Inflamação e Reparo Tecidual

Curso de
Inflamao
e Reparo Tecidual

MDULO I

Ateno: O material deste mdulo est disponvel apenas como parmetro de estudos para
este Programa de Educao Continuada. proibida qualquer forma de comercializao do
mesmo. Os crditos do contedo aqui contido so dados aos seus respectivos autores
descritos na Bibliografia Consultada.

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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados aos seus respectivos autores

MDULO I

CURSO DE INFLAMAO E REPARO TECIDUAL
SUMRIO

MDULO I
1. MECANISMOS DA INFLAMAO
1.1. Introduo inflamao
1.2. Clulas inflamatrias
1.3. Fases do processo inflamatrio
1.4. Processo de fagocitose

MDULO II
1. MEDIADORES QUMICOS DA INFLAMAO
1.1. Aminas vaso ativas: histamina e serotonina
1.2. Sistemas plasmticos
1.3. Metablitos do cido aracdnico
1.4. Fator ativador de plaquetas
1.5. Citocinas

MDULO III
1. INFLAMAO AGUDA
1.1. Classificao das inflamaes
1.2. Evoluo das inflamaes agudas
1.3. Fatores que alteram a resposta inflamatria
1.4. Farmacologia da inflamao

MDULO IV
1. INFLAMAO CRNICA

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1.1. Conceito e caractersticas da inflamao crnica
1.2. Classificao das inflamaes crnicas
1.3. Agentes etiolgicos
1.4. Formao dos granulomas

MDULO V
1. REPARO TECIDUAL
1.1. Clulas lbeis, estveis e permanentes
1.2. Regenerao
1.3. Cicatrizao
1.4. Fatores que interferem no processo de reparao
1.5. Reparo dos tecidos especializados
2. Bibliografia Consultada

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1. MECANISMOS DA INFLAMAO

1.1. Introduo inflamao
A inflamao ou flogose (derivado de "flogstico" que, em grego, significa
"queimar") a reao local dos tecidos a uma agresso, que, portanto, perderam
sua homeostase e morfostase. Ela ocorre como uma resposta inespecfica,
caracterizada por uma srie de alteraes que tendem a limitar os efeitos da
agresso.
A inflamao pode ser conceituada, portanto, como uma resposta local do
tecido vascularizado agredido, caracterizada por alteraes do sistema vascular, dos
componentes lquidos e celulares, bem como por adaptaes do tecido conjuntivo
vizinho. Desta forma, pode ser considerada uma reao de defesa local.
Inmeras so as causas ou os agentes responsveis pelas alteraes
encontradas na inflamao, sendo divididos em grupos conforme a natureza do
agente. Assim, tm-se os agentes qumicos, para designar o grupo das substncias
qumicas, endgenas ou exgenas, que causam injrias s clulas (ex.: tetracloreto
de carbono, lcool); os agentes fsicos, que agrupam as causas de natureza
mecnica, eltrica, radioativa, de mudanas na temperatura etc.; e os agentes
biolgicos, englobando todos os seres vivos capazes de alterar a funo celular (ex.:
vrus, bactrias, fungos).
Para tornar-se um agente inflamatrio, ou seja, um estmulo que
desencadeie esses fenmenos de transformao nos tecidos, o agente lesivo tem
que ser suficientemente intenso para provocar tais reaes e ultrapassar as
barreiras de defesa externas (como a derme, por exemplo), sem contudo alterar a
vitalidade do tecido em que atua.
Por muito tempo, a inflamao foi considerada uma doena, e somente
a partir do sculo XVIII que Hunter props que a mesma fosse uma resposta
benfica. Desde Celsus (contemporneo de Cristo) que se caracteriza a
inflamao por quatro sinais "cardinais": rubor, calor, tumor e dor. Virchow, no
sculo XIX, acrescentou um quinto sinal: a perda da funo.

Fig. 1. Esquema mostrando os sinais cardinais da inflamao.
Fonte: http://www.biomaterial.com.br/ inflama/Image120.gif

O rubor e o calor so o resultado de um aumento da circulao na rea
inflamada. O tumor a conseqncia do aumento local do lquido intersticial e a
dor depende do acmulo, no local, de substncias biolgicas que atuam sobre
as terminaes nervosas. A perda da funo a conseqncia do somatrio de
vrios fatores, especialmente do edema e da dor. Os sinais cardinais referem-
se a inflamaes da superfcie corprea ou das articulaes, porm,
inflamaes com as mesmas caractersticas ocorrem em todos os tecidos e
rgos agredidos.
Dependendo de sua durao, as inflamaes so divididas em agudas e
crnicas. Assim, inflamaes que duram desde poucos minutos at poucos dias
so chamadas de agudas, enquanto que as que persistem por semanas e
meses so chamadas de crnicas.
Do ponto de vista funcional e morfolgico, as inflamaes agudas se
caracterizam pelo predomnio de fenmenos exsudativos, ou seja, conseqentes
a alteraes da permeabilidade vascular, permitindo o acmulo na regio
inflamada de lquido (edema), fibrina, leuccitos, especialmente os neutrfilos, e
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hemcias. Nas inflamaes crnicas, alm destes elementos, ocorrem, no local,
fenmenos produtivos, ou seja, proliferao de vasos, fibroblastos (com
conseqente deposio de colgeno), como tambm migrao e proliferao
local de moncitos e linfcitos.

1.2. Clulas inflamatrias
As clulas que participam da reao inflamatria foram classificadas por
Spector (1980), da seguinte forma:
Clulas endoteliais;
Clulas prprias do tecido (mastcitos, fibroblastos e macrfagos fixos);
Clulas migratrias (leuccitos sangneos).

Os leuccitos so as clulas sangneas de maior importncia no
processo inflamatrio. Podem ser divididos em dois grupos: um primeiro grupo das
clulas que possuem granulaes especficas visveis por ao de corantes
especiais em seu citoplasma (denominadas de leuccitos granulcitos) ou com
vrias formas de ncleo (polimorfonucleares). E um segundo grupo das clulas que
possuem granulaes, porm essas no so visveis com o auxlio desses corantes,
denominadas de leuccitos agranulcitos. No primeiro grupo temos neutrfilos,
eosinfilos e basfilos e, no segundo, linfcitos e moncitos. Esses ltimos so
tambm considerados mononucleares, ou seja, seus ncleos possuem forma
constante, invarivel.
Alm dos leuccitos, muitas outras clulas do tecido conjuntivo esto
envolvidas em diferentes etapas do processo inflamatrio.

Fig. 2. Ilustrao esquemtica dos componentes das respostas inflamatrias agudas e crnicas:
clulas e protenas circulantes, clulas dos vasos sangneos e clulas e protenas da matriz
extracelular. Fonte: http://www.elseviermedicina.com.br/downloads/PartesProduto/sample_robbins.pdf

I. Clulas endoteliais
H poucos anos ainda se considerava a clula endotelial como uma
membrana celular passiva, que forma a interface entre o sangue e os tecidos, dado
a sua estrutura simples, com escassez de organelas celulares quando vista ao
microscpio de luz. Na atualidade, nosso conceito de endotlio foi radicalmente
mudado, pois ficou claro que a clula endotelial um componente funcionalmente
ativo da parede vascular, capaz de mostrar diversas propriedades metablicas, de
sntese e regenerativas, estando implicada na regulao de vrios fenmenos, tais
como: fluxo sangneo, coagulao, proliferao de clulas da parede vascular,
reatividade imunolgica, resposta do organismo a estmulos patognicos.
O endotlio formado por um epitlio pavimentoso simples. A clula
endotelial pobre em mitocndrias e lisossomas, mas possui uma quantidade
regular de retculo endoplasmtico rugoso (RER), complexo de Golgi proeminente e
citomembrana rica em sistemas enzimticos. importante ressaltar a presena de
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miofibrilas e de protenas no citoplasma, como actina e miosina, relacionadas com
sua capacidade contrtil.

Fig. 3. Detalhe das clulas endoteliais (1) de pequenos capilares no tecido conjuntivo (2)
Fonte: http://www.micron.uerj.br/atlas/celula/cel10.htm

Entre as funes do endotlio podemos citar: limitada capacidade
fagocitria, sntese de colgeno tipo IV, elastina, laminina, fibronectina e
glucosaminoglicanos e, talvez, outros componentes da membrana basal. Participam
da formao de elementos da cascata da coagulao e do fenmeno da aderncia
leucocitria, graas secreo da molcula de adeso do endotlio a leuccitos
(ELAM). Estes, por sua vez, contribuem com o mesmo fenmeno, secretando
molculas de adeso intracitoplasmtica (ICAM).

II. Neutrfilos
So leuccitos granulcitos polimorfonucleares (PMN), formados na medula
ssea, e como o prprio nome diz, possuem ncleo pleomrfico, multilobulado,
citoplasma granuloso e medem cerca de 10 m de dimetro. Os neutrfilos jovens
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apresentam ncleo em forma de ferradura (neutrfilo bastonete), enquanto os mais
adultos, maduros, mostram ncleo bastante lobulado (neutrfilo segmentado).

Fig. 4. Detalhe microscpico do neutrfilo. Fonte: http://www.virtual.epm.br

O citoplasma dos neutrfilos rico em granulaes, que no se coram pelos
mtodos usuais de colorao, pois no possuem afinidade por tais corantes por
isso so denominados neutrfilos. Estes grnulos, que so classificados em
primrios, secundrios e tercirios, de acordo com suas caractersticas de
eletrodensidade microscopia eletrnica, so ricos em enzimas digestivas, como
hidrolases, peroxidases e fosfatases cidas, lisozima, etc.

Fig. 5. Detalhe da microscopia eletrnica do neutrfilo.
Fonte: http://www.sbi.org.br/sbinarede/ SBInarede35/index.html
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Os grnulos azurfilos ou primrios so os mais densos e contm
mieloperoxidase, lisozima, elastases, catepsinas, proteinases, colagenase, N-
acetil- glucoronidase e glicerofosfatase. Os grnulos secundrios contm
lisozima, colagenase, gelatinase, fosfatase alcalina, lactoferrina, citocromo b-
245 e receptores para laminina.
Todas estas enzimas so essenciais para lisar as substncias
fagocitadas, porm, no s quando da fagocitose, como tambm quando o
neutrfilo ativado, ou quando se desintegra, so elas liberadas no interstcio,
onde agem agredindo os tecidos inflamados.
Os neutrfilos se originam de clulas da medula ssea e levam cerca
de seis dias para atingir a maturao. Quando maduros, podero continuar na
medula por alguns dias antes de passar circulao. Na circulao,
permanecem cerca de 6h a 7h e, a seguir, deixam os vasos e se instalam no
interstcio. Fora dos vasos vivem pouco, morrendo aps o mximo de dois
dias. Logo, necessrio que a produo de neutrfilos pela medula seja capaz
de compensar a sua contnua destruio para manter o nmero fisiolgico
circulante. O fato de serem clulas com uma vida mdia curta e extremamente
mvel, explica, em parte, porque predominam nas fases iniciais do processo
inflamatrio em relao s demais clulas.
Denomina-se de neutrofilia e neutropenia, respectivamente, o aumento e a
diminuio do nmero de neutrfilos na circulao perifrica.

Fig. 6. Microscopia de um caso de neutrofilia.
Fonte: http://library.med.utah.edu/WebPath/ INFLHTML/INFL001.html

Os polimorfonucleares neutrfilos constituem a primeira onda de
migrao. Nos tecidos inflamados, o neutrfilo se movimenta e aparentemente
se locomove melhor, quando pode se apoiar em estruturas pr-formadas. A
fibrina conseqente polimerizao de fibrinognio exsudado dos vasos pode
servir de apoio a esta movimentao.
Tanto substncias exgenas quanto endgenas podem ser
quimiotticas. Dentre as mais importantes esto: produtos bacterianos, compo-
nentes do complemento, especialmente o C5a, produtos da lipoxigenao do
cido araquidnico, especialmente o leucotrieno B4. Alm de seu papel na
quimiotaxia, os agentes quimiotticos exercem outras funes, entre as quais a
de ativao dos leuccitos. Esta ativao se acompanha de ativao de
fosfolipases, com conseqente produo dos metablitos do cido
araquidnico, degranulao com liberao para o interstcio de enzimas, alm
de modulao das molculas de adeso da membrana do leuccito.

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III. Eosinfilos
Como os neutrfilos, os eosinfilos so clulas fagocitrias que se
originam na medula ssea. Na circulao, permanecem por 6h a 12h,
passando a seguir para os interstcios, onde desagregam aps alguns dias.
Os grnulos dos eosinfilos so lisossomas especiais; contm algumas
enzimas semelhantes s dos neutrfilos, porm possuem maior quantidade de
peroxidases que, aparentemente, so as responsveis pelo aspecto cristalino
do contedo de alguns dos grnulos. Na sua membrana, h receptores para IgE
e fraes do complemento.

Fig. 7. Detalhe microscpico do eosinfilo.
Fonte: http://www.virtual.epm.br

Os eosinfilos maduros desenvolvem receptores para imunoglobulinas e
complemento, e podem ser ativados por muitos fatores como IL-2, fatores
derivados de linfcitos T, de macrfagos, do endotlio, PAF, TNF, interferons e
fatores derivados de parasitas. Uma vez ativados se degranulam e liberam seus
produtos. Diferentemente dos neutrfilos, tm vida longa (vrios dias e mesmo
semanas) e, desta forma, agem por muito mais tempo.
O papel dos eosinfilos, na inflamao, vem sendo esclarecido. Eles
esto relacionados com a destruio de complexos antgeno-anticorpo, sendo
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muito encontrados em reaes de hipersensibilidade, especialmente naquelas
relacionadas a anticorpos de tipo IgE. Os eosinfilos contm substncias
bloqueadoras da ao da histamina, e substncias bloqueadoras de leucotrienos
liberados pelos mastcitos. Assim sendo, desempenham papel nas fases tardias
de algumas das inflamaes, colaborando para a recuperao da rea lesada e
na modulao das reaes alrgicas.

IV. Basfilos e Mastcitos
Os basfilos e os mastcitos originam-se dos mesmos precursores da
medula ssea. No so propriamente elementos do exsudato inflamatrio, mas
desempenham funes importantes na inflamao. Os basfilos so clulas
circulantes, enquanto os mastcitos s vo se diferenciar quando saem dos
vasos e se localizam nos interstcios dos rgos e tecidos.
Os basfilos so as clulas brancas menos numerosas no sangue circulante,
correspondendo a 0,5 a 1,5% do total de leuccitos nas espcies animais. Medem
de 10 a 12 m de dimetro, possuem um ncleo bilobulado ou de formato irregular e
citoplasma com grnulos basoflicos, cuja tonalidade varia do azul escuro ao roxo.
So, portanto, classificados como granulcitos PMN.

Fig 8. Basfilo em detalhe
http://www.fcf.usp.br/Ensino/Graduacao/Disciplinas/Exclusivo/Inserir/Anexos/
LinkAnexos/C%C3%A9lulas%20sangu%C3%ADneas.pdf

Assim como os mastcitos, armazena uma rica bateria de mediadores
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qumicos, como a histamina e a serotonina. E, semelhana dos mastcitos, so
caracterizados por receptores que se ligam com grande afinidade poro Fc da
IgE. Apesar das semelhanas, no so idnticos quelas clulas. Tm sido
relacionados a reaes de hipersensibilidade tardia.
Os mastcitos de diferentes tecidos assumem caractersticas prprias
destes tecidos, que se definem por diferenas na sua secreo e nos seus
receptores. Assim, os mastcitos da mucosa intestinal diferem daqueles da pele
ou do interstcio pulmonar. Tanto os mastcitos quanto os basfilos tm
receptores com grande afinidade para IgE e so ativados por poucas molculas
desta imunoglobulina. Ambos desempenham papel importante em reaes de
hipersensibilidade.

Fig. 9. Ilustrao esquemtica dos mastcitos liberando histamina.
Fonte: http://pwp.netcabo.pt/ sistema.imune/mastocitos2.jpg

V. Linfcitos e Plasmcitos
Os linfcitos e plasmcitos constituem a populao de clulas
associadas resposta imune. Eles se originam na medula ssea e
posteriormente colonizam os rgos do sistema linfide, onde se reproduzem.
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Desempenham importante papel no s nas inflamaes relacionadas
resposta imunolgica, como tambm pelos seus numerosos produtos, as
linfocinas (secretadas pelos linfcitos T) e as imunoglobulinas (secretadas pelos
linfcitos B, plasmcitos). Participam tambm das reaes inflamatrias ori-
ginariamente no imunes.
Existem trs grupos diferentes de linfcitos: os linfcitos B relacionados
produo de imunoglobulinas, os linfcitos T e suas diferentes subpopulaes (T
auxiliares e T supressores-citotxicos), e os linfcitos NK (natural Killer) que so
citotxicos independentemente de estimulao antignica.
Os linfcitos B so derivados de uma clula-tronco (clula-me) da medula
ssea, e amadurecem at transformarem-se em plasmcitos, os quais secretam
anticorpos.
Os linfcitos T so formados quando as clulas-tronco migram da medula
ssea at a glndula timo, onde eles se dividem e amadurecem. Os linfcitos T
aprendem como diferenciar o que prprio do organismo do que no o , no timo.
Os linfcitos T maduros deixam o timo e entram no sistema linftico, onde eles
atuam como parte do sistema imune de vigilncia.
Os linfcitos NK, discretamente maiores que os linfcitos T e B, so assim
denominados por atacarem determinados microorganismos e clulas cancerosas. O
natural de seu nome indica que elas esto prontas para destruir uma variedade de
clulas-alvo, assim que so formadas, em vez de exigirem a maturao e o processo
educativo que os linfcitos B e T necessitam. As clulas assassinas naturais tambm
produzem algumas citocinas, substncias mensageiras que regulam algumas das
funes dos linfcitos T, dos linfcitos B e dos macrfagos.

Fig. 10. Figura mostrando quatro linfcitos NK atacando uma clula neoplsica.
Fonte: http://www.ciencianews.com.br/universo.htm
Os linfcitos apresentam grande heterogeneidade morfolgica e funcional,
visto serem extremamente plsticos, e possuem considervel capacidade para
mudar de tamanho e formato. Possuem ncleo esfrico, oval ou denteado, mas no
lobulado, e so destitudos de grnulos especficos citoplasmticos; por isso so
classificados como agranulcitos mononucleares (MN).

Fig. 11. Detalhe microscpico dos linfcitos. Fonte:
http://www.ff.ul.pt/paginas/jvitor/Labio/a_h_foto3.jpg

Ao contrrio dos leuccitos PMN, no so clulas terminais, uma vez que os
linfcitos B podem se diferenciar em plasmcitos, clulas produtoras de anticorpos
(imunoglobulinas). Estes possuem um ncleo excntrico ou perifrico e um
citoplasma bem acidfilo, associado a uma intensa sntese protica; microscopia
eletrnica de transmisso mostram no citoplasma RER bem desenvolvido.

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Fig.12. Desenho que demonstra as caractersticas ultra-estruturais dos plasmcitos. Observe a
imensa quantidade de retculo endoplasmtico rugoso e o complexo de Golgi desenvolvido no
citoplasma. O ncleo possui cromatina condensada na periferia dando um aspecto de roda de
carroa. As mitocndrias esto aumentadas e desenvolvidas (muitas cristas alongadas).
Fonte: http://ioh.medstudents.com.br/imuno2.htm

VI. Macrfagos
Os macrfagos, como a maioria das clulas que participam da
inflamao, originam-se na medula ssea. A clula precursora do macrfago dos
tecidos o moncito do sangue, o qual se origina na medula ssea a partir de
monoblastos.

Fig. 13. Detalhe microscpico do moncito.
Fonte: http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/ patoarteinfl7.htm

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Diferentemente do que acontece com neutrfilos e eosinfilos, quando o
moncito cai na circulao, ainda no uma clula perfeitamente amadurecida;
mantm a capacidade de se reproduzir e pode sobreviver por longo tempo nos
tecidos. Da medula ssea, os moncitos passam circulao, e desta para os
tecidos, onde recebem a denominao de histicitos ou macrfagos.

Fig. 14. Ilustrao esquemtica mostrando o fenmeno de diapedese do moncito e migrao para o
interstcio, resultando na diferenciao do macrfago.
Fonte: http://cristiana7.blogspot.com

Embora desempenhem funes importantes de defesa, suas atividades
so muito variadas, indo da apresentao de antgenos at a produo de vrias
citocinas essenciais, no s na inflamao, como tambm nos fenmenos
imunolgicos.
So especialmente preparados para a fagocitose, apresentando
receptores para o segmento Fc de imunoglobulinas, para fraes de
complemento e para muitas outras substncias, inclusive carboidratos; sua
membrana apresenta vrios antgenos, entre eles os antgenos de
histocompatibilidade do grupo II (MCA lI-Major histocompatibility antigens),
essenciais na apresentao de antgenos aos linfcitos T.
Os macrfagos so encontrados em praticamente todos os rgos e
tecidos e, como os mastcitos, tm caractersticas diferentes conforme o rgo
em que se situam. So exemplos de macrfagos fixos: as clulas de Kupffer do
fgado, a micrglia do tecido nervoso, os osteoclastos e as clulas de
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Langerhans da pele.
Nem todos os macrfagos teciduais so iguais. Alguns deles so
estimulados e se diferenciam em clulas exclusivamente fagocitrias; estas
possuem um sistema de lisossomas que contm numerosas enzimas hidro-
lticas, algumas das quais com importante ao microbicida. Outros macrfagos
podem se diferenciar em clulas capazes de agir sobre clulas neoplsicas, ou
ainda, exercer outros tipos de atividade ltica. Sob a ao de determinados
estmulos, podem se transformar em clulas epiteliides, que tm a
capacidade de se unir umas s outras formando estruturas nodulares, os
granulomas. Nestes, as clulas epiteliides podem fundir seus citoplasmas
formando clulas gigantes. As clulas epiteliides so clulas especiais que
perdem parte de sua capacidade fagocitria, adquirindo o poder de produzir e
excretar enzimas lticas para o interstcio.

MACROFAGOS (Clulas gigantes)
MACROFAGOS (Clulas gigantes)

Fig. 15. Detalhe microscpico dos macrfagos formando clulas gigantes.
Fonte:http://torre.fffcmpa.tche.br/Volumes/Prof.+Claudio/inflama%C3%A7%C3%A3o+1.ppt#348,88,
Slide 88

Os macrfagos secretam vrias substncias que podem ter papel
importante na defesa ou na destruio dos tecidos, tais como a lisozima (um
potente agente bactericida), o fator ativador do plasminognio, fatores
estimuladores da proliferao de fibroblastos e de vasos, colagenase, elastase,
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alm de metablitos derivados de oxignio e araquidonatos. Secretam ainda
fatores do complemento (C2, C3, C4, C5), interferon e pirognio. Podem
tambm ter imunoglobulinas presas membrana, o que aumenta o seu poder
para destruir microrganismos.

VII. Fibroblastos
a clula mais comum do tecido conjuntivo frouxo e seu formato depende
essencialmente de sua localizao. De um modo geral, uma clula fusiforme ou
estrelada, com ncleo alongado e hipocrmico nas clulas jovens (fibroblastos) ou
fusiforme e hipercrmico nas adultas (fibrcitos).
O desenvolvimento de seu RER e a existncia de um nuclolo muito
evidente, indicam uma capacidade de sntese protica intensa. Seu papel principal
a sntese de colgeno para a reparao de tecidos; um tipo especial desta linhagem
celular, o miofibroblasto, fundamental para a retrao cicatricial.
microscopia eletrnica, as fibrilas de colgeno apresentam uma
periodicidade com bandas transversais, semelhana de fibras musculares
estriadas.

Fig. 16. Detalhe de microscopia eletrnica do fibroblasto (1) envolto por fibras colgenas (2) em corte
transversal e (3) em corte longitudinal.
Fonte: http://www.micron.uerj.br/atlas/Conjuntivo/conjem.htm

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Fig. 17. Detalhe de microscopia eletrnica das fibras de colgeno (1) com as estriaes tpicas
Fonte: http://www.micron.uerj.br/atlas/Conjuntivo/conjem.htm

1.3. Fases do processo inflamatrio
Classicamente, existem alguns fenmenos bsicos comuns a qualquer tipo
de inflamao, que independem do agente inflamatrio. Esses momentos ou fases
caracterizam a inflamao do tipo aguda, a qual sempre antecede a inflamao do
tipo crnica. A diviso desses momentos em cinco itens, a seguir explicitados,
meramente didtica. Todos eles acontecem como um processo nico e
concomitante, o que caracteriza a inflamao como um processo dinmico.

I. Fenmenos irritativos
O primeiro momento do processo inflamatrio se caracteriza pela agresso
(o tecido destrudo por uma queimadura, por exemplo), que resultar em importantes
modificaes morfolgicas e funcionais dos tecidos agredidos, promovendo a
liberao de mediadores qumicos, que iro desencadear as demais fases
inflamatrias.
Essas substncias atuam principalmente na microcirculao do local
inflamado, provocando, dentre outras modificaes, o aumento da permeabilidade
vascular. Vale dizer que em qualquer fase da inflamao observa-se a fase irritativa;
em cada uma delas, h liberao de mediadores qumicos diferentes.
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II. Fenmenos vasculares
Os fenmenos vasculares ocorrem como alteraes hemodinmicas da
circulao e de permeabilidade vascular no local da agresso. Isso acontece aps
alguns minutos do incio da ao do agente flogstico, intervalo em que se processa
a liberao dos mediadores qumicos.
A primeira alterao que se observa, uma fugaz vasoconstrio
arterial, que logo seguida por dilatao ativa e intensa de arterolas, capilares
e veias do local. Os esfncteres pr-capilares se relaxam e, como
conseqncia, numerosos capilares, que estavam fechados, em repouso, se
abrem, aumentando significativamente o nmero de capilares funcionantes.
Em toda a rea se observa um grande nmero de capilares dilatados e
ingurgitados. Diz-se que a rea ficou hiperemiada, que representa a
observao microscpica do "rubor" e do "calor", h sculos conhecidos como
caractersticas da inflamao.

Fig. 18. Ilustrao esquemtica da anatomia da microcirculao normal e na inflamao aguda,
quando ocorre vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular.

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VASODILATAO
Vaso
VASODILATAO
Vaso

Fig. 19. Detalhe microscpico da vasodilatao.
Fonte:http://torre.fffcmpa.tche.br/Volumes/Prof.+Claudio/
inflama%C3%A7%C3%A3o+1.ppt#346,40,Slide 40

II. Fenmenos exsudativos
Os fenmenos exsudativos so uma das principais caractersticas do
processo inflamatrio. O fenmeno ocorre devido a um aumento da
permeabilidade dos capilares e vnulas e se caracteriza pela migrao, para o
foco inflamatrio, de lquidos e clulas. Distinguem-se dois tipos de exsudao
nessa fase: a exsudao plasmtica, composta essencialmente por lquidos, e a
exsudao celular.

Fig. 20. Detalhe microscpico dos espaos alveolares do pulmo, apresentando vasodilatao com
exsudao plasmtica e de PMN.
Fonte: http://library.med.utah.edu/WebPath/INFLHTML/INFL005.html
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O aumento da permeabilidade vascular pode ser originado de mecanismos
diretos, em que o prprio agente agressor atua sobre a parede vascular, ou
indiretos, em que h a ao de mediadores qumicos. Nesse caso, o aumento da
permeabilidade pode ser devido ao surgimento de fendas na parede, isto , surgem
poros entre as clulas endoteliais. Os capilares e vnulas tm paredes muito
finas, constitudas principalmente pelo endotlio, membrana basal e alguns
pericitos. As clulas endoteliais (endotelicitos) e os pericitos contm em seu
citoplasma, actina e miosina, sendo contrteis. Devido a sua contrao, podem
modificar as junes intercelulares, ampliando-as. A exsudao plasmtica a
responsvel pela formao do edema inflamatrio.

Fig. 21. Ilustrao esquemtica mostrando o fenmeno exsudativo, resultante da contrao das
clulas endoteliais e vasodilatao, o que normalmente mais acentuado nas vnulas.
Fonte: http://library.med.utah.edu/WebPath/INFLHTML/INFL071.html

Fig. 22. Aspecto clnico do edema inflamatrio resultante de abscesso mandibular, associado
hiperemia da regio.
Fonte: http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/patoarteinfl3.htm
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Na inflamao, existe um aumento da permeabilidade vascular, que
pode variar com o tipo de agressor e sua intensidade. O aumento imediato e
de curta durao da permeabilidade vascular inicia-se rapidamente aps a
agresso, atinge o mximo aps 10min a 35min, e termina em 30min a 45min.
Este tipo de resposta ocorre aps agresses leves e de pouca durao e pode
ser produzido pela injeo de histamina. Depende de aumento de permeabi-
lidade das vnulas e ocorre como conseqncia da abertura das junes entre
as clulas endoteliais.
O aumento imediato e prolongado ocorre quando a agresso mais
intensa e depende de alteraes graves da parede vascular, com necrose do
endotlio, tanto de capilares quanto de vnuIas, o que explica a rpida e
prolongada passagem do contedo dos vasos para o interstcio.
O aumento retardado pode ocorrer at dias aps a agresso, e
envolve os capilares e as vnulas. Um exemplo conhecido de todos a
exposio ao sol. Somente aps vrias horas de exposio que vamos notar
o rubor, calor e dor e eventualmente o edema (bolhas). A permeabilidade au-
menta em conseqncia de alteraes do endotlio dos capilares, levando a
"vazamentos", pelas reas de endotlio lesado, assim como pelas junes
intercelulares.

Fig. 23. Aspecto clnico da inflamao da pele (queimadura) por exposio excessiva radiao
solar. Fonte: http://www.ufrrj.br/institutos/it/de/acidentes/riscos.htm

Na inflamao, como conseqncia do aumento da permeabilidade
vascular, ocorre o aumento da concentrao dos elementos figurados do
sangue, isto , ocorre uma hemoconcentrao, o que aumenta a viscosidade
sangnea. Como conseqncia disso, h lentificao da circulao (estase) e,
depois, marginao leucocitria. As hemcias tm fluxo axial; os leuccitos, fluxo
24

mais marginal.
Esta alterao aumenta o contato das clulas com o endotlio,
facilitando sua sada dos vasos. Por outro lado, com a progressiva queda da
velocidade da circulao, a rea inflamada passa a ser mal oxigenada, o que
traz vrios tipos de conseqncias, inclusive a prpria morte dos tecidos
envolvidos na inflamao.
Os fenmenos celulares da inflamao envolvem o acionamento das
capacidades celulares de movimentao, de adeso e de englobamento de
partculas. O principal fenmeno sada de leuccitos da luz vascular e sua
migrao para o local agredido.
Esse fenmeno segue algumas fases:
1) Marginao: compreende a aproximao das clulas do sangue ao
endotlio. Ou seja, os leuccitos saem da poro central do fluxo sangneo (local
onde so comumente encontrados) e vo para a periferia do fluxo. Isso possvel
graas diminuio da velocidade do fluxo (estase sangnea), decorrente dos
fenmenos vasculares.

Fig. 24. Aspecto microscpico da marginao leucocitria numa vnula. Percebe-se como um
leuccito neutrfilo aproxima-se do endotelicito (setas), praticamente aderindo-se nessa clula. A
marginao leucocitria uma das etapas da leucodiapedese; fora do vaso j se notam alguns
leuccitos que j completaram a leucodiapese. Em algumas situaes, os leuccitos do tipo
25

macrfagos (quando esto no interior dos vasos so denominados de moncitos) podem se unir e
formar as chamadas clulas gigantes (G).
Fonte: http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/Banco_de_imagens/patoarteimages1Infltext10.htm

2) Pavimentao: adeso dos leuccitos ao endotlio. Ultimamente, tm
sido descritas protenas, as adesinas, que so induzidas ou ativadas pelos
mediadores qumicos e participam da pavimentao. Algumas destas adesinas
so prprias dos leuccitos, outras do endotlio, outras ainda existem nas duas
clulas. Nos leuccitos normais no-estimulados, as adesinas encontram-se
em vesculas do citoplasma e na superfcie; sob ao de vrios fatores
quimiotticos, alm de fraes do complemento, elas aumentam em
quantidade, favorecendo a adeso. Existem casos em que h deficincia
gentica destas protenas e os pacientes sofrem de infeces bacterianas
freqentes, por falta de resposta inflamatria adequada.
As molculas de adeso so representadas por trs famlias: selectinas
(principalmente no endotlio) E, P e L, integrinas e imunoglobulinas.

Mol Mol culas de adeso envolvidas culas de adeso envolvidas
Na migra Na migra o o leucocit leucocit ria ria
Selectinas
Integrinas
Superfamlia das imunoglobulinas
algumas so constitutivas e outras so induzidas

Fig. 25. Adesinas. Fonte: http://www.lia.ufsc.br/Inata_Inflama2.ppt#562,33,Slide 33

26

27
Selectinas: O aumento de aderncia entre o leuccito e o endotlio gerado
pelas selectinas, importante no fenmeno de rolamento. Algumas das selectinas,
como a selectina P, so restritas ao endotlio e existem pr-formadas na
membrana da clula endotelial e no interior dos corpsculos de Weibel-Palade,
caractersticos da clula endotelial. Quando o endotlio estimulado, ele
aumenta a expresso da selectina P na sua membrana, aumentando a adesi-
vidade do endotlio aos leuccitos, explicando as primeiras fases da
marginao e pavimentao.
A selectina E, tambm chamada de ELAM (endotheliaI-Ieukocyte-adhesion-
moIecuIe), produzida pelas clulas endoteliais e pelas plaquetas, porm,
dever ser sintetizada aps estmulo por mediadores como a histamina, a
trombina e o PAF (pIateIet-activation-factor). Sua sntese leva algum tempo e
mantida enquanto o estmulo persistir - o que assegura a permanncia do au-
mento de adesividade do endotlio. As selectinas L so produzidas pela
maioria dos leuccitos.

SELECTINAS
Componentes Distribuio Ligantes
L-selectina Maioria dos leuccitos Endotlio
E-selectina Clulas endoteliais Granulcitos
P-selectina Clulas endoteliais e plaquetas Neutrfilos

Integrinas: A segunda famlia de adesinas composta pelas integrinas,
que so glicoprotenas transmembrana dos leuccitos, e que, alm de interagir
com as molculas de adeso do endotlio, tambm se comportam como
receptores para componentes da matriz extracelular. Elas esto presentes em
forma inativa na membrana dos leuccitos e, na presena dos mediadores, so
ativadas.
Imunoglobulinas: A famlia das imunoglobulinas composta pelas
ICAMs (intercelluIar-adhesion-moIecuIes) e pelas VCAMs (vascuIar-celluIar-

28
adhesion-moIecuIes). Como no caso da selectina "P", elas no esto pr-
formadas, sendo necessrio estmulo para que se desencadeie sua sntese, o
que, como j referido, exige certo tempo.
Logo no incio da resposta inflamatria, como conseqncia das
alteraes do padro circulatrio, os leuccitos aproximam-se e aderem ao
endotlio de forma frouxa (selectina "P"). Porm, medida que mediadores se
liberam, ou so sintetizados, a adeso torna-se mais forte (ICAM-VCAM-
integrinas ativadas dos leuccitos).
3) Diapedese: fenmeno em que os leuccitos, por meio de seus
movimentos, atravessam a parede vascular e o fazem passando pelas
junes intercelulares alargadas. Uma vez aderidos ao endotlio, os leuccitos
emitem pseudpodos, que se introduzem nas junes intercelulares e vo se
espremendo, de forma a passar para fora do endotlio. So
momentaneamente contidos pela membrana basal. Como produzem
proteases, com facilidade lesam a membrana basal e acabam saindo para o
interstcio.
J untamente com o leuccito, podem passar passivamente eritrcitos.
Denomina-se de leucodiapedese os movimentos diapedticos dos leuccitos; dos
eritrcitos, so denominados de eritrodiapedese.

Fig. 26. Aspecto microscpico da leucodiapedese. Observa-se o momento em que o leuccito sai do
vaso (leucodiapedese) por poros (P) ou fendas que se abrem na parede vascular. As clulas
endoteliais (setas) se separam, permitindo a passagem dos leuccitos. Veja que, fora do vaso, j
existem clulas inflamatrias do tipo neutrfilos e linfcitos (cabeas de seta). Lquido plasmtico (L)
tambm visvel, mostrando que, juntamente com as clulas, h exsudao plasmtica. No crculo
cinza (parte superior da figura), vemos um leuccito na transio entre o meio intra e extravascular.
Fonte: http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/ Banco_de_imagens/patoarteimages1Infltext11.htm
29

Inflamao
Fases da reac Fases da reac o o
I nflamat I nflamat ria ria
1- aumento de fluxo
sanguneo rea
afectada
2- aumento da
permeabilidade
capilar local
3- migrao de clulas
da via sangunea
para a rea
afectada

Fig. 27. Resumo das primeiras fases da inflamao. Fonte: http://imunologia.ufp.pt/Imuno_MED/
TeoricasImunologia2006/Teorica07.ppt#258,5,Slide 5

Fig. 28. Nesse corte histolgico, temos um resumo das etapas de exsudao celular da inflamao.
Os leuccitos saem da regio central do fluxo sangneo e migram para a regio da parede vascular
30

31
(M); depois, ocorre pavimentao dessas clulas (P), ou seja, elas se aderem s clulas endoteliais
para poderem sair pela fenda aberta na parede vascular, migrando para o interstcio (MI); por fim, a
leucodiapedese se completa, quando a clula atinge o interstcio (CI). Veja que as clulas elegem
uma via preferencial de sada, como se nota pelo acmulo de leuccitos em uma determinada regio
da parede vascular (no caso dessa figura, prximo letra P). Fonte:
http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/ Banco_de_imagens/patoarteimages1Infltext12.htm

4) Quimiotaxia: Uma vez fora dos vasos, os leuccitos migram pelo
interstcio em uma direo predominante, dirigindo-se para o foco da
agresso. Esta migrao dirigida a conseqncia da presena de
substncias quimiotticas no foco inflamatrio. A clula possui, em sua
membrana plasmtica, receptores para algumas substncias e parece existir um
mecanismo, baseado na mudana conformacional do receptor, que faz com que a
clula "perceba" a existncia de maior quantidade dessa substncia em locais
especficos. Percebendo essa maior quantidade, a clula migra para o local.
A migrao das clulas, da luz do vaso ao foco inflamatrio, no se faz
de modo aleatrio. De fato, os polimorfonucleares neutrfilos (PMNs) so as
clulas dominantes nas primeiras 24h a 48h aps a agresso. A seguir,
comeam a migrar os moncitos do sangue que, ativados nos tecidos,
recebem a denominao de macrfagos; seguem-se os eosinfilos, e as
clulas imunologicamente ativas como os linfcitos. As hemcias migram em
menor nmero, porm, quando a agresso muito grave, levando a
comprometimento grave dos vasos, podem vir a serem as clulas dominantes.
O exsudato inflamatrio, conseqente do aumento da permeabilidade
vascular, importante na conteno e limitao da agresso, pois dilui o
agente agressor, facilita a sua retirada do local e traz para o interstcio
anticorpos, complemento e outras macromolculas envolvidas na inibio. Ou
mesmo destruio de certos agressores, assim como na modulao da
prpria resposta inflamatria.
Outro elemento que sai do vaso o fibrinognio que, em contato com
o interstcio, se polimeriza, constituindo a fibrina, importante elemento nas
inflamaes agudas.

32

Mais recentemente, os mecanismos responsveis pelas diferentes
fases do processo inflamatrio vm sendo esclarecidos. Assim, substncias
farmacologicamente ativas so liberadas ou sintetizadas como conseqncia
da agresso. Elas so conhecidas como os mediadores qumicos da inflamao
e sero consideradas mais adiante.

III. Fenmenos reparativos e produtivos
Os ltimos fenmenos do processo inflamatrio esto relacionados aos
aumentos de quantidade dos elementos teciduais - principalmente de clulas -,
resultado das fases anteriores do processo inflamatrio. H uma grande formao
de vasos sangneos (angiognese) e uma substituio do parnquima (a parte
funcional do rgo) por fibras colgenas (fibrose). Essas fases da reao
inflamatria visam destruir o agente agressor e reparar o tecido injuriado e sero
estudadas em outro mdulo.

Fig. 29. Resumo das fases da inflamao aguda.
Fonte: http://www.biologymad.com/ Immunology/inflammation.jpg

1.4. Processo de fagocitose
Uma das principais funes dos PMNs e dos macrfagos a
fagocitose. Atrados para o foco inflamatrio, estes fagcitos procuram englo-
bar os agentes da agresso ou outras estruturas anmalas ali encontradas.
33

Fig. 30. Processo de fagocitose.
Fonte: http://medicina.med.up.pt/bcm/20042005/trabalhos/2005/ mediadoresinflamacao.pdf

O fagcito reconhece s estruturas que sero fagocitadas, quando elas
tm certas caractersticas como estarem recobertas por fatores do soro, as
opsoninas. Entre as opsoninas mais importantes esto as IgGs e o fragmento
C3b do complemento.

Fig. 31. Ilustrao esquemtica mostrando a opsonizao dos microorganismos antes da fagocitose
pelos macrfagos. Fonte: http://cristiana7.blogspot.com

34

As partculas opsonizadas prendem-se a receptores especficos da
membrana dos fagcitos. Uma vez aderidas, elas desencadeiam reaes no
citoplasma do fagcito, que promovem o englobamento da partcula e sua
internalizao, Assim se forma uma estrutura intracitoplasmtica revestida por
membrana, o fagolisossoma.

Fig. 32. Processo de fagocitose. Fonte: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/28/
Fagocitose.png

Lisossomas do fagcito aderem-se superfcie do fagossoma e se
abrem, liberando enzimas para o seu interior. Uma vez destruda ou neutraliza-
da a partcula, os receptores so reciclados para a membrana celular e pode
sobrar do fagossoma um "corpo residual".
A ligao da partcula opsonizada ao receptor para IgG suficiente
para desencadear a fagocitose. A ligao com o receptor de C3b requer a
ligao simultnea com a fibronectina e a laminina dos tecidos ou ainda com
produtos solveis de linfcitos T. A internalizao da partcula pela clula se
inicia pela formao de pseudpodos a sua volta, que acabam por envolv-la,
com a formao do fagossoma.
Segue-se a fuso da membrana do fagossoma com a membrana dos
lisossomas, formando-se os fagolisossomas. Os lisossomas descarregam sua
bateria de grnulos na luz do fagolisossomas. Durante este processo, h
vazamento de produtos metablicos e enzimas para fora do fagcito. O
fenmeno da fagocitose regulado pelos mesmos processos que regulam a
formao de pseudpodos na movimentao celular.
35

A morte do agente ou a degradao da partcula fagocitada depende de
dois tipos de fenmenos: um dependente de oxignio e outro no.
Mecanismo dependente de O
2
- a fagocitose um mecanismo dependente
de oxignio que estimula numerosos eventos intracelulares, incluindo uma exploso
respiratria (burst), glicogenlise, oxidao de glicose aumentada via ciclo da
hexose-monofosfato e produo de metablitos reativos de oxignio (radicais livres).
A gerao dos metablitos do oxignio atribuda rpida ativao de uma oxidase
(NADPH oxidase), que oxida o NADPH (dinucleotdeonicotinamida adenina); no
processo reduz o oxignio ao on superxido (O
-
2
), de acordo com a seguinte
equao qumica:

O on superxido (2 O
2
) ento convertido em gua oxigenada ou perxido
de hidrognio (H O
2 2
), principalmente por desmutao espontnea. A oxidase
NADPH est presente na membrana ou, quando a membrana est invaginada, no
fagolisossoma. Assim, o perxido de hidrognio produzido no lisossoma. Esses
metablitos do oxignio so as principais armas matadoras de bactrias.
Nos grnulos dos neutrfilos, existe outra enzima, a mieloperoxidase
que, em presena de cloro, converte o H
2
O
2
em HOCl, um poderoso oxidante
com maior poder microbicida. A mieloperoxidase tambm encontrada nos
grnulos dos macrfagos, que se valem do mesmo sistema.
Mecanismo independente de O
2
a morte bacteriana pode tambm
ocorrer na ausncia de uma exploso oxidativa, por substncias presentes nos
grnulos dos leuccitos. Estas incluem:
1. protena aumentadora da permeabilidade bacteriana (BPI), uma protena
altamente catinica associada ao grnulo e que causa alteraes na permeabilidade
da membrana mais externa de microorganismos;
36

2. lisozima, que hidroliza as ligaes cido-N-acetil-glucosamina murmica,
presentes no revestimento glicopeptdeo de todas as bactrias;
3. lactoferrina, uma protena fixadora de ferro presente em grnulos
especficos;
4. protena bsica principal, uma protena catinica de eosinfilos, que
possui uma ao bactericida limitada, mas que citotxica para muitos parasitas.
Aps a morte bacteriana, hidrolases cidas presentes em grnulos azurfilos
degradam a bactria no interior do fagolisossoma. O pH do fagolisossoma diminui
para 4 a 5 aps a fagocitose, sendo este o pH timo para a ao dessas enzimas.
A atividade de muitas destas enzimas controlada por antienzimas, um
bom exemplo sendo a alfa-1-antitripsina, produzida pelo fgado, que inibe a
ao da elastase. Na sua falta, ocorre aumento da atividade da elastase com
srias conseqncias, como, por exemplo, nos pulmes, em que a progressiva
degradao das fibras elsticas (causada pelas freqentes e passageiras
infeces pulmonares, acompanhadas de migrao e degranulao de
fagcitos) leva ao desenvolvimento do enfisema.

Fig. 33. Processo de fagocitose. Fonte: http://kepler.uag.mx/uagwbt/microbiologia/ciencias/
imagenes.cfm

---------------------------------FIM DO MDULO I------------------------
37

Curso de
Inflamao e
Reparo Tecidual

MDULO II


39

MDULO II

1. MEDIADORES QUMICOS DA INFLAMAO

Os mediadores qumicos podem ser definidos como substncias
endgenas ou exgenas que, uma vez ativadas, participam da resposta
inflamatria, desencadeando, mantendo e amplificando seus processos.
Esses mediadores podem ser detectados no plasma, sob a forma de
pr-enzimas, estocados no interior de clulas, ou sintetizados durante o
processo inflamatrio.

MEDIADORES QUMICOS

40
A seguir, sero relacionados os principais grupos de mediadores qumicos
que atuam na inflamao. Eles so divididos em dois grupos, segundo o tempo de
contato dos tecidos com o agente inflamatrio: mediadores de ao rpida e
mediadores de ao prolongada.
Mediadores de ao rpida: liberados imediatamente aps a ao do
estmulo agressor. Tm ao principalmente sobre os vasos e envolvem o grupo das
aminas vasoativas. Incluem as aminas vasoativas.
Mediadores de ao prolongada: liberados mais tardiamente, diante da
persistncia do agente flogstico. Atuam nos vasos e, principalmente, nos
mecanismos de quimiotaxia celular, contribuindo para a HTexsudao celularTH.
Compreendem substncias plasmticas e lipdios cidos.

Fig. 1. Grfico mostrando a ao de alguns mediadores qumicos e a sua influncia, no decorrer do
tempo, em relao quantidade de lquido de edema (exsudao plasmtica) que extravasa a parede
vascular. Veja que a HThistamina e a serotoninaTH atuam nas primeiras horas, sendo de mediao rpida.
J as HTcininasTH atuam mais tardiamente, mas no provocam tanto aumento da permeabilidade vascular
(h diminuio da quantidade de edema).
Fonte: http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/patoarteintr.htm

1.1. Aminas vasoativas: histamina e serotonina
Acredita-se que a vasodilatao e o aumento da permeabilidade
vascular, que ocorre na fase imediata do processo inflamatrio, so mediados
pela histamina e serotonina. No ser humano, a histamina armazenada nos

41
mastcitos, basfilos e plaquetas, e a serotonina, nas plaquetas. Em roedores
(ratos e camundongos), a serotonina estocada tambm nos mastcitos.
Estes mediadores se encontram estocados no interior dos lisossomas, e so
liberados em decorrncia de estmulo apropriado.
A liberao de histamina no foco inflamatrio pode ser desencadeada
por injria tecidual, complexo antgeno-anticorpo, sendo esse anticorpo da
classe IgE, e pelos componentes C3a e C5a do sistema complemento. Esses
fatores promovem a degranulao dos mastcitos e basfilos, com posterior
liberao da histamina no meio extracelular.
A histamina exerce suas funes interagindo com receptores, que
podem ser de trs tipos: H1, H2 e H3. A interao com receptores do tipo H1
desencadeia aumento de permeabilidade vascular no nvel de vnulas ps-
capilares. Alm disso, o receptor H1 est envolvido com contrao de msculo
liso em brnquios, intestino e tero, aumento da secreo de muco nasal, pro-
duo de prostaglandinas pelo tecido pulmonar, aumento da quimiotaxia de
leuccitos, etc. A ativao de receptores H2 inibe a quimiotaxia de leuccitos
e estimula linfcitos T supressores, entre outras funes. A estimulao
concomitante de receptores H1 e H2 promove vasodilatao mxima.
Finalmente, a interao com receptores H3, a qual tem sido melhor estudada
no sistema nervoso central, promove inibio da sntese e secreo de
histamina.
HISTAMINA
Vasodilatao
Aumento da permeabilidade
vascular
Contrao da musculatura
lisa
Estimulao da secreo
gstrica
Estimulao cardaca
Dor

42

A deteco das vrias atividades biolgicas da histamina, s foi
possvel atravs do emprego de anti-histamnicos especficos para cada tipo
de receptor. As drogas anti-histamnicas empregadas nos processos
inflamatrios, como por exemplo, nas alergias, bloqueiam especificamente os
receptores do tipo H1.
A serotonina quimicamente representada pela 5-hidroxitriptamina (5-HT),
sendo tambm frequentemente designada por este nome. encontrada nas
plaquetas, na mucosa intestinal e no SNC e tem uma provvel ao vasodilatadora e
de aumento da permeabilidade vascular.

43

1.2. Sistemas plasmticos
A resposta inflamatria parcialmente mediada pelos componentes de
alguns dos maiores sistemas enzimticos dos fluidos corpreos. Quatro deles
participam da reao inflamatria: sistema de coagulao, sistema fibrinoltico,
sistema de cininas e sistema complemento.
Esses quatro sistemas so constitudos por vrios componentes que
se encontram presentes no sangue na forma inativa, e so ativados
seqencialmente em processo denominado ativao em cascata. Alm disso,
os quatro sistemas apresentam pontos de interao entre si. Talvez o ponto
de interao mais importante seja o fator Hageman que, uma vez ativado,
inicia a ativao seqencial do sistema de coagulao, das cininas e do
sistema fibrinoltico. Este ltimo, por sua vez, estimula o sistema
complemento.

44
Sistemas Plasmticos
Fator Fator Hageman Hageman
Sistema de
coagulao
Sistema
fibrinoltico
Sistema de
cininas
Sistema
complemento

O fator Hageman uma protena globular, uma betaglobulina, que
encontrado no plasma na forma inativa. Em sua forma inativa, conhecida
como pr-fator Hageman, no apresenta atividade enzimtica. Sua ativao
o resultado de contato com superfcies estranhas como, por exemplo,
colgeno, complexos imunes, polissacardeos da parede bacteriana e, talvez,
a membrana basal da parede vascular. Essa ativao por contato no parece
requerer clivagem, e provavelmente resultante da exposio de stios ativos
atravs de modificao estrutural na molcula. Um segundo mecanismo de
ativao envolve clivagem do fator Hageman atravs de enzimas proteolticas
como plasmina e calicrena.

45
Fator Hageman (XII)
Betaglobulina- forma inati va no plasma
Ati vao: contato com superfcies
estranhas
exposio de stios ati vos:
colgeno, complexos imunes, LPS,
membrana basal da parede vascular
clivagem: plasmina e calicrena

a) Sistema da coagulao
A funo final do sistema de coagulao a produo de fibrina,
elemento essencial para a formao de trombo sangneo. Como ilustrado na
Fig. 6.4, a ativao do sistema de coagulao pode ser desencadeada pelo
fator Hageman ativado, o qual atua em um conjunto de enzimas plasmticas,
denominado tromboplastina. Esta, por sua vez, converte a protrombina em
trombina, que transforma o fibrinognio em monmeros de fibrina, os quais se
organizam em filamentos, originando polmeros.

46
Sistema de Coagulao
Superfcie
de contato
Fator de Hageman
ativado
Dano
tecidual
Fator tecidual
Cascata enzimtica que leva
ativao da tromboplastina
Protrombina Trombina
Fibrinognio Fibrina

Os produtos gerados na ativao do Sistema de Coagulao
apresentam propriedades pr-inflamatrias. No processo de formao da fibri-
na, a molcula de fibrinognio perde peptdeos, fibrinopeptdeos A e B, os
quais so quimiotticos e aumentam a permeabilidade vascular. Alm disso, a
trombina gerada neste sistema promove aumento na adeso de leuccitos e
na proliferao de fibroblastos.

Fig. 2. Desenho esquemtico mostrando a formao do cogulo
Fonte: http://www.ameo.org.br/ interna2.php?id=4

47
b) Sistema fibrinoltico

Uma funo bvia deste sistema dissolver os trombos formados por
polmeros de fibrina, e deste modo manter o sangue em fluxo contnuo. Este
sistema tambm ativado pelo fator Hageman, o qual catalisa a converso do
pr-ativador de plasminognio, dando origem formao de plasmina. Esta
enzima proteoltica, que cliva a fibrina em produtos solveis. Uma segunda via
de formao de plasmina decorrente de dano tecidual, a qual estimula a
liberao do fator ativador de plasminognio das paredes dos pequenos vasos
sangneos. A participao da plasmina na resposta inflamatria envolve a
ativao da via alternada do sistema complemento. Alm disso, a degradao
da fibrina e do fibrinognio pela pIasmina, gera produtos com capacidade de
aumentar a permeabilidade vascular.
A pIasmina promove ainda a ativao do fator Hageman, promovendo
a amplificao na ativao dos sistemas enzimticos envolvidos no processo
inflamatrio.
Sistema Fibrinoltico
Superfcie
de contato
Fator Hageman
ativado
Ati vador de
plasminognio
Pr-ativador de
plasminognio
Plasminognio
Dano
tecidual
Fator ativador de
plasminognio tecidual
Plasmina
Fibrina
Produto solveis

c) Sistema de cininas
A gerao de cininas no plasma obtida pela seqncia de trs
reaes enzimticas: ativao do fator Hageman, ativao de pr-calicrena
em calicrena, e clivagem do cininognio em cininas, usualmente a

48
bradicinina.
A ativao deste sistema durante a reao inflamatria promove o
aumento da permeabilidade vascular, uma vez que a bradicinina potente
agente vasoativo. A bradicinina induz tambm vasodilatao, contrao de
musculatura lisa e produz dor. Alm disso, a calicrena apresenta atividade
quimiottica para neutrfilos.

Sistema de Cininas
Fator Hageman
Fator Hageman
ativado
Cininases
Calicrena
Cininognio
Cininas
Pr-calicrena
Produtos inativos

d) Sistema complemento
O sistema complemento (SC) o principal mediador humoral do processo
inflamatrio junto aos anticorpos. Est constitudo por um conjunto de protenas,
tanto solveis no plasma como expressas na membrana celular, e ativado por
diversos mecanismos por duas vias, a clssica e a alternativa.
Os componentes da via clssica, assim como da via terminal, so
designados com o smbolo C seguidos com o nmero correspondente (C1, C3,
etc.). J os componentes da via alternativa, exceto C3, so designados com nomes
convencionais ou smbolos diferentes (exemplo: fator D, fator B, properdina). Os
produtos da clivagem enzimtica so designados por letras minsculas, que seguem
o smbolo de determinado componente (exemplo: C5a, C5b). Quando o componente
ou fragmento inativado, adicionada a letra i (exemplo: C3bi, Bbi).

49

Tabela 1. Componentes plasmticos da cascata do sistema complemento. Adaptado de ITURRY-
YAMAMOTO & PORTINHO, 2001.

As protenas do SC so sintetizadas principalmente nos hepatcitos e
macrfagos/moncitos, alm de outros tecidos. As protenas reguladoras ligadas
membrana celular so sintetizadas nas clulas sobre as quais esto expressas.
O SC participa dos seguintes processos biolgicos: fagocitose, opsonizao,
quimiotaxia de leuccitos, liberao de histamina dos mastcitos e basfilos, e de
espcies ativas de oxignio pelos leuccitos, vasoconstrio, contrao da
musculatura lisa, aumento da permeabilidade dos vasos, agregao plaquetria e
citlise.

50
Para que o SC exera as suas funes, deve ser ativado, originando assim
uma srie de fragmentos com diferentes caractersticas e funes especificas. Esta
ativao ocorre por duas vias: a clssica e a alternativa. Cada uma delas
desencadeada por fatores diversos, sendo o incio da ativao diferente para cada
uma, mas que convergem em uma via comum a partir da formao de C3b. Sua
ativao, tanto pela via clssica como pela via alternativa, leva formao do
complexo ltico de membrana (CLM), que destri as clulas.

FUNES DO SISTEMA
COMPLEMENTO
FUNES DO SISTEMA
COMPLEMENTO

Fig. 3. Funes do sistema complemento.
Fonte: http://www.labimuno.org.br/aulas/ SISTEMA%20COMPLEMENTO-AULA.ppt

A via clssica ativada principalmente por complexos antgeno-anticorpo e
imunoglobulinas agregadas. As imunoglobulinas humanas que iniciam a ativao do
complemento pela via clssica, pertencem s classes IgM e s subclasses IgG1,
IgG2, IgG3. A ativao da via clssica inicia-se com a ativao de C1. A reao
entre o antgeno e o anticorpo forma um imunocomplexo criando um stio na poro
Fc da imunoglobulina acessvel ligao com C1q, iniciando-se assim a ativao de
C1.

51
ATIVAO DA VIA CLSSICA I
C1: a primeira proteina da via clssica do
Sistema complemento
ATIVAO DA VIA CLSSICA I
C1: a primeira proteina da via clssica do
Sistema complemento

Fig. 4. Ativao da via clssica do sistema complemento.
Fonte: http://www.labimuno.org.br/aulas/ SISTEMA%20COMPLEMENTO-AULA.ppt

Aps a gerao seqencial de diferentes stios enzimticos em C1r,
exposto um novo stio enzimtico em C1s transformando-se em uma enzima
proteoltica, a C1-esterase. A C1-esterase cliva dois outros componentes do
complemento: C4 e C2, formando C4b que se adere membrana celular atravs de
sua ligao tioster, e C2a que permanece ligado a C4b na presena de ons Mg,
formando assim C4b2a, chamada tambm de C3-convertase da via clssica, a qual
por sua vez cliva C3 em C3a e C3b.
Seqencialmente, o C3b se liga C3-convertase, formando o C4b2a3b; este
novo complexo molecular pode agora clivar C5, sendo por isso chamado de C5-
convertase da via clssica, formando-se C5a e C5b. Este ltimo inicia a formao do
CLM.
As molculas de C3b, formadas atravs da via clssica, podem servir de
substrato para a ativao da via alternativa. Este mecanismo chamado de ala de
amplificao. A presena de certos agentes como determinados fungos e bactrias,
alguns tipos de vrus, e helmintos com determinadas caractersticas, especialmente
a ausncia de cido silico na membrana, so suficientes para ativar a via

52
alternativa, atravs da ligao de uma ou mais molculas de C3b na sua superfcie.
A via alternativa pode tambm ser ativada por lipopolissacardeos presentes em
membranas de vrias bactrias, protenas da superfcie viral e de parasitas, enzimas
tipo tripsina, alguns imunocomplexos e o fator de veneno de cobra. H evidncias de
que alguns constituintes subcelulares do msculo cardaco podem ativar a via
alternativa.
O C3 tambm ativado continuamente em pouca intensidade na fase fluda.
Isto ocorre atravs de proteases sricas, molculas nucleoflicas ou gua, que
atacam a ligao tioster. Quando esta ligao hidrolisada, forma-se C3(HB
2
BO). A
molcula de C3(HB
2
BO) formada, com uma conformao similar a C3b, na presena de
ons Mg, interage com o fator B formando C3(HB
2
BO)B, sobre o qual atua o fator D
para formar C3(HB
2
BO)Bb, complexo chamado de C3-convertase de iniciao. Esta
enzima, por sua vez, cliva novas molculas de C3 em C3a e C3b.
A ligao tioster das molculas de C3b sofre hidrlise, depositando-se
sobre receptores da superfcie celular das partculas ativadoras da via alternativa,
como clulas infectadas por vrus, clulas tumorais, bactrias gram-negativas,
fungos, protozorios. Na presena de ons Mg, o C3b pode tambm se ligar ao fator
B para formar C3bB.
O fator D que circula como enzima ativa e no consumido na reao, atua
ento na poro B da molcula, para formar C3bBb, molcula lbil, sendo porm
estabilizada pela agregao de uma molcula de properdina (P). A enzima C3bBbP
resultante denominada de C3-convertase de amplificao da via alternativa,
clivando a seguir novas molculas de C3 em C3a e C3b, sendo que este ltimo pode
ingressar na chamada ala de amplificao, oferecendo mais C3b para a fase
inicial desta via, ou se ligar ao complexo molecular C3bBb para formar C3bBb(C3b),
denominada de C5-convertase da via alternativa que, assim como C4b2a3b da via
clssica, cliva C5 em C5a e C5b. Esta ltima molcula inicia a formao do CLM
(C5b6789).
Esse complexo liga-se membrana das clulas-alvo e provoca a formao
de poros, que permitem um influxo descontrolado de gua e ons, com turgncia e
lise celular subseqentes. Para controlar a atividade do SC, h inibidores endgenos

53
regulados pela prpria citlise. Essa regulao protege as clulas autlogas do
ataque do SC.

Fig. 5. Cascata do sistema complemento. As vias clssica e alternativa terminam na via efetora
comum, que gera o complexo ltico de membrana. Adaptado de ITURRY-YAMAMOTO & PORTINHO,
2001.

1.3. Metablitos do cido aracdnico
Os produtos do metabolismo do cido araquidnico compem um
conjunto de mediadores que modulam a resposta inflamatria e imunolgica.
Esses mediadores s aparecem aps a estimulao das clulas, e so
decorrentes da oxidao do cido araquidnico, o qual gerado pela ao da
enzima fosfolipase A2 sobre fosfolipdios da membrana celular. A oxidao do
cido araquidnico pode ser realizada por duas vias enzimticas: via da PGH
sintetase (anteriormente conhecida como cicloxigenase) e via da lipoxigenase.
A ao do sistema enzimtico da PGH sintetase sobre fosfolipdios de
membrana, leva formao de prostaglandinas da srie EB
2
B
, FB
2
B
e DB
2
B
(PGEB
2
B
,

54
PGFB
2
B
, PGDB
2
B
), prostaciclina (PGIB
2
B) ou tromboxano AB
2
B
(TXAB
2
B
).
A outra via de metabolizao do cido araquidnico, pela lipoxigenase,
leva produo de um conjunto de mediadores denominados leucotrienos. Os
quatro principais leucotrienos (LT) conhecidos at o momento so: LTBB
4
B, LTCB
4
B,
LTDB
4
B, LTEB
4
B. Esse conjunto de leucotrienos denominado de substncia
anafiltica (SRS-A), por ser liberado durante a reao anafiltica em pulmo,
promovendo a contrao lenta em preparaes em msculo liso isolado.

Fig. 6. Desenho esquemtico da sntese de prostaglandinas e leucotrienos.
Fonte: http://www.ufrgs.br/laprotox/eicosanoids.htm

As prostaglandinas (PGs), por terem sido primeiramente descobertas e
isoladas de lquido seminal, como secreo da prstata, foram assim denominadas,
sendo o sufixo glandinas associado glndula. Atualmente sabe-se que as PGs
esto presentes em todos os tecidos animais, exercendo vrias funes.
As prostaglandinas (assim como os leucotrienos) tm sua sntese
desencadeada por estmulos nas membranas celulares, que podem ser de natureza

55
fisiolgica, farmacolgica ou patolgica. Por ao da fosfolipase A2, o cido
araquidnico, constituinte normal dos fosfolipdios das membranas, ento
convertido. Tais estmulos ativam receptores de membrana, acoplados a uma
protena reguladora, ligada a um nucleotdeo guannico (protena G). A partir desta
ligao, ativa-se a fosfolipase A2 especfica. Faz parte deste complexo ainda, uma
elevao da concentrao de clcio (CaP
++
P
) no meio intracelular.
A fosfolipase A2 hidrolisa fosfolipdios da membrana, particularmente
fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina, liberando assim o cido araquidnico. Este
cido liberado , ento, substrato para duas vias enzimticas, a das cicloxigenases
(COX), que desencadeiam a sntese das prostaglandinas e dos tromboxanos, e a via
das lipoxigenases, responsvel pela sntese dos leucotrienos.

Fig. 7. Desenho esquemtico do metabolismo do cido aracdnico.
Fonte: http://HTwww.sistemanervoso.com/ images/pgc/iac_09.jpgTH

56
Estas PGs primrias, por assim dizer, tm pouca atividade, mas so
substratos para formao das diversas PGs com atividade, como PGDB
2
B
, PGEB
2
B
,
PGFB
2
B
, prostaciclinas (PGIB
2
B
) e tambm dos tromboxanos (TX).
As prostaglandinas promovem vasodilatao, potencializam a dor
promovida pela bradicinina, modulam a funo de macrfagos e clulas NK,
estimulando-as quando em baixa concentrao e inibindo-as quando em altas
concentraes. So substncias que agem como HThormniosTH locais, so HTcidos
graxosTH produzidos por quase todas as clulas do corpo. Sua ao varia de acordo
com a clula alvo, sendo sua vida til muito curta. Os tromboxanos promovem a
vasoconstrio e a agregao plaquetria.
TOs leucotrienos promovem a liberao de citocinas, quimiotaxia para
eosinfilos e neutrfilos, broncoconstrio, edema e aumento da produo de muco.

Metabolizao do cido araquidnico
fosfolipase A2
Lipoxigenase
LTE4
aum permeabilidade
vascular
LTD4
LTC4
Vasoconstrictor
Leucotrienos
LTA4
5HPETE
cido araquidnico
Fosfolpideos de membrana
mastcitos,basfilos e neutrfilos
5HETE-quimiot.
LTB4-quimiot.

1.4. Fator ativador de plaquetas
Outro fosfolipdio que participa da resposta inflamatria o fator ativador
de plaquetas. Esse fator foi obtido pela primeira vez a partir de leuccitos
sensibilizados incubados com antgeno, tendo sido observado que ele induzia a

57
liberao de aminas vasoativas, pelas plaquetas. Apesar dos leuccitos terem
sido identificados como basfilos, sabe-se atualmente que eosinfilos,
neutrfilos, mastcitos, moncitos e macrfagos, tambm podem liberar PAF,
aps estimulao adequada.

FATOR ATIVADOR DE
PLAQUETAS
Mastcitos
Basfilos
Plaquetas
Neutrfilos
Moncitos
Clulas endoteliais
Eosinfilos
Sntese na membrana plasmtica

O PAF um fosfolipdio de membrana sensvel a fosfolipase A2 (PLA2)
caracterizado quimicamente como alquil-acetil-glicerofosfocolina. O PAF no
estocado na clula, mas est presente na forma de precursor inativo ligado
membrana. A ativao da PLA2 converte esse precursor em liso-PAF, o qual
sob ao da acetil coenzima A d origem ao PAF-aceter. O PAF no meio
extracelular apresenta vida mdia muito curta, sendo rapidamente convertido a
liso-PAF, perdendo suas atividades biolgicas.

58
FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS
Acil-PAF
Liso-PAF
PAF
Acetil-hidrolase Acetil-transferase
FosfolipaseA2

O PAF promove os seguintes efeitos durante a resposta inflamatria:
FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS
Vasodilataoarteriolar
Aumento da permeabilidade vascular
Promove a broncoconstrio
Produz agregao plaquetria
Estimula a liberao de mediadores
plaquetrios
Adeso e quimiotaxia leucocitrias
Estimula a sntese de metablitosdo cido
aracdnico
Hiperalgesia

1.5. Citocinas
As citocinas so protenas de baixo peso molecular secretadas pelos
leuccitos e vrias outras clulas no organismo, em resposta a inmeros estmulos.
De um modo geral, as citocinas esto envolvidas em vrios processos celulares,

59
incluindo: ativao celular; fatores de crescimento; proliferao celular; diferenciao
celular; maturao celular; migrao celular; secreo de anticorpos.
Dentre as vrias citocinas descritas, a interleucina 1 (1L-1) e o fator de
necrose tumoral (TNF) participam ativamente da resposta inflamatria e, por
isso, sero detalhadas.

Fig. 9. Desenho esquemtico da ao das citocinas.
Fonte: HThttp://library.med.utah.edu/WebPath/ INFLHTML/INFL066.htmlTH

A 1L-1 uma protena que pode ocorrer em duas formas moleculares:
1L-1 e 1L-1. Embora exista alguma controvrsia, dados experimentais
demonstram que 1L-1 age como mediador solvel, enquanto que a 1L-1
permanece associada clula, tendo sua ao potencializada no contato
clula-clula. A 1L-1 pode ser produzida por todas as clulas nucleadas. No
foco inflamatrio, sintetizada por macrfagos, neutrfilos, clulas endoteliais,
fibroblastos e linfcitos. A 1L-1, em suas duas formas moleculares, apresenta
efeito pleiotrpico, ativando a prpria clula que o produziu (efeito autcrino),
clulas circunvizinhas (efeito parcrino), e atuando em outros rgos de forma
sistmica (efeito endcrino).

60
O mecanismo de ao da 1L-1 envolve a presena de receptores
especficos na superfcie da clula-alvo; entretanto, o mecanismo que leva
ativao celular ainda no foi esclarecido. A atividade da 1L-1 pode ser
controlada por fatores endgenos que modulam a expresso de receptores na
membrana, ou interferem no metabolismo celular, impedindo que ocorra a
transmisso de sinais de transduo aps estmulo no receptor.

Fig. 10. Esquema ilustrativo mostrando a ao da IL-1.
Fonte: http://bvs.sld.cu/revistas/mil/vol28_1_99/mil09199.htm

As prostaglandinas, particularmente as PGE2, inibem a sntese de
liberao de 1L-1, enquanto que os leucotrienos estimulam sua produo.
Outro mediador que pode modular a sntese de 1L-1 o PAF. Experimentos in

61
vitro demonstram que baixas concentraes de PAF (<10nM) estimulam a
produo de 1L-1 por moncitos humanos, enquanto que altas concentraes
(>10nM) inibem a sntese de 1L-1. Alm disso, o fator de crescimento
transformante beta (TGF-) e corticoesterides, tambm apresentam efeito
antagonista sobre a IL-1.
O TNF foi descrito pela primeira vez como sendo uma substncia com
capacidade de induzir necrose hemorrgica in vivo em certos tumores, e
posteriormente como responsvel pelo emagrecimento durante infeces
parasitrias. Atualmente, sabe-se que o TNF um mediador que apresenta
mltiplas atividades, no nvel de resposta inflamatria e imune, promovendo
efeitos locais e a distncia.
O TNF uma protena que ocorre em duas formas moleculares
distintas: TNF e TNF. O TNF produzido principalmente por macrfagos,
mas muitas clulas podem tambm produz-Io, como por exemplo: clula
endotelial, fibroblasto, linfcitos T e B (em baixas quantidades). O TNF,
tambm conhecido como linfotoxina, sintetizado por linfcitos T auxiliares
(TH1).
semelhana do que ocorre com a IL-1, o TNF atua sobre a clula-
alvo, mediante interao com receptores de membrana. Vrios mediadores
endgenos podem estimular a liberao de TNF (leucotrieno B4, IL-1, PAF,
interferon-gama; IL-3 produzida por mastcitos; o prprio TNF, etc.)
promovendo aumento na expresso de receptores de membrana.

62

Fig. 11. Esquema ilustrativo mostrando a ao da IL-1.
Fonte: http://www.australianprescriber.com/magazine/27/2/43/6/

Tanto a IL-1 quanto o TNF podem apresentar efeitos sistmicos,
induzindo:
Febre: estes mediadores agem no nvel de centro termorregulador no
hipotlamo, promovendo aumento da temperatura corporal;
Hematopoese: por estimulao de fatores estimuladores de colnia
(CSF), que induzem proliferao de clulas precursoras em medula ssea;
Liplise: por aumento na atividade da lipoprotena-lipase em
adipcitos, isso explicaria o emagrecimento observado em indivduos com
infeces crnicas;
Protenas de fase aguda: sntese estimulada em nvel de clulas
hepticas.
Um fato importante que ao mesmo tempo em que a IL-1 e TNF esto
envolvidas com a inflamao aguda e crnica, elas tambm iniciam o
processo de reparao tecidual.
Pode-se concluir que todos os mediadores envolvidos na resposta
inflamatria agem de forma integrada, e que os mecanismos fisiolgicos se
encarregam de mant-Ios em equilbrio. Alm disso, vrios mediadores
apresentam a mesma atividade biolgica, de forma que um mesmo fenmeno

63
pode ser decorrente da ao de mais de um mediador.

Tabela 2. Principais mediadores endgenos da inflamao. Adaptado de ANDRADE, 2002.

64
Efeitos inflamatrios dos
componentes do sistemas enzimticos
Deposio
de fibrina
Degranul
mastcito
Aum
permeabil
vascular
vasodilatao
Lise celular
Neutrfilo-
ativao
quimiotaxia
fagocitose
Dor- bradicinina
C3a-C5a
trombina
C5a, C3a,
plasmina
Bradicinina
Histamina
Compl.
Histamina
bradicinina
C5a, C3a

Alm disso, a intensidade e a evoluo de um processo inflamatrio
sero determinadas por vrios fatores relacionados ao tipo de agente
agressor, tecido onde o processo est se desenvolvendo, e s condies
gerais do hospedeiro.

--------------------------FIM DO MDULO II---------------------------

Curso de

Inflamao
e Reparo Tecidual

MDULO III


66

MDULO III

1. INFLAMAO AGUDA
1.1. Classificao das inflamaes
O processo inflamatrio, de um modo geral, pode ser classificado de
acordo com diferentes variveis.

TEMPO (Durao)
Superaguda: horas a dias.
Aguda: dias a semanas.
Subaguda: semanas a meses.
Crnica: meses (Segundo BOGLIOLO, 1978, acima de trs meses a
anos).

Em relao durao do processo, a classificao muitas vezes
baseada em aspectos clnicos e feita de forma arbitrria, pois nem sempre
corresponde ao quadro histolgico encontrado.
Quanto ao quadro histolgico, os critrios para a classificao das
inflamaes so os seguintes:
Aguda: Predomina fenmenos vasculares - exsudativos (hiperemia ativa
patolgica, edema, e infiltrado de PMN, principalmente neutrfilos). A
exceo ocorre na hepatite viral aguda, na qual o infiltrado sempre de
mononucleares.
Crnica: Predomina fenmenos proliferativos (Proliferao fibroblstica e
angioblstica, e infiltrado de clulas mononucleares, principalmente de
linfcitos, plasmcitos e macrfagos). Uma exceo acontece na
osteomielite crnica, na qual o infiltrado sempre de PMN.

67
Subaguda: Caracteriza-se por fenmenos tanto vasculares - exsudativos
quanto proliferativos, ocorrendo hiperemia, edema, proliferao fibroblstica
e angioblstica, com infiltrado de PMN - principalmente eosinfilos, e
tambm de MN - linfcitos, plasmcitos e macrfagos.
Crnica Ativa: Trata-se da inflamao crnica reagudizada, isto , com
superposio de fenmenos vasculares exsudativos em rea inflamada
cronicamente.

As inflamaes agudas so classificadas de acordo com as
caractersticas do exsudato. Conforme o tipo, a intensidade e a durao da
agresso, haver maior ou menor alterao da permeabilidade vascular e,
como conseqncia, haver variao na proporo dos elementos do
exsudato.
Quando o exsudato predominantemente constitudo por lquido, as
inflamaes so denominadas inflamaes serosas. As inflamaes serosas
so principalmente observadas nas cavidades pr-formadas como a pleura, o
pericrdio, o peritnio e as cavidades articulares. Nestes casos, o lquido que
se acumula contm macromolculas (albumina) e algumas clulas, especial-
mente neutrfilos e hemcias. Desta forma, possvel distingui-lo dos
transudatos, que podem se formar nas cavidades em condies de aumento
da presso hidrosttica, como na insuficincia cardaca; neste caso, o lquido
acumulado muito pobre em clulas e praticamente no contm
macromolculas.
Outro exemplo de inflamao serosa so as bolhas que podem se
formar na pele, como conseqncia de agresses leves, como queimaduras
ou traumatismos. O lquido, com macromolculas e poucas clulas, se
acumula logo abaixo da epiderme.

Fig. 1. Histolgico de bolha intra-epitelial, caracterstica da inflamao serosa.
Fonte: http://www.fcm.unicamp.br/deptos/anatomia/lampele1a.html

Fig. 2. Contedo da bolha intra-epitelial.
Fonte: http://www.fcm.unicamp.br/deptos/ anatomia/lampele1a.html

68

69

Na verdade, as primeiras fases de quase todas as inflamaes, so
constitudas por acmulo de lquido nos interstcios.
As Inflamaes do tipo fibrinosas so aquelas em que o exsudato contm
grande quantidade de protenas plasmticas, inclusive fibrinognio. Este, em
contato com o interstcio, se polimeriza em fibrilas de fibrina que se depositam
sobre as superfcies serosas e mucosas.
Nas superfcies, a fibrina se deposita formando camadas, conferindo-
lhes um aspecto caracterstico, o que permite o diagnstico macroscpico
seguro de inflamao fibrinosa.
Na pleura e no pericrdio, a fibrina se deposita nos dois folhetos,
promovendo sua aderncia (aspecto em po com manteiga). Caso o processo
no ceda e no haja fibrinlise, estas aderncias podero se organizar e se
transformar em aderncias fibrosas, com fuso dos folhetos parietal e visceral
e conseqente desaparecimento do espao pleural ou pericrdico.
A inflamao fibrinosa tambm chamada de "inflamao
pseudomembranosa", quando presente nas mucosas, pois apresenta uma camada
superficial esbranquiada sobre a rea inflamada, como se fosse uma membrana.
Ela ocorre quando a agresso promove a necrose de segmentos mais ou
menos profundos da mucosa e, como conseqncia, a parte lquida do
exsudato que se forma, cai para a luz e a fibrina se deposita na superfcie
necrtica da mucosa, formando a chamada "pseudomembrana. As in-
flamaes pseudomembranosas so freqentemente observadas na faringe e no
tubo digestivo.

Fig. 3. Pericardite fibrinosa (origem traumtica). Observa-se o grande acmulo de exsudado fibrinoso
que se acumulou entre o saco pericrdico e a parede cardaca.
Fonte:http://www.fmv.utl.pt/atlas/coracao/corac_013.htm

Quando o comprometimento vascular muito grave, com destruio
das paredes, as hemcias passam a constituir o elemento dominante do
exsudato; estas inflamaes so chamadas de hemorrgicas.
Quando o exsudato contm grande nmero de neutrfilos, a
inflamao denominada de purulenta ou supurativa. Certos agentes
agressores, como bactrias (estafilococos, neisserias) ou substncias qu-
micas (terebintina), produzem grandes quantidades de fatores quimiotticos
para neutrfilos.
Durante o processo de fagocitose, os neutrfilos liberam parte de suas
enzimas para o interstcio e, alm disso, tm vida curta. A presena de grande
nmero de neutrfilos, portanto, resulta na liberao local de grande
quantidade de enzimas lticas, o que determina a liquefao do centro da rea
inflamada e dos tecidos circunvizinhos. A necrose liquefativa resultante da
digesto dos agentes e dos tecidos infectados, como tambm das prprias
70

clulas inflamatrias, chama-se de pus e confere o nome de supurativa ou
purulenta inflamao.

Fig. 4. Pancreatite supurativa aguda. Fonte: http://www.ufrgs.br/patologia/patologia/images/
Canino.%20Pncreas.%20Pancreatite%20supurativa%20aguda%20acentuada%201a.JPG

O exemplo mais corriqueiro de inflamao supurativa a "espinha",
to freqentemente observada na pele do rosto dos adolescentes. Ela o
resultado da invaso dos folculos pilosos por bactrias piognicas (produtoras
de pus). Uma vez no fundo do folculo, as bactrias desencadeiam a
seqncia j conhecida de alteraes, que se iniciam por congesto e discreto
edema da pele envolvente, s vezes acompanhada de dor. Logo a seguir, a
parte central da pequena leso vai ficando amarela e saliente, o que corres-
ponde ao acmulo de pus no fundo do folculo. Em pouco tempo a pele que
recobre o abscesso se rompe, o pus e as bactrias so eliminados e ocorre a
reparao da leso.
71

Fig. 5. Aspecto clnico da espinha. Fonte:
http://www.colegiosaofrancisco.com.br/alfa/furunculo/

As cavidades cheias de pus resultantes da maioria das inflamaes
purulentas so chamadas de abscessos. Um abscesso uma coleo
localizada de pus e pode ser encontrado em variadas situaes.
Quando a inflamao supurativa se desenvolve em tecidos frouxos, em
vez de se localizar, ela tem tendncia a se difundir ao longo de espaos pr-
formados, como as fscias dos membros ou do pescoo, ou ainda espaos
entre os feixes musculares do apndice. Nestes casos, em que a inflamao
supurativa difusa e se estende pelos interstcios, ela chamada de
flegmonosa. Flegmo, portanto, uma inflamao purulenta sem limites
precisos.
Quando o pus se coleta em uma cavidade pr-formada (cavidade
pleural, articulao, vescula biliar), falamos em empiema.

72

Fig. 6. Radiografia de trax mostrando paciente com empiema esquerda.
Fonte: http://www.fisiorespiratoria.com.br/galeria_do_x_mostra.asp?cod_caso=14.

A lcera uma forma de inflamao caracterizada pela perda de tecido
em uma superfcie da pele ou das mucosas. No caso das mucosas, quando a
perda no atinge o crio, o termo eroso s vezes empregado.
As lceras podem ser a conseqncia de traumatismos, ou ainda de
outros tipos de agresso como, por exemplo, da ao de toxinas bacterianas,
ou ainda pela ao de substncias qumicas como, por exemplo, um cido. A
inflamao, nestes casos, origina-se do tecido sadio ao redor da rea lesada.
O exsudato inflamatrio se acumula no fundo da lcera, removendo o tecido
necrtico.
73

Fig. 7. Histolgico de lcera pptica.
Fonte: http://anatpat.unicamp.br/lamtgi1.html

As inflamaes tambm podem ser classificadas de acordo com sua
distribuio nos tecidos.

Fig. 8. Classificao das inflamaes.
Fonte: http://www.biomaterial.com.br/inflama/classinfl.html

De acordo com a intensidade do processo inflamatrio, o mesmo pode ainda
ser classificado em: leve, moderado ou severo.
74

Leve ou discreto: Quando o tecido ou rgo afetado tem sua funo
alterada levemente, de modo a no comprometer seriamente o organismo como um
todo;
Moderado: Quando o tecido ou rgo afetado tem sua funo alterada, de
modo a comprometer razoavelmente o organismo como um todo, ainda que no
signifique por si s risco de vida;
Grave ou severo: Quando o tecido ou rgo afetado tem sua funo muito
alterada, comprometendo seriamente o organismo como um todo, inclusive pondo
em risco a vida.
Dependendo do autor, podem existir inmeras classificaes diferentes. As
classificaes das inflamaes crnicas sero descritas no mdulo seguinte.

Fig. 9. Quadro esquemtico das inmeras classificaes do processo inflamatrio.

75

1.2. Evoluo das Inflamaes Agudas

FORMAO DE
ABSCESSO
Mediadores
qumicos
INFLAMAO
CRNICA
INFLAMAO
AGUDA
Agente irritativo persistente
Injria tecidual
PROCESSO DE
REPARO
Regenerao
Cicatrizao

A inflamao aguda uma forma eficiente de o organismo neutralizar,
inativar ou eliminar o agente agressor. Dependendo dos fatores do agente
agressor, fatores do hospedeiro, e fatores locais, o processo pode evoluir para
o processo de reparo. Entretanto, a inflamao pode ocorrer com formao de
abscesso, ou mesmo evoluir para uma inflamao crnica de difcil reparo.
Quando h supurao e, portanto, destruio de tecido, ou quando a
prpria agresso destri o tecido, necessrio eliminar o pus e reparar o dano
causado. O pus pode ser eliminado pela drenagem natural ou cirrgica do
abscesso. Neste caso, ou quando a agresso determina perda de tecidos,
necessrio preencher o espao custa de tecido conjuntivo-vascular
neoformado.
Posteriormente, para haver a reparao tecidual, obrigatrio o
desaparecimento do infiltrado, dos vasos, e a deposio de fibrilas colgenas.
Forma-se, ao fim de algum tempo, uma cicatriz fibrosa no local da leso. A
poro parenquimatosa do rgo, se formada por clulas capazes de
76

regenerao, pode se refazer em parte ou totalmente, dependendo da
extenso da leso inicial.

1.3. Fatores que alteram a resposta inflamatria
Os fatores que alteram a inflamao esto relacionados com o agente
agressor e com o hospedeiro. Esses dois elementos (agressor e hospedeiro)
estabelecem uma inter-relao que assume caractersticas particulares, ou seja,
cada hospedeiro, dependendo de suas caractersticas prprias e da relao com as
caractersticas do agente agressor, manifestar um quadro inflamatrio peculiar a
seu estado pessoal.

FATORES DO AGENTE AGRESSOR
FATORES DO AGENTE AGRESSOR
Tipo biolgico
Patogenicidade
Tempo de exposio
Capacidade de invaso
Resistncia fagocitose

Tipo do agente: alm do tipo de agente, suas caractersticas tambm
determinam reaes inflamatrias tpicas. Essas caractersticas envolvem
principalmente a fonte geradora, no caso dos agentes fsicos, o composto ativo, no
caso dos agentes qumicos, e a famlia, o gnero e a espcie, no caso dos agentes
biolgicos. Por exemplo, inflamaes purulentas ou supurativas so originadas das
chamadas bactrias piognicas (estafilococos); j alguns bacilos, podem originar
inflamaes granulomatosas. Da mesma forma, existem agentes qumicos que
causam necrose liquefativa, logo que entram em contato com o tecido, e existem
77

78
outros que atuam mais nas outras fases da inflamao, no exacerbando a
degenerativo-necrtica.
Patogenicidade do agente: em termos gerais, quanto maior for a
patogenicidade do agente, mais exacerbada ser a resposta inflamatria. Alm da
patogenicidade, que determinada especificamente para os agentes biolgicos,
podemos considerar a palavra "intensidade" para os agentes fsicos; e para os
agentes qumicos, a intensidade deve ser entendida pela concentrao do agente.
Tempo de exposio: em termos gerais, quanto maior o tempo de
exposio ao agente, mais exacerbada a resposta inflamatria. A inflamao
crnica, por exemplo, forma-se devido maior permanncia do agente agressor em
contato com o hospedeiro. Logicamente que os demais fatores devem sempre ser
considerados (como, por exemplo, caractersticas do agente e intensidade).
Capacidade de invaso: a capacidade de invaso diz respeito s
propriedades que o agente possui de ultrapassar as barreiras de defesa do
organismo, principalmente as barreiras externas. Por exemplo, existem bactrias
com maior capacidade de penetrao do que outras, favorecendo a disseminao
do quadro inflamatrio; as que possuem baixa invasividade podem originar, por sua
vez, quadros inflamatrios mais localizados. O mesmo acontece com agentes fsicos
e qumicos; por exemplo, alguns adesivos empregados no processo de restaurao
dentria possuem maior capacidade de penetrar na dentina do que outros, podendo
causar inflamaes pulpares com mais freqncia. Outro exemplo seriam os raios X,
que possuem maior penentrncia do que os raios .
Resistncia fagocitose: os agentes agressores resistem fagocitose e
digesto de formas diferentes. Por exemplo, algumas bactrias so facilmente
fagocitadas e digeridas, o que faz com que o processo inflamatrio tenha curta
durao; j alguns bacilos, como o M. tuberculosis, possuem alta resistncia
fagocitose, sendo a inflamao da tuberculose do tipo crnica. Balas de projteis
tambm so de difcil fagocitose, assim como a partcula de restauraes de
amlgama (originando a tatuagem por amlgama).

FATORES DO HOSPEDEIRO
FATORES DO HOSPEDEIRO
Aspectos fisiolgicos
Sade geral
Aspectos nutricionais
Aspectos hormonais

Aspectos fisiolgicos do hospedeiro: idade, sexo, etnia, so alguns
fatores que interferem no quadro inflamatrio; por exemplo, os idosos, por terem
baixa imunidade, geralmente so mais susceptveis a infeces e inflamaes do
que os mais jovens.
Sade geral do hospedeiro: indivduos portadores de outras doenas
podem manifestar quadros inflamatrios mais graves. o caso, por exemplo, de
portadores de diabetes mellitus; esses indivduos possuem dificuldade de reparao,
principalmente por apresentarem alteraes metablicas significantes, as quais
influenciam diretamente nos vrios momentos da inflamao; um exemplo de
inflamao crnica nesses indivduos so as gengivites e a periodontites, de difcil
controle e tratamento.
Aspectos nutricionais do hospedeiro: carncia de vitaminas e de
protenas pode interferir no sistema imunolgico do organismo, retardando o
processo de resoluo das inflamaes.
Aspectos hormonais do hospedeiro: segundo Guidugli-Neto (1997),
existem hormnios que favorecem a inflamao (chamados de protoflogsticos) e os
que evitam ou diminuem a inflamao (os antiflogsticos). Os protoflogsticos
aumentam a permeabilidade vascular (como o hormnio do crescimento) e os
antiflogsticos, ao contrrio, diminuem a permeabilidade vascular e fazem com que
79

haja menor exsudao celular. Esses hormnios, portanto, atuam direta ou
indiretamente nos momentos da inflamao.
FATORES LOCAIS
FATORES LOCAIS
Tipo tecidual
Suprimento sanguneo
Estruturas anatmicas vizinhas

Tipo de tecido agredido: as caractersticas anatmicas e fisiolgicas dos
tecidos que compem os parnquimas dos rgos so diversas e determinam
diferentes padres de inflamao. Por exemplo, nos tecidos sseos, no se observa
edema, caracterstico das inflamaes agudas; ao contrrio, so mais comuns
inflamaes crnicas nesse local; j nos tecidos mais frouxos, como plpebra, por
exemplo, facilmente se instalam fenmenos exsudativos plasmticos.
Suprimento sangneo: em geral, os tecidos vascularizados so mais
resistentes agresso, uma vez que o processo inflamatrio se instala mais
rapidamente. Os tecidos no-vascularizados, como a crnea e as cartilagens,
primeiramente devem desenvolver a neovascularizao local para depois iniciar seu
mecanismo de defesa.
Estruturas anatmicas vizinhas: dependendo da disposio dos rgos,
as inflamaes podem se restringir ao tecido agredido ou se disseminar para os
espaos ou tecidos vizinhos.

1.4. Farmacologia da inflamao
O processo inflamatrio representa um dos mecanismos de defesa do nosso
organismo. A inflamao pode ser definida como a reao do tecido vivo a uma
80

81
agresso local, ocorrendo envolvimento celular, aumento da permeabilidade
vascular e acmulo de lquidos. Esta inflamao, geralmente aguda, a resposta
inicial ao agressor e pode tornar-se desconfortvel para o paciente devido ao edema
e a dor.
Na inteno de minimizar os sinais e sintomas do processo inflamatrio, o
profissional da sade pode fazer o uso de antiinflamatrios na interveno da
doena ou no pr ou ps-operatrio. Estes so os antiinflamatrios esteroidais ou os
antiinflamatrios no esteroidais (AINES).

I. Antiinflamatrios no-esteroidais (AINES)
Os frmacos antiinflamatrios no-esteroidais (AINES) constituem um grupo
heterogneo de substncias, que em geral no esto relacionados quimicamente, e
que apesar disso, tm em comum certas aes teraputicas, como atividade
antipirtica, analgsica e antiinflamatria. Isto porque atuam na biossntese das
prostaglandinas, agindo diretamente na inibio de enzimas da via cicloxigenase,
mas no na via lipoxigenase. De acordo com Meade et al. (1993) e Mitchel et al.
(1993), existem dois tipos de cicloxigenase: COX-1, enzima presente nas plaquetas
sangneas, envolvida na sinalizao celular e na homeostase tecidual; COX-2,
presentes nas clulas inflamatrias ativadas e que produz mediadores da
inflamao.

COX-1: enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, inclusive nas
plaquetas. importante para a manuteno das funes corporais.
COX-2: enzima induzida nas clulas inflamatrias, quando estas so
ativadas. responsvel pela produo dos mediadores prostanides da
inflamao.

Os AINES possuem as seguintes aes farmacolgicas:
Efeitos antiinflamatrios: modificam a reao inflamatria;
Efeito analgsico: reduzem determinados tipos de dor;
Efeito antipirtico: reduzem a temperatura elevada;

82
Efeito antipirtico

Na maioria das vezes, os mediadores qumicos da inflamao (produtos de
leuccitos e plaquetas ativados, do metabolismo do cido araquidnico-
prostaglandinas e leucotrienos e das cascatas da coagulao e do complemento),
agem localmente, no sentido de restringir as conseqncias e a extenso do dano
tecidual. Neste caso, o processo inflamatrio tem apenas repercusses locais (numa
tendinite ou uma foliculite, por exemplo) ou passa completamente despercebida
(como em microtraumatismos de pele ou mucosas).
Em condies em que esta capacidade homeosttica local superada, ou
pela magnitude do estmulo agressor ou pela insuficincia dos mecanismos
reguladores. A resposta inflamatria extravasa os limites do seu microambiente e
pode se manifestar de modo sistmico em todo o organismo ou ainda, dependendo
da quantidade de citocinas liberadas, pode ter conseqncias catastrficas, na
forma de choque circulatrio grave.
Em 1930, foi descrita no soro de pacientes com infeces agudas, uma
protena que precipitava o polissacardeo C da cpsula do pneumococo (a protena
C-reativa ou PCR) e em 1941 foi introduzido o termo fase aguda para descrever as
alteraes sricas observadas nestes pacientes. Atualmente se sabe que, alm das
infeces, muitas outras formas de injria tecidual, como trauma, isquemia,
neoplasias e hipersensibilidade, desencadeiam alteraes na concentrao de
vrias protenas plasmticas, conhecidas como protenas de fase aguda (PFAg).
Elas constituem apenas uma parte da reao ou resposta de fase aguda (RFAg),
que inclui febre, leucocitose e anormalidades metablicas que produzem variada
manifestao clnica e laboratorial, independentemente da natureza do estmulo
desencadeante.
As clulas ativadas do sistema fagoctico mononuclear (moncitos
circulantes e macrfagos teciduais) iniciam a cascata de eventos da RFAg,
secretando, em uma etapa inicial, citocinas da famlia da IL-1 e TNF (fator de
necrose tumoral). Estas molculas tm ao pleiotrpica, tanto a nvel local como
sistmico. Localmente, agem sobre clulas da matriz ou estroma tecidual,
principalmente fibroblastos e clulas endoteliais, causando a liberao de um

segundo conjunto de citocinas que incluem, alm dos prprios IL-1 e TNF, tambm
IL-6 e IL-8, as protenas inflamatria (MIP-1) e quimiottica (MCP) de macrfago.
O fgado o alvo principal dos mediadores inflamatrios sistmicos,
suprindo os metablitos essenciais para a resposta de estresse e os componentes
necessrios para a defesa de primeira linha no stio de inflamao, restringindo os
limites da leso tecidual, clareando agentes agressores e auxiliando no reparo
celular.
Os AINEs reduzem a temperatura elevada provavelmente pela inibio da
produo de prostaglandinas no hipotlamo.

Fig. 10. Patogenia da febre
Fonte:http://webmail.unisuam.edu.br/~jairoa/CT/Farmacodin%E2mica/Inflama%
E7%E3o%20&%20Dor.pdf

Efeito analgsico
A outra manifestao cardeal da inflamao, a dor, mediada, alm das
prostaglandinas, pela bradicinina, um nonapeptdio liberado pelo sistema
cininognio, que tambm participa da ativao da cascata da coagulao.
83

Fig. 11. Fenmeno da hiperalgesia. Fonte:
http://www.endodontia.com.br/index_arquivos/Terapeutica.pdf

Os AINEs so particularmente eficazes contra a dor associada inflamao
ou leso tecidual, uma vez que diminuem a produo das prostaglandinas, que
sensibilizam os nociceptores e dos mediadores da inflamao, como a bradicinina.
A capacidade dos AINEs, de aliviar a cefalia, pode estar relacionada
abolio do efeito vasodilatador das prostaglandinas sobre a vasculatura cerebral.

Efeitos antiinflamatrios
Os AINEs so classificados atualmente como drogas inibidoras das
cicloxigenases e, por conseqncia, inibidoras da sntese das prostaglandinas.
Reduzem alguns componentes da resposta inflamatria como, por exemplo: a
vasodilatao; o edema; a dor. A totalidade dos AINES inibe ambas as enzimas, ou
seja, a COX-1 e a COX-2, s que em graus variados de intensidade.
84

De fato, quanto mais potente for a inibio exercida sobre a COX-1 em
relao COX-2, maiores sero as reaes adversas do medicamento. Os efeitos
indesejveis desses medicamentos devem-se, em grande parte, inibio da
enzima de manuteno, a COX-1:
Distrbios gastrintestinais: dispepsia, nuseas, vmitos e, em alguns casos,
ulcerao e sangramento gstrico. A administrao oral de anlogos das
prostaglandinas pode diminuir a leso gstrica desencadeada por esses agentes.
Obs.: Os inibidores da COX-2 causam menos leso gstrica, porm esto
associados a alteraes cardiovasculares em alguns pacientes. No entanto, ainda
existem pontos a serem esclarecidos, pois a probabilidade de desenvolvimento de
leses gstricas em paciente em uso de AINES depende de fatores de risco pr-
existentes (ex: fumantes, indivduos em uso de anticoagulante, corticosterides,
pacientes que necessitam de altas doses de AINES, em uso de aspirina, alcolatras,
85

86
idosos, histria de lcera pptica e/ou dispepsia prvia). Indivduos com histria de
lcera pptica e sangramento gastrintestinal em uso de AINE, tm risco de
complicaes gastrintestinais em torno de 5% ao ano, em contraste com uma
incidncia de 0,4% de chance em pacientes sem histria prvia.
Reaes cutneas: erupes leves, urticria, reaes de
fotossensibilidade.
Efeitos renais: insuficincia renal aguda, reversvel com a interrupo
da droga, em indivduos suscetveis. Este efeito deve-se inibio da sntese de
PGE2 e PGI2, responsveis pela manuteno da hemodinmica renal. Nefropatia
por analgsicos (consumo crnico), caracterizada por nefrite crnica e necrose
papilar renal.
Insuficincia heptica, importante na superdosagem de paracetamol.
Asma, particularmente a aspirina, em indivduos asmticos sensveis.
So efeitos indesejveis dos inibidores seletivos da COX-2:
Efeitos cardiovasculares;
Reduo da taxa de filtrao glomerular em indivduos idosos;

Nisulid ; Scaflam Nimesulida Nimesulidas
Motrin
Naprosyn
Ibuprofeno
Naproxeno
Derivados do cido
propinico
Feldene ; Inflamene
Movatec
Piroxicam
Meloxicam
Oxicanas
Ponstan
Voltaren
Cataflam ;
Flogan
Proflam
cido mefenmico
Diclofenaco sdico
Diclofenaco
potssico
Aceclofenaco
Fenamatos
Derivados do cido
fenilactico
Aspirina; AAS
Dorbid
cido acetilsaliclico
Diflunisal
Salicilatos
Especialidade
farmacutica
Nome genrico Grupo
DROGAS INIBIDORAS DA CICLOXIGENASE DROGAS INIBIDORAS DA CICLOXIGENASE

Os AINES podem ser classificados em diversas classes quanto estrutura
qumica:
I. Salicilatos
A aspirina o prottipo dos AINES; o frmaco mais usado e aquele com o
qual todos os demais agentes antiinflamatrios so comparados. Entretanto, cerca
de 15% dos pacientes mostram intolerncia aspirina. Desta forma fez-se
necessrio buscar frmacos alternativos com maior atividade antiinflamatria, menor
irritao gstrica, ou ainda de ao mais longa, diminuindo a dose diria
administrada. Em geral os AINES mais novos so consideravelmente mais caros
que a aspirina e alguns so comparativamente mais txicos.
Alm da ao antiinflamatria, possuem ao analgsica e antitrmica.
Agem no hipotlamo alterando sua funo termorreguladora. Provocam a dilatao
de pequenos vasos superficiais, fazendo com que a transpirao aumente e o calor
87

seja liberado. Agem no problema, diminuindo a permeabilidade dos vasos
inflamados.

Fig. 12. Molcula do cido acetilsaliclico.
Fonte: http://www.quimicaorganica.net/compuestos-organicos/Aspirina/aspirina.htm

O cido acetilsaliclico apresenta boa ao analgsica na dose usual de
500mg e pequena ao antiinflamatria. Para se obter uma ao antiinflamatria
deste composto necessrio empreg-lo na dose de 4 a 5g dirios. Inibe a
agregao plaquetria do local inflamado, no devendo ser administrado em
hemoflicos por esta razo. Assim como seu prottipo age nas duas cicloxigenases,
constitui um antiinflamatrio no-seletivo.

II. Derivados paraminofenlicos
O paracetamol ou acetominofeno so analgsicos e antipirticos com
pouqussima ou nenhuma ao antiinflamatria, pois so considerados como um
fraco inibidor das prostaglandinas pr-inflamatrias. Em contrapartida, parece agir
sobre as prostaglandinas sintetizadas pelo sistema nervoso cerebral, o que
explicaria sua ao antitrmica. Atualmente um dos analgsicos mais utilizados,
por ser bastante seguro e no interagir com a maioria dos medicamentos.
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Fig. 13. Molcula do paracetamol. Fonte: http://pt.wikipedia.org/wiki/Paracetamol

Fig. 14. Esquema teraputico do paracetamol.
Fonte: http://www.endodontia.com.br/index_arquivos/ Terapeutica.pdf

III. Derivados da pirazolona
Metamizol sdico ou dipirona sdica um medicamento que mostra efeitos
analgsicos e antitrmicos, mas no antiinflamatrios, nas doses teraputicas. A
dipirona parece agir deprimindo diretamente a atividade nociceptora, diminuindo o
89

estado de hiperalgesia persistente atravs do bloqueio da entrada de clcio e da
diminuio dos nveis de AMPc, nas terminaes nervosas livres.
Sua utilizao, no entanto, se encontra restrita a alguns pases, sendo
extremamente popular no Brasil, onde efetivamente um dos analgsicos mais
populares, ao lado do cido acetil saliclico.
Quimicamente o [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-
il)metilamino] metanossulfonato sdico (ou 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-
metilaminometano sulfonato de sdio).

Fig. 15. Molcula da dipirona.
Fonte: http://pt.wikipedia.org/wiki/Imagem:Dipirona_s%C3%B3dica.png

Para todas as formas farmacuticas, os efeitos analgsicos e antipirticos
so esperados pouco tempo aps a administrao, porm seu efeito tem pouca
durao (apenas 4 horas).

IV. Derivados do cido propinico
Ibuprofeno
O ibuprofeno, que foi sintetizado em 1974, foi o primeiro desta classe de
agentes a estar disponvel nos Estados Unidos, surgindo em seguida o naproxeno,
fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, fembufeno, indoprofeno, suprofeno e
oxaprozin.
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O ibuprofeno um frmaco derivado do cido fenilactico, do grupo dos anti-
inflamatrios no esterides (AINE), que representa uma das melhores alternativas
no combate dor, febre e inflamao, sendo um substituinte exemplar do cido
acetilsaliclico por diversos motivos: efeito similar, menores efeitos adversos e maior
tolerncia.
Utilizado freqentemente para o alvio sintomtico da dor de cabea
(cefalia), dor dentria, dor muscular (mialgia), molstias da menstruao
(dismenorria), febre e dor ps-cirrgica. Tambm usado para tratar quadros
inflamatrios, como os que se apresentam em artrites, artrite reumatide (AR) e
artrite gotosa.

Tabela 1. Fonte: http://www.pediatriasaopaulo.usp.br/upload/html/1172/body/01.htm

91

Naproxeno

Manifesta efeitos antiinflamatrio, analgsico e antipirtico. utilizado no
tratamento da artrite reumatide, apresentando reaes adversas principalmente no
trato gastrintestinal. Apresenta-se mais potente na forma S. Sua dosagem bastante
superior aos frmacos anteriores, podendo chegar at 750 mg /dia.

Fig. 16. Molcula do naproxeno.
Fonte: http://www.territorioscuola.com/wiki/es.wikipedia.php?title= Naproxeno

V. Derivados dos cidos indol-acticos
Neste grupo de frmacos est a indometacina, alm de outros, que atuam
inibindo reversivelmente a cicloxigenase. A indometacina que a droga mais
conhecida do grupo apresenta atividade antiinflamatria maior que a aspirina, porm
inferior aos salicilatos em relao a doses toleradas pelos pacientes com artrite
reumatide; atua tambm como analgsico e antipirtico.

VI. Derivados do cido fenilactico
O diclofenaco ou diclofenac, comercializado como Voltaren e Cataflam
entre outros, um antiinflamatrio no-esteride (AINE) com ao sobretudo
analgsica e antiinflamatria, no sendo usado como antipirtico. Apresenta-se nas
formas sdica, potssica, resinada e colestiramina.
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93
Este medicamento est indicado para o tratamento de:
Formas degenerativas e inflamatrias de reumatismo: artrite
reumatide;
Espondilite anquilosante (doena crnica inflamatria que afeta as
juntas entre as vrtebras da espinha e as juntas entre a espinha e o plvis);
Osteoartrose (doena da articulao, degenerativa, que causa
desgaste das articulaes) e espondilartrite (inflamao das articulaes
intervertebrais);
Sndromes dolorosas da coluna vertebral;
Reumatismo no-articular;
Dores ps-traumticas e ps-operatrias, inflamao e edema, como
por exemplo, aps cirurgias dentrias ou ortopdicas;
Condies inflamatrias e/ou dolorosas em ginecologia, como por
exemplo dismenorria primria (dor plvica que se origina de clicas uterinas
durante o perodo menstrual) ou anexite (inflamao de ovrios e trompas).
Antiinflamatrios no-esteroidais, particularmente diclofenaco de sdio, tm
sido associados a graves quadros de hepatotoxicidade. Em uma reviso de casos
clnicos envolvendo 7400 pacientes, ocorreu disfuno heptica em 0,8% daqueles
tratados com celecoxib. Comparados com 0,9% dos tratados com placebo, e 3,7%
dos que usaram diclofenaco de sdio.

VII. Oxicanas
Meloxicam
O meloxicam atua da mesma forma que os outros AINES propriamente ditos
(excetua-se assim o paracetamol), ou seja, inibindo a ciclooxigenase.
O meloxicam possui, em doses baixas, uma afinidade preferencial (cerca de
10 vezes superior) para a COX-2, uma caracterstica associada com uma menor
incidncia de efeitos colaterais gastro-intestinais. Doses maiores, contudo, no
evidenciam a mesma selectividade.
O meloxicam muito bem absorvido por via oral (cerca de 90%), e possui
uma importante ligao s protenas plasmticas. A sua semi-vida bastante longa

quando comparada com outros AINES, o que permite a sua utilizao em tomada
diria nica.

Piroxicam
O piroxicam (vendido no mercado brasileiro sob a marca Inflamene) um
medicamento antiinflamatrio no-esteride usado para aliviar os sintomas da artrite
reumatide e osteoartrite, dismenorria primria, dor ps-operatria; atua como um
analgsico, especialmente quando h um componente inflamatrio.

Fig. 17. Molcula do piroxicam.
Fonte:http://pt.wikipedia.org/wiki/Imagem:Piroxicam.svg

94

Fig. 18. Esquema teraputico do piroxicam.
Fonte: http://www.endodontia.com.br/index_arquivos/ Terapeutica.pdf

VII. Novos AINES (Coxibs)
As pesquisas mais recentes levaram ao desenvolvimento de um grupo de
frmacos antiinflamatrios seletivos. Como j foi dito, as cicloxigenases (COXs) so
enzimas que catalisam o primeiro estgio da biossntese das prostaglandinas
provenientes do cido araquidnico. Os AINES inibem de forma no seletiva a
formao das duas isoformas da COXs. Em teoria, a inibio seletiva da COX-2
poderia trazer vantagens, pois esta isoforma estaria confinada aos tecidos
inflamados.
Quando em sua dosagem teraputica, um determinado antiinflamatrio inibe
apenas a isoforma COX-2, sem interferncia na atividade COX-1, denominam-se
agente inibidor especfico COX-2. Tais compostos foram intitulados coxibs.
O primeiro composto a ser aprovado pela Food and Drug Administration
(FDA) para uso nos Estados Unidos foi o celecoxib, em dezembro de 1998. Meses
95

96
aps, em maio de 1999, foi introduzido outro inibidor especfico COX-2, chamado
rofecoxib. Por pouparem a COX-1, os coxibs foram introduzidos como uma nova
classe de antiinflamatrios no esteroidais, de eficcia equivalente e provvel menor
ndice de complicaes que os tradicionais AINES. Recentemente foi introduzido no
mercado o parecoxib, o primeiro inibidor especfico da COX-2 para uso parenteral e
com propriedades farmacolgicas semelhantes aos demais coxibs.
So antiinflamatrios com diversos efeitos em relao ao controle do
processo inflamatrio. Agem inibindo a agregao de leucocitrio (de neutrfilos) e
provocam a inibio da migrao das clulas polimorfonucleares e moncitos para a
rea de inflamao, ou seja, interferem na quimiotaxia tpica da inflamao.

II. Antiinflamatrios esteroidais
Os corticosterides so substncias endgenas que esto quimicamente
classificadas como esterides, e so originalmente identificados no crtex da
glndula adrenal.
A glndula adrenal, na verdade, consiste em duas pequenas glndulas
dispostas acima dos rins. A poro externa da glndula adrenal, o crtex adrenal,
essencial para a vida. Sua origem embriolgica completamente diferente daquela
da medula adrenal.
O crtex adrenal produz vrios hormnios potentes, todos derivados
esterides, possuindo o ncleo ciclopentanoperidrofenantreno caracterstico. Estes
hormnios esterides so agrupados em trs classes gerais, cada uma com funes
caractersticas:
Os glicocorticides, que atuam primariamente no metabolismo das
protenas, carboidratos e lipdeos.
Os mineralocorticides, que atuam primariamente no transporte de
eletrlitos e na distribuio de gua nos tecidos.
Os andrognios ou estrognios, que atuam primariamente sobre as
caractersticas sexuais secundrias em seus rgos alvos especficos.

Fig. 19. Glndula adrenal.
Fonte: http://www.iadmd.org/Content/tabid/76/contentid/103842/Default.aspx

Os antiinflamatrios esteroidais ou corticosterides, como so mais
conhecidos, so drogas inibidoras da fosfolipase A2 e, por isso, no diminuem
somente a sntese das prostaglandinas como tambm a de leucotrienos, reduzindo,
portanto, o acmulo de neutrfilos no stio inflamado. Este parece ser o maior
mecanismo antilgico e antiinflamatrio atribudo a este grupo de medicamentos,
pois o controle da migrao de neutrfilos para o foco inflamado, diretamente,
implica na diminuio dos mediadores qumicos pr-inflamatrios.
No ser humano, o principal glicocorticide o cortisol (ou hidrocortisona),
enquanto o mineralocorticide mais importante a aldosterona.

97

98
Ao antiinflamatria

Os glicocorticides tm a capacidade de modificar o processo inflamatrio
dos tecidos que, ao serem agredidos, apresentam um extravasamento de fluidos
intracelulares para o espao peri-tecidual. As doses farmacolgicas de cortisol e
seus anlogos tm a propriedade de limitar esse processo, sendo que esses efeitos
levam a encobertar processos infecciosos em pacientes que fazem uso dessas
substncias por longo tempo.
A propriedade teraputica de reduzir dramaticamente a resposta inflamatria
e suprimir a imunidade a mais importante dos glicocorticides. O mecanismo exato
complexo e no totalmente compreendido. Entretanto, sabe-se que a diminuio e
a inibio dos linfcitos e macrfagos perifricos tm participao no processo. H
tambm evidncias substanciais de que os glicocorticides induzem a sntese de
uma protena na qual inibe a fosfolipase A e, portanto, diminui a liberao de cido
araquidnico dos fosfolipdios, o que diminui a formao de prostaglandinas,
leucotrienos e compostos correlatos, que tm papel importante na quimiotaxia e na
inflamao.
Os glicocorticides so utilizados tambm no tratamento dos sintomas das
reaes alrgicas a frmacos, soro e transfuses, da asma brnquica e da rinite
alrgica.
Entretanto, estes frmacos no so curativos, um exemplo o uso do
dipropionato de beclometasona e a triancinolona que so aplicados topicamente na
mucosa do trato respiratrio superior, por inalao, reduzindo os efeitos sistmicos
da doena.
Devido ao extenso uso dos corticosterides no tratamento de doenas
inflamatrias e alrgicas, muitas pesquisas foram desenvolvidas na tentativa de
sintetizar derivados que apresentassem aumento das propriedades teraputicas,
ao mais especfica, limitaes dos efeitos adversos e maior potncia.
De um modo geral, as modificaes de estrutura da hidrocortisona levaram a
aumentos na proporo entre potncia antiinflamatria e retentora de sdio, de tal
modo que, em vrios dos derivados atualmente disponveis, os efeitos eletrolticos

99
adversos no tm conseqncias srias, mesmo quando estes derivados so
administrados em doses mais altas.
As alteraes na estrutura molecular podem modificar o potencial biolgico,
como resultado de alteraes na absoro, na ligao protica, na taxa de
transformao metablica, na taxa de excreo, na capacidade de atravessar
membranas e na eficcia intrnseca da molcula em seu local de ao.
No entanto, estas modificaes estruturais da molcula esteride, com
caractersticas de aumento da atividade antiinflamatria, freqentemente podem
acarretar novas propriedades indesejveis, tais como o efeito retentor de sal (no
caso de derivados halogenados) e mascaramento dos processos infecciosos,
osteoporose, astenia, diminuio do limiar cerebral etc.
O mecanismo de ao desses corticosterides sintticos semelhante ao
dos compostos naturais; suas diferenas de potncia se devem principalmente ao
aumento da meia-vida e atraso na sua catabolizao ao nvel heptico. A ttulo de
ilustrao, a meia-vida da hidrocortisona de 98 minutos; a dos sintticos,
prednisolona e dexamentasona, de 200 minutos.
A classificao dos corticosterides feita em funo de sua durao de
efeito:
AO CURTA (< 12 horas)
Hidrocortisona
Cortisona
AO INTERMEDIRIA (18 - 36 horas)
Prednisona
Prednisolona
Metilprednisolona
Triancinolona
AO LONGA (36 - 54 horas)
Betametasona
Dexametasona / Parametasona

O corpo tem mais dificuldade de metabolizar e eliminar os corticosterides
sintticos; por isso, estes possuem efeito mais prolongado e potncia elevada.
Provavelmente, a molcula modificada tenha menos tendncia a ser fixada pelos
sistemas enzimticos presentes. Desta forma o incio da sua atividade imediato,
porm a durao da ao varia, dependendo do frmaco.
A Tabela 2 mostra que a hidrocortisona e a cortisona so de durao curta e
requerem doses fracionadas vrias vezes ao dia para manter o efeito. Os
corticosterides de mdia e longa ao, administrados via oral, suprimem a liberao
de adrenocorticides, mesmo em terapia de dias alternados. Algumas das aes
biolgicas dos corticosterides possibilitam medidas quantitativas e so expressas
em relao ao da hidrocortisona, que considerada para atividade
antiinflamatria e atividade retentora de sal.

Tabela 2. Fonte: http://www.maxwell.lambda.ele.puc-rio.br/cgi-bin/PRG_0599.EXE/6260_2.
PDF?NrOcoSis=17440 &CdLinPrg=pt
100

101
Os corticosterides antiinflamatrios so valiosos no tratamento de doenas
crnicas, que ocorrem periodicamente, e na ausncia de uma causa conhecida,
como artrite, tendinite, bursite, conjuntivite ou dermatite. Estes frmacos devem ser
administrados localmente, sempre que possvel, ao invs da via sistmica. Pois
mesmo que haja alguma absoro, o baixo nvel de corticosteride sistmico
preserva a integridade do crtex, ao mesmo tempo em que mantm um alto nvel
local da droga.

Indicaes Gerais dos Corticides:
Doenas Auto-Imunes: anemia hemoltica auto-imune; hepatite crnica
ativa;
Manifestaes Alrgicas: asma, alveolite alrgica, rinite alrgica,
choque anafiltico;
Transplantes de rgos;
Afeces hematolgicas: leucemia linfoblstica, linfomas;
Afeces Dermatolgias: pnfigo bolhoso, pnfigo, urticria
pigmentosa;
Afeces Renais: sndrome nefrtica;
Afeces Respiratrias: pneumonite no infecciosa, leses exsudativas
graves;
Afeces do SNC: traumatismo craniano, meningite tuberculosa.

-------------------------------FIM DO MDULO III-----------------------------------

Curso de

Inflamao
e Reparo Tecidual

MDULO IV


MDULO IV

1. INFLAMAO CRNICA

1.1. Conceito e caractersticas da inflamao crnica
A inflamao crnica pode ser conceituada como a soma das reaes
do organismo em conseqncia da persistncia do agente agressor, que no
eliminado pelos mecanismos da inflamao aguda. a reao tecidual
caracterizada pelo aumento dos graus de celularidade e de outros elementos
teciduais, diante da permanncia do agente agressor.
Injria
tecidual
RESOLUO
FORMAO
DE ABSCESSO
PROCESSO DE
REPARO
Regenerao
Cicatrizao
Agente irritativo
persistente
Mediadores
qumicos
INFLAMAO
CRNICA
INFLAMAO
AGUDA

A inflamao aguda pode ter quatro tipos de evoluo:
Resoluo: quando a leso pequena; ao se eliminar o agressor, tudo
volta normalidade.
103

Cicatrizao: quando h destruio tecidual o dano ser reparado,
sendo a rea lesada substituda por uma cicatriz; como exemplo, uma
queimadura na pele.
Formao de abscesso: acontece quando agentes piognicos se
instalam na profundidade dos tecidos.
Progresso para inflamao crnica: isto ocorre quando o agente
inflamatrio no eliminado pelo processo inflamatrio agudo.
Quando o agente causador da agresso inerte ou pouco agressivo,
ou ainda quando ele persiste a despeito da inflamao aguda, a reao
inflamatria assume caractersticas diferentes. Em vez de um exsudato rico
em: lquidos, fibrinas e neutrfilos, encontram-se um aumento na proporo de
linfcitos, macrfagos, proliferao de vasos e de fibroblastos, com deposio
de colgeno. Por isso, na inflamao crnica, observa-se uma predominncia
dos processos produtivos e reparativos.

FENMENOS PRODUTIVOS
Modificaes de
clulas exsudadas
linfcitos
macrfagos
Inflamaes
crnicas

104

reparar os tecidos
danificados
Neoformao
conjuntivo-vascular
macrfagos
fibroblastos
fatores de
crescimento
FENMENOS REPARATIVOS

As inflamaes crnicas diferem das agudas pela sua longa durao, e
pela ausncia, ou pouca evidncia, dos quatro sinais cardinais da inflamao.
Do ponto de vista histolgico, suas caractersticas dependero do agente.
Assim, por exemplo, uma inflamao crnica causada por agressores
antignicos, poder ser principalmente constituda por linfcitos e macrfagos;
quando acompanhada de morte celular haver tambm proliferao de vasos,
fibroblastos e deposio de colgeno.
As caractersticas mais marcantes da inflamao crnica so o
predomnio de clulas mononucleares (linfcitos, macrfagos, plasmcitos) e
a proliferao de fibroblastos e de vasos.
Alm disso, neste tipo de processo inflamatrio, podem estar
presentes as clulas epiteliides e clulas gigantes multinucleadas, que so
modificaes morfofuncionais sofridas pelos macrfagos atravs da ao de
mediadores qumicos especficos.

105

Fig. 1. Infiltrado mononuclear, na lmina prpria em leso de mucosa bucal.
Fonte: http://patoral.umayor.cl/atlaspatoral2/atlas_patoral2.html

Fig. 2. Miocardite granulomatosa idioptica: presena de clulas gigantes multinucleadas, rodeadas
por um infiltrado inflamatrio mononuclear, com predomnio de linfcitos.
Fonte: http://www.conganat.org/9congreso/trabajo.asp?id_trabajo=804&tipo=2&tema=18
106

As alteraes vasculares da inflamao aguda caracterizam-se pelo
aumento da permeabilidade. Nas crnicas, o papel dos vasos menos
evidente, apesar de ainda muito importante. As inflamaes crnicas so
caracterizadas por proliferao endotelial, ou seja, por neoformao vascular.

Fig. 3. Angiognese.
Fonte: http://www.medsciences.bham.ac.uk/departments/Watson%20Group/
CCVS/Roy%20Bicknell%20Research.htm

A neoformao vascular dependente da presena, no foco
inflamatrio, de fatores de crescimento. Nos ltimos anos, polipeptdios
capazes de estimular a proliferao de vrios tipos de clulas tm sido
estudados, inclusive aqueles capazes de estimular a proliferao do endotlio
vascular. Entre eles, destacam-se:
a) Fator de crescimento epidrmico: capaz de estimular a proliferao de
clulas epiteliais e fibroblastos;
b) Fator de crescimento derivado de plaquetas: estimula a proliferao de
clulas endoteliais, clulas musculares lisas e vrios tipos de clulas tumorais.
So armazenados nos grnulos das plaquetas e liberados quando as
plaquetas so ativadas. Alm de estimular a proliferao de endotlio, eles
tambm estimulam a migrao e proliferao de fibroblastos, clulas
107

musculares lisas e macrfagos;
c) Fator de crescimento de fibroblastos: estimula a proliferao de
fibroblastos e induz todos os passos necessrios neoformao dos vasos.
Todos estes fatores estimuladores e inibidores de crescimento se
formam e interagem nos focos inflamatrios e so responsveis pela neo-
formao vascular e fibrose, que acompanham as inflamaes crnicas. Do
seu balano depender a extenso, progresso ou trmino da reao.

Fig. 4. Processo de angiognese.
Fonte: http://www.gene.com/gene/research/focusareas/tgr/

O processo de angiognese (neoformao vascular) segue as
seguintes etapas: degradao da membrana basal do vaso de origem,
migrao das clulas endoteliais, sua proliferao com a formao de um tubo
slido, constitudo por clulas endoteliais jovens e, finalmente, escavao do
tubo originando a luz, que se comunica com a luz do vaso de origem.
Tanto nas inflamaes agudas, quanto nas crnicas, os estmulos
proliferao de vasos e fibroblastos originam o tecido de granulao. Este
108

109
tecido se caracteriza pela proliferao de vasos que se dirigem rea lesada,
acompanhados de outras clulas (neutrfilos, macrfagos, linfcitos,
plasmcitos) e de fibroblastos. medida que os fagcitos lisam os tecidos
necrticos ou a fibrina, os vasos proliferam em direo leso, trazendo com
eles o sangue de que se originam os leuccitos exsudados. So
acompanhados pelos fibroblastos que sintetizam colgeno. Progressivamente,
a rea lesada vai sendo substituda por uma cicatriz fibrosa.
Quando o agente persiste, ocorre o equilbrio entre a progresso da
leso causada pelo agente e o tecido de granulao, que tender a formar
uma barreira de tecido fibroso para isolar o agente dos tecidos do hospedeiro.
Os capilares neoformados do tecido de granulao permitem a sada
de plasma, o que explica seu aspecto clnico. Por sua vez, quando a leso
na pele ou em uma mucosa, forma-se crosta de fibrina na sua superfcie, a
"casca" das feridas, que nada mais do que fibrina dessecada recobrindo o
fundo da lcera.

1.2. Classificao das inflamaes crnicas
A proporo relativa dos componentes das inflamaes crnicas varia
muito com o agente e com a resposta do hospedeiro, o que permite classificar
as inflamaes crnicas em: inflamaes crnicas especficas e inflamaes
crnicas inespecficas.
I. Inflamaes crnicas especficas: ocorrem quando os elementos da
reao se dispem formando acmulos nodulares de limites mais ou menos
precisos e chamados de granulomas. As clulas predominantes so
macrfagos e o processo pouco vascularizado.

Injria tecidual
persistente
Linfcitos T ativados
Fatores quimiotticos
Fatores de
crescimento
Proliferao dos
macrfagos nos
tecidos
Recrutamento dos
moncitos circulantes
Aumento na
quantidade de
macrfagos
Mitgenos
teciduais
Fatores
quimiotticos
bacterianos e
teciduais para
moncitos

O termo "especfica" origina-se do conceito de que a morfologia e a
disposio dos diferentes componentes do granuloma so suficientes para
sugerir a etiologia da leso. Na verdade, embora a disposio dos elementos
do granuloma seja sugestiva de sua etiologia, o diagnstico etiolgico s pode
ser estabelecido pelo conhecimento do agente na leso.
INFLAMAO CRNICA ESPECFICA
Formao de granulomas
Predomnio de macrfagos
Pouca vascularizao
GRANULOMA

110

II. Inflamaes crnicas inespecficas: ocorrem quando a disposio
dos diferentes elementos das reaes no sugere a sua etiologia. A reao
feita por exsudato inflamatrio, rico em clulas mononucleares, proliferao
dos vasos neoformados e de tecido conjuntivo fibroso. Estes componentes
so os elementos constituintes da maioria das inflamaes crnicas, no
permitindo suspeita da etiologia do processo.

INFLAMAO CRNICA INESPECFICA
Organizao celular difusa
Proliferao de fibroblastos
Deposio de colgeno
Neoformao vascular
GENGIVITE CRNICA
INFLAMAO CRNICA INESPECFICA
Organizao celular difusa
Proliferao de fibroblastos
Deposio de colgeno
Neoformao vascular
GENGIVITE CRNICA

1.3. Agentes Etiolgicos
De forma resumida, as inflamaes crnicas podem ser causadas por:
Infeces persistentes: tuberculose, sfilis, alguns fungos. Estes agentes
suscitam em hipersensibilidade tardia (possuem baixa toxicidade).
Exposio prolongada a agentes txicos endgenos ou exgenos: por
exemplo, a slica, material no-degradvel.
Auto-imunidade: reaes imunes atacam o prprio tecido sadio. Resulta
em vrias doenas inflamatrias crnicas, como por exemplo, a artrite reumatide e
o lpus eritematoso.
Alm disso, muitos fatores contribuem para a cronicidade do processo
111

inflamatrio, como a resposta inadequada do hospedeiro, a drenagem inadequada
da leso, a mobilidade do tecido, a presena de tecido necrtico e a irritao
mecnica local.
Os motivos pelos quais os agentes agressores persistem na rea
inflamada so variados. s vezes eles persistem por serem inertes, insolveis
e, portanto, capazes de permanecer nos tecidos. Em outras circunstncias,
um agente pouco agressivo permanece por haver dificuldades anatmicas
para a sua eliminao. o que acontece com alguns processos supurativos
localizados na profundidade dos tecidos ou no interior das vsceras
(abscessos crnicos).
O agente agressor pode tambm invadir as clulas do hospedeiro,
nelas se instalar e se reproduzir. o que acontece em vrias doenas
infecciosas como a hansenase, a tuberculose, a doena de Chagas e viroses.

Mycobacterium
tuberculosis
Treponema
pallidum
Mycobacterium
tuberculosis
Treponema
pallidum

Nestes casos, o agente agressor persiste, se reproduz e seus produtos
so reconhecidos pelo sistema imunitrio do hospedeiro. O resultado que o
hospedeiro montar uma resposta imunolgica dependente da ao
combinada de macrfagos e linfcitos. Esta resposta capaz de manter ou
mesmo exacerbar a reao inflamatria local.
112

113

I. Agente inerte
Vrios tipos de substncias inertes podem ser introduzidos nos
tecidos, como conseqncia de traumatismos; como exemplo, podemos citar
corpos estranhos como gravetos, fragmentos de vidro ou de outros materiais
insolveis. At mesmo os fios de sutura, introduzidos atravs de intervenes
cirrgicas pode atuar como um agente inerte. Uma vez nos interstcios, ocorre
imediatamente uma reao inflamatria aguda, causada pela leso tecidual
provocada pela prpria penetrao do corpo inerte. Esta fase prontamente
seguida pela chegada dos macrfagos ao local, os quais se agrupam em volta
do agressor. O corpo estranho acaba sendo envolvido por uma reao
conhecida como granuloma de corpo estranho.

II. Agente piognico
O agente piognico aquele capaz de formar necrose tecidual, ou
seja, capaz de formar pus. Quando uma inflamao aguda supurativa se
instala em um rgo slido como, por exemplo, o ovrio ou o fgado, o
material purulento no pode ser eliminado com facilidade. Acaba se estabele-
cendo um equilbrio entre o agressor e a reao do hospedeiro, e o processo
se cronifica.
Nestes casos, h formao de uma cpsula constituda por vasos
neoformados e colgeno (tecido de granulao), que envolve o abscesso e o
transforma em um abscesso crnico.
Tais abscessos podem permanecer por longo tempo, causando uma
srie de sintomas locais e sistmicos, sendo que a maioria deles s pode ser
curada atravs de drenagem cirrgica. Por outro lado, abscessos crnicos
silenciosos podem, com o tempo, se romper para o peritnio ou para a pleura,
causando as peritonites. Um abscesso cerebral, por exemplo, ao drenar para
as meninges ou para os ventrculos, poder ser fatal.

Fig. 5. Abscesso cerebral.
Fonte: http://www.pathology.com.br/necrose/t_necrosecompl.htm

III. Agente antignico
A inflamao crnica causada por agentes antignicos (em geral
agentes biolgicos) pode assumir dois padres: inflamao crnica especfica
granulomatosa e inflamao crnica inespecfica. A primeira ocorre em resposta
a agentes difceis de serem digeridos e a segunda devido a agentes mais
facilmente eliminados.
A inflamao crnica inespecfica caracterizada pelo acmulo de
linfcitos sensibilizados, plasmcitos e macrfagos distribudos de forma
irregular pelo interstcio da rea lesada. este tipo de alterao que se
observa, por exemplo, na doena de Chagas. O T cruzi invade e se reproduz no
interior das clulas do hospedeiro e acaba por destru-Ias. Seus antgenos
caem no interstcio e, como o hospedeiro est sensibilizado, no local se desen-
cadeia reao caracterizada pelo acmulo de linfcitos, moncitos e
macrfagos. Estas clulas e seus produtos inativam os antgenos do parasita,
fagocitam os restos das clulas lesadas e, eventualmente, estimulam a
proliferao de fibroblastos e a sntese de colgeno, que se deposita,
espessando o interstcio.
114

115
Alteraes semelhantes caracterizadas por acmulo intersticial de
clulas mononucleares so encontradas em viroses, em que clulas T
citotxicas destroem as clulas do hospedeiro que expressam protenas virais
em sua membrana, como tambm na rejeio de transplante e em situaes
em que o organismo desenvolve resposta imune contra seus prprios tecidos
(reaes auto-imunes). Tais reaes so chamadas de inflamaes crnicas
inespecficas.
Da mesma forma, possvel encontrar inflamaes crnicas
inespecficas, caracterizadas por infiltrados linfoplasmocitrios nos interstcios,
em vrios outros tipos de agresso, no necessariamente ligados resposta
imune. Drogas capazes de produzir necrose txica de clulas, como por
exemplo, as clulas hepticas, podem desencadear reao muito semelhante
observada na agresso dos hepatcitos pelos vrus da hepatite. A lcera
crnica do estmago, causada pela secreo cloridropptica, outro exemplo
de inflamao crnica inespecfica no-imune.

1.4. Formao dos granulomas
A inflamao crnica granulomatosa uma forma de inflamao especfica,
caracterizada pelo acmulo de macrfagos modificados, clulas gigantes que se
organizam em torno de um floggeno (agente causador) formando os granulomas.
O estmulo para formao desses granulomas tem origem nos agentes
etiolgicos caractersticos, como:
Mycobacterium tuberculosis,
Mycobacterium leprae,
Treponema pallidum,
Schistossoma mansoni,
Criptococcus neoformans,
Paracoccidioides brasiliensis,
Coccidioides immitis,
Metais inorgnicos e poeiras como silcio e berlio.

116
A formao dos granulomas segue um padro de defesa inflamatrio em
que se distinguem respostas de hipersensibilidade. Inicialmente, observa-se a
proliferao de macrfagos, na tentativa de fagocitar o agente; essas clulas
maturam e podem adquirir um padro semelhante clula epitelial, passando a se
chamar clula epiteliide. Os macrfagos podem ainda se fusionar, originando as
clulas gigantes multinucleadas.
O processo de formao das clulas que compem o granuloma pode ser
demonstrado da seguinte forma: quando o antgeno atinge o local, ele estimula uma
resposta imune celular. Ocorre a apresentao do antgeno ao linfcito T helper
(LTh) que vai, ento, secretar citocinas que estimulam mais LTh. Os LTh-1
secretam interferon gama e os LTh-2 secretam a interleucina 4. Essas interleucinas
estimulam os moncitos que chegam da circulao a mudar sua estrutura e se
transformar em clulas epiteliides.
Essas citocinas estimulam tambm o macrfago para formar a clula gigante
do granuloma. As citocinas apenas potencializam essas transformaes e ainda no
se sabe o mecanismo exato para estimular as mudanas funcionais e estruturais nos
moncitos e macrfagos para formarem as clulas do granuloma.

Fig. 6. Processo de formao das clulas epiteliides e das clulas gigantes multinucleadas.
Fonte: http://www.medicina.ufba.br/imuno/roteiros_imuno/Hipersensibilidadecelular.pdf

Os macrfagos modificados ocupam, inicialmente, a poro central do
granuloma. Na periferia, so observados linfcitos do tipo T, os quais caracterizam
uma resposta de hipersensibilidade tardia; acredita-se que modulem a resposta dos
macrfagos. Mais na periferia ainda proliferam fibroblastos e vasos sangneos; os
primeiros para dar suporte estrutura granulomatosa e os segundos, para nutri-la.
Com o passar do tempo e o crescimento de granuloma, sua poro central
pode sofrer necrose caseosa, devido carncia nutricional. Forma-se, ento, um
centro necrtico. Na presena de todos os elementos observa-se:
Poro central: necrose;
Ao redor da necrose os histicitos (clulas epiteliides);
Ao redor dos histicitos uma coroa de linfcitos;
117

Clulas gigantes multinucleadas em meio histicitos e muito
prximas rea de necrose.
Em alguns granulomas ainda poderemos encontrar outros elementos como
plasmcitos e eosinfilos.

Fig. 7. Estrutura morfolgica do granuloma.

As clulas epiteliides tm uma maior funo secretora de enzimas em vez
de fagocitose, e por isso possuem o retculo endoplamtico rugoso e complexo de
Golgi desenvolvidos, e muitas vesculas no seu citoplasma. Possuem esse nome por
apresentar o aspecto morfolgico parecido com as clulas epiteliais.

Fig. 8. esquerda observa-se um granuloma formado por macrfagos jovens; direita um granuloma
formado por clulas epiteliides. (Modificado de Adams DO. The granulomatous inflammatory
response. A review. Am J Pathol 1976; 84:164-183).
Fonte: http://escuela.med.puc.cl/paginas/publicaciones/ PatologiaGeneral/ Patol_064.html

118

Na tuberculose, as enzimas liberadas pelas clulas epiteliides acabam
digerindo parte do parnquima e essas clulas ainda criam uma barreia para a
difuso de glicose e oxignio, o que acaba causando uma necrose no centro do
tubrculo. Essa necrose caseosa presente na tuberculose, ajuda a distingui-la das
outras doenas granulomatosas.

Fig. 9. Processo de formao dos granulomas na tuberculose.
Fonte: http://www.fz-borstel.de/en/research/ibm/mi/

Uma importante caracterstica dos granulomas a presena de um tipo
especial de clula multinucleada, denominada de clula gigante, que se origina dos
macrfagos e tem grande capacidade de fagocitose e digesto intracelular. O
macrfago faz a diviso nuclear, vrias vezes, sem dividir o citoplasma, e aumenta o
tamanho da clula.
119

Fig. 10. esquerda observa-se a clula gigante de Langhans: ncleos dispostos na periferia da
clula; direita uma clula gigante de reao de corpo estranho: ncleos vesiculosos, distribudos de
forma irregular e nuclolos volumosos.
Fonte: http://escuela.med.puc.cl/paginas/publicaciones/ PatologiaGeneral/ Patol_064.html

A patogenia da formao dos granulomas complexa. Sabe-se que a
resposta imunoinflamatria se inicia a partir da exposio aos antgenos. Durante os
primeiros minutos aps a exposio ao antgeno, as clulas inflamatrias residentes
no local iniciam o recrutamento celular de outras clulas inflamatrias.
O fator de necrose tumoral (TNF) estocado pelos mastcitos liberado,
estimulando o recrutamento de neutrfilos para a rea lesada, que por sua vez
sinalizam e ativam os moncitos circulantes. O Interferon- (IFN- ) produzido pelas
clulas T citotxicas locais (NK) e linfcitos T, ativa os histicitos residentes e clulas
dendrticas. Estas clulas liberam mais TNF e inmeras citocinas, que iro alterar o
ambiente da microcirculao local e facilitar a sada celular dos vasos para os
tecidos.
Dentro de minutos a horas, as clulas dendrticas ativadas, carregadas de
antgenos, migram aos linfonodos perifricos atravs dos vasos linfticos. Dessa
forma, inicia-se a produo de linfcitos T antgenos-especficos, propiciando uma
resposta linfoctica.
As clulas dendrticas produzem a interleucina 12 (IL-12) e apresentam o
antgeno aos linfcitos T CD4+. Sob a ao da IL-12, os linfcitos T CD4+
diferenciam-se em linfcitos T helper (Th1). As clulas T ativadas secretam IL-2, que
promove a sobrevivncia dessas clulas e sua proliferao, conduzindo expanso
da populao dos linfcitos Th1, antgenos-especficos.
120

121
Passadas horas, ou at dias da exposio do antgeno, os linfcitos Th1
CD4+ ativados, trafegam preferencialmente em direo aos locais onde a
microcirculao foi alterada pela ao do TNF e pelas citocinas produzidas pelas
clulas residentes.
Uma vez que a fonte do antgeno no eliminada, a inflamao persiste. A
interao entre os linfcitos Th1 CD4+ e os macrfagos ativados conduz produo
do IFN- e do TNF, que resulta na posterior maturao dos macrfagos. Sobre o
curso de diversos dias a semanas, um granuloma maduro formado. Outras clulas,
incluindo os neutrfilos e os linfcitos B, tambm so encontradas em vrias
propores no granuloma maduro.

Fig. 11. Patogenia da formao do granuloma. Fonte: http://journals.cambridge.org/fulltext_content/
ERM/ERM7_08/S146239940500921Xsup007.htm
122

123
Existem classificaes para os granulomas utilizando critrios anatmicos e
morfolgicos, de etiologia (envolvendo a causa do processo) ou de patogenia
(envolvendo os mecanismos de origem). Podem ser:
Difusos e focais, conforme sua distribuio pelos tecidos agredidos;
Simples e compostos, quando apresentam apenas macrfagos ou
macrfagos associados a clulas gigantes, respectivamente;
Complexos (ou tuberculides), quando se considera um padro de
granuloma composto, associado aos fenmenos de defesa imunitria
do paciente;
Imunitrios e no-imunitrios, em que se mede principalmente o
padro de manuteno da estrutura granulomatosa, a partir de
elementos de defesa imune, como linfcitos; assim, diz-se que so
imunitrios os granulomas em que h diminuio do agente agressor;
contudo, isso no garante que o granuloma seja resolvido; ao
contrrio, em muitas situaes, os mecanismos de defesa imune
contra o agente, podem provocar maior destruio tecidual,
aumentando o foco de necrose e contribuindo para a manuteno da
estrutura inflamatria;
Supurativos ou no-supurativos, quando exibem pus, causado
principalmente por bactrias piognicas de baixa virulncia.
So consideradas doenas granulomatosas:
Tuberculose: uma tpica doena granulomatosa. Nela existe um
equilbrio entre os efeitos dos macrfagos ativados no controle da
infeco e os danos teciduais. Geralmente os malefcios so
conseqncia da perda de tecido pulmonar devido fibrose.
Doena de Crohn; uma doena no infecciosa em que os
granulomas so proeminentes. Ocorre cronicamente no leo e no
clon. As camadas do granuloma causam estreitamento do rgo e
fstulas que penetram em outros rgos. O antgeno ou agente
causador da doena desconhecido.

Doena da arranhadura do gato: causa uma linfoadenite
granulomatosa, por bacilos Gram-negativos, com necrose de
liquefao, presena de leuccitos e neutrfilos no centro da leso,
quase formando um pequeno abscesso;
Esquistossomose: apresentao de reao granulomatosa tpica no
tecido onde so colocados os ovos do parasita, o que caracteriza as
manifestaes graves da doena.

Fig. 12. Corte histolgico de ovo do Schistossoma mansoni no centro de granuloma.
Fonte: http://www.pucrs.br/fabio/parasitologia/Parasitophotos/foto45.jpg

Sarcoidose: doena de etiologia desconhecida, em que h a
formao de granulomas, com ausncia de necrose; no citoplasma da
clula de Langhans h presena de corpsculos asterides (de
Schaumann).
Cirurgias em que ficam pontos tero formao de granulomas na rea
ao redor, chamada reao granulomatosa de corpo estranho. A
clula gigante de corpo estranho tem ncleos em maior nmero, com
124

grande heterogeneidade entre eles e distribuio anrquica no
citoplasma, em relao clula de Langhans.
Paracoccidioidomicose: doena granulomatosa de origem infecciosa,
causada pela inalao do fungo Paracoccidioides brasiliensis. Sua
implantao primria ocorre nos pulmes e, posteriormente, pode
haver a disseminao linftica e hematognica do fungo.
considerada uma infeco fngica profunda, entretanto devido sua
disseminao, pode acometer as mucosas, como por exemplo a
mucosa bucal.

Fig. 13. Corte histolgico do granuloma da paracocciodioidomicose, mostrando a presena do fungo
no interior da clula gigante multinucleada.
125

Fig. 14. Aspecto clnico da leso da paracocciodioidomicose na mucosa da lngua.

-----------------------------------------FIM DO MDULO IV---------------------------------------

126

Curso de
Inflamao
e Reparo Tecidual

MDULO V


128

MDULO V

1. REPARO TECIDUAL
Um organismo vivo mantm a capacidade de reparar suas perdas. Isto
uma propriedade que est presente desde o nvel celular. Quando uma
clula sofre agresso focal, as organelas inviveis podem ser isoladas num
vacolo limitado por membrana, digeridas e eliminadas, enquanto as partes
perdidas so reconstitudas, voltando a clula sua estrutura normal.
Quando, em vez de atingir focalmente as clulas no seu citoplasma, a
leso causa a perda de muitas clulas, o reparo mais complexo e pode
assumir uma das duas possibilidades:
a) REGENERAO - se as clulas parenquimatosas morrem, mas o
estroma permanece ntegro, o reparo se faz a partir de clulas do mesmo tipo
das que se perderam, voltando o rgo sua estrutura normal;
b) CICATRIZAO - se o estroma destrudo, o reparo se faz
fundamentalmente custa do tecido conjuntivo, o que quase sempre aparece
combinado com certo grau de regenerao dos elementos epiteliais, os quais
podem ou no reproduzir a estrutura que tinham anteriormente.

1.1. Clulas lbeis, estveis e permanentes
O tempo de vida de uma clula pode variar conforme a espcie. No ser
humano, existem clulas que vivem apenas alguns dias, e outras que podem
acompanhar o indivduo por toda a vida.
Quanto longevidade das clulas, estas podem ser classificadas em lbeis
(curta durao), estveis (duram meses ou anos) ou permanentes (duram toda a
vida).
As clulas lbeis so pouco diferenciadas e possuem grande capacidade de
duplicao, como por exemplo, as hemcias. O tempo de vida de uma hemcia de
aproximadamente 90 dias. As clulas das superfcies de revestimento e dos

129
rgos hematopoticos esto constantemente se renovando. Seus ncleos, ao
completarem o ciclo replicativo, entram imediatamente em outro ciclo. So
clulas lbeis, que se regeneram com facilidade e rapidez.

http://www.invivo.fiocruz.br/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?infoid=883&sid=8

Boa parte das clulas do organismo representada por clulas estveis,
isto , clulas cuja capacidade replicativa dos ncleos permanece quiescente
na maior parte do tempo. Em face de estmulos adequados, esta capacidade
pode ser rapidamente retomada. Esto nesta categoria os hepatcitos, as
clulas dos tbulos renais, as clulas endoteliais, os fibroblastos, leiomicitos
etc.

130

Clulas endoteliais (1) e tecido conjuntivo (2). Fonte: http://www.micron.uerj.br/atlas/celula/cel10.htm

Diferente das clulas lbeis e estveis, as clulas permanentes possuem
grande capacidade de diferenciao e se multiplicam apenas na fase embrionria.
Clulas como os neurnios no mais se multiplicam e, uma vez
perdidas, no so substitudas. Seu lugar ocupado pela proliferao das
clulas do estroma que, no sistema nervoso central, representado pela glia.

Clulas da glia (1) e neurnios (2).
Fonte: http://www.micron.uerj.br/atlas/celula/cel13.htm

131
Os neurnios no se regeneram e, quando morrem, o seu prolonga-
mento axial (axnio) tambm se degenera. Mas, o nervo (formado por axnios)
pode se regenerar se o corpo do neurnio se mantiver vivo. O importante que
o tubo no qual o nervo est contido (bainha de Schwann) mantenha a continui-
dade; o axnio cresce e repara a poro que se perdeu. Quando a
continuidade da bainha no est mantida, os axnios podem proliferar no local
da leso e se enovelar, formando pequeno ndulo, conhecido como neuroma
de amputao, leso que pode ser muito dolorosa se estiver afetando nervos
sensitivos.
As fibras musculares estriadas, principalmente as cardacas, tambm
tm capacidade de regenerao muito limitada, ou mesmo no se regeneram.
Estas clulas, cujos ncleos no tm mais a capacidade de reiniciar o
processo replicativo, so classificadas como clulas permanentes.
Nos msculos, a perda de suas clulas seguida de cicatrizao
fibrosa. A fibrose que se forma aps infarto do miocrdio fornece um exemplo
tpico do processo no nvel do corao.

132

Fibrose do miocrdio ps-infarto.
Fonte: http://www.fcm.unicamp.br/deptos/anatomia/lamdc11.html

133
CICLO
CELULAR
1. Clulas lbeis
2. Clulas
estveis
3. Clulas
permanentes

1.2. Regenerao
A regenerao consiste no processo de organizao tecidual com
substituio das clulas mortas ou lesadas por novas clulas, idnticas s originais.
A regenerao promove a restituio da integridade anatmica e funcional do tecido.
Todo o procedimento regenerativo se realiza em tecidos onde existem
clulas lbeis ou estveis, isto , clulas que detm a capacidade de se regenerar
atravs de toda a vida extra-uterina (por exemplo, clulas epiteliais, do tecido
hematopoitico etc.); por intermdio da multiplicao e organizao dessas clulas,
origina-se um tecido idntico ao original. Alm dessa condio, a restituio
completa s ocorre se existir um suporte, um tecido de sustentao (como
parnquima, derma da pele etc.) subjacente ao local comprometido. Esse tecido o

134
responsvel pela manuteno da irrigao e nutrio do local, fatores essenciais
para o desenvolvimento da regenerao dentro dos padres normais.
Quando uma superfcie do organismo, cutnea, mucosa, endotelial,
mesotelial ou da crnea desnudada, mas a camada basal - ou seja, o tecido
conjuntivo imediatamente adjacente (crio) - permanece ntegra, as clulas
no lesadas das bordas da leso crescem e reparam completamente o
defeito.O mesmo ocorre com as clulas epiteliais, as clulas do fgado, rim,
glndulas endcrinas etc., quando o arcabouo de sustentao estiver
mantido. Este processo de regenerao no se faz com a mesma facilidade e
rapidez em qualquer tecido, uma vez que vrios tipos de clulas diferem na
sua capacidade de replicao.
No organismo, normal a reposio de clulas, atravs da regenerao
classificada como fisiolgica, ou seja, a proliferao celular contnua para manter a
estrutura e o funcionamento dos rgos. Um exemplo a mucosa bucal (e as
demais mucosas), em que o epitlio prolifera continuadamente para a renovao das
camadas epiteliais. H ainda a regenerao compensadora, observada nos rgos
pares (por exemplo, pulmo, rins etc.); quando um dos rgos destrudo, o outro
assume processos regenerativos mais intensos para compensar a destruio do seu
par. Por fim, diz-se que h regenerao patolgica quando houver destruio
tecidual e perda da HThomeostase e da morfostaseTH.

135

http://www.fcm.unicamp.br/deptos/anatomia/pecasuro2.html

As fases da regenerao incluem um momento em que h demolio das
clulas lesadas e inflamao, seguido por intensa proliferao. Inmeras hipteses
vm sendo formuladas para explicar o processo regenerativo, envolvendo, dentre
outros, elementos humorais, circulatrios etc. Atualmente sabe-se que algumas
protenas da matriz extracelular estimulam a proliferao celular, bem como existem
alguns genes responsveis pela mitose celular.
Um conceito importante a ser considerado nos processos de regenerao
a diferenciao celular, transformaes que a clula desenvolve durante seu ciclo de
vida, atravs das quais, vai adquirindo especializaes; assim, uma clula
embrionria, para atingir o "status" de clula epitelial, passa por estgios de
transformao (principalmente de suas organelas e de seu metabolismo), at
assumir um comportamento de clula epitelial.
Nos processos regenerativos, em geral, quanto mais diferenciados for uma
clula (isto , mais especializada), menor seu grau de multiplicao e regenerao.
Contudo, esse princpio no pode ser generalizado para todos os tipos celulares,
pois a localizao e a capacidade da clula de sofrer agresses influenciam em seu

136
comportamento regenerativo. Por exemplo, as clulas da mucosa bucal (clulas
lbeis) so mais facilmente regeneradas do que as de pele (tambm lbeis); j as
clulas da medula ssea (novamente lbeis) tm regenerao completa.
As clulas estveis (com menor poder mittico em relao s lbeis)
possuem capacidade de regenerao bem varivel de rgo para rgo. O fgado,
por exemplo, regenera-se completamente, inclusive sua estrutura estromtica, ou
seja, vasos sangneos, sistema de ductos, arcabouo conjuntivo etc. J no rim, o
glomrulo no se refaz aps destruio completa, mas o epitlio tubular pode se
regenerar completamente. A cartilagem, por outro lado, no se refaz, assim como os
cinos das glndulas salivares. O tecido sseo tem regenerao mais complexa,
mas tambm pode adquirir sua estrutura original.
Para as clulas permanentes (ou perenes), a regenerao praticamente
inexiste. As clulas nervosas, por exemplo, no se proliferam, portanto, no se
regeneram. O tecido nervoso perifrico, quando agredido (por exemplo, rompimento
da fibra), pode se restituir no por proliferao da clula, mas pelo prolongamento do
axnio mais prximo, juntamente com a ao de clulas satlites ao feixe vascular
(as clulas de Schwann). Portanto, um processo reparativo, mas no uma
regenerao. Processo semelhante visto nas clulas musculares, cuja reparao
advm principalmente do sarcoplasma.

1.3. Cicatrizao
A cicatrizao acontece quando o processo de reparo se faz custa da
proliferao do tecido conjuntivo fibroso, em que o tecido pr-existente fica
substitudo por cicatriz fibrosa. O processo de cicatrizao pode ser
conceituado como a reposio de tecido destrudo por tecido conjuntivo
neoformado, no especializado.
A cicatrizao a forma mais comum de cura dos tecidos inflamados. Nela
se tem uma reposio tecidual, porm a anatomia e a funo do local comprometido
no so restitudas, uma vez que se forma a cicatriz, tecido conjuntivo fibroso mais
primitivo, que substitui o parnquima destrudo.
Para que possa haver cicatrizao completa, so necessrias eliminao do
agente agressor, irrigao, nutrio e oxigenao.

137
Para muitos, o processo de cicatrizao considerado um seguimento
do processo inflamatrio que provocou perda de substncia. Realmente, na
inflamao, o reparo se faz presente desde a fase aguda, na periferia da leso,
predominando proporo em que o processo se torna crnico e evolui para o
seu trmino. O reparo tambm ocorre aps perda de tecido por infarto,
hemorragias, por resseco cirrgica, etc. Um processo especial de reparo
ocorre mesmo quando no h perda de substncia, mas persistncia de fibrina
nos tecidos, seja por falha na remoo aps inflamao, seja em conseqncia
da formao de um trombo. Neste caso, a substituio paulatina da fibrina por
tecido fibroso recebe o nome de organizao.
Diferentes classificaes didticas so utilizadas para facilitar o
entendimento de um processo totalmente dinmico e com fases to
interdependentes como a cicatrizao.
Existem autores que consideram trs estgios no processo de cicatrizao:
inicialmente um estgio inflamatrio de demolio, seguido por um de proliferao e
finalizando com o reparo em um estgio de remodelao. Em um determinado
perodo de tempo, as fases coincidem e acontecem simultaneamente, permitindo
assim o sucesso da cicatrizao.
CICATRIZAO DA FERIDA
Demolio
Fase de crescimento do tecido de
granulao
Fase de maturao e remodelao

138

I. Fase de demolio:
Aps 24h da ocorrncia da leso, h predomnio no local de leuccitos
mononucleares, principalmente os macrfagos. Estes promovem a digesto do
tecido morto, do agente agressor e do cogulo - formado a partir do extravasamento
de sangue no local -, elementos que levam ao desencadeamento das fases
inflamatrias.
Alm das clulas inflamatrias e dos mediadores qumicos, essa fase
inflamatria conta com o importante papel da fibronectina. Sintetizada por uma
variedade de clulas como fibroblastos, queratincitos e clulas endoteliais, ela
adere, simultaneamente fibrina, ao colgeno e a outros tipos de clulas,
funcionando assim como cola para consolidar o cogulo de fibrina, as clulas e os
componentes de matriz. Alm de formar essa base para a matriz extracelular, tem
propriedades quimiotticas e promove a opsonizao e fagocitose de corpos
estranhos e bactrias.
Formaes como fibrina, crosta composta de soro e hemcias, impedem que
o tecido se resseque, mantendo um ambiente favorvel reparao.

II. Fase de proliferao:
A fase de proliferao pode ser dividida em trs subfases e a responsvel
pelo "fechamento" da leso propriamente dita.
A primeira das fases da proliferao a reepitelizao. Ocorre a migrao
de queratincitos no danificados das bordas da ferida e dos anexos epiteliais,
quando a ferida de espessura parcial, e apenas das margens nas de espessura
total. Fatores de crescimento so os provveis responsveis pelos aumentos das
mitoses e hiperplasia do epitlio.
Vrios estudos tm demonstrado que a utilizao de colgeno e citocinas
so promessas para uma cicatrizao mais rpida e eficaz. Sabe-se que o plano de
movimento dos queratincitos migrantes determinado tambm pelo contedo de
gua no leito da ferida. Feridas superficiais abertas e ressecadas reepitelizam mais
lentamente do que as ocludas.

139
A segunda fase da proliferao inclui a fibroplasia e formao da matriz,
que extremamente importante na formao do tecido de granulao (coleo de
elementos celulares, incluindo fibroblastos, clulas inflamatrias e componentes
neovasculares e da matriz, como a fibronectina, as glicosaminoglicanas e o
colgeno). A formao do tecido de granulao depende do fibroblasto, clula crtica
na formao da matriz. Longe de ser apenas produtor de colgeno, o fibroblasto
produz elastina, fibronectina, glicosaminoglicana e proteases, estas responsveis
pelo desbridamento e remodelamento fisiolgico.
A ltima fase da proliferao a angiognese, essencial para o suprimento
de oxignio e nutrientes para a cicatrizao. As clulas endoteliais proliferam e
formam pequenos brotos endoteliais que crescem e penetram na zona agredida,
onde se canalizam anastomosam-se a outros brotos, constituindo alas capilares.
Este sistema vascular neoformado apresenta aumento da permeabilidade nas suas
novas junes capilar, com grande sada de elementos sangneos, gua, eletrlitos
e protenas. Os fibroblastos acompanham o tecido endotelial, migrando para essa
nova matriz tecidual e secretando fibras colgenas. Clinicamente, observam-se no
local da leso, grnulos avermelhados e brilhantes, os quais correspondem aos
brotos vasculares, mergulhados em um material gelatinoso, translcido e frouxo. Da
o nome "tecido de granulao que constitudo por brotos capilares em diferentes
formas de organizao, estroma essencialmente protico, leuccitos e hemcias.
O tecido de granulao formado principalmente nas inflamaes
exsudativas, tanto HTsupurativasTH quanto HTfibrinosasTH, nas HTinflamaes crnicasTH em geral,
em processos de HTtromboseTH, quando h reorganizao do trombo, em HTneoplasiasTH e
em ferimentos com grande perda tecidual. Nas extraes dentrias, por exemplo, a
perfeita reparao do alvolo dental depende fundamentalmente da permanncia do
tecido de granulao dentro do alvolo, originado a partir da HThemorragiaTH provocada
pela extrao.

140

Tecido de granulao formado no fundo de uma lcera pptica.
Fonte: http://anatpat.unicamp.br/lamtgi1.html

A angiognese o processo pelo qual as clulas endoteliais secretam
proteases que degradam a matriz extracelular, depois migram nos espaos
perivasculares, proliferam e se alinham para formar novos vasos.
Estudos in vitro tm demonstrado que as clulas endoteliais possuem
potencialidade para formar os tubos capilares. Durante o processo de angio-
gnese as clulas endoteliais so dirigidas por molculas que fazem a
interao clula-clula e matriz-clula. H indcios de que molculas da famlia
das selectinas (E-selectina), das integrinas, das imunoglobulinas (PECAM-1,
molcula de adeso celular plaqueta-endotelial) e da superfamlia das
caderinas, entram na formao das junes celulares e na regulao da
permeabilidade vascular. O passo inicial parece ser a fragmentao da

141
membrana basal do capilar, por intermdio de proteases (colagenase tipo IV e
estromelisina) liberadas localmente.
As clulas endoteliais se agrupam e fazem protruso por entre os
fragmentos das membranas basais, a princpio formando fileiras slidas de
clulas. Nestes brotamentos slidos, as clulas endoteliais comeam a
apresentar vacolos citoplasmticos que se fusionam a princpio entre si e logo
com os de clulas vizinhas, dando origem nova luz vascular, enquanto o
material das novas membranas basais vai sendo sintetizado.

http://www.evgnvascularscience.org/deutsche/education/therapeutic.htm

Os sinais ou fatores responsveis pela angiognese derivam de vrios
tipos celulares. Fatores produzidos por macrfagos (fator de angiognese
derivado de macrfago), mastcitos (heparina), plaquetas (fator de
crescimento derivado de plaquetas, fator de transformao do crescimento
beta) e fibroblastos (fator de crescimento do fibroblasto), tm todos efeito
positivo sobre a angiognese.
As paredes destes capilares "imaturos" so muito permeveis e
deixam passar muito lquido e protenas para o tecido extracelular, sangrando
facilmente ao menor trauma e fazendo com que o tecido de granulao

142
aparea edemaciado. A presena abundante de cido hialurnico na matriz
extracelular tambm contribui para o aspecto "edemaciado", gelatinide do
tecido de granulao.
Os nervos entram no novo tecido tardiamente. Por isso, o tecido de
granulao no di, embora sangre ao menor contato. Entre os capilares
aparecem muitos fibroblastos, pericitos, miofibroblastos e macrfagos. A
matriz extracelular vai se densificando com o passar dos dias, adquirindo cada
vez mais fibras colgenas. Estas formam, a princpio, um padro frouxo, mas
pouco a pouco as fibras se dispem em feixes paralelos, compactos,
enquanto os vasos sangneos vo-se tornando menos proeminentes e
desaparecem. Assim, o tecido de granulao acaba dando lugar a uma
cicatriz fibrosa, dura, esbranquiada e retrada.

III. Fase de maturao:
Nesta fase ocorre a proliferao de fibroblastos e deposio de colgeno,
que comprime os capilares neoformados, diminuindo a vascularizao
(desvascularizao). A presso contnua do colgeno e sua retrao conduzem
contrao da cicatriz fibrosa. Na pele, por exemplo, a regenerao do epitlio
principia por volta do segundo e terceiro dias e, no conjuntivo, observa-se
proliferao fibroblstica preenchendo o defeito do tecido. Ao final, tem-se, com a
colagenizao, uma cicatriz acelular relativamente clara, que pode atenuar ou
mesmo desaparecer clinicamente.

http://www.tutoriaisclube.com/noticia.php?notid=402

O processo de remodelamento da ferida implica no equilbrio entre a sntese
e a degradao de colgeno, reduo da vascularizao e da infiltrao de clulas

143
inflamatrias, at que se atinja a maturao. Essa a ltima das fases; ocorre no
colgeno e na matriz; dura alguns meses e responsvel pelo aumento da fora de
tenso e pela diminuio do tamanho da cicatriz e do eritema.
Observamos mais de 13 tipos de fibras de colgeno, sendo os principais:

Reformulaes dos colgenos, melhoria nos componentes das fibras
colgenas, reabsoro de gua, so eventos que permitem uma conexo que
aumenta a fora da cicatriz e diminui sua espessura. A neovasculatura diminui, e
tardiamente a cicatriz considerada avascular. Uma cicatrizao normal tem
aproximadamente 80% da fora de tenso da pele normal, no volumosa e
plana.

TIPO LOCALIZACAO
I Todos os tecidos, exceto
cartilagem e membrana basal.
II Cartilagem, humor vtreo e disco
intervertebral.
III Pele, vasos e vsceras.
IV Membrana basal

144

A contrao da ferida um dos principais fenmenos desta fase e
representa o movimento centrpeto das bordas da ferida (espessura total),
impulsionada pela ao de miofibroblastos, que so fibroblastos do tecido de
granulao, diferenciados, e com estrutura actina-miosina. Nos casos de
queimaduras e traumas extensos, a contrao um inimigo, porque leva a
deformidade esttica e funcional, e denominamos de contratura. As feridas de
espessura parcial no contam com essa fase. Uma ferida de espessura total tem
contrao, mesmo quando h enxertos, que diminuem em 20% o tamanho da ferida.
Em cicatrizes por segunda inteno a contrao pode reduzir 62% da rea de
superfcie do defeito cutneo.
O crescimento do epitlio nas bordas da ferida se faz precocemente,
sendo que as clulas epiteliais apresentam mitoses e comeam a se
intrometer por debaixo da crosta. Todavia, a reepitelizao total do ferimento

145
acontecimento terminal no processo de reparo. Geralmente, quando o tecido
conjuntivo acaba de preencher o defeito, resta apenas pequena poro da
superfcie do ferimento ainda descoberta. Como arremate final, rapidamente
as clulas epiteliais crescem e restabelecem a continuidade do revestimento.

A princpio, a camada epitelial de revestimento muito fina e deixa ver
por transparncia o tecido conjuntivo avermelhado que est abaixo, mas
proporo que o tecido conjuntivo vai se tornando mais denso com o passar
do tempo, o epitlio de revestimento vai se tornando mais espesso.

O processo, tal como foi descrito para a pele, basicamente o mesmo
para qualquer outra circunstncia. Quanto menor a perda de substncia, ou,
dito de outra maneira, quanto mais prximas estiverem as bordas da ferida,
mais rpido e simples ser o reparo.
Nas feridas cirrgicas, o ideal aproximar bastante as bordas com o
auxlio de suturas, fazendo a aposio das mesmas quase sem deixar soluo
de continuidade. Quando isto acontece, o reparo se faz com um mnimo de
produo de tecido conjuntivo, praticamente sem deixar cicatriz. Diz-se ento
que houve uma cicatrizao por primeira inteno.
Em contrapartida, quando o reparo se faz com produo mais evidente
de tecido de granulao, usa-se o termo cicatrizao por segunda inteno.

146
Nestes casos, a cicatrizao pode deixar cicatrizes maiores devido maior perda de
tecido.

CICATRIZAO POR PRIMEIRA INTENO - o exemplo de uma
ferida limpa, uma inciso limpa, em que as bordas esto aproximadas, onde existe
pouca perda de tecido e existe pouco ou nenhum exsudato. A fase inflamatria
mnima e normalmente a caracterstica externa tem a aparncia de uma ferida
rosa. Na fase proliferativa, temos uma produo de fibroblasto, mas necessria
pouca epitelizao. Na fase de maturao teremos uma fase de fortalecimento e
encolhimento da ferida, com baixa reparao e regenerao. Exemplo: uma cicatriz
cirrgica sem complicao.

147

Cicatrizao por primeira inteno numa ferida fechada, no infectada, como uma ferida cirrgica
incisional. As margens esto prximas e o processo de cicatrizao evolui diretamente produo de
uma cicatriz. Fonte: http://www.forp.usp.br/restauradora/laser/Luciana/fibroblasto.html

CICATRIZAO POR SEGUNDA INTENO - aquela que ocorre
quando a ferida permanece aberta, onde existe uma perda significante de tecido e
onde as fases de cicatrizao so bastante marcadas, com a resposta inflamatria
bastante evidente. H uma maior necessidade de tecido de granulao, com
epitelizao visvel e necessidade de um grande processo de contrao da ferida.
A reparao tecidual pode ser retardada em duas circunstncias: se a ferida
for contaminada ou se a ferida for aberta.

148

Quadro de uma cicatrizao por segunda inteno. Acima: cicatrizao por segunda
inteno numa ferida aberta no infectada. A fenda primeiramente preenchida por tecido de
granulao, o qual se contrai e torna-se uma cicatriz. Abaixo: cicatrizao por segunda inteno em
uma ferida infectada (as setas vermelhas representam as bactrias). A ferida preenchida com tecido
de granulao, o qual produz pus at as bactrias serem eliminadas. Depois disso o tecido de
granulao contrai e produz uma cicatriz.
Fonte: http://www.forp.usp.br/restauradora/laser/Luciana/fibroblasto.html

149
Na superfcie exposta de uma ferida infectada, ocorrem ondas de neutrfilos.
Mesmo se a ferida estiver suturada, as superfcies justapostas no podem se aderir
umas s outras, devido ao fato de elas estarem separadas por pus. Eventualmente,
as duas superfcies so cobertas por uma camada de tecido de granulao similar
membrana piognica de um abscesso, produzindo pus. De fato, uma ferida infectada
comporta-se muito mais como um abscesso bem delimitado. A reparao no pode
comear at que a infeco tenha sido superada; naquele ponto da ferida,
preenchido parcialmente por tecido de granulao, tornar-se- uma ferida aberta.
Dessa forma o processo de cura dessa ferida evoluir de maneira especial.

Dermatite grave infectada. Fonte: http://www.sbcp.org.br/revista/nbr253/P249_252.htm

A reparao de uma ferida aberta, cirrgica (excisional) ou acidental,
apresenta um problema especial devido sua perda de substncia, que de alguma
forma deve ser preenchida. O organismo capaz de sintetizar algum preenchimento,
como o tecido de granulao, porm tem um mecanismo coadjuvante mais rpido.
Aps um perodo que varia entre cinco e nove dias, as margens da ferida movem-se
uma contra a outra, como se houvesse uma fora invisvel de trao. Este fenmeno
conhecido por "contrao da ferida". Embora presente em qualquer cicatrizao, a

150
maior quantidade de tecido de granulao far com que o fenmeno ocorra de
maneira quantitativamente mais exuberante.
Essa contrao de feridas abertas feita por pelo menos dois mecanismos
distintos. Durante os primeiros dias, numa ferida aberta no coberta com um curativo
mido, a crosta que contrai. A crosta consiste principalmente de fibrina seca.
Quando ela resseca, ela se contrai, e estando firmemente ancorada no tecido de
baixo, ela pode reduzir a superfcie de uma ferida pequena aberta.
Outro mecanismo de contrao comea a acontecer aps cerca de uma
semana, um estiro mecnico muito forte. Isso ocorre porque as feridas, abertas
ou no, contm clulas capazes de contrair-se. Essas clulas so conhecidas por
miofibroblastos.
RESUMO DAS PRINCIPAIS CITOCINAS ENVOLVIDAS NA CICATRIZAO:

CITOCINA
CLULA
PRODUTORA
AES
PDGF fator de
crescimento derivado de
plaquetas
Plaquetas, macrfagos
e clulas epiteliais
Regulao da fase inflamatria
da sntese de matriz
extracelular
TGF-B fator de
crescimento beta de
transformao
Plaquetas, linfcitos,
macrfagos, e clulas
endoteliais, fibroblastos
e clulas musculares
lisas.
Presente em todas as fases.
Estimula a sntese de colgeno
e matriz extracelular,
proliferao de fibroblastos e
clulas endoteliais
FGF fator de crescimento
de fibroblastos
Macrfagos e clulas
endoteliais
Induzem a angiognese
EGF fator de crescimento
da epiderme
Queratincitos
Estimula migrao, proliferao
e diferenciao de
queratincitos e fibroblastos
KGF fator de crescimento
de queratincitos
Fibroblastos
Estimula migrao, proliferao
e diferenciao de

151
queratincitos
IGF-1 fator de
crescimento insulina
Vrios tipos celulares
Induzem a sntese de colgeno
e matriz extracelular, alm de
facilitar a proliferao de
fibroblastos

1.4. Fatores que interferem no processo de reparao
I. FATORES GERAIS
O fator mais importante o estado nutricional do indivduo. Seja na
defesa contra as infeces, seja diante da necessidade de produzir um novo
tecido, h um metabolismo em emergncia que necessita do aporte de
nutrientes. As protenas so essenciais para a sntese das enzimas, do
colgeno, dos anticorpos, dos hormnios, enfim, das clulas e dos tecidos.
H tambm alguns elementos mais simples, como o cido ascrbico
(vitamina C), que tm influncia na reticulao e, conseqentemente, no
fortalecimento do colgeno. A deficincia da vitamina C (escorbuto) se
acompanha decicatrizao defeituosa e da formao de colgeno muito frgil,
sem fora tnsil. Tambm o zinco, um co-fator para muitas enzimas, parece ter
influncia na cicatrizao.
A influncia do sistema imune bvia. Dados recentes apontam que o
estresse pode influenciar negativamente a cicatrizao dos ferimentos e que
isto se deve baixa produo da IL-2 nos indivduos sob presso psicolgica.
A importncia no fator idade pode ser sugerida pela observao da rapidez
com que os processos de reparo ocorrem nas crianas e nos adultos jovens
em comparao com os indivduos mais velhos.
Das doenas sistmicas, o diabetes constitui um problema para o
processo de cicatrizao, sobretudo pela tendncia do diabtico em sofrer
infeces. provvel que outros fatores, como a presena de microangiopatia,
contribuam para m cicatrizao das feridas nos diabticos. tambm
provvel que o excesso de glicose nos tecidos seja suficiente para perturbar o
fino ajuste dos fatores que operam na cicatrizao.

152

II. FATORES LOCAIS
Dos fatores locais, interferem a tcnica cirrgica, a formao de hematomas,
infeco, reao de corpo estranho, uso de drogas tpicas, ressecamento durante a
cicatrizao. Esses fatores devem ser de conhecimento do profissional e merecem
ateno especial.
Por exemplo, nas cirurgias dermatolgicas, que na maioria das vezes so
eletivas, trs so os fatores que devem ser destacados:
1- Tcnica cirrgica: devem-se respeitar as unidades cosmticas e linhas
de fora; deve-se respeitar o manuseio delicado evitando pinamento das bordas;
deve-se evitar o uso excessivo e, muitas vezes, desnecessrio de eletrocautrio;
deve ser utilizado material apropriado e de boa qualidade; suturas subcutneas para
diminuio do espao morto. Quanto sutura da pele: promover uma aproximao
natural das bordas, sem demasiado aperto, evitando isquemia, necrose e infeco
da cicatriz.
2- Uso de drogas sistmicas e principalmente tpicas. Drogas
sistmicas: especial cuidado com pacientes em uso de anticoagulantes,
antiagregantes plaquetrios, corticosterides, antineoplsicos, isotretinona. Alm
dos frmacos, a nicotina deve ser considerada e melhores resultados so
conseguidos com a abstinncia do cigarro durante 10 dias, pelo menos, antes da
cirurgia e trs semanas aps. Drogas tpicas, como o uso desnecessrio de
associaes de antibiticos, corticides e antifngicos: vrios agentes tpicos
atrapalham a migrao epidrmica, se comparada ao no-tratamento: acetonido de
triancinolona 0,1% diminui 34% a taxa relativa de cura; nitrofurazona diminui 30%. J
o perxido de benzola e coberturas com permeabilidade seletiva melhoram em
14%, a sulfadiazina de prata e pomada neosporina, em 28%.
3- Ressecamento das feridas. Popularmente h a crena de que "ferida
seca cura mais rpido". Estudos demonstram que as feridas abertas formam crosta
e epitelizam mais lentamente. Inmeros curativos so ento utilizados para produzir
umidade local, melhorando de 35% a 45% a taxa de reepitelizao de feridas
profundas.

153
Quanto aos fatores locais, devemos considerar que:
a) a crosta que cobre o ferimento tem papel protetor e no deve ser
intempestivamente removida;
b) tudo que prolongue o processo inflamatrio deve ser evitado:
infeces, presena de corpos estranhos no ferimento, como fragmentos
sseos, restos de fios de sutura, restos de tecidos desvitalizados;
c) a mobilizao, pelo tipo de trauma que pode provocar, ou outro tipo qualquer
de trauma pode causar ruptura dos delicados capilares do tecido de
granulao, provocando hemorragia. A hemcia extravasada pode ser
considerada como um tipo de corpo estranho. Os tecidos desvitalizados por
queimaduras, irradiao etc., presentes nas bordas de um ferimento, tm
vasos sanguneos comprometidos. Muitas vezes o cirurgio tem de remover
tais tecidos para fazer a aproximao de bordas melhor vascularizadas para
uma cicatrizao mais eficiente.
H, evidentemente, particularidades na cicatrizao que se processa
nos diversos rgos e tecidos, como no tecido sseo, no tecido nervoso, no
fgado, no rim etc. Todavia, o processo bsico o mesmo.

154
1.5. Reparo dos tecidos especializados
I. Reparo do Tecido Pulmonar
TECIDO DE CLULAS
LBEIS OU ESTVEIS
Pulmo normal
Leso
tecidual
Necrose
Inflamao aguda
com ME intacta
ME lesada

O reparo dos alvolos pulmonares ir ocorrer de acordo com a proliferao
dos pneumcitos. Pode haver dois tipos de leses pulmonares: uma leso com
necrose e inflamao aguda, mantendo a matriz extracelular intacta e uma leso
com necrose e inflamao aguda com destruio da camada basal e destruio da
matriz extracelular.
No primeiro caso, como no h o envolvimento do estroma, a reparao se
procede com a regenerao tecidual, caracterizada pela proliferao dos
pneumcitos e reestruturao morfofuncional do pulmo. Isso possvel uma vez
que as clulas de revestimento dos alvolos pulmonares so clulas lbeis, com
capacidade regenerativa.

155
.
Inflamao
aguda com ME
intacta
Pulmo
normal
Regenerao

Entretanto, no segundo caso, o estroma tambm envolvido na leso. Por
isso, a reparao tecidual vai ocorrer atravs da cicatrizao. Haver a proliferao
dos fibroblastos e deposio de colgeno, culminando para a fibrose intersticial dos
alvolos pulmonares. Neste caso, h perda da morfologia e funo normal do rgo.

156
ME lesada
Fibrose
intersticial
Fibrose

II. Reparo do tecido cardaco
O processo de reparo do tecido cardaco ocorre sempre atravs da
cicatrizao, ou seja, por meio da substituio das clulas musculares cardacas por
tecido conjuntivo fibroso. Esse processo ocorre porque as clulas cardacas so
clulas permanentes, apresentando alta diferenciao e especializao e pouca
capacidade regenerativa.

157
TECIDO DE
CLULAS
PERMANENTES
Corao normal
Leso
tecidual
Necrose Inflamao
aguda

Inflamao
aguda
Cicatriz
miocrdica
Fibrose

158
INFARTO DO MIOCRDIO

159
III. Reparo do tecido sseo
O osso um tecido conjuntivo especializado, composto por fases minerais e
orgnicas, perfeitamente organizado para desempenhar suas funes. Ele
formado por uma combinao de osso compacto denso e osso esponjoso
(trabecular). O osso compacto contm, em mdia, cerca de 30% de matriz orgnica
e 70% de sais. Contudo, o osso recm-formado pode conter uma porcentagem
consideravelmente maior de matriz em relao aos sais.
O tecido sseo distinguido dos outros tecidos pela presena de fosfato e
clcio mineral ao longo das fibras colgenas, como a hidroxiapatita
[CaB
10
B(POB
4
B)B
6
BOHB
2
B], que incorpora em sua estrutura outros ons e sais, sendo o
principal componente mineral constituinte do osso e o elemento essencial
responsvel pela funo de apoio mecnico.
Devido sua dinmica, o tecido sseo est constantemente sofrendo
remodelao, um processo complexo que envolve a reabsoro do osso numa
superfcie em particular, seguida por uma fase de formao ssea. Em adultos
normais, h um equilbrio entre a quantidade de osso reabsorvido pelos
osteoclastos e a quantidade de osso formado pelos osteoblastos
No osso, clulas distintas so principalmente responsveis pela formao,
reabsoro e manuteno da osteoarquitetura. Os osteoblastos, provenientes das
clulas osteoprogenitoras, so responsveis pela sntese dos componentes
orgnicos da matriz ssea. Localizam-se na superfcie do osso apresentando-se
como uma lmina de clulas cubides a colunares.
Os osteoblastos aprisionados em lacunas da matriz ssea so conhecidos
por ostecitos, sendo consideradas clulas maduras responsveis pela manuteno
do tecido sseo e apresentam baixa atividade metablica, poucas organelas de
sntese, ncleo achatado e morfologia obedecendo forma da lacuna ssea. A
reabsoro do osso feita por grandes clulas multinucleadas chamadas de
osteoclastos. O precursor destes origina-se da medula ssea, sendo denominado
de clula progenitora granulcito-macrfago.

160

Remodelao e reparo
Remodelao
Formao de tecido sseo (osteoblasto), associada
reabsoro parcial de tecido jformado (osteoclasto)
Reparo
Reestruturao da matriz ssea aps fratura
Cogulo removido por macrfagos; proliferao de
endsteoe peristeo; formao de cartilagem dando
lugar ossificaes tanto endocondral quanto
intramembranosa; formao do calo sseo (imaturo),
que posteriormente substitudo por osso lamelar

http://www.icb.ufmg.br/mor/biocelch/material_fto_greg/osseo.ppt#280,10,Slide 10

161
Na linha da fratura, originalmente preenchida por sangue e fibrina, forma-se
aps poucas semanas o tecido de granulao, constitudo por capilares
neoformados, fibroblastos e clulas mesenquimais imaturas e multipotenciais. Estas
tm capacidade para diferenciar-se em condroblastos, que, depositando matriz
cartilaginosa, originaro o calo cartilaginoso, ou em osteoblastos, que depositam
matriz ssea, originando diretamente osso neoformado (portanto, ossificao
membranosa). O conjunto dos dois tecidos forma o calo provisrio da fratura. A
parte cartilaginosa do calo origina tambm tecido sseo por ossificao encondral.

http://www.icb.ufmg.br/mor/biocelch/material_fto_greg/osseo.ppt#280,10,Slide 10

Na primeira fase da ossificao membranosa, as clulas imaturas do tecido
de granulao se diferenciam em osteoblastos e passam a sintetizar matriz ssea,
que consiste de fibras colgenas e proteoglicanas de constituio qumica adequada

162
a receber sais de clcio. As fibras colgenas se dispem em feixes orientados em
vrias direes. Com a mineralizao, passam a formar o osso imaturo.

http://anatpat.unicamp.br/lamosso3.html

Numa segunda fase, o osso imaturo ser aparado por osteoclastos, e novas
etapas de ossificao vo se seguir atravs de osteoblastos dispostos em uma
camada na superfcie da nova trabcula ssea. Aps vrios ciclos de deposio e
remoo chega-se ao calo sseo definitivo, que ser constitudo por osso lamelar
ou maduro.
Os osteoblastos depositam matriz ssea na superfcie da nova trabcula.
Tm ncleo volumoso e nuclolo evidente, demonstrando ativa sntese protica. O
citoplasma tende a acidfilo devido riqueza em filamentos intermedirios. medida
que sintetizam matriz so envolvidos por ela e incorporados trabcula, passando a

163
chamar-se ostecitos, que so menores, tm ncleo mais compacto que o dos
osteoblastos, e ficam alojados em pequenas cavidades no seio da matriz ssea.


Os osteoclastos continuamente aparam e desbastam as trabculas
neoformadas. Sua ao faz contraponto com a dos osteoblastos, permitindo a
moldagem das novas trabculas segundo as linhas de fora. Os osteoclastos so
atrados por mediadores qumicos sintetizados pelos prprios osteoblastos. Assim,
quando aumenta a quantidade de osteoblastos aumentam tambm os osteoclastos.

164


Na ossificao endocondral observada em uma fratura, tecido cartilaginoso
substitudo por tecido sseo imaturo. O processo semelhante ao observado na
placa epifisria durante o crescimento de ossos longos. Porm, nesta ltima, as
clulas cartilaginosas esto orientadas em colunas. No calo cartilaginoso de uma
fratura as clulas esto desordenadas.


165
No incio da ossificao endocondral h deposio de clcio na matriz
cartilaginosa. Isto prejudica a nutrio dos condrcitos, que degeneram. Seus
ncleos ficam picnticos, e sofrem carilise. A matriz cartilaginosa parcialmente
calcificada e restos necrticos de condrcitos so removidos por osteoclastos.


166

BIBLIOGRAFIA CONSULTADA

ANDRADE, E. D. Teraputica Medicamentosa em Odontologia. So Paulo: Artes
Mdicas, 2002.
BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo: Patologia Geral. Rio de J aneiro: Guanabara
Koogan, 2004.
FARIA, J . L. Patologia geral: fundamentos das doenas, com aplicaes
clnicas. Rio de J aneiro: Guanabara Koogan, 2003.
MONTENEGRO, M. R.; FRANCO, M. Patologia: processos gerais. So Paulo:
Atheneu, 2004.
WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia clnica para dentistas.
Rio de J aneiro: Guanabara Koogan, 1995.

------------------------------FIM DO MDULO V-------------------------------------

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