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Antifngicos

Micologa Medica:
Ultimos 50 aos
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14
1950 1960 1970 1980 1990 2000
5-FC
Miconazole
Ketoconazole
Fluconazole
Itraconazole
L-AmB
ABCD
ABLC
Terbinafine
# de drogas
Micologa Medica:
Grupo de pctes. como
demanda
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1950 1960 1970 1980 1990 2000
5-FC
Miconazole
Ketoconazole
Fluconazole
Itraconazole
L-AmB
ABCD
ABLC
Terbinafine
UCI
Infeccin HIV
Quimioterapia
Otros!
cul es el Blanco Bioqumico
de los Antifngicos
Membrana
Celular
Polienos
Anfotericina B
AB-FL
Pared Celular
Equinocandinas
Caspofungina
Anidulafungina
Micafungina
Triazoles
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Ravuconazol
Acidos
Nucleicos
Flucitosina
International Journal of Antimicrobial Agents 23 (2004) 105112
Costo Directo de Infecciones Fngicas, USA
1998
Promedio del costo diario de terapia
antifngica
Clula
fngica
Mannoproteinas
b-(1,6)-glucano
b-(1,3)-glucano
Quitina
Bicapa fosfolipdica de
menbrana celular
Membrana celular y Pared celular
Ergosterol
b-(1,3)-glucano sintetasa
Escualeno
Via de sntesis
de Ergosterol Sntesis DNA/RNA
Membrana Celular del hongo: un blanco
teraputicamente relevante
Membranas celulares de hongos y mamferos
contienen diferentes esteroles
Esteroles son crticos para el apropiado
funcionamiento de muchas enzimas de la
membrana celular y sistema de transporte inico
Membrana celular de mamferos contiene
colesterol mientras que en los hongos contienen
ergosterol
Drogas Antifngicas
Polienos (Anfotericina B, Nistatina)
Liga el Ergosterol, rompiendo integridad de la membrana
(baja afinidad por colesterol). Activo contra muchos hongos;
toxicidad significativa
Azoles (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, etc.)
Inhibe demetilasa Cit P450-dependiente requerida para
sntesis de ergosterol. Activo contra muchos hongos
Antimetabolitos: 5-Fluorcitosina
Inhibe sntesis RNA/DNA. Resistencia desarrolla
rpidamente. Usado en combinacin.
Griseofulvina
Inhibe mitosis. Actividad limitada a dermatofitos
Otros YK, ciclopirox, tolnaftato, griseofulvina
Antifngicos
Clasificacin segn su estructura
Polienos nistatina, natamicina, anfotericina B
Azoles
Imidazoles miconazol, clotrimazol
Triazoles fluconazol, itraconazol, ketoconazol
Triazoles de 2 generacin voriconazol, ravuconazol, posaconazol
Pirimidinas fluoradas flucitosina
Lipopptidos papulacandinas
triterpenos glicosilados
Equinocandinas caspofungina, anidulafungina, micafungina
Alilaminas terbinafina, naftifina
Antifngicos
Clasificacin por su uso
Sistmicos
Superficiales
Antifngicos segn mecanismos de
accin y resistencia
GRUPO NOMBRE MECANISMO DE ACCION MECANISMOS DE RESISTENCIA
Polienos Afotericina B
Nistatina
Liga al ergosterol y rompe la funcin de la
membrana celular
Alteracin o disminucin del ergosterol de
membrana
Azoles Clotrimazol
Miconazol
Fluconazol
Ketoconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Ravuconazol
Inhibicin de citocromo P-450 14-lanosterol
demetilasa (codificada por ERG11) requerido
para la sntesis de ergosterol
Bomba de eflujo incrementado por bombas de flujo
de membrana;
mutacion (es) en ERG11 conduciendo a
alteraciones de la interaccin del blanco de los
azoles;
sobrexpresin del ERG11;
alteracin en otros genes biosintticos de ergosterol
Equinocandinas Caspofungina
Anidulafungina
Micafungina
inhibicin de la -1,3 glucano sintetasa
requerida para la biosntesis del ergosterol
Reducida susceptibilidad a equinocandinas
Alilaminas Terbinafina Inhibicin de la escualeno epoxidasa
(codificada por ERG1) requerido para
la biosntesis del ergosterol
Alteracin del ERG1 o factor esencial para su
actividad
Pirimidinas 5-Fluorcitocina Inhibicin de biosntesis de cidos
nucleicos
Disminucin de captacin de 5-FC;
Disminucin del metabolismo para formar
antimetabolitos txicos
Biosntesis Ergosterol
Mecanismos de accin de los
antifngicos que afectan la sntesis de
ergosterol. Las enzimas blanco, al
lado derecho, con sus genes
codificadores en parntesis.
Antifngicos, al lado izquierdo de las
flechas, que indican la secuencia de
la sntesis del esterol.
Antibiticos Polinicos
Macrlidos polinicos
Formados por un anillo lactona de 26-38
tomos de carbono, cerrado por enlaces dobles
Mas de 60 compuestos
Nistatina
Anfotericina B
Pimaricina (natamicina), queratitis mictica
Nistatina
Hazen y Brown, 1950
S. noursei (tambin de S. albulus)
Etimologa, lugar de las investigaciones
New York State, NYSTATIN
Tetraeno con 46 tomos de carbono (C
46
H
77
O
19
H),
926 PM, cuatro enlaces dobles y una micosamina
Poco soluble en agua
Nistatina
Absorcin
GI nula o poca
Piel o mucosas nula
Acta por contacto
Fungisttico y fungicida
Nistatina
Mecanismo de accin
Inhibe respiracin celular
Altera metabolismo del fsforo inorgnico
Espectro reducido y especfico
Infecciones por Candida
No es txico
Anfotericina B
Gold y col., 1955
Streptomyces nodosus
Hapteno (C
47
H
73
NO
17
), 924 PM
7 enlaces no saturados y una nicosamida unida al
carbono 19 por enlace glucosdico
Polvo amarillo
insoluble en agua, alcohol y otros solventes
orgnicos
Soluble en DMSO
Anfotericina B
Estndar de oro del tto. de micosis sistmicas
Absorcin
Uso por va intravenosa (IV), 4-6 h
Va oral (VO), menos 5%
Va intramuscular (IM), nula
Vida media 24 h
Se une a protenas plasmticas, 95%
No atraviesa BHE, solo 2.5% de dosis IV
Eliminacin lenta, 4-5% por rin
Anfotericina B
Reacciones adversas
Local frecuente, tromboflebitis
Llave de dos vas, salina y antifngico
Fiebre (40C), cefalea, nusea, vmito
Toxicidad renal, 80%, reversible o irreversible
(dosis >3 g)
Vasoconstriccin
Lesin de membranas lisosomales de clulas tubulares
Urea y creatinina elevadas
En candidosis disaminada y criptococosis
Efecto sinrgico con 5FC
Anfotericina B
Con azoles, sinergismo o antagonismo
Se desconoce
Presentacin
Liofilizado, fcos. 50 mg, combinada con 41 mg de
desoxicolato de sodio
Diluyente, solucin glucosada 5% (precipita en solucin
salina)
Disminuye actividad despus de 24 h
Se inactiva por luz y calor
Anfotericina B
Actividad antifngica
Candida albicans
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Coccidioides immitis
Blastomyces dermatitidis
Aspergillus fumigatus
P. brasiliensis
S schenckii
Mucor spp.
Resistencia intrnseca,
comn en:
C. lusitaniae
Trichosporon spp.
Anfotericina B
Mecanismo de accin
Se liga al ergosterol de la membrana celular fngica
Romper la membrana fngica (poros acuosos)
Permite fuga de pequeos iones, espec. K
+
, muerte celular
Membrana
Celular
Ergosterol
Amfotericina B
Liga al ergosterol, intercalacin
de membrana celular
K
+

Na
+

Ca
++

Ca
++

Na
+

K
+

Escape de cationes y proteinas intracelulares
citoplasma
Medio
Extracelular
Infectious Fungi Brock 2006
La AFB acta unindose al ergosterol de la membrana celular fngica, crendole
agujeros, permitiendo la salida de iones de Na y K. Normalmente la clula fngica
mantiene una baja concentracin de Na
+
dentro y baja concentracin de K
+
fuera de
la clula, para crear una gradiente elctrica que cruzan los dos lados de la membrana.
Sin esta gradiente la clula muere. Los agujeros creados por la AFB destruyen esta
gradiente matando a la clula fngica.
Anfotericina B
Mecanismo de resistencia
Se requiere de ergosterol para daar clula fngica
Alteracin de lpidos de MC, otros esteroles
Mutacin de C-5, 6 esterol desaturasa (gen ERG3)
Siempre acompaada de mutacion ERG11
resistencia cruzada con azoles
C. albicans, cepas resistentes
Falta de ergosterol
o Acmulo de otros esteroles tpicos
3-ergosta-7
22-dienol
3-ergosta-8-enol
S. cerevisiae
Defecto en el gen ERG3
Fungistticos sintticos
Miconazol, 1979 marca el inicio, con licencia
Poseen anillo imidazlico
Clasifican segn nmero de tomos de N en anillo
imidazlico
o Imidazoles, dos tomos de N
Clotrimazol, miconazol, econazol, ketoconazol (1981)
o Triazoles, tres tomos de N
Fluconazol (1990), itraconazol (1992). 1ra. generacin.
Voriconazol, posaconazol y ravuconazol. 2da. generacin.
Azoles
Estructura qumica de azoles antifngicos
(Noxafil Schering)
AZOLES
Accin antifngica depende de la inhibicin de la
reaccin de demetilacion C-14 en la biosntesis del
ergosterol
Enzima involucrada, 14- esterol demetilasa (protena citocromo
P
450
), tambin conocido como P450-Erg11P o Cyp51p, de
acuerdo a diferentes nomenclaturas segn base de genes
Inhiben la enzima por formacin de complejo con el hierro del
componente hemo de la enzima
El hierro heme interacta con el par solitario de electrones en
uno de los nitrgenos del anillo, y el complejo se estabiliza
adicionalmente por las interacciones entre restos hidrfobos en el
ligando azol y la enzima
Azoles
Mecanismo de accin
1. Inhiben enzimas oxidativas asociadas al Citocromo
P450, bloqueando la conversin de lanosterol en
ergosterol
Acumula esteroles 14-metilados, txicos para
S. cerevisiae y C. albicans
Altera permeabilidad y fluidez de MC
2. Producen acumulacin de perxido de hidrgeno
Lesionando organelas intracelulares
Membrana
celular
Ergosterol
Azol
Escualeno
Va de sntesis
de Ergosterol
Esteroles txicos
Acumulacin de
esteroles txicos
en membrana
celular
Inhibicin de
14-alfa-demetilasa
Azoles
Mecanismos de resistencia, 4 categoras
1. Alteracin de calidad y cantidad de enzima
blanco
Mutacin del gen ERG11
2. Eflujo incrementado del antifngico
Sobreexpresin o activacin de genes
3. Mutacin de un segundo gen biosinttico de
ergosterol (ERG3)
4. Cambio en la fluidez y asimetra de la MC
Mecanismo de supervivencia en los hongos durante
la exposicin a inhibidores de C14-demetilasa
* Indica mutacin del gen ERG3; las lineas
punteadas indican reducida actividad de la va,
mientras que las lneas slidas indican va
bioqumica preferencial
Azoles
Actividad antifngica
Candida spp.
Paracoccidiodes brasiliensis
Cryptococcus neoformans
Blastomyces dermatitidis
Epidermophyton floccosum
Microsporum spp.
Trichophyton spp.
Malassezia spp.
Fluocitosina (5-FC)
Pirimidina fluorinada sinttica
Antimetabolito interfiere en sntesis de purinas
Altamente soluble en agua, bajo peso molecular
Via oral (USA) e intravenoso (otros pases)
Amplia distribucin en tejidos y LCR (60-80%
de niveles sricos)
Excrecin inalterada principalmente por los
riones
Poca toxicidad a clula de mamferos
Fluocitosina efectos adversos
Mielosupresin (monitorear recuento
sanguneo semanalmente)
Funcin heptica anormal (cerca del 5% de
pctes.; usualmente reversible)
Piel rash, alopecia, nuseas y vmitos,
enterocolitis
Fluocitosina
Actividad antifngica
Candida spp., C. neoformans, S. cerevisiae y algunos
demateceos
Resistencia intrnseca principalmente para
Aspergillus spp. y C. krusei
Combinaciones con:
Anfotericina B, Candida spp.
Anfotericina B o Fluconazol, C. neoformans

Fluocitosina
Mecanismo de accin
Llevada al interior de la clula fngica
especficamente por la enzima citosina permeasa y
convertida en el citoplasma por la citosina
deaminasa a 5-fluoracil, la cual causa error en la
codificacin de RNA e inhibe la sntesis de DNA

5-FC
5-FC
5-FU
Cytosine permease
Cytosine deaminase
Fosforilacin
Inhibicin de timidilato sintetasa
FdUMP
Conversion a
deoxynucleosides
dUMP
dTMP
Inhibicin de la sntesis de DNA
Inhibicin de sntesis de proteinas
FdUMP
FUTP
Substitucin del uracil
5-FC, 5-fluorocytosine; 5-FU, 5-fluorouracil; FdUMP, 5-fluorodeoxyuridine;
FUMP, 5-fluorouridine monophosphate; FUDP, 5-fluorouridine diphosphate;
FUTP, 5-fluorouridine triphosphate; dUMP, deoxyuridine monophosphate;
dTMP, deoxythymidine monophosphate
5-FC
Mecanismo de
accin de 5-FC
Clula
fngica
Fluocitosina (5-FC)
Mecanismo de resistencia
Mutacin en enzimas necesarias para la
captacin, transporte o metabolismo clula
Sobre regulacin competitiva de sntesis de
pirimidinas
Equinocandinas
La Pared Celular Fngica
Funciones
Da forma y rigidez a la clula
Control permeabilidad celular
Protege de cambios osmticos
Diana muy importante de accin de
antifngicos
Difiere de pared celular vegetal la cual tiene
celulosa principalmente
La Pared Celular Fngica
Composicin
Polisacridos
Quitina
Glucano
Manano o galactomanano
Protenas asociadas a polisacridos
(glicoprotenas)
La Pared Celular Fngica
Glucano
Polisacrido estructural mas importante
50-60% del peso seco de la pared
Compuesto por unidades de glucosa con uniones
-1,3 (65-90%)
-1,6 (Candida pero no en Aspergillus)
Otros
La Pared Celular Fngica
Glucano
-1,3-D-glucano
Sintetizada por complejo de enzimas (MC)
Glucano sintetasas
Catalizan la formacin de cadenas lineales de glucano
Aprox. 1500 residuos de glucosa unidos por enlaces -1,3
En estas cadenas, cada 40-50 residuos de glucosa se unen a
nuevas unidades de glucosa por enlaces -1,3, ESTRUCTURA
RAMIFICADA
Dichas ramificaciones, se pueden unir a
Glucanos
Quitina
Manoprotenas
La Pared Celular Fngica
Glucano
-1,3-D-glucano sintetasa
Codificada por genes FKS1 y FKS2 (S. cerevisiae)
Hay genes anlogos en otras especies (Candida, Aspergillus,
Cryptococcus y Pneumocystis)
FKS1
Codifica protena de MC (215 kDa)
Subnidad principal de la glucano sintetasa
Equinocandinas
Lipopptidos semisintticos
Equinocandinas de 2da. gen.
Caspofungina (Cancidas
TM
)
Micafungina (Mycamine
TM
)
Anidulafungina (Ecalta
TM
y Eraxis
TM
)

Estructura qumica de equinocandinas
Equinocandinas
Mecanismo de accin
Especie-dependiente
Fungicida para Candida spp. y fungisttico para Aspergillus
spp.
Inhibicin no competitiva de la sntesis de (1 3)--
d-glucano (polisacrido de pared celular)
La diana, glucano sintetasa
Mannoproteinas
(1,6)-glucano
(1,3)-glucano
Quitina
Bicapa fosfolipdica
de membrana celular
(1,3) glucano sintetasa
Inhibidor de sntesis de glucano
Inhibicin de
(1,3) glucano sintetasa
Deplecin de (1,3) glucanos
en pared celular
Equinocandinas
Mecanismo de resistencia
Muy rara
Mutacin del gen FKS1
2
1
3
4
5
6
Infectious Fungi Brock 2006
Los hongos desarrollan seis
Mecanismos Resistencia
(1,2) cambiando la forma del
ergosterol o Citocromo P450 para que
estas no se liguen al antifngico;
(3) produciendo copias extras de
Citocromo P450, haciendo que la
concentracin del antifngico sea
letal para el paciente
(4) disminuyendo la produccin de
protenas permeasas en la membrana
celular haciendo que poco
antifngico ingrese
(5) produciendo mas bombas de
protenas en su membrana para
remover el antifngico que entr; y
(6) crear ms enzimas catalticas para
la degradacin ms rpida del
antifngico una vez adentro