Está en la página 1de 7

TOXICIDAD GASTROINTESTINAL por lo que este tipo de síntomas no sirve

para discriminar a la población de riesgo.


La edad avanzada, sin embargo, constitu-
POR ANTIINFLAMATORIOS NO ye un importante factor de riesgo para su-
frir una complicación gastrointestinal4 (los
ESTEROIDEOS mayores de 60 años tienen un riesgo cin-
co veces mayor cuando se les compara con
controles y el riesgo se incrementa de ma-
A. Soriano Izquierdo, X. Bessa Caserras, M. Sans Cuffí y J.I. Elizalde Frez nera lineal con la edad). Aunque en estu-
Servicio de Gastroenterología. Institut Clinic de Malalties Digestives. Hospital Clínico. Barcelona. dios previos se había sugerido que el ries-
go disminuía al utilizarlos de manera
crónica, un trabajo reciente indica que el
Introducción mos (aproximadamente sólo una de cada
riesgo de hemorragia gastrointestinal aso-
diez úlceras inducida por AINE sangra).
ciada a AINE permanece constante a lo lar-
Cien años han pasado desde que Felix Trece de cada 1.000 pacientes con artri-
go de un amplio período de observación2.
Hoffman, de los laboratorios Bayer, sin- tis reumatoide que toman AINE durante
También se ha descrito un aumento de las
tetizara el ácido acetilsalicílico, el primer un año tienen una complicación gastroin-
lesiones en el intestino delgado y en el co-
antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Cua- testinal grave2. La mortalidad entre los pa-
lon a medida que se prolonga el tiempo de
renta años más tarde se evidenció por es- cientes hospitalizados por hemorragia gas-
tratamiento. Otros factores de riesgo que
tudios endoscópicos que la aspirina podía trointestinal alta inducida por AINE es del
han sido identificados en múltiples estudios
lesionar la mucosa gástrica. La introduc- 5% al 10%. La mortalidad atribuida a los
son las altas dosis de AINE (más del doble
ción de nuevos agentes antiinflamatorios efectos tóxicos gastrointestinales de los
de la dosis habitual), el uso de dos o más
más potentes y con más capacidad lesiva AINE es del 0,22% por año y, aunque pue-
AINE, una historia previa de úlcera gastro-
permitió conocer mejor las lesiones gas- da parecer pequeña, no hay que olvidar
duodenal o hemorragia gastrointestinal, el
troduodenales inducidas por los AINE e que un gran número de pacientes están
uso concomitante de corticosteroides, en-
hizo que la industria farmacéutica traba- expuestos a ellos, a menudo durante lar-
fermedades graves asociadas, y el uso si-
jase en la búsqueda de nuevas moléculas, gos perídos de tiempo, por lo que el ries-
multáneo de anticoagulantes (tabla 1)5-8.
efectivas pero mucho más seguras. Desde go a lo largo de sus vidas es importante.
El descubrimiento de que la infección por
el inicio de los años 70 han ido desarro- Se ha estimado que 16.500 muertes rela-
H. pylori desempeña un papel fundamen-
llándose nuevos AINE que se pensaba no cionadas con el uso de antiinflamatorios
tal en el desarrollo de la úlcera péptica ha
tenían toxicidad gastrointestinal, pero po- ocurren cada año en EE.UU. entre pa-
suscitado la cuestión de un posible siner-
cos, si es que existe alguno, han demos- cientes con artritis reumatoide y osteoar-
gismo de acción entre H. pylori y el uso
trado ser completamente seguros. Este tritis. Este número es similar al número
de AINE, como se comentaba en el capí-
grupo de fármacos constituye uno de los de muertes por síndrome de inmu-
tulo anterior dedicado a la infección por
más ampliamente utilizados, con más de nodeficiencia adquirida (SIDA) y conside-
H. pylori.
25 millones de prescripciones al año en rablemente mayor que el número de
La capacidad de producir efectos secun-
España. (La aspirina es el medicamento muertes por mieloma múltiple, asma, cán-
darios varía según el AINE, habiéndose
más vendido en nuestro país sin pres- cer de cérvix o enfermedad de Hodgkin3.
descrito una mayor toxicidad para el ke-
cripción médica). Aunque los AINE son ge- Haciendo una extrapolación de estos da-
torolaco y el piroxicam e intermedia para
neralmente bien tolerados, en una pe- tos, podríamos afirmar que los falleci-
el naproxeno, indometacina, ketoprofeno
queña pero importante proporción de mientos debidos a los efectos tóxicos gas-
y diclofenaco. El ibuprofeno fue el menos
pacientes aparecen efectos adversos gas- trointestinales de los AINE constituyen la
tóxico 9,10. No se han realizado estudios
trointestinales que conllevan una sustan- 15.a causa de muerte más frecuente en
prospectivos y controlados sobre la toxi-
cial morbimortalidad. EEUU. Esta “epidemia silente” es desco-
cidad de los AINE más recientes como la
nocida aún hoy por muchos médicos y por
nabumetona, el etodolaco y el oxaproxin,
la mayoría de los pacientes. Además, de-
aunque parecen tener un riesgo menor de
Epidemiología de las bemos tener en cuenta que todos los da-
sangrado (0,5%).
complicaciones tos anteriores son datos estadísticos que
no recogen las muertes debidas al uso de
gastrointestinales AINE sin prescripción médica.
Patogénesis de la lesión
Aunque la prevalencia de efectos adver- mucosa gastroduodenal
sos varía ampliamente, al menos del 10%
al 20% de los pacientes tienen dispepsia
Factores de riesgo para inducida por
mientras toman AINE1. De un 15% al 25% desarrollar complicaciones antiinflamatorios no
de los pacientes que toman AINE desa- gastrointestinales esteroideos
rrollarán una úlcera gastroduodenal, que
será sangrante en el 2% al 4% de los mis- Sólo una minoría de los pacientes que su- La lesión mucosa gastroduodenal se pro-
fren una complicación gastrointestinal gra- duce cuando los efectos lesivos del ácido
Medicine 2000; 8(2): 77-83 ve refieren algún antecedente dispéptico1, gástrico sobrepasan la capacidad defen-

77
© DOYMA 2001
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)

TABLA 1 puede producirse como resultado de me-


Factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones gastrointestinales inducidas por los canismos indirectos, como la excreción bi-
antiinflamatorios no esteroideos
liar y consiguiente reflujo duodenogástri-
Odds ratio (IC 95%) co de metabolitos activos de los AINE.
Factores de riesgo establecidos
Edad avanzada (incremento del riesgo lineal)
El papel de las protaglandinas
60-79 años 3 (2,2-4)
>79 años 4,2 (2,3-7,6) A pesar de la importancia del daño local
que pueden producir los AINE, el papel
Antecedentes ulcerosos 13,5 (10,3-17,7)
predominante en su capacidad lesiva lo
Uso concomitante de corticosteroides 10,6 (3,2-35,1)
ejercen sus efectos sistémicos, disminu-
Altas dosis de AINE, incluyendo el uso de más de un AINE 8,6 (5,8-12,6) yendo la síntesis de protaglandinas en la
Administración concomitante de anticoagulantes 6,4 (2,8-14,6) mucosa. El uso de preparados de aspiri-
Enfermedades graves asociadas nas con recubrimiento entérico y la ad-
Factores de riesgo posibles ministración de AINE por vía parenteral o
¿Infección concomitante por H. pylori?
rectal no ha conseguido prevenir el desa-
rrollo de úlceras. Dosis tan bajas de aspi-
Fumar
rina como 30 mg son suficientes para dis-
Consumir alcohol minuir la síntesis de protaglandinas en la
AINE: antiinflamatorios no esteroideos. mucosa gástrica (fig. 2).
Las protaglandinas derivan del ácido ara-
quidónico, que a su vez procede de la ac-
siva de la mucosa (fig. 1). El daño en la Daño local ción de la fosfolipasa A2 sobre los fosfolí-
mucosa gastroduodenal inducido por pidos de la membrana celular (fig. 3). El
AINE podría producirse como resultado El daño mucoso a nivel local se inicia por metabolismo del ácido araquidónico hacia
de una acción local y una acción sisté- las propiedades ácidas de la aspirina y mu- protaglandinas y leucotrienos es cataliza-
mica (tabla 2). Los efectos sistémicos son chos otros AINE. A causa de su baja cons- do por la vía de la ciclooxigenasa y por la
debidos en gran parte a la inhibición de tante de disociación, estos ácidos débiles vía de la 5-lipooxigenasa, respectivamen-
la síntesis de prostaglandinas endógenas, permanecen en su forma lipofílica no io- te. Dos isoformas de la enzima ciclooxi-
lo que conduce a la disminución del moco nizada en la ácida luz gástrica, lo que fa- genasa se han identificado en las células
epitelial, de la secreción de bicarbonato, vorece su migración a través de la capa de los mamíferos, la ciclooxigenasa-1
del flujo sanguíneo de la mucosa, de la de moco y de las membranas plasmáticas (COX-1) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2)11. A
proliferación epitelial y de la resistencia hacia el interior de la célula epitelial, don- pesar de tener una estructura similar, son
de la mucosa al daño. El empeoramien- de los AINE pasan a la forma ionizada que codificadas por genes diferentes y difie-
to de la resistencia mucosa permite que puede captar iones hidrógeno. Los AINE ren en su distribución y su expresión en
factores endógenos como el ácido, la pueden causar también daño mucoso lo- los tejidos. El gen de la COX-1 se expresa
pepsina, y las sales biliares, así como fac- cal al disminuir la hidrofobicidad del mo- de manera constitutiva en los tejidos,
tores exógenos como los AINE y posible- co gástrico, permitiendo así que el ácido mientras que el de la COX-2 se piensa que
mente el etanol u otros agentes lesivos, gástrico y la pepsina dañen la superficie pueda ser un gen inducible, siendo casi in-
la puedan dañar. epitelial. Además, la lesión a nivel local detectable en la mayoría (pero no en to-
dos) de los tejidos en condiciones fisioló-
gicas. Por tanto, parece que mientras la

1.5 Bicarbonato TABLA 2


Moco CO3H Mecanismos básicos de lesión de la mucosa
pH
gastroduodenal por antiinflamatorios
6.0 CO3H CO3H no esteroideos

Acción directa sobre la mucosa gastrointestinal


Potencial transmucoso
Aumento de la permeabilidad
Alteración del intercambio iónico
Flujo sanguíneo Restitución
Reducción de la microcirculación
Menor aporte de nutrientes
Isquemia tisular
Inhibición de la producción de moco y reducción
Prostaglandinas Oxido nítrico Factores crecimiento de la secreción de bicarbonato
Menor capacidad antisecretora
Reducción de la citoprotección
Fig. 1. Factores implicados en la gastroprotección.

78
© DOYMA 2001
TOXICIDAD GASTROINTESTINAL POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

ratones con el gen de la COX-1 alterado


no desarrollan espontáneamente úlceras13,
y Wallace et al13 han publicado que el daño
de los AINE se asocia a un aumento en la
adherencia de los neutrófilos al endotelio
gástrico como resultado del aumento en
la expresión de la molécula de adhesión
intercelular 1 (ICAM-1).

Fig. 2. Imágenes de microscopia electrónica de barrido de la mucosa gástrica. A la izquierda, mucosa normal. A la derecha, muco-
sa gástrica tras la administración de aspirina acidificada. Obsérvese la alteración estructural de la capa de moco y del epitelio de
superficie. Espectro de las lesiones
producidas por
COX-1 es una enzima que funciona en con- como resultado de su acción inhibiendo la antiinflamatorios
diciones normales en la mayoría de los te- COX-111,12. En lo anterior se basan las ac- no esteroideos
jidos, incluyendo la mucosa gástrica, el ri- tuales estrategias de desarrollo de nuevos
ñón, y las plaquetas, la COX-2 puede ser AINE mucho más seguros, intentando que En la mayoría de los pacientes, el daño de
inducida por estímulos inflamatorios y mi- inhiban de manera selectiva la COX-2 y la mucosa gastroduodenal inducido por
tógenos en diferentes tipos de tejidos, in- no actúen sobre la COX-1 (tabla 3). AINE es superficial y cura por sí mismo.
cluyendo macrófagos y células sinoviales. Aunque parece que la supresión de las Menos del 1% de los pacientes en trata-
Se ha sugerido que las propiedades an- prostaglandinas gástricas es el mecanismo mientos de seis meses desarrollarán una
tiinflamatorias de los AINE están media- fundamental responsable de la toxicidad hemorragia gastroduodenal, una perfora-
das a través de la inhibición de la COX-2, gastrointestinal de los AINE, algunos es- ción o una estenosis por úlcera péptica,
mientras que los efectos adversos, como tudios sugieren que otros mecanismos que pueden ocurrir sin sintomatología pre-
la ulceración gastroduodenal, ocurren pueden estar implicados. Por ejemplo, los via en más del 80% de los casos14. Aun-
que infrecuentes, estas complicaciones
pueden conducir a la muerte del pacien-
te. Otras complicaciones graves de los
Tracto gastrointestinal Focos de inflamacion AINE menos comunes son la esofagitis por
normal píldoras, ulceraciones, perforaciones y es-
tenosis en el intestino delgado (las este-
Fosfolípidos de membrana
nosis en forma de diafragma son muy ca-
racterísticas de los AINE), enteropatía por
AINE (malabsorción, pérdida de proteínas,
Fosfolipasa A2 microhemorragias, etc.), estenosis en el
Endotoxinas
Citoquinas colon, colitis aguda (sobre todo debida al
Factores de ácido mefenámico y al meclofenamato),
Ácido araquidónico crecimiento

(+) TABLA 3
Clasificación de los antiinflamatorios
(-) (-) no esteroideos según su potencia inhibidora
Ciclooxigenasa-1 AINE Ciclooxigenasa-2 de la ciclooxigenasa-2
Constitutiva (-) Inducible
Funciones fisiológicas Funciones inflamatorias Índice COX-2/COX-1

Nimesulida 0,1

Corticosteroides Naproxeno 0,6

Prostanoides fisiológicos Prostanoides patológicos Diclofenaco 0,7


Integridad de la mucosa Mitogénesis y crecimiento
Meloxicam 0,8
gastrointestinal Regulación de la
Agregación plaquetaria reproducción femenina Flurbiprofeno 1,3
Función renal Formación ósea
Función renal Salicilato sódico 2,8
¿Otras funciones?
Ibuprofeno 15
Indometacina 60
Fig. 3. Biosíntesis de las prostaglandinas por la vía de la ciclooxigenasa. AINE: antiinflamatorios no esteroideos. Sulindaco 100
El precursor inmediato de las protaglandinas, el ácido araquidónico, deriva de los fosfolípidos de membrana y es catalizado por
las dos isoenzimas ciclooxigenasa (también conocidas como sintasa de la prostaglandina H), la ciclooxigenasa-1 y la ciclooxige- Aspirina 166
nasa-2. El gen de la ciclooxigenasa-1, la enzima que mantiene la homeostasis, se expresa constitutivamente y mantiene la home-
ostasis de los órganos, incluyendo la integridad de la mucosa gástrica. Por el contrario, el gen de la ciclooxigenasa-2, la enzima Tolmetin 175
inflamatoria, es inducible. Aunque ambas vías pueden ser inhibidas de manera variable por los diferentes AINE, sólo el gen de la Piroxicam 250
ciclooxigenasa-2 tiene un elemento represor de la respuesta a los corticosteroides en su región promotora. Las flechas disconti-
nuas indican el efecto inhibitorio (–) de los agentes farmacológicos o el estimulatorio (+) de diversos agentes proinflamatorios. COX-2: ciclooxigenasa-2; COX-1: ciclooxigenasa-1.

79
© DOYMA 2001
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)

úlceras solitarias colónicas, complicacio- conoce pero puede ser debido al enmas-
nes de una diverticulosis preexistente y caramiento de los síntomas dispépticos
exacerbaciones de la enfermedad infla- asociados al daño mucoso. Por lo tanto,
matoria intestinal. Se ha demostrado un aunque los antagonistas de los receptores
aumento de la permeabilidad intestinal en H2 son efectivos en reducir los síntomas
los pacientes tratados con AINE. No hay dispépticos, su uso rutinario en pacientes
datos en la actualidad sobre el empleo de asintomáticos que toman AINE no puede
fármacos preventivos del daño inducido ser recomendado. Los pacientes que reci-
por AINE en el intestino delgado ni en el ban antagonistas de los receptores H2 para
colon. el tratamiento de la dispepsia deben ser
El espectro a nivel gástrico incluye una cuidadosamente vigilados por el riesgo de
combinación de hemorragia subepitelial, que sufran complicaciones graves. La do-
erosiones (superficiales) y ulceraciones (le- sis inicial debería ser baja (por ejemplo,
siones más profundas y grandes) que, a 400 mg de cimetidina, 150 mg de raniti-
menudo, se conocen como gastropatía por dina o nizatidina, o 20 mg de famotidina,
AINE (figs. 4 y 5). administradas dos veces al día en cada
Después de la toma del AINE, a los pocos caso), e iría ajustándose a las necesidades
minutos aparecen lesiones ultraestructu- de cada paciente (tabla 4).
rales en el epitelio de superficie gástrico,
y a las pocas horas ya son visibles por en-
Fig. 5. Imagen histológica de una erosión gástrica. Se observa
doscopia hemorragias y erosiones en el un abundante componente inflamatorio. Inhibidores de la bomba
epitelio gastrointestinal. Sin embargo, pa- de protones
rece que la mucosa de las personas que
toman aspirina de manera prolongada Tratamiento En dos estudios recientes el inhibidor de
puede llegar a adaptarse a esta agresión la bomba de protones omeprazol fue com-
de la dispepsia parado con la ranitidina15 o con el miso-
reiterada. Ningún área del estómago es
resistente a los AINE; el antro es la zona relacionada con los prostol16, un análogo sintético de la pros-
que más frecuente y gravemente se afec- antiinflamatorios taglandina E 1, para el tratamiento y la
ta. La lesión mucosa duodenal es menos no esteroideos prevención de la úlcera gastroduodenal
frecuente que el daño gástrico; sin em- provocada por AINE. En ambos estudios,
bargo, las complicaciones de las úlceras Del 10% al 20% de los pacientes que to- el omeprazol consiguió mayor alivio sin-
asociadas a AINE ocurren con casi igual man AINE tienen síntomas dispépticos1. Sin tomático. Ya que los inhibidores de la
frecuencia en ambas localizaciones. En embargo, estos síntomas se correlacionan bomba de protones parecen prevenir el
estudios prospectivos endoscópicos se muy poco con la apariencia endoscópica y desarrollo de úlceras gastroduodenales
ha comprobado que del 10% al 25% de la severidad del daño mucoso, ya que más asociadas al uso de AINE17, pueden resul-
los pacientes con artritis crónica tra- del 40% de las personas en las que se ha tar una segura y efectiva forma de terapia
tados con AINE tienen a la vez úlce- comprobado por endoscopia la existencia para la dispepsia asociada a estos antiin-
ras gástricas y duodenales, que es de de una gastritis erosiva son asintomáticas, flamatorios. Las dosis diarias a utilizar se-
cinco a quince veces más de lo esperado y a la inversa, el 50% de los pacientes con rían 20 mg de omeprazol, 30 mg de lan-
en una población sana de la misma dispepsia tienen una mucosa de apariencia soprazol, o 40 mg de pantoprazol antes
edad. normal. del desayuno (tabla 4).

Antagonistas de los receptores Manejo de las úlceras


H2 de la histamina gastroduodenales
Varios estudios han demostrado una me-
asociadas al uso
joría evidente de los síntomas dispépticos de antiinflamatorios
en los pacientes que tomaban AINE con no esteroideos
el uso concomitante de antagonistas de
los receptores H2 de la histamina. En un El uso de AINE retrasa la curación de la
estudio reciente de Singh et al1, sin em- úlcera y es en la actualidad el factor más
bargo, se observó que los pacientes asin- importante implicado en la refractariedad
tomáticos con artritis reumatoide que es- de la úlcera a la terapia médica o qui-
taban tomando estos antagonistas de la rúrgica 18. El tratamiento óptimo de los
histamina tuvieron un riesgo significati- pacientes con úlcera gastroduodenal in-
vamente mayor de complicaciones gas- ducida por AINE debería incluir la elimi-
Fig. 4. Imagen endoscópica de una erosión antral tras la in-
trointestinales que los que no los toma- nación de cualquier factor potencialmente
gesta de antiinflamatorios no esteroideos. ban. La explicación de este hallazgo no se agravante. La medida más obvia a poner

80
© DOYMA 2001
TOXICIDAD GASTROINTESTINAL POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

TABLA 4 ciendo grandes esfuerzos en el campo de


Recomendaciones actuales para el tratamiento de la dispepsia y del daño mucoso gastrointestinal su prevención. Lo primero que tenemos
inducido por los antiinflamatorios no esteroideos
que evitar es su utilización, sustituyén-
Dispepsia dolos, si es posible, por agentes menos
Tratamiento empírico con antagonistas de los receptores H2 (por ejemplo, 400 mg de cimetidina, 150 mg tóxicos para la mucosa gastroduodenal,
de ranitidina o nizatidina, o 20 mg de famotidina, dos veces al día) o como el paracetamol o el salicilato mag-
Inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, 20 mg de omeprazol, 30 mg de lansoprazol, o 40 mg nésico. Si su uso es ineludible existen
de pantoprazol diariamente antes del desayuno); terapia individualizada
dos opciones: administrar a la vez medi-
Infección por H. pylori cación para proteger la mucosa o utilizar
Tratamiento erradicador de la infección sólo en pacientes con historia ulcerosa péptica agentes antiinflamatorios menos gastro-
Úlcera gastroduodenal activa lesivos.
Si se suspenden los AINE
Tratamiento con antagonistas de los receptores H2 (por ejemplo, 800 mg de cimetidina, 150 mg
de ranitidina o nizatidina, o 40 mg de famotidina diariamente antes de acostarse) o Terapia concomitante
Inhibidores de la bomba de protones (ver más arriba) Sucralfato
Si se continúa tomando AINE
Aunque algunos estudios preliminares su-
Inhibidores de la bomba de protones (ver más arriba)
gerían que el sucralfato podía reducir el
Terapia profiláctica daño mucoso inducido por los AINE, Agra-
Tratamiento concomitante con misoprostol (≥200 µg tres veces al día) o wal et al19,en un estudio aleatorizado con
Inhibidor de la bomba de protones (ver más arriba) o un amplio número de pacientes, no ob-
Un AINE que actúe de manera preferencial o selectiva sobre la ciclooxigenasa-2
servaron ningún beneficio con este fár-
maco en la prevención de las úlceras gás-
AINE: antiinflamatorios no esteroideos.
tricas en pacientes con osteoartritis que
tomaban AINE.
en práctica es la de intentar sustituir los ras inducidas por AINE no ha sido eva-
AINE por analgésicos no tóxicos como el luada en profundidad. Cuando se continua
paracetamol o fármacos antirreumáticos con el tratamiento antiinflamatorio, la cu- Antagonistas de los receptores H2
menos lesivos. Si el AINE puede ser sus- ración se retrasa, dependiendo sobre todo
En dos amplios estudios prospectivos20,21
pendido, varios agentes antisecretores o el del tamaño inicial de la úlcera. Diferentes
se observó que la ranitidina en dosis de
sucralfato podrán utilizarse como trata- trabajos demuestran la superioridad de los
150 mg, dos veces al día, era efectiva en
miento efectivo de la úlcera. Si los AINE inhibidores de la bomba de protones so-
prevenir el desarrollo de úlceras duode-
no pueden retirarse, la curación de la úl- bre los antagonistas de los receptores H2
nales en consumidores de AINE, pero la
cera dependerá enteramente del fármaco en el tratamiento de las úlceras gastro-
misma dosis de ranitidina fue ineficaz para
elegido para el tratamiento de la misma. duodenales inducidas por AINE, se sus-
prevenir la aparición de úlceras gástricas
penda o no la toma de antiinflamatorios15
(lesiones más frecuentemente provocadas
(tabla 4).
Agentes protectores por los AINE que las úlceras duodenales).
de la mucosa Por lo tanto, el uso de antagonistas de los
receptores H2 no puede ser recomendado
El sucralfato parece ser tan efectivo como ¿Cuándo erradicaremos para la prevención de las úlceras asocia-
los antagonistas de los receptores H2 en la el Helicobacter pylori? das a los AINE, al no prevenir el desarro-
curación de úlceras gástricas no relacio- llo de úlceras gástricas.
nadas con la toma de AINE. Sin embargo, Dado que no está claro la posible relación
no ha demostrado ser beneficioso en la sinérgica entre H. pylori y los AINE para
prevención o en el tratamiento de las úl- provocar lesiones gastrointestinales, en la Inhibidores de la bomba de protones
ceras gástricas debidas a AINE. actualidad sólo se recomienda el screening
Aunque los inhibidores de la bomba de
Las prostaglandinas ejercen sus efectos te- y el tratamiento erradicador de la infec-
protones han demostrado con anteriori-
rapéuticos potenciando las propiedades ción en los pacientes con historia ulcero-
dad su efectividad en la curación de úlce-
defensivas de la mucosa e inhibiendo la sa péptica (tabla 4).
ras gastroduodenales en tomadores de
secreción ácida gástrica. Aunque son efec- AINE, sólo en dos recientes estudios22,23 se
tivas en la prevención del daño mucoso ha evaluado sistemáticamente su efectivi-
gastroduodenal inducido por AINE, su pa- Prevención de las úlceras dad en la prevención del daño mucoso.
pel en el tratamiento de las úlceras aso- gastroduodenales asociadas Estos estudios sugieren que, como el mi-
ciadas a los AINE no está claro. a antiinflamatorios soprostol, los inhibidores de la bomba de
no esteroideos protones son superiores a los antagonis-
tas de los receptores H2. Aunque un aná-
Fármacos antisecretores
A causa de la prevalencia y severidad de lisis prospectivo de los resultados clínicos
La eficacia de los antagonistas de los re- las complicaciones gastroduodenales aso- no ha sido realizado, estos agentes pare-
ceptores H2 en el tratamiento de las úlce- ciadas al empleo de AINE se están ha- cen ser efectivos en la prevención de la

81
© DOYMA 2001
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)

recurrencia de las úlceras durante el uso Inhibidores de la ciclooxigenasa-2 dundancia en la preservación de la fun-
continuado de AINE (tabla 4). altamente selectivos ción fisiológica normal no es única y
constituye la base racional para el desa-
Dos nuevos agentes, el celecoxib y el ro-
rrollo de nuevas formulaciones en las cua-
Prostaglandinas fecoxib parecen mantener su selectividad
les el óxido nítrico compense la supre-
de acción sobre la COX-2 a dosis mucho
A pesar de la comprobada efectividad del sión de las prostaglandinas de la mucosa
mayores de las necesarias para actuar
misoprostol en la prevención de las úl- por los AINE. El uso profiláctico de aspi-
como antiinflamatorios. Estos agentes son
ceras gastroduodenales en diferentes rina con grupos donadores de óxido ní-
100 veces más selectivos en su habilidad
trabajos, no parece que reduzca los sín- trico está siendo investigado también en
para inhibir la COX-2 que los AINE ac-
tomas dispépticos. En un estudio se com- la cardiopatía isquémica y en la isquemia
tualmente disponibles y no muestran di-
probó que, aunque dosis bajas (200 µg al cerebrovascular.
ferencias en la producción de úlceras cuan-
día) de misoprostol se asocian a menos
do son comparados con un placebo.
efectos secundarios, este fármaco nece-
Celecoxib comenzó a comercializarse en Otras posibilidades
sita tomarse al menos tres veces al día
febrero de este año en EE.UU. y su co-
para que sea efectivo en la profilaxis de Actualmente se están desarrollando AINE
mercialización en España, al igual que ro-
las úlceras gástricas provocadas por asociados a fosfolípidos “zwiteriónicos”,
fecoxib parece inminente.
AINE24. Aunque el misoprostol puede ser factores de crecimiento fibroblástico bá-
A pesar del entusiasmo que despiertan
muy efectivo, sus frecuentes efectos se- sico y péptidos trefoil29. Su utilidad clíni-
estos inhibidores selectivos de la COX-2,
cundarios (aparecen en más del 20% de ca deberá ser demostrada en futuros es-
su uso plantea algunos problemas. Por
los pacientes), entre los que están la dia- tudios.
ejemplo, la COX-2 podría generar pros-
rrea, el dolor abdominal y el aumento de
tanoides endógenos biológicamente im-
la contractilidad uterina que podría de-
portantes. Los ratones a los que se les ha
sencadenar un aborto espontáneo, limi- BIBLIOGRAFÍA
eliminado el gen de la COX-2 tienen al-
tan su utilización (tabla 4). 1. Singh G, Ramey DR, Morfeld D, Shi H, Hatoum HT,
terada su función renal y la regulación de
Fries JF. Gastrointestinal tract complications of nonsteroi-
la reabsorción ósea, y en los ratones hem- dal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthri-
Otros agentes bra empeora su capacidad reproductiva. tis. A prospective observational cohort study. Arch Intern
Mizuno et al 25 han sugerido que la ex- Med 1996; 156(14): 1.530-1.536.
El sulglicotide y el acexamato de zinc, aun- 2. Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID in-
presión de COX-2 a nivel gástrico puede
que parecen prometedores como agentes duced gastrointestinal complications. J Rheumatol 1999;
ser necesaria para la curación normal de
profilácticos, necesitan de estudios con- 26 (Suppl 56): 18-24.
las úlceras gastroduodenales. Como efec- 3. Singh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-in-
firmatorios antes de poder recomendarlos
tos positivos del uso de estos agentes está flammatory drug gastropathy. Am J Med 1998; 105(1B):
en la prevención de las úlceras gastro- 31S-38S.
su probable capacidad de reducir el ries-
duodenales por AINE. 4. Bjorkman DJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-in-
go de adenomas y adenocarcinomas co-
La profilaxis con prostaglandinas o inhi- duced gastrointestinal injury. Am J Med 1996; 101(1A):
lorrectales en los humanos al inhibir la 25S-32S.
bidores de la bomba de protones en to-
COX-2, cuyo ARN mensajero está au- 5. Hallas J, Lauritsen J, Villadsen HD, Gram LF.
dos los pacientes que toman AINE sería
mentado en estas situaciones26. Aunque Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastroin-
innecesaria, y su coste prohibitivo, por testinal bleeding, identifying high-risk groups by excess
parecen agentes muy prometedores, una
lo que sólo los pacientes con factores de risk estimates. Scand J Gastroenterol 1995; 30(5): 438-444.
estrecha vigilancia será importante para 6. Hochain P, Berkelmans I, Czernichow P, Duhamel C,
riesgo para el desarrollo de lesiones
definir su supuesto beneficio y seguridad Tranvouez JL, Lerebours E, et al. Which patients taking
gastrodudenales por AINE deben ser tra-
en el futuro. non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs bleed? A
tados. case-control study. Eur.J Gastroenterol Hepatol. 1995; 7(5):
419-426.
7. Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Concurrent
Antiinflamatorios no esteroideos use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and oral anti-
Desarrollo de nuevos con grupos donadores de óxido nítrico coagulants places elderly persons at high risk for hemorr-
antiinflamatorios hagic peptic ulcer disease. Arch Intern Med 1993; 153(14):
no esteroideos más seguros El óxido nítrico desempeña un papel fun- 1.665-1.670.
damental en el mantenimiento de la in- 8. Langman MJ, Weil J, Wainwright P, Lawson DH,
Rawlins MD, Logan RF, et al. Risks of bleeding peptic ulcer
Recientes estudios endoscópicos y de vi- tegridad de la mucosa gastroduodenal,
associated with individual non-steroidal anti-inflammatory
gilancia han confirmado que la incidencia ejerciendo muchos de los efectos que tie- drugs. Lancet 1994; 343(8.905): 1.075-1.078.
de lesiones mucosas gastroduodenales se nen las prostaglandinas endógenas 27, 9. Garcia RL, Jick H. Risk of upper gastrointestinal blee-
reduce con el uso de nabumetona, etodo- como la modulación del flujo sanguíneo ding and perforation associated with individual non-steroi-
laco, meloxicam, nimesulide y flosulide. de la mucosa, favorecer la secreción de dal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994; 343(8.900):
769-772.
La seguridad del meloxicam parece debi- moco y bicarbonato, y estimular la resti- 10. Garcia RL, Cattaruzzi C, Troncon MG, Agostinis L. Risk
da a su acción preferente sobre la COX-2, tución epitelial. Se ha sugerido que el óxi- of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding
con un menor efecto sobre la COX-1. Na- do nítrico y las prostaglandinas podrían associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflam-
bumetona y etodolac inhiben la COX-2 de actuar de manera sinérgica en la protec- matory drugs, calcium antagonists, and other antihyper-
tensive drugs. Arch Intern Med 1998; 158(1): 33-39.
manera preferencial a dosis bajas, pero a ción de la mucosa. Salvemini et al 28 han 11. Crofford LJ. COX-1 and COX-2 tissue expression: im-
dosis más elevadas pierden esta especifi- demostrado que el óxido nítrico estimu- plications and predictions. J Rheumatol 1997; 24 (Suppl
cidad. la las enzimas ciclooxigenasa. Esta re- 49): 15-19.

82
© DOYMA 2001
TOXICIDAD GASTROINTESTINAL POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

12. Needleman P, Isakson PC. The discovery and function 18. Hirschowitz BI, Lanas A. Intractable upper gastrointes- EA, Lies RB, et al. Misoprostol dosage in the prevention of
of COX-2. J Rheumatol 1997; 24 (Suppl 49): 6-8. tinal ulceration due to aspirin in patients who have under- nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastric and
13. Langenbach R, Morham SG, Tiano HF, Loftin CD, gone surgery for peptic ulcer. Gastroenterology 1998; duodenal ulcers: a comparison of three regimens. Ann
Ghanayem BI, Chulada PC, et al. Prostaglandin synthase 1 114(5): 883-892. Intern Med 1995; 123(5): 344-350.
gene disruption in mice reduces arachidonic acid-induced 19. Agrawal NM, Roth S, Graham DY, White RH, Germain 25. Mizuno H, Sakamoto C, Matsuda K, Wada K, Uchida T,
inflammation and indomethacin-induced gastric ulceration. B, Brown JA, et al. Misoprostol compared with sucralfate in Noguchi H, et al. Induction of cyclooxygenase 2 in gastric
Cell 1995; 83(3): 483-492. the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-in- mucosal lesions and its inhibition by the specific antago-
14. Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, Davies HW, duced gastric ulcer. A randomized, controlled trial. Ann nist delays healing in mice. Gastroenterology 1997; 112(2):
Struthers BJ, Bittman RM, et al. Misoprostol reduces serious Intern Med 1991; 115(3): 195-200. 387-397.
gastrointestinal complications in patients with rheumatoid 20. Robinson MG, Griffin JWJ, Bowers J, Kogan FJ, Kogut 26. Eberhart CE, Coffey RJ, Radhika A, Giardiello FM,
arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A DG, Lanza FL, et al. Effect of ranitidine on gastroduodenal Ferrenbach S, DuBois RN. Up-regulation of cyclooxygenase
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann mucosal damage induced by nonsteroidal antiinflamma- 2 gene expression in human colorectal adenomas and ade-
Intern Med 1995; 123(4): 241-249. tory drugs. Dig Dis Sci 1989; 34(3): 424-428. nocarcinomas. Gastroenterology 1994; 107(4): 1.183-
15. Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L, Racz I, Howard JM, 21. Ehsanullah RS, Page MC, Tildesley G, Wood JR. 1.188.
van-Rensburg CJ, et al. A comparison of omeprazole Prevention of gastroduodenal damage induced by non-ste- 27. Masuda E, Kawano S, Nagano K, Tsuji S, Takei Y,
with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal an- roidal anti- inflammatory drugs: controlled trial of ranitidi- Tsujii M, et al. Endogenous nitric oxide modulates ethanol-
tiinflammatory drugs. N Engl J Med 1998; 338(11): 719- ne. BMJ 1988; 297(6.655): 1.017-1.021. induced gastric mucosal injury in rats. Gastroenterology
726. 22. Oddsson E, Gudjonsson H, Thjodleifsson B. 1995; 108(1): 58-64.
16. Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, Walker DG, Comparison between ranitidine and omeprazole for pro- 28. Salvemini D, Misko TP, Masferrer JL, Seibert K, Currie
Barkun A, Swannell AJ, et al. Omeprazole compared with tection against gastroduodenal damage caused by napro- MG, Needleman P. Nitric oxide activates cyclooxygenase
misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiin- xen. Scand J Gastroenterol 1992; 27(12): 1.045-1.048. enzymes. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90(15): 7.240-
flammatory drugs. N Engl J Med 1998; 338(11): 727-734. 23. Scheiman JM, Behler EM, Loeffler KM, Elta GH. 7.244.
17. Lanza FL. A guideline for the treatment and preven- Omeprazole ameliorates aspirin-induced gastroduodenal 29. Wolfe MM. Future trends in the development of safer
tion of NSAID-induced ulcers. Am J Gastroenterol 1998; injury. Dig Dis Sci 1994; 39(1): 97-103. nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 1998;
93(11): 2.037-2.046. 24. Raskin JB, White RH, Jackson JE, Weaver AL, Tindall 105(5A): 44S-52S.

83
© DOYMA 2001