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Abstract:

AKT is a central signaling molecule in regulating cell survival, proliferation, tumor growth and
angiogenesis. Upstream components of AKT signaling pathway such as PI3K, PTE, and !as
are commonly mutated in many human cancers. !ecently it is found that AKT plays an important
role in regulating normal vasculari"ation and pathological angiogenesis. Angiogenesis is re#uired
for tumor growth and metastasis when tumor reaches more than $ mm in diameter. This review
focuses on the role and potential mechanism of AKT signaling in regulating angiogenesis. !ecent
studies have shown that AKT activation is necessary and sufficient to regulate %E&' and (I')$
e*pression in human cancer cells. %E&' and (I')$ are potent inducers of angiogenesis. It was
found that AKT activation induces %E&' and (I')$ e*pression through its two downstream
molecules (+,- and p./01K$. 2n the other hand, AKT transmits the upstream signals from
growth factors, cyto3ines, heavy metals, and oncogenes for regulating %E&' and (I')$
e*pression in human cancer cells. AKT activation and %E&' e*pression can 4e inhi4ited 4y
different natural compounds used for cancer prevention. Thus, inhi4ition of AKT and its
downstream targets offers a new approach for targeting angiogenesis, which could 4e important
for the development of new cancer therapeutics in the future
II. REMODELADO VASCULAR Y ANGIOGNESIS EN EL SISTEMA
CIRCULATORIO
Participacin de la va de sealizacin
fosfatidilinositol 3 quinasa/Akt/sintasa endotelial del xido ntrico en procesos de
angiognesis y remodelado vascular
M. Morales Ruiz
5a4oratorio (ormonal. (ospital 6l7nic Universitari. Universidad de 8arcelona. 8arcelona.
INTRODUCCIN
El t9rmino angiog9nesis englo4a un con:unto de mecanismos 4iol;gicos dirigidos a la formaci;n
de nuevos vasos sangu7neos a partir de vasos pree*istentes. E*iste una serie de etapas
secuenciales #ue dirigen este proceso< li4eraci;n de proteasas sinteti"adas en el endotelio,
degradaci;n de la mem4rana 4asal #ue rodea el vaso e*istente, migraci;n de c9lulas
endoteliales, proliferaci;n endotelial, morfog9nesis, inhi4ici;n de apoptosis, generaci;n de nueva
mem4rana 4asal, miog9nesis vascular y, por =ltimo, remodelado vascular #ue dar> lugar a un
sistema vascular maduro$)-. 5a angiog9nesis interviene en los procesos fisiol;gicos de
reproducci;n y reparaci;n tisular. 0in em4argo, el desarrollo de la angiog9nesis tam4i9n puede
acarrear diversas complicaciones patol;gicas, como por e:emplo, artrosis, neovasculari"aci;n
ocular, psoriasis, hemangiomas, etc. 'inalmente, es 4ien conocido #ue el crecimiento tumoral y
metast>tico son angiog9nesis)dependiente3. 5os recientes descu4rimientos so4re la influencia de
factores de crecimiento en el desarrollo y maduraci;n de la vasculatura han propiciado la
4=s#ueda de nuevas terapias pro o anti)angiog9nicas 4asadas en la administraci;n de factores
de crecimiento, o 4ien, de inhi4idores angiog9nicos. Aun#ue estas estrategias son prometedoras,
es necesario un mayor y m>s profundo conocimiento de las 4ases moleculares #ue regulan y
dirigen las diferentes etapas #ue englo4a la angiog9nesis, as7 como la caracteri"aci;n de las
v7as de se?ali"aci;n #ue dirigen este fen;meno. Por lo tanto, el o4:etivo de esta revisi;n es
resumir los =ltimos avances pu4licados so4re la participaci;n de la v7a de transducci;n de se?al
PI3) #uinasa@A3t@e20, en los procesos pro)angiog9nicos de citoprotecci;n, migraci;n celular y
remodelado vascular.
REGULACIN DE LOS PROCESOS ANGIOGNICOS A TRAVS DE LOS ENZIMAS
OSATIDILINOSITOL!"!#UINASA $PI"!#UINASA%& A'T Y SINTASA ENDOTELIAL
DEL (IDO N)TRICO $eNOS%
,uchas rutas de transducci;n de se?ales convergen o regulan el en"ima PI3)#uinasa. +iferentes
est7mulos Ap.e:< la activaci;n de receptores del tipo tirosina #uinasa, la activaci;n de receptores
con siete dominios transmem4ranales acoplados a prote7nas & y la activaci;n de la prote7na
!asB pueden reclutar en mem4rana y activar a PI3)#uinasa. Una ve" activo, este en"ima catali"a
la fosforilaci;n en la posici;n 3C)2( de los anillos porfir7nicos de fosfatidilinositoles APIB
espec7ficos, dando como productos de esta reacci;n fosfatidilinositol 3,D,)4isfosfato y
fosfatidilinositol 3,D,E)trifosfato. Estos l7pidos son potentes efectores reconocidos por prote7nas
#ue contienen dominios P( Apleckstrin omology domainsB, como es el caso del en"ima
serina@treonina #uinasa PK8@A3tD. El dominio P( de A3t recluta a este en"ima en la mem4rana
mediante el reconocimiento de l7pidos inositoles generados por la activaci;n de PI3)#uinasa.
Este cam4io de locali"aci;n celular, permite #ue A3t sea fosforilado por en"imas de la familia
P+Ks Apospoinositide!dependent kinasesB en Tre)3/F y 0er)D.3, activando de esta manera su
actividad catal7tica. El en"ima A3t activado fosforila los amino>cidos serina o treonina de multitud
de prote7nas #ue poseen la secuencia aminoac7dica consenso !*!**0@T en su estructura
primariaG generando se?ales de citoprotecci;nE. Estudios recientes han demostrado #ue A3t
fosforila a la e20 en su residuo serina $$.H Aen la secuencia 4ovina o serina $$.. en la
secuencia humanaB, resultando en la activaci;n de e201).. Este en"ima catali"a la conversi;n
de 5)arginina y 2- en citrulina y ;*ido n7trico, mayoritariamente. El ;*ido n7trico A2B es uno de
los reguladores m>s importantes del tono vascular #ue act=a, adem>s, como mediador 4iol;gico
en numerosas funciones fisiol;gicas, entre las #ue se encuentra la inducci;n de la angiog9nesis.
Estos halla"gos, :unto con art7culos #ue demuestran #ue la activaci;n de A3t es necesaria en los
procesos de angiog9nesis inducidos por %E&' Avascular endotelial gro"t factorBF, indican #ue
la v7a A3t@e20 es un componente necesario en la formaci;n de nuevos vasos sangu7neos.
Ci*o+ro*e,,i-.
En c9lulas endoteliales vasculares el 4alance entre las se?ales de citoprotecci;n y de apoptosis
contri4uye a procesos fisiol;gicos y fisiopatol;gicos como angiog9nesis, homeostasis vascular y
enfermedades is#u9micas. Uno de los en"imas #ue controla un mayor n=mero de elementos
englo4ados dentro de la comple:a ma#uinaria apopt;tica es A3t. Esta prote7na inhi4e la
apoptosis a trav9s de su interacci;n con 8ad, caspasa H, factores de transcripci;n
pertenecientes a la familia 'or3head y reguladores de '38 Anuclear factor!kappa#B
pertenecientes a la familia IKK A$kappa# kinaseB, cada uno de los cuales desempe?a una funci;n
cr7tica en el control de muerte celularE. !ecientemente se ha descrito otra nueva funci;n
antiapopt;tica de A3t a trav9s de la regulaci;n negativa de la prote7na p3F ,APK A p3% mitogen!
activated protein kinaseB, la cual es un importante modulador del programa proapopt;tico en
las c9lulas endoteliales. A3t e:erce su actividad inhi4itoria so4re p3F fosforilando e inhi4iendo la
prote7na ,EKK3 A&AP'/()' kinase kinase 3B, un activador del en"ima p3FH. El 2 es otro
regulador importante de apoptosis. Aun#ue son 4ien conocidas las propiedades proapopt;ticas
de esta sustancia, e*iste un gran n=mero de evidencias #ue indican #ue 4a:as concentraciones
de 2, similares a las producidas en el endotelio en condiciones fisiol;gicas, act=an como
est7mulo citoprotector interfiriendo con v7as de transducci;n de se?al #ue controlan los procesos
de apoptosis$/. +e todas las funciones citoprotectoras del 2, #ui"> la m>s relevante sea la
inhi4ici;n e:ercida so4re caspasa)3 mediante 0)nitrosilaci;n de su residuo ciste7na)$13$$.
Estos datos indican #ue la activaci;n de la v7a PI3) #uinasa@A3t@e20 mediada por agentes
angiog9nicos como %E&' es un componente de citoprotecci;n necesario en el mantenimiento
de nuevas estructuras vasculares.
Mi/ra,i-. ,elular
5a #uimiota*is es un fen;meno comple:o estimulado por ligandos e*tracelulares #ue act=an
so4re receptores espec7ficos Ap.e:< receptores acoplados a prote7na & o receptores tirosina
#uinasaB. Algunos de los mecanismos implicados en este fen;meno son, la reorgani"aci;n
cortical de actina en el e*tremo dirigido hacia el gradiente #uimiot>ctico, polari"aci;n
en la locali"aci;n de mol9culas de se?ali"aci;n, polimeri"aci;n y despolimeri"aci;n de filamentos
de actina y ciclos de adhesi;n y desuni;n de la matri" e*tracelular$-)$3. 5a migraci;n de c9lulas
endoteliales vasculares es un proceso cr7tico en angiog9nesis, mediante el #ue nuevos vasos
crecen en condiciones fisiol;gicas y fisiopatol;gicas. Este proceso est> controlado por
numerosos factores angiog9nicos, como 2$D)$E, %E&'$1, 4'&' A*asic fi*ro*last gro"t factorB$.
y l7pidos 4ioactivos como 0PP Aspingosine!+!pospateB $F. !ecientemente se han definido
algunos de los mecanismos moleculares por los cuales la v7a PI3) #uinasa@A3t@e20 regula la
migraci;n celular inducida por %E&' y 0PP. %E&' es un factor de crecimiento angiog9nico #ue
act=a a trav9s de la uni;n a receptores espec7ficos de mem4rana del tipo tirosina #uinasa,
causando la activaci;n de varias v7as de se?ali"aci;n$H, incluyendo PI3)#uinasa@A3t y la
consiguiente inducci;n de e201).. 5a activaci;n de c9lulas endoteliales con %E&' estimula la
reorgani"aci;n de los filamentos de actina #ue dan lugar a estructuras especiali"adas, como por
e:emplo, fi4ras de estr9s y lamelipodios, necesarias durante el proceso de #uimiota*is.
Evidencias directas o4tenidas por ,orales)!ui" y cols.-/, mostraron #ue c9lulas endoteliales
transducidas con un mutante dominante negativo de A3t no respondieron al est7mulo
#uimiot>ctico inducido por %E&'. Adem>s, la acci;n e:ercida por %E&' so4re la reorgani"aci;n
de los filamentos de actina fue completamente inhi4ida en las mismas condiciones
e*perimentales. Adicionalmente, la supresi;n en la s7ntesis de 2 en respuesta a la estimulaci;n
con %E&' a4oli; las propiedades #uimiot>cticas de este factor de crecimiento. Aun#ue en el
conte*to de migraci;n celular los efectos de 2 no est>n 4ien caracteri"ados, esta sustancia
podr7a favorecer el fen;meno de #uimiota*is influenciando el estado de fosforilaci;n del
en"ima 'AK Afocal adesion kinaseB-$, cuya actividad est> relacionada con migraci;n celular.
5a v7a PI33@A3t@e20 tam4i9n participa en los efectos migratorios inducidos por 0PP. Este
l7pido, un producto del meta4olismo de esfingomielina, media su acci;n a trav9s de la interacci;n
con receptores de las familia E+& Aendotelial differentiation geneB acoplados a prote7na &.
+iferentes en"imas son activados en respuesta a 0PP, como por e:emplo E!K$@- y las prote7nas
monom9ricas &TPasas !ho y !ac relacionadas con la reorgani"aci;n de filamentos de actina--.
!ecientemente se ha descrito la activaci;n)&i dependiente de la v7a PI3)#uinasa@A3t@e20
mediada por 0PP a trav9s de su receptor E+&)$-3. Estos autores demostraron tam4i9n #ue la
regulaci;n negativa de la PI3)#uinasa inhi4i; la capacidad de 0PP de inducir #uimiota*is. En
relaci;n con esta o4servaci;n, estudios reali"ados por 5ee ,)I y cols.-D, demuestran #ue A3t
fosforila al receptor E+&)$ en su residuo treonina -31, posi4ilitando de esta manera la respuesta
#uimiot>ctica inducida por 0PP. Adem>s, la transactivaci;n de E+&)$ mediada por A3t no es
re#uerida para la transducci;n de se?al &i)dependiente pero si indispensa4le para la activaci;n
de la prote7na !ac, reorgani"aci;n cortical de actina e inducci;n de angiog9nesis in vitro e in
vivo. En resumen, estos tra4a:os muestran una nueva propiedad de la multifuncional prote7na
#uinasa)A3t #ue puede actuar como inductora de migraci;n celular en respuesta a %E&' y 0PP
y, por lo tanto, como reguladora de angiog9nesis.
NO 0 re1o2ela2o 3as,ular
5os procesos anteriormente mencionados Acitoprotecci;n y migraci;n celularB dependen
e*clusivamente de c9lulas endoteliales. El endotelio s;lo puede iniciar, pero no completar
angiog9nesis. Por lo tanto, se tiene #ue considerar la participaci;n de otros tipos celulares y
mecanismos #ue posi4iliten el desarrollo de una vasculatura funcional, como por e:emplo, el
remodelado vascular. 6am4ios cr;nicos en el flu:o sangu7neo causan alteraciones en la
ar#uitectura del vaso para normali"ar el estr9s de ci"allamiento e*perimentado por el
endotelio. +e esta manera, un incremento del flu:o sangu7neo est> asociado a un incremento en
el di>metro del lumen del vaso y, por el contrario, una disminuci;n del flu:o sangu7neo produce
una reducci;n en el di>metro de los vasos arteriales. El endotelio #ue rodea el lumen, es el
encargado de actuar como captador de estas fuer"as mec>nicas y de traducir estos eventos a
se?ales 4io#u7micas #ue regular>n el tono y la ar#uitectura vascular-E. Estudios con ratones
mutantes nulos confirman #ue uno de los principales efectores endoteliales #ue interviene
en el remodelado vascular es el 2. !ecientemente, !udic y cols.-1, desarrollaron un modelo
e*perimental de remodelado vascular en rat;n, en el #ue la ligadura de la arteria car;tida e*terna
i"#uierda durante dos semanas provoc; una reducci;n en el di>metro del lumen de la arteria
car;tida com=n. Una o4servaci;n interesante fue #ue la reducci;n en el di>metro del lumen, tras
la ligadura de la car;tida e*terna i"#uierda, no fue o4servada en ratones mutantes nulos para el
gen e20. Adem>s, la capa media de la arteria #ue reci4i; el est7mulo de remodelado vascular
present; hiperplasia, en concordancia con la propiedad ya descrita del 2 de actuar como un
agente inhi4idor de la proliferaci;n de c9lulas musculares lisas-.. Estos datos sugieren #ue un
defecto primario en la s7ntesis de 2 puede promover un remodelado anormal e inducir cam4ios
fisiopatol;gicos en la ar#uitectura arterial asociados a cuadros cl7nicos comple:os, como la
hipertensi;n arterial y la aterosclerosis.
CONCLUSIONES
En este art7culo solamente se ha revisado la implicaci;n de la v7a PI3)#uinasa@A3t@e20 en la
angiog9nesis, sin hacer referencia a la funci;n angiog9nica de otras v7as ya 4ien descritas.
En resumen, los factores %E&' y 0PP activan el en"ima A3t a trav9s de la acci;n de PI3)
#uinasa, cuya actividad es necesaria para inducir cam4ios en la organi"aci;n cortical de actina y
promover #uimiota*is en c9lulas endoteliales. Adem>s, la activaci;n de A3t se asocia a su ve"
con la activaci;n de e20 y el consiguiente aumento en la producci;n de 2. Esta inducci;n de
;*ido n7trico es necesaria en el mantenimiento de las propiedades #uimiot>cticas de %E&',
mientras #ue 0PP induce migraci;n celular de forma ;*ido n7trico)independiente. El 2, dem>s,
regula el tono y el remodelado vascular, permitiendo de esta manera el desarrollo de una
vasculatura funcional. En conclusi;n, los estudios anteriormente descritos sugieren un modelo de
acci;n de los en"imas, PI3)#uinasa, A3t y e20 en los mecanismos de desarrollo y
mantenimiento de una vasculatura madura. +urante los =ltimos a?os, los esfuer"os dirigidos
a caracteri"ar las 4ases moleculares de la angiog9nesis ha permitido el desarrollo de nuevas
estrategias terap9uticas. 0in em4argo, aun#ue los actuales conocimientos ya est>n siendo
utili"ando en estudios cl7nicos, es necesario una m>s completa caracteri"aci;n de estos
mecanismos reguladores para posi4ilitar el dise?o de estrategias m>s efectivas y seguras. En el
futuro, pro4a4lemente, estos esfuer"os permitir>n el uso generali"ado de la terapia angiog9nica.
4I4LIOGRA)A
$. 6armeliet P< ,echanisms of angiogenesis and arteriogenesis. ,at &ed 1< 3FH)3HE, -///.
-. !isau J< ,echanisms of angiogenesis. ,ature 3F1< 1.$)1.D, $HH..
3. 'ol3man I< Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. ,at &ed $< -.)3$, $HHE.
D. Jymann ,P, Pirola 5< 0tructure and function of phosphoinositide 3)3inases. #iocim #iopys Acta $D31< $-.)$E/,
$HHF.
E. +atta 0!, 8runet A, &reen4erg ,E< 6ellular survival< a play in three A3ts. -enes .ev $3< -H/E)-H-., $HHH.
1. +immeler 0, 'leming I, 'isslthaler 8 y cols.< Activation of nitric o*ide synthase in endothelial cells 4y A3t) dependent
phosphorylation. ,ature 3HH< 1/$)1/E, $HHH.
.. 'ulton +, &ratton IP, ,c6a4e TI y cols.< !egulation of endothelium) derived nitric o*ide production 4y the protein
3inase A3t. ,ature 3HH< EH.)1/$, $HHH.
F. Papapetropoulos A, &arc7a)6>rdena &, ,adr7 IA, 0essa J6< itric o*ide production contri4utes to the angiogenic
properties of vascular endothelial growth factor in human endothelial cells. / 0lin $nvest $//< 3$3$)3$3H, $HH..
H. &ratton IP, ,orales)!ui" ,, Kureishi K y cols.< A3t downregulation of p3F signaling provides a novel mechanism
of vascular endothelial growth factor)mediated cytoprotection in endothelial cells. / #iol 0em -.1< 3/3EH)
3/31E, -//$.
$/. ,annic3 I8, ,iao LM, 0tamler I0< itric o*ide inhi4its 'asinduced apoptosis. / #iol 0em -.-< -D$-E)-D$-F, $HH..
$$. !ossig 5, 'ichtlscherer 8, 8reitschopf K y cols.< itric o*ide inhi4its caspase)3 4y 0)nitrosation in vivo1 / #iol 0em
-.D<1F-3)1F-1, $HHH.
$-. 0chwar"4auer IE< 6ell migration< may the force 4e with you. 0urr #iol .< !-H-)!-HD, $HH..
$3. 0heet" ,P, 'elsenfeld +, &al4raith 6&, 6ho#uet +< 6ell migration as a five)step cycle. #iocem 2oc 2ymp 1E< -33)
-D3,$HHH.
$D. &oligors3y ,0, oiri E, Peresleni T, (u K< !ole of nitric o*ide in cell adhesion and locomotion. (xp ,eprol D< 3$D)
3-$, $HH1.
$E. Niche ,, ,or4idelli 5, ,asini E y cols.< itric o*ide mediates angiogenesis in vivo and endothelial cell growth and
migration in vitro promoted 4y su4stance P. / 0lin $nvest HD< -/31)-/DD, $HHD.
$1. Jalten4erger I, 6laesson)Jelsh 5, 0ieg4ahn A, 0hi4uya ,, (eldin 6(< +ifferent signal transduction properties of
K+! and 'lt$, two receptors for vascular endothelial growth factor. / #iol 0em -1H< -1HFF)-1HHE, $HHD.
$.. Tsu4oi !, 0ato K, !if3in +8< 6orrelation of cell migration, cell invasion, receptor num4er, proteinase production, and
4asic fi4ro4last growth factor levels in endothelial cells. / 0ell #iol $$/< E$$)E$., $HH/.
$F. Jang ', %an 8roc3lyn I!, (o4son IP y cols.< 0phingosine $) phosphate stimulates cell migration through a &AiB)
coupled cell surface receptor. Potential involvement in angiogenesis. / #iol 0em -.D< 3E3D3)3E3E/, $HHH.
$H. 'errara , (ouc3 K, Ia3eman 5, 5eung +J. ,olecular and 4iological properties of the vascular endothelial growth
factor family of proteins. (ndocr )ev $3< $F)3-, $HH-.
-/. ,orales)!ui" ,, 'ulton +, 0owa & y cols.< %ascular endothelial growth factor)stimulated actin reorgani"ation and
migration of endothelial cells is regulated via the serine@threonine 3inase A3t. 0irc )es F1< FH-)FH1, -///.
-$. &oligors3y ,0, A4edi (, oiri E y cols.< itric o*ide modulation of focal adhesions in endothelial cells. Am / Pysiol
-.1< 6$-.$)6$-F$, $HHH.
--. (la T, 5ee ,I, Ancellin y cols.< 0phingosine)$)phosphate signaling via the E+&)$ family of &)protein) coupled
receptors. Ann , 3 Acad 2ci H/E< $1)-D, -///.
-3. ,orales)!ui" ,, 5ee ,I, Nollner 0 y cols.< 0phingosine $) phosphate activates A3t, nitric o*ide production, and
chemota*is through a &i protein@phosphoinositide 3)3inase pathway in endothelial cells. / #iol 0em -.1< $H1.-)$H1..,
-//$.

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