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CAPÍTULO 7 NUEVOS TRATAMIENTOS PARA LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

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NUEVOS TRATAMIENTOS PARA LA
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
ORLANDO GARCEA, FERNANDO CÁCERES
INTRODUCCIÓN
E
n los últimos 15 años el
tratamiento de la esclerosis
múltiple ha resultado sus-
tancialmente modificado
a partir del desarrollo de
fármacos inmunomoduladores. A través
de ensayos clínicos rigurosos se demostró
que interferón ß (IFNß) y el acetato
de glatiramer (AG) son drogas capaces
de modifcar la historia natural de la
enfermedad, siendo de particular utilidad
en el tratamiento de formas clínicas en
recaídas y remisiones (RR). Sin embargo
su capacidad de detener la progresión de
la enfermedad es limitada y un número
de pacientes no responde al tratamiento.
Probablemente, esta heterogeneidad
en la respuesta terapéutica se deba
a los diferentes mecanismos inmu-
nopatogénicos que predominan en
diferentes pacientes y aún en diferentes
estadíos de la enfermedad en un mismo
paciente. Las características placas de
EM corresponden a áreas de infamación
y desmielinización focal que contienen
una población heterogénea de células
y mediadores solubles del sistema
inmune, incluyendo células T; células
B, macrófagos y microglía, así como
citocinas, quemocinas, anticuerpos,
complemento y otros agentes tóxicos. El
proceso infamatorio lleva a la pérdida
de mielina pero también expone a
los axones y los torna vulnerables al
proceso patogénico llevando a una
fase degenerativa con daño axonal y
pérdida neuronal. El cada vez mayor
y mejor conocimiento del proceso
patológico subyacente a la enfermedad
ha llevado a considerar nuevas instancias
de tratamiento muchas de las cuales
se encuentras en distintas fases de
investigación.
TERAPIAS ORALES
Hasta el momento, la totalidad de las
terapias disponibles debe en primera
línea ser administradas por vía inyectable
intramuscular o subcutánea y con una
frecuencia que va de una vez a la semana
a todos los días. Sumado a la necesidad
de su administración a largo plazo,
estos requerimientos atentan contra el
seguimiento al tratamiento por parte
de los pacientes. Se investigan nuevas
terapias de administración por vía oral
para la EM que son esperadas por
pacientes y médicos con la esperanza
de obtener resultados con igual o mejor
perfl de efcacia y seguridad que los
medicamentos disponibles.
CAPÍTULO 7
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FINGOLIMOD (FTY 720)
Es un agente que actúa a través de la inte-
racción con el receptor de esfngosina-1
fosfato, presente en muchos tipos de
células incluyendo las células T. Inhibe
la recirculación de células T, las cuales
permanecen secuestradas en los tejidos
linfáticos e impide la migración a sitios
de infamación. Fingolimod demostró su
capacidad de prevención y tratamiento
de la encefalitis alérgica experimental
(EAE) en distintas especies animales.
En 2005 se reportó un estudio fase II,
doble ciego, que demostró como el FTY
720 administrado diariamente en dosis
de 1.25 y 5 mg redujo la tasa de recaídas
en más del 50 por ciento y así reduce el
número de lesiones que refuerzan con
gadolinio en la resonancia magnética
(RM) hasta en un 80 por ciento cuando
se compara con el placebo. Se trata
de una droga en general bien tolerada,
el efecto adverso mas frecuente fue
nasofaringitis y en unos pocos pacientes
bradicardia en especial en el grupo
que recibió las dosis más altas. Si
bien un cierto grado de linfopenia
resultaba esperable, no constituyó un
efecto colateral serio y no se registraron
infecciones. Fingolimod se presenta
como una atractiva opción terapéutica
que actualmente está siendo considerada
a través de un estudio de fase III
utilizando dosis de 0,5 y 1.25 mg.
LAQUINIMOD
Este inmunomodulador sintético demos-
tró su efcacia en modelos de EAE así
como en otras enfermedades autoinmu-
nes como artritis reumatoidea y diabetes
tipo I.
Un estudio de Fase II dirigido a evaluar
la seguridad, la tolerancia y los efectos
sobre la RM con dos dosis de laquinimod
(0,1 y 0,3 mg) administrados por vía
oral en días alternos durante 24 semanas
y en comparación con placebo en 209
pacientes con EMRR y SP. El número
de lesiones activas se redujo en un 44
por ciento y si bien no se encontraron
diferencias estadísticamente signifcativas
con respecto a recaídas y discapacidad,
el estudio fue demasiado corto y no
estuvo dirigido a evaluar esas variables.
El tratamiento fue bien tolerado y está
planeado un estudio de Fase III.
CLADRIBINE
Cladribine es un análogo de las purinas
con propiedades inmunosupresoras
que interfiere con la proliferación
de linfocitos y está indicado en el
tratamiento de la leucemia de células
vellosas. Un estudio con cladribine en
formas progresivas de EM mostró una
reducción en la proporción de pacientes
con lesiones gadolinio positivas (Gd+)
comparado con el placebo aunque no
hubo cambios signifcativos en la escala
de discapacidad (EDSS). El Estudio
CLARITY, randomizado, doble ciego
y controlado con placebo en formas
de EMRR se encuentra en curso, la
incorporación de pacientes fnalizó en
enero de 2007. Cladribine podría ser la
primera medicación oral aprobada para
el tratamiento de pacientes con EM con
formas en recaídas remisiones.
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FUMARATO (BG 0012)
Este agente oral implementado en el
tratamiento de la psoriasis, se encuentra
aprobado en Alemania con esa indica-
ción. Induce un cambio en el perfil
de citocinas de Th1 a Th2, inhibe la
diferenciación de células dendríticas y
en alta concentración induce apoptosis.
En un estudio de fase II en 257 pacientes
con EMRR se observó una disminución
del 69 por ciento en la actividad de
RM y una tendencia en la disminución
en la tasa de recaídas. Los trastornos
gastrointestinales fueron los efectos
adversos mas frecuentes. Sobre la base
de estos resultados, se han orientado
dos estudios de fase III con la fnalidad
de evaluar seguridad y efcacia de esta
droga.
TERIFLUNOMIDE
Este metabolito activo de lefunomide es
un inhibidor de la síntesis de pirimidinas
con efecto antiproliferativo e inmuno-
modulador que no afecta la respuesta
a las infecciones. Estudios en modelos
animales de EM (EAE) demostró la
capacidad de demorar el inicio de la
enfermedad y reducir los síntomas
clínicos.
Además de causar una reducción en
citocinas proinfamatorias como TNFα e
IL1, también parece actuar en la unión
entre célula T y célula presentadora
de antígeno. Un estudio de fase II
demostró que el terifunomide en dosis
de 7 y 14 mg redujo signifcativamente
el número de lesiones activas en RM en
comparación con el placebo. Se obser-
varon benefcios leves sin signifcación
estadística en la tasa de recaídas y en la
progresión de la discapacidad. Un estudio
fase III se encuentra actualmente en
curso y otro se inciará con terifonaside
e interferón 44 mg.
ESTRIOL
La implementación de esta hormona en
el tratamiento de la EM surgió a partir
de la observación del menor número
de exacerbaciones de la enfermedad
durante el embarazo, en especial en el
tercer trimestre y el incremento de las
mismas durante el puerperio, sugiriendo
que el estrógeno puede mejorar el
proceso de la EM. Estudios en EAE
demostraron que el estrógeno disminuye
la secreción de citocinas proinfamatorias
así como la expresión de metaloproteasas
(MMP) y la producción de quimiocinas
y receptores de quimiocinas. Mediante
un estudio fase II se demostró una
disminución en el número y volúmen de
lesiones Gd+. Si bien existe racionalidad
para continuar la investigación de estriol
como potencial terapia para la EM,
deberá considerarse cuidadosamente el
riesgo de trombosis y carcinogénesis.
ANTICUERPOS
MONOCLONALES
Los anticuerpos monoclonales (AM)
fueron descubiertos por César Milstein
y George Kholer quienes desarrollaron
también su método de producción
logrando el premio Nobel de medicina y
farmacología en 1984.
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El desarrollo de los AM permitió su
implementación en diversas áreas como
investigación, diagnóstico y también
tratamiento de distintas enfermedades.
Los AM pueden dirigirse hacia un blanco
muy específico dentro de la amplia
cascada de eventos inmunopatológicos
involucrados en la EM. Natalizumab
fue el primer AM aprobado para el trata-
miento de la EM pero otros se encuentran
en distintas etapas de investigación.
DACLIZUMAB
Daclizumab es un AM humanizado
contra la cadena del receptor de IL-2
en las células T (anti-CD25) evitando
la unión de IL-2 a su receptor de alta
afinidad para inhibir la activación y
proliferación de células T. Daclizumab
está aprobado por la FDA desde 1997
para la prevención del rechazo de
transplante de órganos.
En un estudio abierto 16 pacientes con
EMRR o EMSP recibieron daclizumab
en infusiones mensuales de 1.0 a 1.9
mg/K durante seis a 22 meses, la
medicación fue bien tolerada y todos
los pacientes mejoraron o estabilizaron
la discapacidad. Este AM también fue
evaluado en asociación con IFNß en
pacientes con respuesta inadecuada a
esta última medicación con resultados
favorables en cuanto a tolerancia y
efectividad clínica y radiológica. Luego
de suspendido el IFNß, daclizumab
continuó siendo efectivo. Los estudios
fase II están en curso.
RITUXIMAB (ANTI CD20)
Este anticuerpo monoclonal humanizado
provoca depleción de células B al actuar
contra la molécula de superfcie CD20.
Actualmente se utiliza en el tratamiento
de linfomas de células B y se perfla
como promisorio para el tratamiento de
pacientes con EM tanto en formas en
recaídas y remisiones como en formas
progresivas de la enfermedad y también
en neuromielitis óptica.
Los resultados de estudios de fase
II doble ciego y placebo controlados
demostraron eficacia al mejorar la
evolución de la EMRR. Un curso de
rituximab causó una disminución del 90
por ciento en la ocurrencia de nuevas
lesiones en resonancia magnética así
como un descenso del 50 por ciento
de las recaídas comparado con el
placebo.
En un estudio reciente doble ciego,
placebo controlado, durante 48 sema-
nas con 104 pacientes con EMRR,
rituximab produjo una disminución
signifcativa en el número de lesiones
encefálicas así como de las recaídas
con el placebo.
La tolerancia de esta droga es en general
buena pero se observaron algunos efectos
relacionados con la infusión como febre,
escalofríos, nauseas y vómitos.
Continúan desarrollándose estudios
tanto en la forma en recaídas-remisiones
como en pacientes con forma primaria
progresiva de EM.
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ALEMTUZUMAB (CAMPATH
1H)
Alemtuzumab es un anticuerpo mono-
clonal humanizado dirigido contra el
antígeno CD52 expresado en células T,
B, monocitos y eosinóflos. Se utiliza en
el tratamiento de la leucemia linfocítica
crónica para inducir depleción de
linfocitos.
Un estudio de fase II comparó los
resultados obtenidos en el tratamiento
con alemtuzumab vs interferón ß 1A
44 mcg tres veces por semana. Este
estudio mostró considerables ventajas
en el grupo que recibió alemtuzumab
después de dos años de tratamiento. La
tasa de recaídas disminuyó en un 72
por ciento y 87 por ciento dependiendo
de la dosis de alemtuzumab utilizada
comparado con el grupo que recibió
interferón ß mientras que la progresión
de la discapacidad disminuyó en un 66
por ciento y 88 por ciento en el mismo
grupo de pacientes. Estos hallazgos
apoyan un estudio de fase III que
está pronto a iniciarse. Sin embargo,
alemtuzumab parece aumentar el riesgo
de enfermedad de Graves aunque el
mecanismo subyacente se desconoce.
Asimismo, en un estudio de compa-
ración de dosis de Alemtuzumab,
tres pacientes desarrollaron púrpura
trombocitopénica idiopática, uno de los
cuales falleció.
Si bien esta parece tener un buen perfl
de efcacia, su seguridad deberá ser
establecida con mayor claridad.
NEUROPROTECCIÓN
Hasta el momento, la totalidad de
terapias disponibles para la EM están
dirigidas a controlar el proceso infama-
torio subyacente a la enfermedad. Sin
embargo, el proceso infamatorio puede
también tener efectos neurotrófcos y, en
parte, tener un efecto neuroprotector. De
acuerdo a estos conceptos, el desarrollo
de nuevas terapias para la EM basadas
en una acción antinfamatoria deberían
estar dirigidas a contrarrestar los efec-
tos negativos de la inflamación sin
comprometer idealmente sus efectos
neuroprotectores.
Si bien la infamación y la desmieliniza-
ción son reconocidas como elementos
patofisiológicos primarios, existen
evidencias acerca de la degeneración
axonal como hecho constitutivo de la
EM aún desde sus estadíos iniciales.
Las células T mielino específicas,
los anticuerpos, el complemento, los
radicales libres, el óxido nítrico y el
glutamato son capaces de lesionar la
vaina de mielina y el oligodendrocito
para de esta manera colocar al axón en
una situación de vulnerabilidad frente
al ataque de mediadores infamatorios.
Subsecuentemente se produce una
segunda fase de daño axonal a través
de un proceso de excitotoxicidad con
elevación de los niveles de glutamato y
el ingreso de Ca+ a la célula. Finalmente,
los axones transeccionados sufren lesión
walleriana llevando a la degeneración de
la parte distal del axón.
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La relación existente entre el daño axonal
y el desarrollo de défcit neurológico y
discapacidad permanente, han llevado a
la necesidad de desarrollar terapias no
solo focalizadas a la fase infamatoria
de la enfermedad sino también dirigidas
idealmente a proteger al axón y a facilitar
su reparación una vez que el daño se
ha establecido.
Objetivos los potenciales para una terapia
neuroprotectora incluyen: mantener la
integridad de la vaina de mielina y pre-
venir los mecanismos de excitotocicidad
y muerte del axón.
Las actuales terapias disponibles para
la EM han demostrado poseer algunos
efectos neuroprotectores.
ACETATO DE GLATIRAMER
(AG)
El AG parece actuar reduciendo la
infamación a través de la generación
de un cambio hacia Th2 en el perfl de
citocinas. Sin embargo los modelos ani-
males de lesión neurológica permitieron
demostrar que el AG podía reducir esa
lesión a través de la generación de
factores neurotrófcos como el brain-
derived neurotrophic factor (BDNF)
producido por células T activadas,
células B y monocitos.
Estudios más recientes en pacientes
con EM tratados con AG muestran
incremento de células Th2 asociado
con niveles más altos de BDNF. Se
requieren otros estudios para confrmar
el rol neuroprotector del AG.
INTERFERÓN BETA
Algunos de los mecanismos de acción
propuestos para el interferón Beta
incluyen: reducción en la activación y
proliferación de células T, reducción
en la entrada de células T al SNC,
disminución en la producción de citoci-
nas proinfamatorias y cambio en el perfl
de respuesta Th1 hacia Th2. Algunas
evidencias sugieren que el Interferón ß
podría tener además un efecto neuropro-
tector a través de mecanismos indirectos
en los astrocitos, con producción de
factores de crecimiento como el factor del
crecimiento neuronal (nerve growth factor
NGF), neutrofnas e insulin growth factor
(IGF) que resultan importantes para el
crecimiento, maduración y sobrevida
del oligodendrocito. Adicionalmente el
IFNß atenúa la capacidad de células T de
estimular la producción de TNF que es
tóxico para el oligodendrocito.
De cualquier modo, las evidencias a
favor de un mecanismo neuroprotector
del IFNß son aún limitadas e igual que en
el caso de AG, se requieren mas estudios
para la confrmación de este efecto.
FACTORES NEUROTRÓFICOS
Estos factores, expresados por varias
células inmunes son importantes en la
mielinización axonal y en la sobrevida
del oligodendrocito. En estudios de
experimentación se ha demostrado
que la defciencia de ciertos factores
neurotróficos está asociada con un
curso más severo de encefalitis alérgica
experimental (EAE).
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Se ha demostrado el BDNF en infltrados
infamatorios del SNC de pacientes con
EM en apoyo de la sobrevida de células
neuronales y constituye un elemento muy
importante para sostener el concepto
de que la respuesta infamatoria puede
producir factores neuroprotectores.
El ciliary neurotrophic factor (CNF),
el IGF, y el BDNF pueden ser una
estrategia de neuroprotección no solo en
EM sino también en otras enfermedades
neurodegenerativas del SNC.
ANTAGONISTAS DEL
GLUTAMATO
Grandes cantidades de glutamato pueden
estar presentes en los infltrados infama-
torios de las lesiones de EM. La presencia
de glutamato puede llevar a mecanismos
de excitotoxicidad con el consiguiente
daño de oligodendrocitos y neuronas. Los
antagonistas del receptor de glutamato
pueden tener un rol neuroprotector al
bloquear el receptor AMPA.
El uso de riluzole, un inhibidor de la vía
glutamatérgica, ha demostrado en EAE
su capacidad de reducir la infamación
focal, desmielinización y pérdida axonal.
Un ensayo reciente con riluzole en
un pequeño número de pacientes con
EM primaria progresiva mostró una
reducción de la atrofa espinal y de
agujeros negros en la RM encefálica.
TERAPIAS COMBINADAS
Las terapias combinadas consisten
en la administración de dos o más
tratamientos dirigidos a obtener un
mejor resultado clínico. En varias
enfermedades neoplásicas, infecciosas
y autoinmunes, la terapia combinada
constituye el tratamiento estándar, en
especial en pacientes que no responden
adecuadamente a monoterapia. La racio-
nalidad de este enfoque terapéutico esta
basado en que la EM es una enfermedad
crónica autoinmune y mediada, al menos
en parte, por diferentes mecanismos
patofisiológicos. Por esta razón, una
aproximación terapéutica dirigida a
controlar más de uno de los mecanismos
involucrados podría, en teoría, lograr
mejores resultados en cuanto a efcacia.
En este sentido, probablemente la
combinación de un tratamiento inmuno-
modulador con un neuroprotector podría
constituír un tratamiento ideal en el
futuro.
Para considerar la combinación de drogas
deben tenerse en cuenta determinados
requisitos:
1. Cada una de las drogas debe ser al
menos parcialmente efectiva como
monoterapia.
2. Los mecanismos de acción deberían
ser diferentes o tener distintos campos
de acción terapéutica.
3. Deben tener un efecto aditivo o sinér-
gico en su mecanismo de acción.
4. No tener superposición en cuanto a
efectos tóxicos.
5. El régimen de tratamiento debe cons-
tar de una administración simultánea
o consecutiva.
6. Permitir una disminución en la dosis
de cada una de las terapias para
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disminuír la posibilidad de efectos
adversos.
En la actualidad no hay evidencia de
combinación de terapias aprobadas que
pudiera mejorar el perfil de eficacia
obtenido con monoterapia en EM,
a pesar de lo cual constituye una
opción terapéutica frecuentemente
implementada para pacientes que no
presentan una adecuada respuesta con
drogas de primera y segunda línea.
Alternativamente, esta modalidad tera-
péutica podría utilizarse al inicio del
tratamiento en pacientes con formas
agresivas de la enfermedad o en el
futuro en enfermos con marcadores de
pronóstico negativo.
Se ha realizado una gran cantidad de
estudios y otros están actualmente en
curso, dirigidos a evaluar seguridad
y eficacia con terapias combinadas.
Pueden mencionarse:
- Interferón beta + acetato de glatira-
mer
- Interferón beta + inmunosupresores
(Metotrexate, azatioprina, mitoxan-
trone o ciclofosfamida)
- Interferón beta + corticoides (dexa-
metasona, metilprednisolona)
- Interferón beta + simvastatina
- Acetato de glatiramer + simvastatina
- Acetato de glatiramer + estriol
- Interferón beta + estriol
- Interferón beta 1a + topiramato
- Interferón beta 1a + minociclina
- Interferón beta 1a + micofenolato
mofetil
- Interferón beta 1a + cladribine
- Acetato de glatiramer + terifuno-
mide
- Interferón beta + terifunomide
Si bien la administración de terapias
combinadas en el tratamiento de la EM
despierta un considerable entusiasmo,
deberá brindarse una particular atención
a los potenciales efectos adversos en
este tipo de estudios a partir de la
inesperada aparición de dos casos de
leucoencefalopatía multifocal progresiva
(LMP) en el Estudio SENTINEL con
la combinación de Interferón Beta 1a
y natalizumab. Un tercer caso de LMP
se registró en un paciente portador de
enfermedad de Crohn tratado con natali-
zumab y que previamente había recibido
otras terapias inmunosupresoras.
TRANSPLANTE DE CÉLULAS
MADRE
El transplante de células madre hema-
topoyéticas (TCMH) constituye un
tratamiento experimental para la EM que
ha despertado enormes expectativas. Este
método ha demostrado la capacidad de
suprimir el componente infamatorio de
la enfermedad a través de un verdadero
proceso de “reconstrucción inmune”.
Las primeras evidencias acerca de los
efectos del TCMH en enfermedades
autoinmunes provienen de reportes
aislados comunicando cuadros de remi-
sión después de realizado el TCMH en
pacientes portadores de enfermedades
hematológicas o neoplásicas que conco-
mitantemente padecían una patología
autoinmune.
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El procedimiento va precedido de una
inmunosupresión a altas dosis seguido
del transplante autólogo de células hema-
topoyéticas previamente recolectadas y
almacenadas antes de la inmunoablación.
De este modo se busca reprogramar el
sistema inmune y restaurar la tolerancia
inmunológica. Una comunicación reciente
del grupo europeo aportó datos sobre 178
pacientes con una discapacidad (EDSS)
promedio de 6.5 que recibieron trata-
miento con TCMH. Solo 142 tuvieron un
adecuado seguimiento y muchos habían
recibido previamente otras terapias, lo
que difcultó el análisis de los resultados.
Luego de un seguimiento promedio de
41.7 meses, el 63 por ciento de los
pacientes se habían mantenido estable o
había disminuído el grado de discapaci-
dad. Si bien esta terapia muestra fuertes
efectos sobre el componente infamatorio
de la esclerosis múltiple, presenta una
morbilidad significativa (infecciones)
y una mortalidad alrededor del 5 por
ciento por lo que la selección de pacientes
debería ser muy cuidadosa reservando
el procedimiento a enfermos en estadíos
iniciales y con alta probabilidad de
progresión.
Un segundo enfoque terapéutico a
considerar con TCMH lo constituye la
capacidad de “reconstrucción tisular” a
partir de células madre multipotenciales.
Las células madre neurales se encuentran
ubicadas en la región subventricular
del encéfalo y tienen capacidad de
diferenciarse hacia distintas estirpes
y migrar hacia otras áreas del sistema
nervioso.
Algunas experiencias en ratones mos-
traron que las células madre neurales
obtenidas de animales recién nacidos
tienen la capacidad de replicarse en
cultivos y fnalmente diferenciarse en
progenitores de oligodendrocitos y en
oligodendrocitos maduros. El transplante
intracerebral de estas neuroesferas
se continuó con la migración celular
hacia áreas infamadas del SN donde se
multiplican clonalmente y se diferencias
en células neurales, astrocitos, oligoden-
drocitos y microglia. En modelos de
encefalomielitis alérgica experimental
(EAE) en ratones, este procedimiento
produjo en una reducción de la desmie-
linización y la lesión axonal.
Se requieren más estudios en animales
para determinar la viabilidad del TCM
como estrategia terapéutica y el verda-
dero potencial de reparación axonal y
de mielina para considerar estudios en
humanos. Los progresos en esta terapia
con el objetivo de producir reparación
neural pueden expandir esta indicación
en el futuro y permitir el tratamiento de
pacientes con discapacidad establecida.
CONCLUSIONES
Si bien las primeras descripciones de la
EM se remontan a más de 160 años, se
han operado verdaderos avances en el
terreno terapéutico recién en los últimos
15 años y aún nuestra capacidad para
detener la progresión de la discapacidad
sigue siendo limitada. La heterogeneidad
de la enfermedad es amplia y algunos
estudios han permitido clasifcar de I
a IV los distintos patrones patológicos
involucrados en la EM. Sin embargo aún
no contamos con marcadores que, de
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manera inequívoca, nos indiquen cuál es
el patrón involucrado en la enfermedad
de cada paciente. Resulta evidente la
necesidad de desarrollar e identifcar
estos marcadores que nos permitirían
estratifcar a los pacientes e instrumentar
la terapia mas adecuada para cada uno
de ellos.
Se han efectuado muchos avances
en los últimos años para aclarar los
procesos subyacentes a la enfermedad,
esfuerzo permanente es esencial para
trasladar estos descubrimientos al manejo
terapéutico de la EM.
LECTURAS RECOMENDADAS
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