the actions of the diaphragm or to maintain the functional residual capacity. The presence of a
nasogastric tube increases upper airway resistance, especially if is inserted through the nostril.
Key words: Pharmacology, pediatrics, development, receptors, anatomy.
3-14
4 Anestesia en Mxico 2006; Vol. 18 (Supl 1):
Introduccin
L
as acciones importantes de los seres humanos
generalmente son el fruto de una planicacin
cuidadosa. Antes de tomar una determinacin
evaluamos y consideramos los riesgos y benecios que nos
deparar la misma. El crear una estrategia adecuada ante
cada individuo que debemos anestesiar debe ser un acto
cotidiano. El delinear una estrategia debe ir acompaado por
una tctica razonada. La clnica anestesiolgica comprende
dos grandes captulos que son: a) El conocimiento de las
drogas y b) El conocimiento del paciente.
Para minimizar los riesgos de la aparicin de efectos
adversos a los frmacos es necesario conocer de los mismos,
fundamentalmente su farmacocintica, farmacodinamia,
efectos colaterales y adversos, indicaciones y
contraindicaciones. A su vez, del paciente debemos conocer
su siologa normal (geronte, embarazada, recin nacido),
su siopatologa, su enfermedad quirrgica y la patologa
agregada.
1
Generalidades
Para lograr la respuesta farmacolgica deseada debe
alcanzarse una concentracin adecuada del frmaco en el
lugar de accin y mantenerse mientras dure el tratamiento. La
aparicin del efecto como consecuencia de la concentracin
del frmaco en el lugar de accin constituye la fase
farmacodinmica del tratamiento, pero antes de alcanzar
esta fase, el frmaco debe sufrir los procesos de, absorcin y
distribucin; procesos que conjuntamente con el metabolismo
y la excrecin, van a condicionar la concentracin que se
alcance en el lugar de accin. Estos procesos constituyen la
fase farmacocintica del tratamiento, la cual a travs de su
repercusin sobre la concentracin del frmaco en el lugar
de accin, puede llegar a tener una importancia decisiva en
el resultado de la magnitud del efecto farmacolgico y por
lo tanto la ecacia del tratamiento farmacolgico.
La administracin de la misma dosis de un frmaco a
distintos individuos conlleva, con frecuencia, a diferencias
importantes en la respuesta farmacolgica. Esta variabilidad
interindividual en la respuesta farmacolgica se traduce, a
nivel prctico, en el hecho de que para obtener una respuesta
dada se precisan dosis diferentes en los distintos individuos.
La variabilidad interindividual en la respuesta farmacolgica
puede atribuirse, en principio, a una distinta concentracin
del frmaco en el lugar de accin (variabilidad
farmacocintica) o a diferencias en el efecto producido por
una misma concentracin, variabilidad farmacodinmica.
Si bien ambas causas pueden contribuir a la variabilidad
en la respuesta farmacolgica, existen evidencias de que,
para muchos frmacos, la principal causa de variabilidad
interindividual en la respuesta es la distinta concentracin
del frmaco en el lugar de accin. Admitiendo una relacin
directa entre la concentracin del frmaco en el lugar
de accin y la concentracin del mismo en la sangre, la
variabilidad interindividual en los niveles plasmticos,
sricos o sanguneos, constituye uno de los principales
factores de la variabilidad interindividual en la respuesta. A
su vez, la variabilidad interindividual en las concentraciones
plasmticas tras la administracin de una dosis dada
es consecuencia de la variabilidad interindividual en los
parmetros farmacocinticos, por lo que, en denitiva, cabe
atribuir a la variabilidad en los parmetros farmacocinticos
gran parte de la variabilidad en la respuesta farmacolgica.
Esto bsicamente se basa en la siologa distinta del nio
Para el caso de pacientes peditricos resulta importante
considerar este aspecto dado que a diferencia del adulto, su
organismo se encuentra en desarrollo respondiendo de una
forma diferente.
La meta deseable es poder tener una magnitud de respuesta
farmacolgica predecible con un mnimo de efectos adversos.
Ser necesario conocer estos mecanismos para la eleccin
racional del tipo y dosis de drogas.
Luego de realizada una correcta evaluacin preanestsica de
nuestro paciente y valorar las modicaciones en su siologa y
siopatologa se estar en condiciones de escoger las tcnicas
drogas y las dosis adecuadas. Para ello no solo se deben tener
en cuenta los cambios siolgicos sino tambin las variaciones
siopatolgicas ocasionadas por la enfermedad del paciente.
La consecuencia de ests condiciones es la necesidad de una
cuidadosa titulacin de ciertas drogas teniendo en cuenta los
mltiples factores que se conjugan para llegar al efecto nal.
Fisiologa neonatal y variaciones farmacocinticas
y farmacodinmicas
Desde el nacimiento hasta la muerte el ser humano est en
constantes cambios anatomo siolgicos para adaptarse
mejor al medio ambiente o por la degeneracin que ocasiona
el paso del tiempo. Desde el punto de vista anestesiolgico nos
interesan estos cambios pues ellos nos obligan a modicar en
algunos casos tcnicas anestsicas, porque producen cambios
siolgicos que aumentan o disminuyen las respuestas a las
drogas utilizadas por el anestesilogo. Bsicamente estos
cambios alteran dos procesos: el volumen de distribucin (VD)
y la excrecin que indirectamente modican la vida media
plasmtica.
Figura 1. Las estrategias para seleccionar la anestesia deben de considerar el
estado fsico del paciente, las vas de administracin, las drogas usadas y el
tipo de ciruga
3-14
5 Federacin Mexicana de Anestesiologa, A.C.
Para ejercer su efecto las drogas deben llegar al sitio de accin,
generalmente un receptor, desde el lugar de administracin.
Este transporte depende bsicamente del gasto cardiaco,
de la perfusin de los tejidos y el coeciente de particin
tejido sangre de cada droga. Revisaremos pues que procesos
siolgicos del recin nacido, lactante y nio alteran los pasos
precitados. Los cambios farmacocinticos pueden producir
cambios en magnitudes de efectos distintos, en el comienzo
del efecto o de la duracin de accin.
1
En general los cambios farmacocinticos y farmacodinmicos
son consecuencia de la maduracin de los tejidos.
Los principales cambios son.
Desarrollo de receptores
Cambios en la composicin corporal
Tamao y ujo sanguneo tisular
Solubilidad en los tejidos
Unin a protenas
Desarrollo y cambios en la capacidad metablica
tisular
Desarrollo de los receptores. Los cambios farmacodinmicos
durante el desarrollo son una importante fuente de
diferencias, particularmente en el prematuro y el nio a
trmino comparada con el adulto. Las modicaciones pueden
ocurrir a distintos niveles. Consideraremos los cambios en el
receptor, especcos e inespeccos y en la respuesta tisular.
El desarrollo de los receptores y/o efectores varia en relacin
con la edad. El receptor nicotnico de la unin neuromuscular
en el recin nacido se diferencia con el del adulto anatmica
y funcionalmente. Se libera menos acetilcolina y la distancia
intersinptica es mayor. La respuesta muscular es menor
por tener menos bras musculares. Podramos decir que
la respuesta del nio es miasteniforme.
2
Estudios en ratas
mostraron que los receptores morfnicos mu 2 de baja
anidad son ms abundantes en el recin nacido que los mu 1
de alta anidad, relacionados con la analgesia. Esto explicara
en parte la mayor depresin respiratoria en este grupo etrio.
Las modicaciones inespeccas son aquellas que modican
fsico qumicamente el ambiente de la clula. Los cambios en
la CAM de los halogenados estaran inuenciados en parte,
por cambios en la formacin de la membrana celular, con
mayor porcentaje de agua que en el nio mayor.
El desarrollo de otros tipos de receptores como son
los histaminrgicos, serotoninrgicos, muscarnicos y
dopaminrgicos tambin estn alterados. La marcada
bradicardia que presentan los recin nacidos a drogas como
la succinilcolina, el remifentanilo y el alfentanilo podran ser
un ejemplo vlido.
La alteracin de receptores dopaminrgicos a nivel cardiaco
en el recin nacido hacen poco previsible la accin de la
dopamina exgena en la falla cardiaca. Las dosis correctas
serian aquellas que producen el efecto buscado. Al momento
del nacimiento los dos ventrculos pesan aproximadamente lo
mismo, pero al cabo de 4 semanas y por efecto del aumento de
la poscarga y dems exigencias, el ventrculo izquierdo crece
y llega a pesar el doble del ventrculo derecho al promediar la
primera infancia. Las clulas contrctiles en el recin nacido
corresponden al 30% del total mientras que en el adulto son el
60% y la capacidad del retculo sarcoplsmico para almacenar
y utilizar el calcio mejora con la edad y asegura luego una
mejor contractilidad. Por contar con una red de Purkinje menos
negativa tiene potenciales de accin ms breves y una mayor
capacidad de respuesta a las altas frecuencias (200 latidos/
min.) que en un adulto llevaran al colapso cardiovascular.
En ocasiones se puede ver como respuesta a la hipotensin
o a la hipovolemia en el recin nacido una bradicardia. Con
una frecuencia cardiaca menor de 100 por minuto es muy
factible que llegue al paro cardiaco. Ello es consecuencia
posiblemente de la inmadurez del sistema nervioso simptico
y al predominio del parasimptico o de la falta de respuesta
tisular.
La respuesta tisular tambin modica la magnitud nal
del efecto de las drogas. Se cree que si bien los receptores
existen, faltaran algunos de los componentes proteicos del
complejo receptor efector. Adems algunos tejidos como
el miocardio del recin nacido son incapaces para una
respuesta similar a la del nio mayor. El escaso desarrollo de
los quimio y barorreceptores inuye para que las respuestas
reejas a la accin vasodilatadora y depresora de las drogas
sean a veces insucientes o nulas. As mismo la inmadurez del
tejido nervioso permitira magnitudes de efecto distintas a las
del adulto.
2
El pH sanguneo tambin alterara la farmacocintica en
estos pacientes, permitiendo ms droga libre no ionizada.
La mayor cantidad de algunas sustancias maternas como
Tabla 1. Receptores adrenrgicos beta y eventos posreceptor
Los nios que se encuentran en falla de cardiaca tienen una
densidad reducida de receptores beta comparado con otro
grupo control.
La mayor parte de la reduccin en la densidad de los
receptores beta es debido a la reduccin de los beta1, pero
puede ocurrir un signicativo descenso en la densidad de los
beta2
El descenso de la densidad los receptores beta en la falla
ventricular humana es acompaada por una reduccin similar
en niveles de ARNm.
La down regulation de receptores beta 1 en la falla cardiaca
es quizs expresada por la disminucin del inotropismo y la
respuesta del AMPc al agonista B1- adrenoreceptor
Esto posiblemente explique la relativa abundancia de beta-3 en
la falla cardiaca, y con ello el posible papel en la siopatologa
de descenso de la contractilidad
Neonatos y lactantes con severa falla cardiaca muestran
evidencias de desacople del receptor a nivel de la adenilciclasa
y alteraciones en los eventos posteriores a la unin de la droga
con el receptor
Los 3 receptores beta-adrenrgicos (beta-1, beta-2 y beta-3) se
unen con protenas G.
Los receptores beta-1 y beta-2 se unen con protenas G
estimuladoras de la adenilciclasa, con incremento intracelular
de adenosina 3,5 monofosfato cclico (AMPc) mientras que los
beta-3 se uniran a una protena G inhibidora alfa-1.
6 Anestesia en Mxico 2006; Vol. 18 (Supl 1):
la progesterona, potenciara la accin de las endornas
endgenas aumentando ambas durante los primeros 10 das
de vida.
1
Vas de administracin
La cantidad de droga que se absorbe es directamente
proporcional con la que llega a la biofase o sea a su sitio de
accin. La absorcin depende de la va de administracin. La
va endovenosa obvia las variaciones pues no necesita de la
absorcin.
1,2,3
Va intravenosa. La existencia de sistemas para la infusin
controlada es necesaria ya sea para la administracin de
uidos en pacientes pequeos como para la administracin
de drogas vasoactivas en cualquier perodo de la vida.
Los conectores, llaves de tres pasos, equipos de perfusin
y sangre deben tener un sistema de adaptacin universal,
tipo luer lock para evitar las desconexiones accidentales
que podran pasar inadvertidas en el intraoperatorio. Los
sistemas para administracin rpida de uidos son tiles.
En los pacientes pequeos estos pueden ser reemplazados
por la infusin rpida de volumen con jeringa. En el nio
pequeo existe otro cuidado importante, es el relacionado
con la dilucin de las drogas, la cual debe estar debidamente
estandarizada en cada servicio, para evitar errores en la
administracin. Las jeringas conteniendo las drogas a utilizar
deben tener claramente visible tanto el nombre de la droga
como la dilucin de las mismas y la cantidad de droga por
mL de ser posible.
Va inhalatoria. Los agentes inhalatorios llegan al equilibrio
ms rpidamente por la alta concentracin tisular comparada
con el adulto. Este rpido equilibrio se consigue por la
combinacin de un incremento de la ventilacin alveolar en
relacin con la capacidad residual funcional y un aumento
del gasto cardiaco. Los agentes inhalatorios se desplazan
por diferencias de presin parcial, lo cual les posibilita
pasar del pulmn a la sangre y desde all distribuirse hacia
los distintos rganos del cuerpo. Este desplazamiento est
determinado por el coeciente de solubilidad o de particin
para cada lquido y tejido corporal, lo que a su vez depende
del contenido proporcional de agua, lpidos y protenas.
4
Va oral. La va oral es la ruta ms fcil y frecuente para
administrar medicamentos. La absorcin ocurre por
difusin pasiva, a travs de un gradiente de concentracin.
Hay dos factores principales, la difusin dependiente del
pH, y el tiempo de vaciamiento gstrico, que regulan la
absorcin gastrointestinal de los medicamentos. Al nacer, el
pH gstrico suele uctuar entre 6 y 8, pero disminuye con
rapidez al cabo de 24 horas a un valor entre 1 y 3. Hacia los
tres meses de edad, el pH gstrico y el volumen corregido
de acuerdo con la edad, se aproximan al lmite de los valores
del adulto, alcanzndose los niveles denitivos a partir de los
tres aos de edad.
El tiempo de vaciamiento gstrico puede estar prolongado
en los recin nacidos y en los prematuros, y alcanza los
niveles del adulto hacia los seis meses. Estos factores afectan
al tiempo que tarda en alcanzarse la concentracin mxima
del frmaco, pero no necesariamente al grado de absorcin.
Otros factores que inuyen en la absorcin intestinal de
frmacos son la maduracin gradual de la funcin biliar, la
colonizacin variable del intestino por ora bacteriana, y
el alto grado de actividad de la enzima glucuronidasa del
intestino de un recin nacido. Esta ltima enzima puede
degradar compuestos glucuronizados con el consiguiente
aumento de la droga no conjugada. Durante los das que
siguen al nacimiento, la actividad de la enzima es unas siete
veces mayor que en el adulto.
1,4
Va endotraqueal. La va endotraqueal o intratubo tiene un
importante lugar en los nios, pues permite una rpida y
segura absorcin de drogas como la atropina y la adrenalina.
Va intramuscular. La inyeccin intramuscular es dolorosa.
Esta sujeta a las variaciones en la irrigacin tisular. En el
neonato la masa muscular es aproximadamente el 20% de la
masa corporal (50% en el adulto) recibe el 10% del relativo
alto gasto cardiaco. Es decir que el msculo del neonato
recibe cuatro veces ms ujo sanguneo por gramo de tejido
que el adulto. Esto explica el rpido comienzo de accin
de la succinilcolina y la ketamina. La aplicacin de drogas
intramuscular en la lengua es una alternativa extremadamente
til para administrar drogas cuando no se dispone de va
venosa. Se pueden administrar drogas hasta un volumen de
dos mL. Se pueden administrar glucocorticoides, atropina,
relajantes, fentanilo, midazolam, etc.
Va subcutnea. La va subcutnea es ms lenta que la
anterior ya que la irrigacin es menor. Es una adecuada va
para drogas de accin lenta como la dosis de naloxona de
mantenimiento o la insulina.
Vas intranasal y sublingual. La va intranasal y la sublingual
son errticas y poco recomendables. Las drogas deben ser
liposolubles, se absorben algo ms rpido que por va
oral. Al igual que la administracin por la mucosa oral, la
va intranasal provee el benecio de la rpida instalacin del
efecto (latencia rpida), es una tcnica no invasiva y evita el
metabolismo heptico de primer paso. Los frmacos pueden
administrarse con spray nasal, gotas nasales, hisopos
saturados con el frmaco o con nebulizador. El objetivo es
depositar la droga en la mucosa para que alcance las venas
capilares submucosas e ingresen a la circulacin sistmica.
Algunas fracciones del frmaco aplicado por esta va pasarn
al tracto respiratorio superior y pulmones, otra podr
depositarse en la capa de moco y otra podr ser deglutida. El
epitelio no olfatorio est altamente vascularizado y cubierto
por un epitelio seudoestraticado y columnar. La absorcin
puede estar afectada por la variabilidad de la vasculatura
de la mucosa nasal, su perfusin sangunea y condiciones
patolgicas intranasales existentes (plipos, rinitis, etc.). La
supercie de absorcin es de 1 cm2 aproximadamente. El
moco que cubre el epitelio nasal presenta una doble capa y
consiste en 95% agua, 1%-2% sal, y 2%-3% mucina. La capa
hdrica contacta la supercie mucosa y la capa de moco es
supercial. El frmaco debe ser, tanto hidrosoluble como
liposoluble para pasar a travs del moco y alcanzar la mucosa
nasal. Esto hace que la absorcin de drogas administradas
por va nasal sea compleja. La qumica del frmaco (adicin
de surfactantes, pH) puede tener gran signicancia en la
absorcin y el efecto de la droga.
5
Va intrsea. Las zonas anatmicas ms adecuadas son: tibia
proximal, (para nios menores de 6 aos es la ms til), tibia
distal, fmur distal y trocnter mayor. Pueden administrarse
3-14
7 Federacin Mexicana de Anestesiologa, A.C.
coloides, cristaloides y drogas como catecolaminas, calcio,
digital, heparina, lidocana, atropina, bicarbonato de sodio
y antibiticos.
Dosicacin en pediatra. Nociones generales
El agua corporal total (ACT) al nacer es aproximadamente
el 85% en el prematuro, 78% en el recin nacido a trmino.
Decrece al ao de vida al 60%. Durante ese tiempo el agua
extracelular (AEC) disminuye desde el 55% en el prematuro y
45% en recin nacido a trmino a 25% a los 12 meses. El agua
intracelular (AIC) tiende a incrementarse desde el 30% en el
primer mes de vida, para llegar al 45% a los 3 meses. Entre los
1 y 3 aos hay un pobre incremento, para disminuir a partir de
los 3 o 4 aos.
Debido al mayor contenido acuoso total y extracelular del
recin nacido en relacin al adulto, cabe esperar que el
volumen de distribucin de los frmacos hidrlos sea, en L/
Kg, mayor en el recin nacido que en el adulto. As, para un
frmaco con distribucin a toda el agua corporal, que no se una
en proporcin importante a protenas y otros componentes
no acuosos, el volumen de distribucin en el recin nacido
sera un 30% superior (en L/Kg.), y por tanto, la dosis de carga
(en mg/Kg.) debera ser tambin un 30% superior. En el caso
de un frmaco que se distribuya slo en el agua extracelular,
el volumen de distribucin en el recin nacido sera 2.25 veces
superior al del adulto, y en la misma proporcin debera ser
superior la dosis de carga. La proporcin de agua extracelular
(volumen de agua/peso corporal) disminuye con la edad
de modo paralelo a la disminucin de la relacin supercie
corporal/peso corporal, por lo que la dosis de carga en pediatra
para frmacos hidrlos podra estimarse a partir de la dosis
en adultos teniendo en cuenta las diferencias de supercie
corporal (que reejan diferencias en agua extracelular) en
lugar de las diferencias en peso.
2,3
Si decimos que el recin nacido necesita 2 mg/Kg de
succinilcolina es evidente que necesita el doble del adulto,
pero si expresamos la dosis en 40 mg por metro cuadrado de
supercie corporal, la dosis es similar a cualquier edad de la
vida, Por qu?, porque la dosis por metro cuadrado relaciona
en forma constante el agua intracelular y el agua extracelular.
Una formula sencilla para determinar la misma es la siguiente.
Supercie corporal = peso 4+7
peso + 90
El clculo de la dosis de carga en nios a partir de la dosis en
adultos lleva a dosis mayores cuando el clculo se efecta en
funcin de la supercie corporal que cuando se efecta en
funcin del peso.
Puesto que la proporcin de tejido adiposo es inferior en el
recin nacido que en el adulto, cabe esperar que el volumen
de distribucin de los frmacos lipoflicos sea inferior en el
recin nacido que en el adulto. Sin embargo, los frmacos
lipoflicos suelen unirse a las protenas plasmticas, que estn
disminuidas en el recin nacido en relacin al adulto, lo que
dara lugar a un mayor volumen de distribucin aparente
en el recin nacido. Estos efectos contrapuestos sobre el
volumen de distribucin de los frmacos lipoflicos dicultan
la obtencin de indicaciones generales en relacin a la dosis
de carga.
1
La tabla 2 muestra algunas drogas de uso frecuente
de acuerdo a su solubilidad.
Tabla 2. Frmacos hidrosolubles y liposolubles ms frecuentes
Frmacos hidrosolubles
predominantes
Frmacos liposolubles
predominantes
Atropina
Relajantes musculares
Neostigmina
Inductores endovenosos
Lquidos voltiles
Benzodiazepinas
Opioides
La correccin de la dosis de mantenimiento debe efectuarse
segn las diferencias en el aclaramiento. Si se desconocen los
valores del aclaramiento del frmaco en ambos grupos puede
aventurarse una correccin de la dosis de mantenimiento en
funcin de la supercie corporal en los nios mayores de 1
ao, ya que la actividad metablica, el gasto cardaco, los
ujos sanguneos renal y heptico, y la velocidad de ltracin
glomerular en nios y adultos se correlacionan mejor con la
supercie corporal que con el peso. En el caso de los recin
nacidos, y sobre todo en el de los prematuros, no pueden
darse reglas de dosicacin a partir de la dosis en adultos
debido a la inmadurez de su metabolismo y mecanismos
de excrecin. No obstante, puede aventurarse que la dosis
adecuada en estos grupos es, en general, inferior a la obtenida
en funcin del peso corporal. Entre el primer mes de vida y
el ao de edad, la correccin de la dosis de mantenimiento
podra aproximarse en funcin del peso corporal.
Solubilidad en los tejidos. Una vez absorbida la droga, se
distribuye de acuerdo a la solubilidad en los tejidos y el ujo
sanguneo. La solubilidad de las drogas en los distintos tejidos
vara con la composicin de los mismos, fundamentalmente
con la relacin entre agua, lpidos y protenas. Las drogas
muy ionizadas, como los relajantes musculares tienden a
distribuirse por el espacio extracelular.
Tabla 3. Relaciones corporales a travs de los aos
Edad kilos SC C-SC % Tronco % MS % MI % SC/Peso
RN 1 a 3 0.2 21 30 19 28 0.066
Lactante 3-15 0.45 19 32 19 30 0.045
2 a 10 aos 15 a 30 1.05 15 32 19 34 0.036
10 a 14 aos 30 a 50 1.25 13 32 19 36 0.025
Mayor 17 aos >50 > 1.75 10 32 19 37 0.025
SC= Supercie corporal m2. C-SC% = Cabeza-supercie corporal %. MS%= Miembro superior %. MI% = Miembro inferior
%. SC/Peso = Relacin supercie corporal/peso
8 Anestesia en Mxico 2006; Vol. 18 (Supl 1):
Factores que modican el pasaje a los tejidos
Podemos denir la solubilidad de un anestsico a partir de
la proporcin de sus concentraciones entre dos fases, por
ejemplo: sangre/gas, sangre/cerebro, cuando las presiones
parciales estn en equilibrio. Es decir, que al disminuir la
solubilidad del anestsico en determinado tejido, disminuye
tambin el tiempo para llenar ese rgano.
La solubilidad de las drogas sangre-tejido, el tamao y
ujo sanguneo relativo de los mismos, junto con las dosis
administradas cuando se administran por va intravenosa,
son las mayores determinantes de la magnitud y duracin
de la accin de las drogas. En los RN el grupo de tejidos muy
irrigados como el corazn o cerebro, existe una solubilidad
50% menor en el lactante que en el adulto, dada la mayor
cantidad de agua en relacin con los lpidos y protenas.
As, el equilibrio entre la sangre y estos tejidos se alcanzar
ms rpido, y de esta forma en pacientes recin nacidos,
el cerebro y el corazn se llenarn ms rpido. Ahora bien,
del mismo modo que el agente inhalatorio llega con mayor
velocidad al cerebro y consigue all el efecto deseado,
tambin lo har sobre el corazn, produciendo depresin
miocrdica.
2,3
Muchos estudios demuestran que las drogas
que ingresan en el SNC en el RN tienen mayor efecto y
ms prolongado. Esto puede ser atribuido a:1) Inmadurez
cerebral, 2) Rpida llegada al SNC, 3) Menor desarrollo del
la barrera hematoenceflica (BHE) y 4) Menor volumen de
distribucin (VD)
Tamao de los rganos y ujo sanguneo
El gasto cardiaco en RN y lactantes es el doble por Kg de peso
que en el adulto. En relacin directa con el punto anterior, el
tamao absoluto y relativo con los otros rganos determina
la proporcin del gasto cardiaco que recibe cada tejido. En
la tabla 3 se muestra la relacin de tamao de los distintos
tejidos entre el recin nacido y el adulto. Si pensamos en las
variaciones de solubilidad, tamao e irrigacin que ocurren
desde el nacimiento es obvio que alteran la farmacocintica
de las drogas
En el RN la relacin cerebro-msculo es de 3 a 1, en adultos es
de 1 a 30. El cerebro recibe un tercio del gasto cardiaco. Varan
fundamentalmente el volumen de distribucin ya que facilita
la llegada de sangre a determinados rganos aumentando la
magnitud de accin en los mismos.
Un ejemplo lo podemos observar con los agentes liposolubles
como el tiopental sdico, opioides y anestsicos voltiles. El
corazn y el cerebro van a recibir ms irrigacin permitiendo
una llegada ms rpida de las drogas. Por un lado la accin
sobre el SNC es ms precoz, eso es til, pero tambin, el
corazn se va a deprimir ms rpido y la depresin y la
vasodilatacin van a ser ms intensas. En los RN el pasaje al
SNC de los narcticos est facilitado por la falta de desarrollo
de la BHE. La entrada de estos, adems est facilitada por el
coeciente de solubilidad sangre - cerebro de los frmacos,
sensiblemente menor en RN que en nios y adultos. Esto se
debe a la mayor proporcin de agua con respecto a los lpidos
y protenas. Si tenemos en cuenta que la fraccin acuosa ja
menos la droga, comprobaremos que al ser la droga menos
soluble disminuye la cantidad de molculas necesarias para
llenar los receptores tisulares, proceso similar al que se
observa con los agentes inhalatorios. La biotransformacin
es directamente proporcional al ujo heptico. Es importante
destacar que todas las patologas que disminuyan el ujo
sanguneo heptico harn prolongar la duracin de accin
de los fentanilos en uso. Entre estas causas debemos resaltar,
todas aqullas que aumenten la presin intra abdominal, las
cardiopatas de bajo ujo, hipoxia, hipercapnia, ventilacin
mecnica, sepsis, hipovolemia, etc. La hipotermia y los
extremos de la vida tambin inuyen en el metabolismo
prolongando la duracin del efecto farmacolgico y la
recuperacin posanestsica. La respuesta reeja de los
quimio y barorreceptores al CO2 es menor en los neonatos
y lactantes pequeos, stas situaciones llevan a que la
respuesta pueda estar disminuida, an en nios mayores,
hasta 4 horas, despus de administrada la ltima dosis de
fentanilo o sufentanilo.
1,2
As mismo la redistribucin por el
msculo es menos importante, por la menor masa muscular,
20% del peso corporal, del nio pequeo.
En trminos generales digamos que la rapidez en el
comienzo de accin de los fentanilos tiene relacin con
la liposolubilidad, el tamao de la molcula, el grado
de ionizacin y la fraccin unida a protenas. Por lo tanto
deberamos ser muy cuidadosos con el uso de estas drogas
en RN y lactantes pequeos, en especial cuando hay patologa
agregada. Entre los 2 a 3 aos este fenmeno se revierte ya
que el crecimiento y maduracin de los tejidos vara estas
relaciones, disminuyendo la factibilidad de la llegada rpida
de las drogas al cerebro (mielinizacin, desarrollo de la
barrera hematoenceflica, disminucin del ujo sanguneo,
menor tenor de agua, etc.). Concomitantemente hay un
aumento de la masa muscular y la grasa que permiten una
mayor distribucin, en especial de las drogas liposolubles
(anestsicos inhalatorios, opioides, inductores, etc.)
1,2
Unin a protenas
La unin de las drogas a las protenas disminuye la llegada de las
mismas a los sitios de accin ya que esa unin impide el pasaje
por la membrana celular. As mismo impide el metabolismo
y excrecin. Se podra decir que la droga unida acta como
reservorio. La unin a protenas, fundamentalmente a la
albmina, est regulada entre otros factores, como el pH
del medio y el pK de la droga. Cuando el pH tisular vara,
se modica la cantidad de molculas no ionizadas, es decir
aquellas que pueden atravesar las membranas celulares. Ests
variaciones pueden inuir en la magnitud y duracin del
efecto nal del frmaco. Un claro ejemplo de la importancia
de esta modicacin se ve en el paciente acidtico que retiene
las molculas de fentanilo en la clula nerviosa, prolongando
el despertar y la depresin respiratoria. La unin a protenas
es uno de los determinantes del volumen de distribucin. Es
afectada por la edad y algunas enfermedades. Las drogas
cidas preferiblemente se unen a la albmina. As lo hacen
el tiopental sdico y las benzodiazepinas (BDZ). Las drogas
bsicas, opioides, relajantes musculares, anestsicos locales,
se unen preferentemente a la alfa 1 glicoprotena. Est
fraccin proteica se encuentra baja desde el nacimiento,
3-14
9 Federacin Mexicana de Anestesiologa, A.C.
normalizndose a los 6 meses. La morna pese a ser una droga
bsica se une a la albmina. La capacidad de unin proteica
disminuye con el nacimiento cualitativamente. Algunas
enfermedades agudas y crnicas, inamaciones, neoplasias,
quemados, spticos, causan cambios en la concentracin
sangunea de las protenas, en general aumentan la alfa 1
glicoprotena y disminuyen la albmina.
En los quemados aumenta la glicoprotena, aumentando
la unin de sustancias como la ketamina, fentanilo y
bloqueadores neuromusculares, disminuyendo su volumen
de distribucin, por lo tanto se restringe la llega a los sitios
de accin por lo que aumentan los requerimientos de estas
drogas bsicas.
En cambio, para sustancias como el tiopental sdico las
necesidades disminuyen por haber menos albmina disponible
para su unin, por lo tanto hay ms droga libre para llegar al
lugar de accin.
La concentracin de droga libre es la responsable del efecto
de las drogas. Por lo tanto a mayor unin a protenas, ms
importantes sern los cambios en sus efectos.
1
En los RN, las
tasas de alfa-1- glucoprotenas son ms bajas, contribuyendo
a aumentar la fraccin libre de los anestsicos locales. Como
se mencion antes, esta tasa de alfa-1-glucoproteina alcanza
los valores del adulto a partir del sexto mes de vida, y aumenta
tambin cuando existen infecciones de las vas respiratorias.
En el lactante la fraccin libre de lidocana (48 %) es el doble
que en nios y adultos (26 %). La diferente proporcin de
agua en los compartimentos orgnicos en las distintas
edades, inuye de manera importante en la distribucin. Las
modicaciones ms importantes tienen lugar en el perodo
neonatal y lactancia, alcanzando los valores del adulto a los
15 aos aproximadamente. La bupivacana no es aconsejada
por los autores franceses para los nios menores de un ao.
Las razones de ello son el aumento de la droga libre por
disminucin de las protenas plasmticas, particularmente
la alfa- glucoproteina cida, a quin se une la bupivacana.
Por otra parte tambin existe menor cantidad de tejido
adiposo para la jacin de la droga, hay un aumento de la
vida media, debido al aumento del volumen de distribucin
una disminucin del clearence heptico por disminucin del
ujo sanguneo hasta el tercer mes vida y por disminucin
del metabolismo, por lo que resulta una mayor toxicidad
sistmica de la bupivacana, tanto cardiovascular como
neurolgica por las alteraciones mencionadas.
6
Cambios en la capacidad metablica y desarrollo
Los riones del RN representan una fraccin del peso
corporal total que es el doble que en los adultos. Sin embargo,
el rin del RN es un rgano anatmica y funcionalmente
inmaduro, por lo que todos los aspectos relacionados con la
excrecin renal se hallan disminuidos. Ejemplos de frmacos
cuya eliminacin se ve afectada por la inmadurez de las
funciones renales del RN son los siguientes: aminoglucsidos,
indometacina, digoxina, penicilinas, sulfonamidas. Las drogas
anestsicas de uso en la actualidad tienen escasa excrecin
renal.
El hgado es el rgano ms importante para el metabolismo de
las drogas. La mayor parte de estas reacciones son catalizadas
por enzimas localizadas en los microsomas hepticos.
Algunos de estos procesos estn alterados en el RN y en el
lactante. El RN tiene capacidad aceptable para la conjugacin
con sulfatos y de oxidacin con desmetilacin, mientras
que la conjugacin con glucurnido es deciente aun por
varios meses. La signicacin clnica de esta disminucin
depende de la existencia de vas metablicas alternativas.
El metabolismo oxidativo es la va ms importante para
muchos frmacos. La hidroxilacin es pobre. Mornosmiles
y las BDZ tienen en el RN tienen una menor tasa metablica
que justica la mayor depresin que le produce el pasaje
placentario de las drogas administradas a la madre durante
el parto. La actividad enzimtica plasmtica es pobre y se va
desarrollando paralelamente con las protenas plasmticas. La
pseudocolinesterasa no escapa a esta regla.
2
Desarrollo del aparato respiratorio y absorcin
de vapores y gases
La absorcin y distribucin de los anestsicos inhalatorios
es ms rpida en los neonatos y lactantes. Los efectos de
los anestsicos estn regulados por los aparatos respiratorio,
cardiovascular y por el sistema nervioso. Estos efectos se
relacionan en parte con una mayor frecuencia respiratoria,
mayor ndice cardiaco, una mayor proporcin (18%) del gasto
a los tejidos ms irrigados. Los factores que modican la
velocidad en la llegada a los rganos son caractersticos que
dependen de la droga, del paciente y del anestesilogo. La
desigualdad entre la ventilacin y la perfusin, la obstruccin
respiratoria y los cortocircuitos cardiacos, sobretodo los de
derecha a izquierda, dan como resultado una absorcin ms
lenta.
1,7
La concentracin inspirada puede y debe ser regulada por el
anestesilogo. Debemos tener en cuenta que cuanto mayor
sea la presin parcial del anestsico inspirado, ms rpido
ser el incremento de la concentracin alveolar.
Con referencia al paciente, el nio tiene caractersticas
siolgicas, que debemos resaltar. La frecuencia respiratoria,
en el RN es aproximadamente el triple que en el adulto.
Con valores de entre 30 y 40 respiraciones por minuto que
aseguran una ventilacin alveolar adecuada con un menor
consumo de oxgeno. Por otra parte, la relacin entre
ventilacin alveolar y capacidad residual funcional es de 5 a 1
en el RN y de 1.5 a 1 en el adulto. Una diferencia importante
que inuye sobre la velocidad de induccin es la anatoma
del trax; por su alto contenido de cartlago, los msculos
poco desarrollados y las costillas an no calcicadas, la
pared torcica del recin nacido es muy inestable. La pared
costal del neonato y del infante inuye sobre la mecnica
y el volumen respiratorio. Los msculos accesorios no han
alcanzado su mximo desarrollo, en comparacin con el
adulto.
Con referencia al sistema cardiovascular debemos recordar
que tiene bras miocrdicas son inmaduras. El retorno venoso
est condicionado por la contraccin auricular, la precarga
y el tono de las venas. Estos factores cobran importancia
en cuanto al cuidado que se debe poner en pacientes
peditricos con ayuno prolongado o deshidratados, por
el volumen circulante disminuido con cada de la precarga
10 Anestesia en Mxico 2006; Vol. 18 (Supl 1):
y por ende del retorno venoso. Los agentes inhalatorios
disminuyen el tono venoso, aumentando la desproporcin
entre continente y contenido.
Los barorreceptores situados en el arco artico y seno
carotdeo regularan la frecuencia cardiaca a travs de
los nervios de Cyon, rama del vago y Hering rama del
glosofarngeo. S bien estaran presentes desde el nacimiento,
sus respuestas se produciran sobre la base de los niveles de
catecolaminas, neurotransmisor que estara disminuido es su
efecto nal, en el neonato.
Se dene la solubilidad de un anestsico inhalado a partir
de la proporcin de sus concentraciones entre dos fases
(por ejemplo: sangre/gas, sangre/cerebro, etc.) cuando
las presiones parciales estn en equilibrio. Es decir que al
disminuir la solubilidad del anestsico en determinado
tejido, disminuye tambin el tiempo para llenar ese rgano.
Los agentes inhalatorios se desplazan por diferencias de
presin parcial, lo cual les posibilita pasar del pulmn a la
sangre y desde all distribuirse hacia los distintos rganos
del cuerpo. Este desplazamiento est determinado por el
coeciente de solubilidad o de particin para cada lquido
y tejido corporal, lo que a su vez depende del contenido
proporcional de agua, lpidos y protenas. Tengamos en
cuenta para ello que la fraccin acuosa ja menos droga que
la fase lipoproteica.
De este modo, menores solubilidades en sangre permiten
alcanzar el equilibrio entre el alvolo y la sangre y una
ms rpida llegada al cerebro. Es de mencionar que para
el caso del sevourano algunos autores sostienen que no
existen estas implicancias debido a su baja solubilidad. La
solubilidad en el tejido muscular aumenta linealmente con
la edad probablemente por el incremento de protenas y
grasa. Durante el mantenimiento anestsico, el coeciente
de particin sangre-gas disminuye aproximadamente 10%
con la hemodilucin con cristaloides.
En el grupo de tejidos muy irrigados como por ejemplo
corazn o cerebro, existe una solubilidad 50% menor en el
lactante que en el adulto, dada la mayor cantidad de agua
en relacin con los lpidos y protenas. As, el equilibrio entre
la sangre y estos tejidos se alcanzar ms rpido, y de esta
forma en pacientes RN el cerebro y el corazn se llenarn
ms rpido. Ahora bien, del mismo modo que el agente
inhalatorio llega con mayor velocidad al cerebro y consigue
all el efecto deseado, tambin lo har sobre el corazn,
produciendo depresin miocrdica. Si consideramos las
caractersticas del cerebro del RN (el mayor contenido de
agua, la barrera hematoenceflica inmadura teniendo en
cuenta el volumen cerebral del neonato, su ujo sanguneo,
etc.), el tiempo necesario para llegar al equilibrio de la
presin parcial del anestsico en el encfalo ser un 50%
menor que en pacientes adultos.
Al disminuir la ventilacin alveolar, la anestesia se vuelve
supercial, incrementndose la ventilacin espontnea. Este
es un efecto de retroalimentacin negativo, mecanismo que
se presenta durante el perodo de induccin lo cual permite
utilizar elevadas concentraciones del agente anestsico,
para lograr rpidamente el efecto. Frente a las altas
concentraciones inspiradas, la depresin respiratoria protege
de los efectos depresores circulatorios excesivos. Durante
el mantenimiento anestsico si no se utiliza la ventilacin
controlada, la depresin respiratoria excesiva puede ser la
causante de arritmias, principalmente con halotano.
La relacin entre presin parcial alveolar - aire inspirado del
anestsico aumenta peligrosamente conforme a la depresin
constante del gasto cardiaco, recordemos la frmula de
velocidad de induccin, desencadenando un crculo vicioso
que puede llevar al colapso cardiovascular y a la muerte si no
es debidamente previsto.
Podemos decir entonces, que cuanto ms pequeo e inmaduro
sea el paciente (prematuro, bajo peso, etc.), deberemos
disminuir la concentracin inspirada del anestsico durante
la ventilacin asistida ya sea mecnica o manual, y titularla
de acuerdo a la respuesta hemodinmica. Resumiendo:
los anestsicos inhalatorios son utilizados ampliamente
en pediatra como nicos agentes, si bien presentan como
desventaja el hecho de provocar, efectos indeseables por
desconocimiento de las variaciones farmacocinticas del
agente. Es importante recordar que el lactante requiere un
30% ms de anestsico que un adulto. Algunos factores tales
como la concentracin inspirada, la frecuencia respiratoria,
la ventilacin alveolar y la capacidad residual funcional
alteran la llegada del halogenado al pulmn. Al disminuir la
solubilidad del anestsico en determinado tejido, disminuye
tambin el tiempo para llenar ese rgano. En el grupo de
tejidos muy irrigados como por ejemplo corazn o cerebro,
existe una solubilidad 50% menor en el lactante que en el
adulto, dada la mayor cantidad de agua en relacin con los
lpidos y protenas. As, el equilibrio entre la sangre y estos
tejidos se alcanzar ms raudamente, y de esta forma en
pacientes recin nacidos, el cerebro y el corazn se llenarn
ms rpido. Tengamos presente que situaciones tales como
hipovolemia, falla miocrdica, sepsis, etc., disminuirn la
presin arterial y el gasto cardaco, aumentando la captacin
cerebral de anestsico.
8
Desarrollo del sistema cardiovascular del
neonato
El nio pasa de la circulacin fetal a la neonatal, y su desarrollo
miocrdico sufre cambios estructurales y funcionales: la
suma de estos factores incidirn tambin en la diferencia del
rendimiento cardaco GC (gasto cardaco). En el nacimiento
el grosor de ambos ventrculos es prcticamente igual; luego
el ventrculo derecho se encuentra con que debe eyectar
sangre contra una resistencia ms pequea (pulmonar)
a diferencia del ventrculo izquierdo cuya resistencia es
mayor (sistmica), y en aparente respuesta a esto es que se
producen los cambios anatmicos. El ventrculo izquierdo
inicia un proceso de hiperplasia como de hipertroa, el
cual se completa a los dos aos y se igual a la del adulto la
relacin VI/VD de 2:1.
La bra miocrdica inmadura posee caractersticas propias
que la diferencian del adulto:
El miocito es pequeo y sus miobrillas estn
desorganizadas.
El sistema tubular transverso est ausente, y se adquiere
con la maduracin.
El retculo sarcoplsmico an no est totalmente
3-14
11 Federacin Mexicana de Anestesiologa, A.C.
capacitado para jar y liberar. calcio.
Dentro de l se produce la activacin de la bomba de calcio,
se almacena y remueve este in. La clula miocrdica fetal
cuenta con menor disponibilidad de este elemento.
Las protenas que participan activamente del proceso de
contractilidad: actina, miosina y troponina, se hallan en menor
proporcin, incluso presentan cambios conformacionales. La
miosina se halla en dos formas (V1, V3), esta ltima aumenta
a medida que avanza el desarrollo del recin nacido ya
que estara relacionada con la disminucin del consumo
de oxgeno (que es alto en el RN) todo esto favorecera un
mayor rendimiento cardaco.
9
La contractilidad esta determinada primariamente por
la disponibilidad de calcio inico intracelular. Con la
despolarizacin de la clula cardiaca, una pequea cantidad
del mismo entra a la clula liberndose simultneamente
calcio inico adicional del retculo sarcoplasmtico (sitio de
almacenamiento). El calcio inico se une a los lamentos de
troponina, la tropomiosina es desplazada del sitio de unin
activa con la actina, formando puentes cruzados de actina-
miosina (acoplamiento excito-contrctil).
Cuanto mayor es la concentracin de calcio inico mayor
es el nmero de puentes actina-miosina que se forman
por lo tanto, mayor ser la contractilidad y la habilidad del
ventrculo para vaciarse. Todos los agentes con propiedades
inotrpicas positivas tienen como comn denominador el
incremento de la concentracin intracelular de calcio lo cual
puede lograrse:
Aumentando el gradiente (sales de calcio)
Inhibiendo la ATPasa Na/K (digitlicos)
Activando los canales de calcio dependientes
del receptor o facilitando su movilizacin desde
los depsitos en el sarcolema (catecolaminas -
receptor Beta)
Amplicando la respuesta distalmente a dicho
receptor (inhibidores de la fosfodiesterasa).
La relajacin del ventrculo durante la fase isovolumtrica,
tambin es un proceso activo que implica la disminucin
del calcio inico intracelular secuestrndolo al sarcolema
o bombendolo al exterior, para desactivar los puentes
actina -miosina. Cuanto mayor sea la relajacin mayor ser
la habilidad del ventrculo para llenarse, lo cual se describe
como efecto lusitrpico o lusitrco.
10
El estudio de la contraccin del miocardio deriv en la
posibilidad de investigar diferentes mecanismos de accin y
a obtener nuevos frmacos que actan de manera diferente,
permitiendo modular los efectos positivos y eliminar gran
parte de los efectos negativos para mejorar la funcin
ventricular. Paralelamente, fue necesario introducir nuevos
trminos como inodilatadores y lusitrpicos. Estos ltimos
mejoran la relajacin miocrdica. El principio de accin
comn de todos los inotropos ha sido el aumento del calcio
intracelular por estimulacin de la adenilciclasa, aumentando
el monofosfato de adenosina cclico (AMPc) como son todos
los viejos inotrpicos que actan a travs de los receptores
beta o por bloqueo del catabolismo del AMPc, gracias a la
inhibicin de la fosfodiesterasa miocrdica, particularmente
aquellos que son ms selectivos que slo actan sobre la
fraccin III de la enzima. El AMPc activado por una protena-
quinasa modula los canales lentos de calcio del sarcolema,
de tal manera, que ms canales de calcio se abren durante
cada potencial de accin, consecuentemente, ms calcio
entra a la clula y esto estimula mayor liberacin de calcio
desde el retculo sarcoplsmico, induciendo la interaccin
de 2 protenas contrctiles como son la actina y la miosina
producindose la contraccin. La regulacin de este
mecanismo est modulado por la troponina C, que posee
sitios especcos donde acta el calcio y est inhibida por la
tropomiosina que es bloqueada tambin por el in calcio. En
denitiva la contraccin depender del nmero de unidades
de troponina C unidas al calcio y de la cantidad de calcio que
bloquea la tropomiosina.
11
La accin vasodilatadora a nivel vascular perifrico, de
los nuevos frmacos como el levosimendan, se establece
tambin por un aumento del AMPc, que a este nivel tambin
estimula la bomba de calcio del sarcolema y al mismo tiempo
la Na-K-ATPasa encargada de remover sodio intracelular.
Este ltimo tambin arrastra calcio. La disminucin del
calcio intracelular en este caso media la relajacin del
vaso.
14
La accin lusitrpica es importante en los inotrpicos
inhibidores de fosfodiesterasa durante la distole, el AMPc
fosforila una protena clave del retculo sarcoplsmico que se
llama fosfolamban y a una subunidad del complejo troponina
C-tropomiosina. Esto produce un rpido secuestro del
calcio y una disminucin de la anidad con la troponina C.
Consecuentemente, se produce un aumento de la velocidad
de relajacin del miocardio acortndose el perodo de
relajacin (efecto lusitrpico). De esta manera, se acta en
la distole corrigiendo las disfunciones que se producen
durante esta parte del ciclo cardaco.
11,13,14
El levosimendan es un frmaco que aumenta la sensibilidad
al calcio de las protenas contrctiles. El mismo se une al
dominio N-terminal de la TnC, que es el punto donde se ja
el calcio para producir la respuesta contrctil, y prolonga
los cambios conformacionales producidos en la TnC al
aumentar la concentracin de Ca
++
citoplasmtico. Como
consecuencia, acelera la formacin y el nmero de enlaces
cruzados entre actina y miosina. El resultado es que, en
presencia de levosimendan, para cualquier concentracin de
calcio intracelular, la fuerza contrctil desarrollada aumenta
y este efecto inotrpico no se acompaa de cambios en
la relajacin cardiaca. Los efectos del levosimendan no
modican la concentracin intracelular del calcio [Ca]
i
, el consumo de ATP, las demandas miocrdicas de O
2
o la relajacin ventricular. Por tanto, se ha propuesto que
la persistencia de los enlaces cruzados sera la forma
ms eciente, en trminos energticos, de aumentar la
contractilidad. El efecto del levosimendan est regulado por
la concentracin intracelular del calcio, de forma que segn
sta disminuye durante la distole, el frmaco se disocia
de la TnC; esto explica que el levosimendan no retrase la
relajacin ventricular. En la clula muscular lisa vascular, el
levosimendan activa los canales de K sensibles a ATP. Como
consecuencia, hiperpolariza el potencial de membrana
celular, disminuye la probabilidad de apertura de los canales
de entrada de calcio tipo L y aumenta la salida de calcio
a travs del intercambiador Na-Ca; el resultado de estos
efectos es una disminucin de la concentracin intracelular
del calcio en las clulas musculares lisas vasculares que se
traduce en una vasodilatacin arteriovenosa sistmica,
12 Anestesia en Mxico 2006; Vol. 18 (Supl 1):
pulmonar y coronaria que disminuye la pre/poscarga.
Este aumento de la contractilidad se mantiene incluso en
presencia de dopamina. Adems, a diferencia de lo que
sucede con la dobutamina, el incremento de la contractilidad
ventricular producido por el levosimendn persiste incluso
en pacientes tratados con bloqueadores -adrenrgicos.
En modelos animales de isquemia-reperfusin coronaria,
el levosimendn no modica el consumo miocrdico de O
2
,
pero aumenta el ujo sanguneo coronario, un efecto que se
contrarresta con glibenclamida, un inhibidor selectivo de los
canales del K (ATP), lo que conrma el importante papel de
stos en la vasodilatacin coronaria. Su uso en neonatatos
est en desarrollo.
14
La tabla 4 muestra algunas peculiaridades referentes a las
catecolaminas endgenas y al uso de estos frmacos en los
pacientes neonatos.
Tabla 4. Catecolaminas en el neonato
En general se ve que los neonatos necesitan un mayor nivel de
catecolaminas circulantes para cumplir sus funciones basales.
Esta condicin lo pone en inferioridad de condiciones para
enfrentar las emergencias aumentando sus funciones.
Sus reservas siolgicas son menores que enz los nios mayores.
Se ha visto una menor respuesta a las dosis habituales de
catecolaminas exgenas.
Hay signicativas diferencias en la biodisponiblidad de las drogas
hidrosolubles en los neonatos.
Gran volumen de distribucin de drogas hidrosolubles, como
dobutamina, dopamina
Las aminas simpaticomimticas al eliminarse siguen una cintica
lineal de primer orden
Inamacin e insuciencia cardiaca
En el RN crticamente enfermo y muy particularmente en el
RN de muy bajo peso son muy frecuentes las alteraciones
hemodinmicas.
12
El mantenimiento de la presin arterial
depende del volumen intravascular, del GC y del tono
vasomotor. Este elevado GC, casi el doble de un adulto, se
debe a que debe sostener un alto consumo de oxgeno (7
mL/Kg./min.) en relacin con el adulto (3.9 mL /Kg./min.)
Los neonatos y los lactantes con insuciencia cardiaca aguda
frecuentemente desarrollan acidosis, insuciencia respiratoria
y trastornos metablicos como hipoglucemia, hipocalcemia
e hipomagnesemia, que deben de corregirse. Se asume que
en el RN nacido la falla cardiovascular se debe generalmente
a la deplecin de volumen intravascular y a la disfuncin
miocrdica secundaria a la hipoxia.
12
Es por ello que aunque
el tratamiento de la hipotensin arterial en el prematuro
de bajo peso viene determinado por la causa etiolgica
que se sospecha, habitualmente se inicia produciendo una
expansin de volumen, seguida, cuando resulta necesario,
de la administracin de agentes inotrpicos y vasoactivos.
La insuciencia cardiaca es un sndrome complejo con
mltiples etiologas que afecta a otros rganos y sistemas
adems del cardiovascular, como el msculo esqueltico,
renal, neuroendcrino e inmunolgico. El sistema inmune
es habitualmente un mecanismo de defensa del organismo
y est constituido por varios componentes que interactan
en forma compleja; los relacionados particularmente con
el fallo cardaco son: citoquinas, molculas de adhesin,
autoanticuerpos, xido ntrico y endotelinas. En situaciones
normales la respuesta inamatoria puede ser protectora
ante una injuria cardiaca, sin embargo en estados avanzados
representan una respuesta anormal.
13
La progresin de
la insuciencia cardiaca, independiente de su etiologa,
est relacionada con una prdida progresiva de miocitos.
La remodelacin ventricular juega un papel central en
este proceso y es consecuencia de diversos factores. El
remodelamiento cardaco fue denido por el International
Forum on Cardiac Remodeling, como un conjunto de
modicaciones en la expresin gentica, moleculares,
celulares e intersticiales, que se maniestan clnicamente
como cambios en el tamao, forma y funcin del corazn,
y que ocurren luego de una injuria cardiaca. En l estn
involucrados los miocitos (con un rol principal), el intersticio,
broblastos, colgeno y la vasculatura coronaria. Otros
procesos vinculados son la isquemia, necrosis y apoptosis
celular. Este fenmeno puede ocurrir luego de diferentes
insultos como una isquemia de miocardio, sobrecarga
de presin (hipertensin arterial, estenosis artica),
miocarditis, miocardiopata dilatada o sobrecarga de
volumen (insuciencia valvular). Posterior a una lesin, el
remodelamiento comienza rpidamente y su progresin
depender de diversos factores: isquemia, activacin neuro
endocrina, tratamiento, genotipo, expansin, etc. Los
cambios moleculares se inician en una elongacin de la bra
muscular, seguido consecuentemente por un incremento
en los niveles de epinefrina, angiotensina y endotelinas. As
se induce la expresin de protenas alteradas e hipertroa
muscular. Esto lleva a un deterioro gradual de la funcin y
mayor activacin neuro humoral. Hay tambin activacin
de aldosterona y citoquinas que estimulan la sntesis de
colgeno y posteriormente brosis y remodelamiento de
la matriz extracelular. En etapas ms avanzadas el proceso
se desencadena en reas remotas, alterando la geometra
ventricular, cambiando de una forma elptica a una esfrica,
con una cada de la fraccin de eyeccin.
13
La insuciencia cardiaca se acompaa de mayores valores
circulantes de vasopresina arginina, que tiene efecto
vasoconstrictor e inhibidor de la eliminacin de agua,
intentando mantener la presin de perfusin. El factor
natriurtico auricular puede tener un efecto contrario al
sistema vasopresina arginina. Su secrecin est aumentada
como consecuencia de la falla miocrdica. Las citoquinas
han sido implicadas como mediadores en la disfuncin
miocrdica. Las anormalidades en el movimiento de la
pared del ventrculo izquierdo se asocian con aumento
postoperatorio de interleuquina 6 e interleuquina.
12

Los factores que inuyen en el remodelamiento son
numerosos e incluyen la activacin neuro humoral:
noradrenalina, pptido natriurtico auricular, aldosterona
y renina angiotensina II, citoquinas, factor de necrosis
tumoral alfa, interleuquinas, xido ntrico y estrs oxidativo.
Los niveles de noradrenalina estn aumentados en el fallo
cardaco y se asocian con peor pronstico a largo plazo.
El aumento de la angiotensina II y consiguientemente de
aldosterona tiene un efecto favorecedor de la sntesis de
3-14
13 Federacin Mexicana de Anestesiologa, A.C.
colgeno, proliferacin y crecimiento celular. Las endotelinas
tienen una potente accin vasoconstrictora. Las citoquinas
son liberadas por diversos estmulos desencadenando
diferentes efectos. El factor de necrosis tumoral alfa, una de
las ms importantes, est vinculado con la caquexia cardiaca
y el fallo cardaco avanzado. El estrs oxidativo, como
expresin de un desbalance entre la produccin de radicales
libres y defensas antioxidantes, ha sido reportado con una
relacin importante con disfuncin del ventrculo izquierdo,
apoptosis, necrosis e insuciencia cardiaca.
Uno de los aspectos ms relevantes del papel de la
remodelacin ventricular en la progresin del fallo cardaco
es la repercusin que tienen ciertas modalidades teraputicas
en el proceso, hasta el punto de convertirse en un objetivo
importante del tratamiento. Las drogas con efecto sobre las
alteraciones neuro humorales dominantes de la insuciencia
cardiaca (inhibidores de la enzima de conversin y
betabloqueantes) han demostrado una reduccin del
remodelamiento as como de la morbimortalidad.
La disminucin en nmero y la sensibilidad de los receptores
beta ha sido bien conrmado en los pacientes con insuciencia
cardiaca, hipertensin y niveles de catecolaminas elevados
crnicamente. Con respecto a la desensibilizacin aguda, se
ha demostrado un aumento postoperatorio en la densidad
de los receptores adrenrgicos, en receptores beta en los
linfocitos y disminucin de la anidad en pacientes que
experimentan activacin adrenrgica transoperatoria. Estos
cambios se asocian con disminucin de la frecuencia cardiaca
a las catecolaminas, sugiriendo que la respuesta beta-
adrenrgica puede estar reducida despus de la activacin
aguda del sistema adrenrgico.
13
Fisiofarmacologa de las drogas cardiovasculares
Los frmacos mas comnmente usados para este propsito
son dos aminas vasoactivas: dopamina y dobutamina. El
recin nacido se encuentra sometido al proceso de transicin
circulatoria que le va a permitir sustituir la placenta por
el pulmn como rgano de intercambio gaseoso. Aun
partiendo de un origen embriolgico comn los vasos
pulmonares y sistmicos presentan marcadas diferencias en
sus respuestas a estmulos farmacolgicos y siolgicos. De
este modo, los frmacos vasoactivos pueden tener efectos
muy distintos en los territorios vascular y sistmico.
13

La eliminacin de aminas simpaticomimticas sigue una
cintica lineal de primer orden, es decir, no aparece saturacin
dentro de los rangos de dosis utilizados. La dopamina y la
dobutamina presentan vidas medias de aproximadamente
1-3 minutos, lo que hace necesaria su administracin en
infusin continua. Desde el punto de vista farmacocintico,
es decir, desde el estudio de la distribucin y eliminacin
de los frmacos, una de las caractersticas ms relevante de
dopamina y dobutamina es la presencia de un amplio rango
de variabilidad interindividual observada tanto en pacientes
como en sujetos sanos Estas variaciones interindividuales
parecen mas relacionadas con la idiosincrasia de cada
sujeto que con la gravedad de la enfermedad que padece.
La amplitud del rango de las tasas de aclaramiento es de
una extraordinaria relevancia, pudiendo en sujetos sanos
apreciarse diferencias que llegan al orden de las 5 veces. Las
diferencias en sulfoconjugacin y excrecin renal parecen
ser los determinantes de la gran variabilidad interindividual
en las tasas de aclaramiento de dopamina y dobutamina
Los efectos vasodilatadores selectivos de la dopamina sobre
los lechos vasculares renal y mesentrico documentados
en adultos se han asumido como componentes
farmacodinmicos de la respuesta a este frmaco en el RN.
Estos efectos sin embargo no se han observado con claridad
en animales de experimentacin fetal o neonatal lo que ha
llevado a proponer la ausencia de un sistema dopaminrgico
maduro, particularmente en el prematuro de bajo peso.
La respuesta vasodilatadora renal a la dopamina ha sido
demostrada de modo muy reciente en RN pretrmino. El
incremento del ujo renal junto con los efectos glomerulares
y tubulares directos de la dopamina contribuyen a su accin
diurtica. Los efectos vasodilatadores renales de la dopamina
son independientes de la edad gestacional, de la dosis de
dopamina utilizada, en un rango entre 2.5 a 7.5 g /kg/
min. y de los efectos de estas dosis sobre la tensin arterial.
Por el contrario la respuesta vasodilatadora mesentrica
de la dopamina no se ha observado en el RN pretrmino,
lo que sugiere la ausencia de un sistema dopaminrgico
maduro a este nivel. Sobre la base de estos hallazgos, la
administracin de bajas dosis de dopamina en el RN con
enterocolitis necrotizante, pero no hipotensos, con el n
terico de aumentar el ujo mesentrico no producira el
efecto deseado.
En general, la dopamina tiene un mayor efecto sobre el
gasto cardaco y la tensin arterial que dosis equimolares
de dobutamina. La dobutamina, debido a su efecto
predominantemente beta adrenrgico, realiza una accin
proporcionalmente mayor sobre el gasto cardaco que sobre
la presin arterial.
14

El neonato se encuentra sometido al proceso de transicin
circulatoria. An partiendo de un origen embriolgico
comn los vasos pulmonares y sistmicos presentan
marcadas diferencias en sus respuestas a estmulos
farmacolgicos y siolgicos. Los frmacos vasoactivos
pueden tener efectos muy distintos en los territorios vascular
y sistmico. En RN crticamente enfermos con progresivo
deterioro hemodinmico y el consiguiente incremento
en la administracin de frmacos presores puede ocurrir
una contrarregulacin de los receptores adrenrgicos
que obligue a la utilizacin de dosis mucho mayores de
dopamina o al tratamiento concomitante con adrenalina o
hidrocortisona. Por tanto, la utilizacin de corticosteroides
se plantea como una alternativa en la hipotensin arterial
refractaria que no responde a catecolaminas ni a expansin
de volumen. Varios autores han descrito buenos resultados
utilizando tanto dexametasona como hidrocortisona. Se han
sugerido cambios inducidos por los corticoides de algunos
sistemas de transporte con el incremento de la disponibilidad
de calcio intracitoslico a nivel de msculo liso vascular.
Los corticosteroides tambin disminuyen la sntesis de
prostaglandinas y potencian los efectos vasoconstrictores
de la angiotensina II.
15
14 Anestesia en Mxico 2006; Vol. 18 (Supl 1):
Conclusiones
Para minimizar los riesgos de la aparicin de efectos adversos
a los frmacos es necesario conocer las variaciones siolgicas
del neonato y lactante pequeo, as como la enfermedad
quirrgica y la patologa agregada pues ellas pueden variar la
magnitud del efecto de los frmacos y paralelo a ello aumentar
los efectos adversos de los mismos.
Referencias
1. Paladino M. Variaciones farmacolgicas y usos de los frmacos
anestsicos. En Paladino M. Cavallieri S, Conceicao M. et al Anestesia
peditrica. Ed Corpus Rosario Argentina 2006 Cp.4 Pg. 53- 83.
2. Honorato J, Tristan C, Faura C. Farmacocintica en pediatra. Acta
Peditrica Espaola 1988;46:603-612.
3. Gomella Tricia L, Taveira J. Medicaciones de uso comn en el neonato.
En Neonatologa. Editorial Mdica Panamericana, S.A. 5 edicin, 2005.
Cap. 80 pag 734.
4. Motoyama E, Davis G. Anesthesia for infants and children. Mosby
Company Toronto 1990, Cap 6 pag 175-178.
5. Louon A, Reddy VG. Nasal midazolam and ketamine for pediatric
sedation during computerised tomography. Acta Anesthesiol Scand
1994;38:259-261.
6. Hinderling P, Hartmannf D. The pH dependency of the binding of drugs
to plasma proteins in man. Ther Drug Monitor 2005;27:1.
7. Le Dez K, Lerman J. The minimum alveolar concentration (MAC) of
isourane in preterm neonates. Anesthesiology 1987:67;301.
8. Paladino M, Presa C, Rodriguez A y cols. Farmacocintica y
farmacodinamia de los anestsicos inhalatorios en pediatra. Rev
Argentina Anestesiol 1994;52:109-119.
9. Baden J, Rice S. Metabolism and toxicity of inhaled anesthetics. En
Anesthesia 5
th
edition. Miller R. ed. Philadelphia, Churchill Livingstone
2000; 147-73.
10. American Society of Anesthesiologists. Practice Guidelines for Sedation
and Analgesia by Nonanesthesiologists, 2001.
11. Feldman, AM, Combes A, Wagner D, et al. The role of tumor necrosis
factor in the pathophisiology of heart failure. J Am Coll Cardiol 2000;
5:537-544.
12. Paladino M. Farmacocintica de las drogas en pediatra. Actas del 24
Cong. Argentino. Pag151-157.
13. Holubarsch C. New inotropic concepts: rationale for and differences
between calcium sensitizes and phosphodiesterase inhibitors. Cardiology
1997; 88 (suppl 2):12-20.
14. Follath F, Cleland J G F, Just H, et al, For the Steering Committee and
Investigators of the levosimendan infusion versus dobutamine (LIDO)
Study. Efcacy and safety of intravenous levosimendan compared with
dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a
randomized double-blind trial. Lancet 2002;360:196-202.
15. Paladino M. Fisiopatologa del fallo multiorgnico En Paladino M.
Cavallieri S, Conceicao M. et al. Anestesia peditrica. Ed Corpus Rosario
Argentina 2006 Cp.43, pag. 425-338.
3-14