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Interacciones Husped-Patgeno: Los atributos

de virulencia
1. Arturo Casadevall y
2. Liise-anne Pirofski
+Afiliaciones de los autores
1. Divisin de Enfermedades Infecciosas del Departamento de Medicina y Departamento de Microbiologa e
Inmunologa, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, Nueva York
1. Reimpresiones o correspondencia:. Dr. Arturo Casadevall, Departamento de Medicina, 1300 Morris Park Ave, Bronx, NY
10461 (casadeva @ aecom.yu.edu).
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Abstracto
Virulencia es uno de un nmero de posibles resultados de la interaccin husped-microbio. Como tal, la
virulencia microbiana depende de factores del husped, como se ejemplifica en la patogenicidad de los
microbios no virulentos en hospedadores inmunocomprometidos y la falta de patogenicidad de los
agentes patgenos virulentos en huspedes inmunes. Vistas de patgenos centrado de virulencia afirman
que los agentes patgenos se distinguen de los no patgenos por su expresin de factores de
virulencia. Aunque este concepto parece aplicarse a ciertos microbios que causan la enfermedad en
huspedes normales, no se aplica a la mayora de los microbios que causan enfermedades principalmente
en huspedes inmunocomprometidos. El estudio de la virulencia est lleno de la paradoja de que la
virulencia, a pesar de ser una caracterstica microbiana, slo se puede expresar en un husped
susceptible. Por lo tanto, la pregunta "Qu es un patgeno?" Plantea la pregunta, "Cul es el resultado
de la interaccin husped-microbio?" Proponemos que el dao anfitrin proporciona un denominador
comn que se traduce en los diferentes resultados de la interaccin husped-microbio.
Las palabras "virulencia" y "virulenta" deriva de la palabra latina
"virulentus", que significa "lleno de veneno" [ 1 , 2 ]. "Virulentus" deriva
de las palabras latinas "virus" ("veneno") y "lentus" ("plenitud") [ 2 ], y,
a su vez, el trmino "virus" se puede relacionar con la palabra snscrita
"Visham" que significa "veneno" [ 2 ]. La palabra "virulencia"
actualmente se utiliza para caracterizar la capacidad relativa de un
microbio para causar la enfermedad y se ha utilizado tradicionalmente
para describir una caracterstica microbiana [ 3 ]. Este uso es coherente
con el antiguo significado de la virulencia microbiana como una
caracterstica que implica una capacidad de entregar veneno y por lo
tanto para causar la enfermedad. Actualmente, este concepto se ha
ampliado a implicar que es la caracterstica de la virulencia que distingue
a los patgenos, que se cree que ser virulentos, de no patgenos, que se
cree que son avirulentas.
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El problema con la virulencia
La virulencia ha sido difcil de definir ya que los primeros das de la teora microbiana de la enfermedad
[ 3 ]. Hace medio siglo, Watson y Brandly [ 4] lleg a la conclusin de que "no hay uniformidad de
acuerdo entre los estudiosos de las enfermedades infecciosas en el significado de la palabra virulencia."
Esta situacin todava existe hoy, porque hay una gran confusin en cuanto a qu se entiende por
virulencia [ 3 , 5 , 6 ]. La confusin proviene del hecho de que la virulencia se considera que es una
propiedad microbiana, sin embargo, slo se expresa en un husped susceptible. Por lo tanto, en lugar de
ser una variable independiente, la virulencia es una variable dependiente que depende de la
disponibilidad de un husped del mismo y el contexto y la naturaleza de la interaccin husped-
microbio.
Esta paradoja tambin ha sido reconocido por otros, quienes sealaron que la virulencia es "una medida
de acogida centrado de un fenmeno que no es ni anfitrin ni parsito, pero el complejo parsito
husped" [ 6 ].El concepto de que la virulencia es una propiedad intrnseca de microbios que distingue
patgena de microbios no patgenos es difcil de aplicar en la cara de la creciente evidencia de que los
factores del husped son determinantes crticos de los resultados de las interacciones husped-
microbio. Por ejemplo, los llamados microbios virulentos son avirulentas en huspedes con la inmunidad
especfica, y los microbios que son por lo general causa la enfermedad no virulento en huspedes con
discapacidad.Por lo tanto, la virulencia no es una caracterstica microbiana separada, sino ms bien un
fenmeno complejo, dinmico y cambiante que incluye tanto husped y factores microbianos.
Por otra parte, las interacciones husped-microbio pueden ir desde la eliminacin de los microbios a la
muerte del husped que abarca los estados de latencia, la colonizacin y el comensalismo, que pueden
evolucionar para causar la enfermedad [ 7 ]. Por lo tanto, la opinin de que la virulencia es una sola
caracterstica es difcil de conciliar con el hecho de que la interaccin husped-microbio es continua y
est sujeto a un mayor cambio en la base de acogida, microbianos y los factores exgenos, como la
intervencin mdica.
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Los atributos clsicos de virulencia
El reconocimiento de que la virulencia es una caracterstica multifactica de ciertos microbios, pero no
de otros, condujo a los esfuerzos para definir sus atributos. Las definiciones anteriores de la virulencia se
basaron en las descripciones de las caractersticas microbianas, incluyendo su grado de patogenicidad; su
capacidad para superar las defensas del husped; la gravedad de la enfermedad que caus; el porcentaje
de muerte de una infeccin con indujo; su poder invasivo; su infectividad o el dao que induce; y su
capacidad de crecer y multiplicarse en un husped [ 3 ]. Por ejemplo, Kolmer [ 8 ] sugiri que la
virulencia surgi de 2 factores microbianos, la toxicidad y la agresividad (o poder invasivo), y Falk [ 9 ]
define la virulencia como la inversa de la resistencia.Sin embargo, la base de las definiciones de
virulencia mencionados anteriormente fue la presencia de ciertos atributos microbianas que parecen
haber sido observado sistemticamente.
. Toxicidad la opinin de que la virulencia depende de la elaboracin de sustancias venenosas de
microbios era comn en el siglo 20 [ 10 - 12 ].Kolmer [ 8 ] propuso que el trmino "toxicidad" aplicada
al tipo y la cantidad de veneno o toxina producida; propuso, adems, que los venenos solubles podan ser
liberados de un microbio o eran endgena dentro del cuerpo del propio microorganismo [ 8 ]. La
clasificacin de las toxinas bacterianas involucrado una consideracin de su inmunogenicidad y la
capacidad para producir antitoxinas, aunque se reconoci que los microbios que producen toxinas
podran matar a sus anfitriones rpidamente, presumiblemente antes de que el desarrollo de una
respuesta inmune. Karsner y Ecker [ 10 ] describen 4 tipos de toxinas bacterianas: ptomains, producidos
por la descomposicin; exotoxinas o toxinas verdaderos; endotoxinas que se desarrollaron despus de la
muerte de las bacterias; y protenas bacterianas venenosas. Ptomains consistan en pequeas molculas,
como methylamines, putrescina y cadavarin, que no provocan la inmunidad humoral [ 10 ]. Las
endotoxinas suscit respuestas de anticuerpos que podran aglutinar el microbio de origen, pero tales
respuestas fueron rara vez protectora [ 10 ]. Por el contrario, las toxinas verdaderas eran las sustancias
producidas por la "actividad vital de las bacterias" que provoc respuestas de antitoxina de proteccin
[ 10 ]. Esta terminologa refleja el hecho de que los primeros investigadores discernir que exotoxinas
representaron un atributo especial virulencia distinguible de las toxinas relacionadas con los medios o la
toxicidad que se produce despus de la inoculacin de bacterias muertas. Stewart [ 13 ] proporciona una
definicin ms amplia para el atributo de la toxicidad al definirlo como la capacidad de daar el tejido
del husped. Segn Stewart [ 13 ], la toxicidad inclua no slo el dao de las toxinas microbianas, pero
tambin daan a partir de productos txicos metablicos finales, la produccin de sustancias que
provocaban reacciones alrgicas, y la interferencia con la nutricin de las clulas husped.
La agresividad. La capacidad de un microorganismo para invadir, sobrevivir y multiplicarse en los
tejidos de un husped se considera que es el atributo de la agresividad [ 8 ]. Aunque la agresividad se
consider que era diferente de la toxicidad, los trminos 2 eran a menudo difciles de separar,
posiblemente debido a que algunas toxinas contribuyeron a la capacidad de los microbios para invadir,
sobrevivir y multiplicarse en el hospedador. Por ejemplo, se observ que el Staphylococcus
aureus yStreptococcus pyogenes hicieron toxinas llamados leukocidins que mataron a los leucocitos de
acogida, pero no eran txicos en el sentido de la toxina de la difteria, que fue visto para promover
directamente la invasin de tejidos [ 13 , 14 ]. Sin embargo, otros organismos dieron ejemplos claros de
que la agresividad y la toxicidad eran diferentes atributos. Streptococcus pneumoniae se considera
altamente agresivo y moderadamente txico, mientras que la bacteria que produce la toxinaClostridium
tetani y Corynebacterium diphtheriae fueron considerados como altamente txicos, pero slo un poco
agresivo [ 13 ]. Una cpsula microbiana se cree que contribuyen a la agresividad de un microorganismo,
porque permita la supervivencia en el husped mediante la promocin de la resistencia a la fagocitosis
[ 10 ]. Por el contrario, Stewart [ 13 ] agresividad definida como la capacidad de las bacterias para
multiplicarse en los tejidos, pero, curiosamente, seal que la replicacin por s sola no era suficiente
para causar la enfermedad a menos que el dao result. Presumiblemente, cualquier factor que
contribuy a la capacidad de un microbio para crecer en el tejido contribuira tambin a la agresividad.
La teora de las fianzas "aggressin" se basa en la observacin de que los exudados bacterianos contienen
sustancias txicas (para una revisin de los experimentos de Fianzas en Ingls, ver [ 11 ]). "Aggressins"
era un trmino usado para las sustancias producidas por microorganismos que tenan el poder para
inhibir o destruir la capacidad del husped para defenderse contra los microbios [ 10 ]. Aunque
"aggressins" de Fianzas se mostraron posteriormente que las endotoxinas [ 15 ], su teora "aggressin"
puede ser considerado como el antepasado intelectual de concepto actual de que los microbios patgenos
tienen factores de virulencia que median su patogenicidad. El atributo de invasividad no ha sido bien
definido [ 16 ] y que parece ser una formulacin ms reciente del trmino "agresividad", que se utiliz
en la literatura anterior. En una definicin, el trmino se refiere a la capacidad de un microbio para
replicarse en los tejidos del husped, el cual, a su vez, depende de la capacidad de los microbios para
resistir los mecanismos de defensa del husped [ 16 ]. En otra definicin, el trmino significaba la
capacidad de difundir de una puerta de entrada [ 17 ]. Por la dcada de 1920, estaba claro que no todos
los microbios patgenos producen toxinas, y se hicieron nuevos intentos para separar la virulencia de la
toxicidad. Para 1949, toxicidad, infectividad, comunicabilidad, y la invasin fueron cada uno considera
que los atributos de virulencia [ 4 ].
La replicacin y la transmisin. Contagio se ha considerado a ser tan importante como la replicacin de
ciertos microbios a persistir en sus anfitriones [ 18 ]. Este concepto llev a la incorporacin de la
infecciosidad y la capacidad de los microbios para reproducir y adaptar en sus anfitriones en la
definicin de la virulencia [ 15 ]. Aunque se ha afirmado que la virulencia refleja la seleccin de
caractersticas que han maximizado la aptitud microbiana a travs de la transmisin [ 19 ], existe cierta
controversia en cuanto a si in vivo el crecimiento microbiano en s es una condicin suficiente para la
virulencia. La relacin entre la virulencia microbiana y la transmisibilidad es compleja y actualmente sin
resolver para la mayora de los patgenos (revisado en [ 20 , 21 ]).Algunas autoridades han examinado el
papel de los microorganismos en el contagio a ser una pasiva, lo que sugiere que la comunicabilidad no
debe ser considerado como un atributo de la virulencia [ 16 ]. Por otro lado, estn los defensores de la
idea de que la modalidad de la misma-por ejemplo la transmisin de microbios, los sntomas de las
enfermedades que transmiten los microbios de un host a otro-son atributos de virulencia [ 4 , 22 ]. Sin
embargo, este punto de vista no puede aplicarse a todos los patgenos. Por ejemplo, el
hongoCryptococcus neoformans pueden causar meningoencefalitis que amenazan la vida, sin embargo,
no es contagiosa. Contagio es, presumiblemente, en funcin de la va de transmisin, la ubicacin del
proceso infeccioso, la capacidad del microorganismo para difundir de un host a otro, y el estado
inmunolgico del husped.
La capacidad de ciertos organismos de replicarse y mantenerse en protozoo, invertebrado, o vectores de
mamferos no humanos es consistente con el concepto de que la virulencia est vinculado al modo de
transmisin y puede ser mayor para los microbios que no requieren la aptitud de host para la transmisin
[ 23 ] . En esta categora, tambin se podra considerar el fenmeno de las alteraciones microbianas
mediada en la conducta del husped, condicin fsica, o ambas cosas, que facilitan la transmisin. Por
ejemplo, las ratas infectadas por Toxoplasma gondiipierden su miedo a los gatos, un evento que puede
conducir a una mayor depredacin y una mayor probabilidad de que el parsito entra en su husped
definitivo para completar su ciclo reproductivo [ 24 ]. En la misma lnea, un locus del gen Yersinia
pestis incrementa la alimentacin de su vector de pulgas, que, a su vez, puede promover la transmisin
del microorganismo [ 25 ]. Este ltimo fenmeno tambin se encuentra entre otros microbios que se
replican en los insectos vectores [ 26 ].
Para muchos microbios, se cree que la adherencia y fijacin. Adherencia a tejido del husped a ser
esencial para la virulencia, y las caractersticas microbianas que promueven la adherencia a las
superficies de la mucosa se considera que son atributos de virulencia [ 27 ]. Este atributo puede ser
particularmente importante para la virulencia de ciertas cepas bacterianas, tales como las cepas
enterotoxignicas de Escherichia coli [ 27 ]. Para algunos microorganismos, la virulencia ha sido
definida en trminos de la capacidad para regular la expresin de factores de adherencia [ 23 ]. Sin
embargo, el hecho de que muchos microbios comensales tambin se adhieren a las clulas husped, pero
no son virulentas pone de relieve que se requiere alguna forma de dao de acogida para la virulencia
microbiana [ 7 ].
La variacin antignica. Los microbios pueden adaptarse a evadir las presiones selectivas en el husped
fue ilustrado por variacin de fase de los tripanosomas y la aparicin de cepas bacterianas resistentes al
suero durante la infeccin [ 15 ]. Otros ejemplos incluyen la variacin en la expresin de protenas de la
superficie por la Neisseria spp. (Revisado en [28 ]) y la mutabilidad de los agentes virales, como los
retrovirus y virus de la hepatitis C [ 29 ]. La variacin antignica puede aumentar la aptitud microbiana
mediante la mejora de la capacidad de los microbios para evadir las defensas del husped y para
sobrevivir en un husped [ 23 ].
Reacciones inmunolgicas como manifestaciones de la virulencia. La capacidad de ciertos microbios
para provocar respuestas inmunes supresoras ha sido considerado como un atributo de la
virulencia.Hoeprich [ 17 ] caracteriza patgenos interacciones husped-microorganismo, en funcin de
su invasividad relativa, intoxicacin, y la hipersensibilidad y considerado hipersensibilidad a ser tan
importante para la virulencia como la toxicidad e invasividad. De acuerdo con este concepto, reacciones
de hipersensibilidad, tales como la ocurrencia de fenmenos Arthuslike, el desarrollo de vasculitis en las
personas convalecientes de infecciones por estreptococos, y la reaccin celular intenso y destruccin de
tejidos en la tuberculosis, estn propuestos para reflejar la virulencia de estos microorganismos [ 14 ].
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Los factores de virulencia como determinantes de patogenicidad
El concepto de factores de virulencia. Histricamente, la virulencia se ha definido con un enfoque en los
efectos inducidos por microbios sobre la aptitud de acogida [ 6 ]. Los defensores de este punto de vista
han atribuido la capacidad de un microbio que causa la enfermedad a la expresin de las caractersticas
particulares microbianos. Tales caractersticas, o factores de virulencia, se han definido clsicamente
como componentes de un patgeno que perjudica la virulencia cuando se suprime, pero no viabilidad
[ 3 ]. Atributos microbianos, como la cpsula de S. pneumoniae, las toxinas de C. diphtheriae y Vibrio
clera, y la protena M de Streptococcus del grupo A, son coherentes con esta definicin. Los factores de
virulencia pueden tener una mirada de roles funcionales, incluyendo la capacidad para facilitar la unin
microbiana, invasin, o ambos, as como la promocin del crecimiento de un microbio en un host a
travs de la evitacin de la deteccin de acogida, la inhibicin de la fagocitosis, y la regulacin de la
capacidad para la supervivencia intracelular. Los factores de virulencia pueden o no pueden mejorar
directamente el crecimiento microbiano en un husped. Por ejemplo, la virulencia de algunos microbios
con cpsulas de polisacrido est relacionada con su capacidad para evadir los mecanismos de defensa
del husped y para replicar en el tejido, que, a su vez, induce dao y causa la enfermedad, en gran parte
como un subproducto de la respuesta inflamatoria del husped a el crecimiento microbiano. Por el
contrario, para los microbios que segregan toxinas preformadas, la virulencia puede no estar relacionada
con facilitar el crecimiento o la replicacin pero, en cambio, a la capacidad de invasin o interferencia
con la defensa del husped debido a la accin de la secrecin de las toxinas no requiere el crecimiento
microbiano.
Factores de virulencia pueden funcionar en un todo o nada (requerido) o relativa (contributiva) de la
moda. Algunos factores de virulencia necesarios, tales como las toxinas o cpsulas de polisacridos
expresadas por microbios tales como S. pneumoniae y V. cholerae, confiere la patogenicidad y la
capacidad de causar la enfermedad y por lo tanto sirven para discriminar los patgenos de no
patgenos. En contraste, factores de virulencia contributivas, tales como las proteasas y fosfolipasas
de Candida albicans, modificar la magnitud y la extensin de la enfermedad. Sin embargo, no son
determinantes singulares de virulencia, debido a su influencia sobre la patogenicidad es una cuestin de
grado como cepas mutantes retienen la capacidad para causar la enfermedad [ 30 ]. Cutler [ 31 ] propone
que el fenotipo de virulencia deC. albicans requiere la expresin de mltiples genes (revisado en [ 32 ])
que en conferencia agregado el fenotipo de virulencia, aunque por separado, los genes son insuficientes
para determinar la virulencia.Aunque la distincin entre factores de virulencia necesarios y contributivos
es vlido para ciertas caractersticas microbianas, es menos clara en huspedes con defectos
inmunolgicos, ya que los microbios que carecen de factores de virulencia necesarios pueden ser
virulento en relacin con el deterioro inmunolgico. Por ejemplo, las cepas del hongoC. neoformans que
carecen de su factor de virulencia requerido, la cpsula de polisacrido [ 33 ], y son avirulento para los
ratones normales pueden causar meningoencefalitis similar a la causada por cepas encapsuladas en
ratones con deficiencia inmune severa [ 34 ]. Por lo tanto, el estado inmune del husped modifica la
expresin de factores de virulencia y su capacidad para conferir patogenicidad o de causar daos en el
contexto de una interaccin husped-microbio dado.
Identificacin de factores de virulencia. El concepto de que los factores de virulencia son caractersticas
microbianas que determinan la capacidad para la virulencia ha sealado la investigacin de la
patognesis microbiana hacia la identificacin de rasgos microbianos que median la virulencia. El
descubrimiento de las islas de patogenicidad en algunas bacterias patgenas [ 35 ] y la constatacin de
que la adquisicin de ciertos bacterifagos lisognicos confiere virulencia de la bacteria husped [ 36 ]
son ejemplos indiscutibles de los factores que son necesarios para la virulencia, o factores de
virulencia. La identificacin de los genes que controlan ciertas caractersticas microbianas y validar la
versin molecular de Koch postular [ 37 ] se ha visto facilitado por el desarrollo de herramientas
moleculares para buscar genes que pueden ser esenciales para la virulencia [ 38 ]. La bsqueda de la
base gentica molecular de la virulencia ha generado el desarrollo de la tecnologa para buscar varios
genes que pueden finalmente desentraar la regulacin de la virulencia en el nivel gentico [ 39 - 42 ].
Factores de virulencia microbianos pueden ser el blanco de las respuestas inmunitarias eficaces, como la
respuesta de anticuerpos [ 43 ], lo que subraya el hecho de que las influencias de la inmunidad de
acogida virulencia. Por ejemplo, la cpsula de S. pneumoniae, las toxinas de C.diphtheriae y V. clera, y
la protena M de Streptococcus del grupo A son factores de virulencia que provocan anticuerpos que
impiden que estos microbios de causar la enfermedad. Aunque no todas las vacunas o las respuestas
inmunes protectoras destinadas a factores de virulencia, sabiendo que el objetivo de las respuestas
protectoras pueden identificar las caractersticas microbianas asociadas a la virulencia. El uso exitoso de
factores de virulencia como antgenos de la vacuna es consistente con el principio de que las respuestas
inmunes eficaces pueden modificar y reducir, si no niega, la virulencia de ciertos microbios [ 44 ].
Limitaciones del concepto de factor de virulencia. El concepto de que la virulencia es conferida por
factores de virulencia se aplica mejor a los agentes patgenos que son de vida libre y capaz de causar
enfermedad en huspedes con inmunidad intacta. Sin embargo, la opinin de que la patogenicidad es
conferida por factores de virulencia es difcil de aplicar a muchos microbios cuya patogenicidad se limita
principalmente a pacientes inmunodeprimidos, como C. albicans [ 32 ] y Aspergillus
fumigatus [ 45 ]. Mycobacterium tuberculosis [ 46 ] y C. albicans [ 31 ] sirven como un recordatorio de
que los factores de virulencia clsicos no han sido identificadas para muchos patgenos. Para tener en
cuenta el hecho de que estos microbios son obviamente virulenta en algunos anfitriones pero no en otros,
se ha sugerido que los factores esenciales para la replicacin y la supervivencia microbianas en un
husped se incluyen como factores de virulencia [ 32 , 43 ], aunque esto es incompatible con la
definicin clsica de los factores de virulencia que excluyen componentes que son esenciales para el
crecimiento microbiano [ 3 ]. En este sentido, las protenas de choque trmico hongos necesarios para la
supervivencia a temperaturas de mamferos se han considerado los factores de virulencia de la infeccin
humana [ 32 ]. Por otra parte, la inclusin de caractersticas que permiten el crecimiento de una gran
cantidad como factores de virulencia permite la extensin de este concepto a muchos virus para el cual
los factores de virulencia son difciles de definir por la terminologa clsica, ya que el proceso de
replicacin en clulas husped est intrnsecamente relacionado con la patogenicidad.
Componentes expresado constitutivamente de microorganismos, tales como endotoxina y molculas que
se hace referencia como modulinas (por ejemplo, polisacridos de la pared celular y lpidos), pueden
contribuir al proceso patognico [ 47 ]. Aunque la extensin de la definicin de un factor de virulencia
de tales componentes microbianos es incompatible con el concepto de que factores de virulencia
distinguen patgena de microbios no patgenos (porque estn presentes en todos los microbios), estas
molculas han sido considerados como factores de virulencia por algunas autoridades [ 27 , 47 , 48 ]. Es
evidente que algunos de los componentes estructurales de los microorganismos producen daos en los
tejidos [ 49 ], posiblemente mediante la induccin de respuestas de citoquinas que daan la acogida
[ 47 ]. De ah la virulencia de algunos organismos est intrnsecamente ligada a la capacidad de los
elementos producidos constitutivamente daar los tejidos del husped, a menudo mediante la induccin
de una respuesta inflamatoria del husped (revisado en [ 47 ]). Por ejemplo, se ha sugerido
que A. fumigatus carece de factores de virulencia, pero tiene lugar "factores fisiolgicos", tales como
pigmentos de melanina que contribuyen a la virulencia [ 45 ]. A pesar de los problemas inherentes a la
utilizacin de las definiciones convencionales de factores de virulencia, la mayora estara de acuerdo en
que, independientemente de si son necesarios para el crecimiento o son fisiolgico, un componente
microbiano que puede conducir a daos en la sede confiere virulencia. Una solucin a este dilema es
cambiar la definicin de un factor de virulencia. Nuestra reciente propuesta para definir los factores de
virulencia como atributos microbianas que median el dao host [ 3 ] omite el calificador problemtica de
si se necesita el rasgo microbiano para la supervivencia en el husped, incluye caractersticas que son
necesarias para la supervivencia y la replicacin in vivo, y abarca la interaccin de acogida y factores
microbianos en la aparicin del fenotipo de virulencia.
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La virulencia se ve influenciada por factores del husped
Por la dcada de 1930, era evidente que la interferencia con los mecanismos de defensa del husped
podra aumentar la virulencia de ciertos microbios. Los aislamientos clnicos de Neisseria
meningitidisperdieron rpidamente la virulencia para los ratones normales en condiciones de laboratorio,
pero su virulencia residual todava se pudo demostrar en ratones con cavidades peritoneales daadas por
infusin de mucina gstrica [ 50 ]. La advertencia de que los defectos inmunes pueden predisponer a
enfermedades causadas por ciertos microbios se ejemplifica por el hecho de que los microbios no
virulentos (por ejemplo,Pneumocystis carinii, Cryptosporidium spp., Y micobacterias atpicas) son
virulentos en el ajuste de la inmunidad mediada por clulas deteriorada tales como que, debido a virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH) tipo 1 infeccin. Aunque la naturaleza de los defectos inmunes que
promueven la virulencia de ciertos microbios es desconocido, los defectos que han sido identificados han
representado una gran inconsistencia de los postulados-a saber, del Koch, que virulencia microbiana
podra ser manifiesto en un host, pero no en otro.
Las caractersticas microbianas que promueven la enfermedad en ausencia de un mecanismo de defensa
del husped necesario representan posibles factores de virulencia que de otro modo no ser reconocidos,
debido a que el microbio es avirulento en huspedes normales. A lo largo de estas lneas, la infeccin
por Legionella pneumophila, que se produce predominantemente en pacientes con defectos de la
inmunidad mediada por clulas, condujo a la descripcin de un nuevo mecanismo de parasitismo
intracelular y la patognesis [ 51 ]. Del mismo modo, b infeccin por Haemophilus influenzae tipo y
fracaso de la vacuna se han ligado a un alelo de la cadena ligera de inmunoglobulina defectuosa que se
requiere para producir anticuerpos opsnicos a H. influenzae tipo b polisacrido capsular [ 52 ]. En las
personas con infeccin por el VIH, la susceptibilidad a patgenos encapsulados puede ser una funcin de
agotamiento asociada con el VIH de las clulas B que expresan los elementos de inmunoglobulina de la
familia de genes VH3 [ 53 , 54 ] que se utilizan en la respuesta a los antgenos de polisacridos [ 55 -
57 ]. Por lo tanto, una respuesta de anticuerpos insuficiente puede promover la virulencia, mientras que
una respuesta de anticuerpos apropiada se asocia con reducida o ninguna virulencia. Virulencia tambin
puede ser modificado por factores del husped intrnsecas. Por ejemplo, las cepas de VIH no son
virulentas en las personas que carecen de ciertos receptores de quimioquinas, y las cepas toxignicas
de C. diphtheriae no son virulentos en huspedes inmunizados con toxoide de la difteria. Sin embargo, la
aparicin de variantes antignicas puede restaurar la virulencia de los microbios, incluso entre las
poblaciones vacunadas, y tal aparicin sirve como un recordatorio de que la virulencia abarca los
atributos de ambos husped y patgeno.
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La Medicin de la virulencia
La capacidad de un microorganismo que causa la enfermedad en un modelo animal, que es central en los
postulados de Koch, ha sido la piedra angular de la medicin de la virulencia. Este mtodo se basa en la
observacin de que el inculo requiere para matar a un animal despus de la infeccin experimental
vari, dependiendo del microbio. Por ejemplo, se observ que la infeccin con slo unos pocos
neumococos mat a un ratn, mientras que mucho ms grande inculos se requiere para otras especies
bacterianas [ 12 ]. Como resultado de estas observaciones, la virulencia se defini como inversamente
proporcional a la cantidad de microorganismos requerida para causar una infeccin [ 58]; por la dcada
de 1930, la forma estndar de determinar la virulencia microbiana fue medir el inculo ms pequeo
necesario matar a un animal susceptible [ 58 ]. No obstante, las limitaciones de la utilizacin de un
tamao de inculo como una medida para la virulencia eran evidentes para los primeros
investigadores. Park y Williams [ 12 ] observaron que "la virulencia en animales de prueba no suele
corresponde con la gravedad del caso del que se deriv el organismo." Adems, la ruta de la infeccin
tambin se reconoci a ser una variable importante en la medicin experimental de virulencia [ 10 ],
aunque menos una variable importante para determinar el resultado de la infeccin por organismos con
gran agresividad [ 8 ].
El uso de la inculo requerida para matar el 50% de los animales experimentales (LD
50)
para determinar
la virulencia est limitada por la disponibilidad de un modelo animal experimental susceptibles y la
dependencia de la muerte como el punto final mensurable. Ciertamente, LD
50
determinaciones no son
aplicables a las infecciones que no difundan o que no son letales. Por otra parte, la muerte es un
resultado de todo o nada que no refleja con exactitud la naturaleza continua de los daos host o
enfermedad que resulta de las interacciones husped-microbio. Enfoques alternativos para caracterizar la
virulencia tienen limitaciones significativas para el caso, es posible que no se correlacionan con la
letalidad. Por ejemplo, los ratones infectados con cepas de tipo salvaje y quitina deficiente
de C. albicans tienen una carga de hongos rgano comparables, pero slo los animales infectados con la
cepa de tipo salvaje mueren [ 59 ]. Por lo tanto, la carga animal y microbiana de supervivencia puede ser
discordante. Del mismo modo, la administracin del anticuerpo a los ratones con C. neoformans [ 60 ]
y M. tuberculosis [61 infeccin] prolonga la supervivencia, a pesar de tener poco o ningn efecto sobre
la carga microbiana de rganos. Estas observaciones ponen de relieve la contribucin de los factores del
husped para la supervivencia de la estimulacin microbiana. Aunque los estudios recientes con cepas
inmunodeficientes de ratn han identificado algunos de los factores del husped que alteran la virulencia
de ciertos microbios [62 ], la influencia de la inmunidad del husped en la virulencia sigue siendo difcil
de evaluar mediante el uso de mediciones disponibles de la virulencia.
Otra limitacin de los estudios basados en la letalidad de virulencia es la necesidad de mantener o bien el
microbio (por ejemplo, el inculo) o husped (por ejemplo, la especie y el estado inmune) variables
constantes. Para los organismos tales como C. albicans, la virulencia relativa de cepas generalmente se
determina mediante la comparacin de los tiempos de supervivencia de los ratones letalmente infectadas
[ 63 ].Estas mediciones estn influenciados por el tamao del inculo, la cepa de ratn utilizado, e
incluso el medio utilizado para cultivar el organismo [63 ]. Los mtodos actuales para evaluar la
virulencia son inadecuados para la evaluacin de la patogenicidad de los microorganismos que causan
enfermedades slo a la presencia de otras especies microbianas (sinergismo patgeno) [ 64 ] o por
microbios de los que no existe un modelo animal [ 65 ]. Por otra parte, debido a que la mayora de las
infecciones naturales no matan a los ejrcitos, y porque el dao anfitrin inducida como resultado de las
relaciones husped-microbio es una variable continua, la relevancia fisiolgica de la utilizacin de
LD
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determinaciones para medir la virulencia puede ser puesta en cuestin.
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Daos como el constructo operacional para definir la virulencia e inmunidad
En un esfuerzo para desarrollar un sistema que reconoce la contribucin de ambos husped y microbio a
la patognesis microbiana, hemos propuesto el marco daos en el que el resultado de la interaccin
husped-microbio se caracteriza por la cantidad y calidad del dao de acogida [ 3 ]. De acuerdo con el
marco dao, la virulencia se define como la capacidad relativa de un microbio para causar daos en un
husped [ 3, 7 ]. La palabra relativa se utiliza comnmente en las definiciones de virulencia [ 3 , 32 ],
porque no hay medida absoluta para la virulencia (vase ms arriba). Adems, la
palabra relativa transmite el hecho de que hay diferencias entre los microbios en su capacidad para
causar la enfermedad. El concepto de que la virulencia se basa en la naturaleza variable y el resultado de
la interaccin husped-microbio, en lugar de en cualquiera de las caractersticas basadas en host
microbio-o [ 3 ], es consistente tanto con el marco dao y los atributos clsicos de virulencia se ha
descrito anteriormente. La toxicidad es abarcado por esta definicin, ya que se utiliza para denotar la
produccin de toxinas que podran daar directamente los tejidos del husped; agresividad e invasividad
tanto contribuyen directamente a la sede de los daos mediante la promocin de la replicacin en el
tejido del husped y la evitacin de los mecanismos de defensa del husped; hipersensibilidad es
esencial para explicar la virulencia de organismos tales como M.tuberculosis y es una forma de dao
tisular que resulta de intensas respuestas inmunolgicas; y la adhesin promueve dao al permitir el
contacto microbiano con clulas husped y es un requisito previo para la persistencia y la replicacin en
el husped. Por el contrario, a pesar de la capacidad de los microbios comensales para adherirse a las
clulas husped y replicarse en un husped humano, la interaccin de estos microbios con sus anfitriones
no da lugar a ningn dao anfitrin conocido [ 7 ]. Por lo tanto, la falta de asociacin de la infeccin por
comensal con el dao es plenamente coherente con la opinin universalmente aceptada de que estos
microbios no son virulentos en huspedes inmunolgicamente intactos.
Curiosamente, un papel central para el dao tambin se ha planteado en una nueva teora general de la
respuesta inmune: la hiptesis de peligro, lo que sugiere que el sistema inmune responde a las seales de
peligro causadas por los microbios en la promocin de la inmunidad del husped a patgenos
microbianos [ 66 , 67 ]. Aunque esta hiptesis es controvertida [ 68 , 69 ], observamos que el marco de
dao de la patogenia microbiana y la hiptesis de peligro se puede conciliar, porque se considera el dao
inducido en el curso de la interaccin husped-microbio que es una forma de peligro. En particular,
mediante el uso de el denominador comn de dao de acogida, el marco dao tiene la flexibilidad para
describir aspectos comunes y las variables continuas expresadas por microorganismos [ 7 ]. En
consonancia con la opinin de que la virulencia es una expresin funcional de la patogenicidad,
virulencia tambin es un trmino clnicamente til, ya que transmite el hecho de que el dao anfitrin se
traduce en enfermedad. Tenemos la esperanza de que, a medida que se disponga de nuevos enfoques
para cuantificar los daos y para caracterizar las caractersticas cualitativas de la virulencia, sus
fundamentos mecanicistas sern esclarecidas; nuevos conceptos, como la hiptesis de peligro, sern
validadas o rechazadas.
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La necesidad de una terminologa que puede describir una interaccin
Los trminos "patgeno" y "virulencia" puede ser obsoleto para describir patognesis microbiana,
debido a que son incapaces de transmitir el resultado de una interaccin o para acomodar los cambios en
host o patgeno que se traducen en cambios en la patogenicidad. Problemas con la terminologa actual
se ven agravados por el uso del trmino "virulencia" en frases como "genes de virulencia", "factores de
virulencia" y "genes de avirulencia." Claramente, los trminos "agente patgeno" y "virulencia" son tan
ampliamente utilizado y formar una parte tan central de la lxico de patognesis microbiana que no
pueden ser reemplazados fcilmente. Por lo tanto, aunque la pregunta "Qu es un patgeno?" Se
pregunt comnmente, en esencia, esta pregunta no es tan relevante como "Cul es el resultado de la
interaccin husped-microbio?" Por lo tanto instamos a que estos trminos se utilizan en la menor de
manera ambigua posible mediante la definicin de virulencia y patogenicidad sobre la base del marco de
daos como fenmenos que reflejan el dao anfitrin que resulta de la interaccin husped-microbio.
La singularidad gentica de cada husped mamfero, la diversidad gentica entre los microbios y la
variabilidad inherente a la complejidad y el tipo de resultado de contacto husped-microbio en un arsenal
inmenso y quiz insondable de diferentes combinaciones con el potencial de dar lugar a resultados
diferentes en relacin -vis la virulencia microbiana.Ciertamente, todos los hosts no consanguneos, como
los humanos, aportan diferentes fondos genticos e historiales inmunolgicas hasta el punto de contacto
husped-microbio. Incluso en condiciones de laboratorio, donde se pueden controlar muchas variables,
incluyendo los antecedentes genticos del husped y el patgeno, hay a menudo notable variacin de
animal a animal en el resultado de la infeccin que, presumiblemente, refleja la influencia de la
casualidad y de otras variables no controladas. Dadas las muchas variables que afectan el resultado de
cada interaccin husped-microbio, se puede concluir que cada relacin individual de host-microbio es
nico. Aunque esto pueda parecer a plantear la cuestin inquietante de si patognesis microbiana nunca
puede ser una ciencia predictiva, es nuestra opinin que, como las complejidades del sistema
inmunolgico humano y factores de virulencia microbiana se entiende mejor, los altos predicciones de
confianza de los resultados de host- interacciones microbianas pueden ser posibles. En este sentido, la
introduccin de las nuevas tecnologas que pueden medir la expresin gentica del patgeno in vivo y de
la respuesta inflamatoria del husped a la infeccin promesa de arrojar nueva luz sobre la naturaleza de
las interacciones husped-microbio y sus diferentes resultados [ 39 , 40 , 70 - 72 ].
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Resumen
El fenmeno de la virulencia microbiana es casi universalmente aceptado.Sin embargo, si la virulencia
es exclusivamente una caracterstica microbiana, as como la definicin de lo que constituye un factor de
virulencia, siguen siendo controvertidas. En nuestra opinin, surge la polmica, ya que, incluso si la
virulencia microbiana es una caracterstica, slo es relevante en el contexto de una interaccin con un
husped susceptible, por lo que es un complejo fenotipo intrnsecamente dependientes tanto husped y
microbio. Por lo tanto, el concepto de que factores de virulencia patgena distinguen de los microbios no
patgenos no puede ser de aplicacin universal para todos los patgenos en todos los anfitriones, en
particular aquellas interacciones husped-microbio que tienen lugar entre los microbios que
tradicionalmente no virulentas y huspedes inmunocomprometidos. La comprensin de los factores
determinantes de la virulencia se ha visto obstaculizada por la ausencia de un marco conceptual general
que incorpora las contribuciones de ambos husped y microbio a el resultado de su interaccin y por la
falta de las herramientas necesarias para medir las gradaciones y caractersticas de un continuo
proceso. Desde la perspectiva del husped humano, el tipo y la cantidad de dao incurrido es el resultado
pertinente de la interaccin microorganismo-husped. Por lo tanto, dado que tanto microbiana y procesos
de acogida contribuyen a la sede de daos, creemos que el dao representa el denominador comn para
la virulencia microbiana [ 3 ]. Las investigaciones de la virulencia que se centran en la interaccin de los
atributos de acogida y microbianos, dejando de lado las contribuciones independientes de cualquier
entidad por s sola, mediante la caracterizacin de los atributos cualitativos y cuantitativos de los daos
de acogida, tienen el potencial de provocar una nueva comprensin de los mecanismos subyacentes y
regulacin de la virulencia.
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Agradecimientos
Damos las gracias a Stephanie Tucker, Dianne McFadden, David Goldman, Fries Bettina, Marta
Feldmesser, y Josu Nosanchuk por su lectura crtica de este artculo en manuscrito y por sus valiosas
sugerencias.
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Notas al pie