Disponible en: http://redalyc.uaemex.mx/src/inicio/ArtPdfRed.jsp?

iCve=10415212004


Redalyc
Sistema de Informacin Cientfica
Red de Revistas Cientficas de Amrica Latina, el Caribe, Espaa y Portugal
Jimnez-Rosales, Anglica; Domnguez Garca, Victoria; Amaya-Chvez, Araceli
El papel del estrs oxidativo en la disfuncin endotelial de la aterosclerosis
Ciencia Ergo Sum, vol. 17, nm. 3, noviembre-febrero, 2010, pp. 258-268
Universidad Autnoma del Estado de Mxico
Toluca, Mxico
Cmo citar? Nmero completo Ms informacin del artculo Pgina de la revista
Ciencia Ergo Sum
ISSN (Versin impresa): 1405-0269
ciencia.ergosum@yahoo.com.mx
Universidad Autnoma del Estado de Mxico
Mxico
www.redalyc.org
Proyecto acadmico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto
258 CI ENCI A er go s um, Vol . 17- 3, novi embr e 2010- f ebr er o 2011. Universidad Autnoma del Estado de Mxico, Toluca, Mxico. Pp. 258-268.
Resumen. La enfermedad cardiovascular
es una causa importante de morbilidad y
mortalidad en el mundo. Resulta de la oclusin
trombtica de las arterias como consecuencia
de la rotura de una placa de ateroma, misma
que se genera por disfuncin endotelial
e infamacin crnica, que a su vez son
producidas por un estado de estrs oxidativo
del organismo, a causa de un desbalance en la
produccin de especies reactivas de oxgeno y
la efciencia de los sistemas antioxidantes. Se
sabe que la progresin de la placa de ateroma
genera tambin por s misma infamacin y
estrs oxidativo. El objetivo de esta revisin
es presentar los mecanismos por los cuales el
estrs oxidativo es causa y consecuencia de la
ateroesclerosis, llevando a un dao continuo
del endotelio.
Palabras clave: estrs oxidativo, disfuncin
endotelial, aterosclerosis, infamacin, especies
reactivas de oxgeno.
Anglica Jimnez-Rosales**, Victoria Domnguez Garca* y Araceli Amaya-Chvez**
El papel del estrs oxidativo en la
disfuncin endotelial de la aterosclerosis
The Role of Oxidative Stress
in Endothelial Dysfunction of
Atherosclerosis
Abstract. Cardiovascular disease is a major
cause of morbidity and mortality worldwide.
It results from thrombotic occlusion of
thoracic arteries resulting in the rupture of
the atherosclerotic plaque, which is generated
by endothelial dysfunction and chronic
infammation. Endothelial injure is produced
by a state of oxidative stress in the body, by
an imbalance in the production of reactive
oxygen species and the effciency of antioxidant
systems. It is known that the progression of
the atherosclerotic plaque itself also generates
infammation and oxidative stress. The objective
of this review is to present the mechanisms
by which oxidative stress is a cause and
consequence of atherosclerosis, leading to
continuous endothelial damage.
Key words: oxidative stress, endothelial
dysfunction, atherosclerosis, infammation,
oxygen reactive species.
Introduccin
La gnesis de aterosclerosis involucra mecanismos sinrgicos
que incluyen estrs oxidativo (EO), disfuncin endotelial (DE),
infamacin vascular y etiologas de naturaleza intrauterina e
infecciosa (Ford et al., 2008).
El EO tiene origen a partir del desbalance entre los radicales
libres (RL) y especies reactivas de oxgeno (ERO) generados en
los procesos metablicos del organismo y la capacidad de los
sistemas antioxidantes (AOX) (Vincent et al., 2007).
En los organismos aerobios, el uso del oxgeno en la mi-
tocondria como ltimo aceptor de electrones en la cadena
respiratoria constituye una ventaja energtica. Sin embargo,
su principal desventaja es su alta potencialidad citotxica
(Cspedes et al., 2008). El oxgeno celular es aprovechado
de un 97-98% para la sntesis de agua y del 2 al 3% restante
genera continuamente ERO, que pueden daar las estructuras
celulares.
En el endotelio, que es el rgano que reviste vasos, arterias
y venas del cuerpo, el dao generado por el EO propicia una
disfuncin endotelial (DE) y activa diversas rutas proinfa-
matorias (Rodrguez et al., 2001; Bonet y Nava, 2002; NHBI,
2004; Hicks et al., 2006), que son los mecanismos clave en el
desarrollo de la aterosclerosis, principalmente debido a que
el endotelio vascular es generador de ERO y al mismo tiempo
sufre los efectos de stas (Cspedes et al., 2008).
Recepcin: 29 de octubre de 2009
Aceptacin: 6 de septiembre de 2010
* Facultad de Qumica, Universidad Autnoma del
Estado de Mxico, Mxico.
** Centro de Investigacin en Ciencias Mdicas,
Universidad Autnoma del Estado de Mxico,
Mxico.
Correo electrnico: mavidoga@yahoo.com.mx;
ajimenez_qfb@yahoo.com.mx y
aamayac@uaemex.mx
259 CI ENCI A er go s um, Vol . 17- 3, novi embr e 2010- f ebr er o 2011.
CIENCIAS DE LA SALUD
Se ha establecido la hiptesis que el EO contribuye al proce-
so de envejecimiento, debido a que con la edad la generacin
de ERO se incrementa y disminuye la efcacia de los sistemas
AOX, propiciando la progresin y acumulacin del dao e
incidiendo en enfermedades (Reddy et al., 2008). El EO y la
infamacin estn involucradas en patologas cardiovasculares
(aterosclerosis, hipertensin y falla cardiaca), renales (insuf-
ciencia renal aguda), pulmonares (lesin pulmonar aguda y
asma), y desrdenes del sueo como la apnea (NHBI, 2004;
Ceballos et al., 2006).
Este artculo presenta una descripcin general sobre la
aterosclerosis como producto de la DE y la vinculacin del
EO con la progresin del dao endotelial. Adems se revisa
la generacin de ERO en el organismo y los principales sis-
temas AOX.
1. La aterosclerosis como desencadenante de las
enfermedades vasculares
Ferrer (2009) menciona que la aterosclerosis representa la
epidemia ms preocupante en el mundo, porque las enfer-
medades cardio y cerebrovasculares, constituyen las primeras
causas de morbilidad y mortalidad en los pases desarrollados.
En Mxico, las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la
primera causa de mortalidad, generando 25 mil decesos cada
ao (Cruz, 2007) y la enfermedad cerebrovascular representa
el sexto lugar de las causas de mortalidad en la poblacin
general (Snchez, 2008).
Las lesiones iniciales de la aterosclerosis se caracterizan
por ser placas grasosas y con un engrosamiento o hiperplasia
de la pared del endotelio que incluso son observables desde
edades muy tempranas: recin nacidos, nios y jvenes. Las
lesiones aterosclerticas avanzadas se observan en adultos,
principalmente en arterias torcicas (Cizek et al., 2007) como
placas compuestas por macrfagos y linfocitos, clulas es-
pumosas, clulas del msculo liso y colgeno (Sima et al.,
2009). La aterosclerosis puede observarse como un proceso
cclico de dao y reparacin anormal (Ford et al., 2008) en
el endotelio en el que se propicia la formacin de la capa
ateromatosa y su ruptura ocasiona eventos cardiovasculares
o cerebrovasculares agudos.
El concepto de aterosclerosis se ha transformado de la
hiptesis de una acumulacin de lpidos en la pared arte-
rial, a un modelo que involucra una lesin en el endotelio
que propicia la entrada de lipoprotenas de baja densi-
dad (LDL) a la ntima vascular, que al oxidarse (LDLox)
estimulan un proceso infamatorio en el endotelio que
causa la expresin de citoquinas (Il-6, IL-1 y TNF-)
y protenas de adhesin (VCAM-1, ICAM-1, P-selectina,
E-selectina) que permiten la migracin de monocitos al
sitio de lesin y la transformacin de stos a macrfagos
y luego a clulas espumosas al fagocitar las LDLox. La
evolucin de este proceso involucra adems, la secrecin
de mediadores infamatorios que atraen a ms monocitos
a la lesin y la formacin de una placa fbrosa llamada
placa ateromatosa, que est conformada por clulas del
msculo liso y colgeno y que obstruye el paso de sangre.
Posteriormente, se forma un ncleo necrtico dentro de
la placa posiblemente como resultado de la muerte de las
clulas espumosas que ocasiona que dicha placa se debilite
por accin de colagenasas, propiciando su eventual ruptura
y provocando la formacin de un cogulo que da origen a
un evento vascular agudo (Ford et al., 2008).
La formacin y progresin de la placa ateromatosa ocurre
mientras se envejece. Pero tambin puede propiciarse una
lesin precoz por otros factores de riesgo, de tal forma que
estras que pueden verse en la vejez tambin se observen
desde la segunda y tercera dcadas de vida. Esto sugiere que
la resistencia y regeneracin de las arterias al proceso daino
determina el tiempo en que la persona desarrollar ateros-
clerosis y su progresin a eventos cardiovasculares agudos
(Cizek et al., 2007).
2. Aterosclerosis y la disfuncin endotelial
Las clulas tienen la capacidad de responder ante cualquier
estmulo al que son sometidas. En una clula endotelial
dicho estmulo puede ser la energa mecnica de las fuer-
zas de turbulencia y rozamiento generadas por el fujo
sanguneo de los vasos, arterias y venas; muchas veces la
transduccin celular de la respuesta puede ser de naturaleza
patolgica.
El endotelio regula el tono vascular mediante la liberacin
de sustancias vasoactivas, quimioquinas, citoquinas, factores
de crecimiento y hormonas, controlando as la respuesta
biolgica del microambiente y de otros rganos, adems la na-
turaleza del endotelio es altamente heterognea debido a que
cada clula endotelial, de acuerdo con el estmulo especfco
al que est sometida, traduce individualmente esta informa-
cin en su transcripcin gentica (Aller, 2007). Cuando las
clulas endoteliales pierden esta capacidad reguladora ante
una agresin crnica se denomina DE.
En las reas proaterognicas, las clulas endoteliales
se activan a un estado proinfamatorio que promueve la
expresin de receptores de quimioquinas, as como de pro-
tenas de adhesin celular (Sima et al., 2009). La respuesta
infamatoria inicia con un estado de isquemia-reperfusin
y edema, los cuales favorecen la nutricin y la difusin en
260 JIMNEZ-ROSALES A. ET AL. EL PAPEL DEL ESTRS OXIDATIVO EN LA DISFUNCIN ENDOTELIAL DE LA ATEROSCLEROSIS
CIENCIAS DE LA SALUD
un ambiente no demandante de oxgeno para producir
energa, pero que promueve la generacin de ERO en el sitio
lesin. A esto sigue una infltracin de clulas inmunes y
bacterias hacia el espacio intersticial en la que contina la
generacin de ERO y se estimula en el hgado la liberacin de
protenas de fase aguda. En ambas etapas el endotelio pierde
su funcin reguladora y puede ocurrir apoptosis, necrosis
o una desdiferenciacin epitelial a causa del consumo de
los depsitos de sustratos. En la fase fnal, a causa de esta
prdida de endotelio especializado se estimula la angiog-
nesis con la fnalidad de llevar oxgeno y nutrientes a los
sitios requeridos en los cuales el metabolismo oxidativo es
restaurado (Aller, 2007).
Cuando los niveles plasmticos de LDL se elevan, se acu-
mulan y penetran al endotelio, entre la ntima y el msculo
liso (Gutirrez, 2007). Su interaccin con las ERO propicia
la oxidacin a LDLox, lo que las convierte en RL actuando
sobre otras estructuras celulares endoteliales, las cuales
pierden su funcin. Por otra parte, las clulas endoteliales
presentan el receptor LOX-1 (receptor tipo lectina) que al
unirse a las LDLox genera diversos cambios en la clula:
por una parte la expresin de protenas de adhesin celular
y de los receptores infamatorios CD40/CD40L, as como la
produccin de metaloproteinasas (MMP); mientras que por
otra parte disminuye la produccin de xido ntrico (NO) e
induce la apoptosis. La expresin de LOX, se induce por el
factor nuclear B (NF-B) y por el activador de protena 1
(AP-1) los cuales a su vez se activan por estmulos proinfa-
matorios como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-),
la angiotensina II, los eritrocitos viejos y plaquetas activadas,
las fuerzas de rozamiento y las mismas LDLox (Kita et al.,
2001; Chen et al., 2006; Sima et al., 2009). Macrfagos,
plaquetas y clulas del msculo liso presentan en menor
proporcin este receptor (Mehta et al., 2006).
En la ntima, los macrfagos al fagocitar las LDLox
se transforman en clulas espumosas y secretan factores
quimiotcticos para el reclutamiento de un mayor nme-
ro de leucocitos incluyendo a ms monocitos, los cuales
nuevamente se transformarn hasta clulas espumosas, su
acumulo comienza bajo la ntima y junto con otros compo-
nentes celulares y clulas endoteliales se forma de la placa
ateromatosa. Conforme ocurre su progresin, las clulas
del msculo liso migran desde la media a la ntima donde
forman la envoltura fbrosa de la placa mediante la secrecin
de colgeno y elementos fbrosos de la matriz extracelular.
Por otra parte, la tensin hemodinmica es determinante
en la formacin de la placa aterosclertica, su composicin
y sus caractersticas (Ibaez et al., 2007).
Otros eventos a los que conlleva la evolucin de la placa
son por una parte, la formacin del ncleo necrtico a par-
tir de las clulas espumosas y clulas del msculo liso que
sufren apoptosis, iniciada por las clulas NK, citoquinas, el
TNF-, interfern-, ERO y LDLox. Adems, en las clulas
infamatorias y principalmente en los macrfagos se incre-
menta la actividad de las MMP (Madrigal et al., 2009) que
son enzimas proteolticas como la MMP-2 (gelatinasa A) y
la MMP-9 (gelatinasa B) que utilizan al Zn como cofactor
y remodelan la vasculatura. Degradan el colgeno tipo IV, la
laminina y la fbronectina, adquiriendo un papel crucial en
los pasos moleculares que anteceden la ruptura de la placa
(Montaner et al., 2001; Rosell et al., 2006) y que dar lugar
a la formacin de un trombo, que puede ocluir el fujo de
sangre y ocasionar un sndrome coronario agudo (Madrigal
et al., 2009). Estudios recientes indican una elevacin en los
niveles cerebrales de MMP-9 en el infarto cerebral tras un
evento hemorrgico o isqumico al medirse dentro de las seis
horas siguientes a la muerte (Rosell et al., 2006).
El remodelado de la placa ocurre de forma diferente de
acuerdo con la edad, el sexo y con los factores de riesgo como
pueden ser la hipertensin, tabaquismo o diabetes mellitus
(DM). Esto es de gran importancia ya que la ruptura de la
placa depende de su morfologa y composicin, un remo-
delado inadecuado en el corazn puede obstruir la luz de la
arteria, propiciando que sea altamente inestable y se rompa
(Erijman y Litovsky, 2007).
Las placas ateromatosas se denominan de forma diferente
de acuerdo con su progresin. Las de mayor prevalencia en
la poblacin afectada y que anteceden la ruptura de la placa
se denominan lesiones de fbroateroma de cpsula fna,
cuyas principales caractersticas es la continua remodelacin
expansiva hacia la arteria, estn constituidas por un ncleo
de lpidos, macrfagos, leucocitos y algunas clulas muscu-
lares lisas, todos cubiertos por una capa fbrosa muy delgada
(Rodrguez et al., 2005). Las de evolucin acelerada tienen
otras caractersticas, por ejemplo, en el lupus eritematoso
existe un engrosamiento del complejo ntima-media en la
arteria cartida que se asocia a las dosis de esteroides y a la
hiperfbrinogenemia (Espada, 2003). Sin importar el tipo
de placa, estas presentan menor produccin de NO y una
activacin de los mecanismos que propician la infamacin
y desestabilizacin de las placas y la hacen vulnerable a su
ruptura (Lim et al., 2005).
3. Estrs oxidativo en la disfuncin endotelial
El EO ocurre cuando la generacin de ERO y RL se en-
cuentra incrementada en el organismo, y los mecanismos
protectores a stos no son eficientes para inhibirlos
261 CI ENCI A er go s um, Vol . 17- 3, novi embr e 2010- f ebr er o 2011.
CIENCIAS DE LA SALUD
(Avello y Suwalsky, 2006). Aunque se conoce la estrecha
implicacin del EO en la aterosclerosis; los mecanismos
moleculares an no se han esclarecido totalmente. Los
RL son molculas que contienen en su ltimo orbital un
electrn desapareado mientras que las ERO son molculas
que contienen oxgeno en su estructura y pueden o no
tener electrones desapareados (Avello y Suwalsky, 2006).
Ambos tipos de molculas actan en varios procesos como
son la fecundacin, la activacin de genes, el metabolismo
peroxisomal de cidos grasos en donde se forma perxido
de hidrgeno (H
2
O
2
), como subproducto en los procesos
de defensa inmunolgica, en los procesos de oxidacin del
citocromo P450, que cataliza el metabolismo de compues-
tos xenobiticos por oxidorreducciones, etc. (Martnez et
al., 2005; Hicks et al., 2006; Ceballos et al., 2006). En la
clula, el oxgeno es reducido hasta la generacin de agua,
H
2
O
2
y en menor grado del ion superxido (O
2
-
). Otros
agentes oxidantes generados de manera endgena son el
peroxinitrito (OONO
-
), el cido hipocloroso (HOCl), el
radical hidroxilo (OH
-
), los aldehdos, perxidos y radicales
lipdicos y xidos de nitrgeno (Zalba et al., 2001).
Sin embargo, debido a la naturaleza altamente reactiva de
las ERO y los RL, tienen la propiedad de iniciar reacciones en
cadena para adquirir un electrn con el fn de estabilizar-
se. Las molculas a las que les es sustrado un electrn se
convierten a su vez en RL y pueden reaccionar con diversas
biomolculas como ADN, protenas y lpidos de un organis-
mo. (Rodrguez et al., 2001; Klouche et al., 2004; Avello y
Suwalsky 2006; Toyokuni y Akatsuka 2007). En el EO, las
clulas son daadas por RL y ERO, cuyo origen puede ser de
un proceso infamatorio, tumoral, por la exposicin a agen-
tes txicos del medio ambiente o por un dfcit nutricional
de AOX (Closs, 2003).
En un estado de EO, el incremento de los niveles de co-
lesterol y especialmente el de las LDL es un factor de riesgo
importante en el desarrollo de la aterosclerosis. Las LDLox
y las ERO reaccionan con los componentes de la matriz
extracelular y con la membrana celular principalmente. La
membrana es una estructura rica en lpidos como el cido
linoleco y araquidnico, que al oxidarse en los perxidos
(lipoperoxidacin) stos se descomponen en aldehdos como
el 4-hidroxinonenal (4HNE) y el malondialdehdo (MDA) y se
ocasiona la degradacin de los constituyentes de la membra-
na celular, la prdida de su estructura, su permeabilidad y la
funcin de sus receptores. El proceso contina a la oxidacin
proteica y de LDL (Closs, 2003).
El dao ocasionado por RL y EROS es muy diverso, en el ADN
conlleva a mutaciones y muerte celular. Las protenas ricas en
grupos sulfdrilo sufren de entrecruzamiento en estos grupos
funcionales por lo que pierde su funcionalidad y se vuelve
rgida, especialmente las compuestas por colgeno, como las
de la placa ateromatosa. El EO tambin regula la expresin
de MMP-9, la apoptosis en clulas endoteliales, disminuye
el NO e incrementa el peroxinitrito (OONO
-
) y las ERO. El
EO desempea un papel fundamental en cualquier patologa
crnica, como el desarrollo de DM, angiognesis acelerada,
nefropatas, neuropatas, enteropatas, dermopatas, entre
otras (Hayden y Tyagi, 2002).
4. Fuentes endgenas de especies reactivas de oxge-
no y nitrgeno en el endotelio
De manera endgena las principales enzimas oxidantes de
las clulas son: la NADH oxidasa, la xantina oxidoreductasa,
la ciclooxigenasa (COX), la sintasa de xido ntrico (NOS), la
hemooxigenasa, las peroxidasas y las hemoprotenas (hemo
y hematina) (Zalba et al., 2001). Las NADH/NADPH oxidasas
son la principal fuente de ERO en la adventicia vascular y
estn expresadas en la membrana de clulas endoteliales, en
clulas del msculo liso vascular y sanguneas: neutrflos,
monocitos, macrfagos y fbroblastos, aunque su accin es
variable en cada uno de ellos (Zalba et al., 2001; Madrigal et
al., 2009). Las NADPH oxidasas generan O
2
-
al utilizar como
sustrato al dinucletido de nicotinamida y adenina reduci-
do (NADH) o al dinucletido fosforilado de nicotinamida
y adenina reducido (NADPH) como donador de electrones
(Ceballos et al., 2006). La actividad de las NADH/NADPH
est regulada por citoquinas y hormonas tisulares. Estos
factores estn asociados con el grosor de la ntima media
y por tanto al desarrollo de ECV, por lo que la actividad de
la NADPH representa un potencial marcador temprano de
aterosclerosis (Madrigal et al., 2009).
Experimentalmente, los cultivos de clulas de msculo
liso vascular presentan un aumento de la actividad de NADH/
NADPH oxidasas en presencia de angiotensina II y TNF-,
resultando una elevacin de las ERO (Zalba et al., 2001). El
aumento de las ERO principalmente O
2
- en la vasculatura
supone el comienzo de una DE a expensas de una disminu-
cin de la biodisponibilidad de NO, de prostaciclina y de la
activacin de endotelina-1 (Cspedes et al., 2008).
Otro mecanismo recalcable es el de la xantina oxido-
rreductasa, que es una molibdofavoenzima encontrada
en diversas especies y el hombre. Existen dos tipos enzi-
mticos interconvertibles pero funcionalmente distintos;
la xantina deshidrogenasa dependiente de NAD
+
cuyos
productos son el NADH y el urato. En un estado de EO sufre
una transformacin a xantina oxidasa cuyo sustrato es el
NADH. Esta enzima reduce el oxgeno molecular generando
262 JIMNEZ-ROSALES A. ET AL. EL PAPEL DEL ESTRS OXIDATIVO EN LA DISFUNCIN ENDOTELIAL DE LA ATEROSCLEROSIS
CIENCIAS DE LA SALUD
O
2
-
y H
2
O
2
(Mendoza et al., 2005; Ceballos et al., 2006).
En la hipercolesterolemia temprana, existe una elevacin
de la produccin de O
2
-
derivado de la xantina oxidasa. Su
inhibicin mejora la relajacin vascular dependiente del
endotelio (Zalba et al., 2001).
La NOS endotelial es otra fuente de produccin de O
2
-
,
cataliza la oxidacin de L-arginina a citrulina en presencia
de calmodulina para formar NO. La NOS est formada por
dos monmeros que presentan un dominio reductasa para
enlazar 3 de sus 4 cofactores el NADPH, la Flavina mono-
nucletido, y la Flavina adenina dinucletico, su ltimo
cofactor la tetrahidrobiopterina est unida a un dominio
oxigenasa (Esplugues y Barrachina, 2004). En ausencia de
sus cofactores, los electrones donados por el NAPDH no
fuyen del dominio oxigenasa al dominio reductasa y se
produce O
2
-
(Ceballos et al., 2006). Adems, la tetrahidro-
biopterina puede generar de manera no enzimtica O
2
-
, lo
que limita la capacidad de la NOS para producir NO libre
en ausencia de superxido dismutasa (SOD). Estudios con
cultivos de clulas endoteliales con LDL muestran el incre-
mento en la produccin de O
2
-
de forma dependiente de
la NOS (Zalba et al., 2001).
El NO presenta diversas funciones biolgicas, la principal es
la modulacin del tono vascular por su accin vasodilatadora.
De esta manera protege a los vasos sanguneos de la agresin
por la turbulencia de la sangre. Tambin inhibe la agregacin
plaquetaria, la proliferacin de las clulas musculares lisas y
la expresin de molculas de adhesin (Rodrguez y Delfn,
2004; Arranz, 2006). Su sntesis se estimula por sustancia
qumicas como la acetilcolina, las catecolaminas, la vasopre-
sina, la histamina, la bradicinina e incluso por las endotelinas.
Tambin se estimula por estmulos fsicos como la fuerza de
rozamiento de la sangre en el endotelio en el incremento del
gasto cardaco y la elevacin de la presin arterial (Obregn,
2007). El NO al tener un electrn desapareado puede actuar
como RL, reaccionando rpidamente con el oxgeno y otras
ERO, principalmente el O
2
-
, y forma OONO
-
a una velo-
cidad 3 veces ms rpida que la dismutacin de O
2
-
en agua
y oxgeno por la SOD, implicando una sobreproduccin de
O
2
-
en el endotelio que inhibe las funciones fsiolgicas del
NO. Aunque el OONO
-
acta como vasodilatador, tambin
es un oxidante fuerte y a un pH cido se protona y es ms
estable que sus generadores, despus por ruptura homoltica
produce OH
-
y dixido de nitrgeno, que son radicales fuer-
temente oxidantes. Se cree que las reacciones de oxidacin
inducidas por el OONO
-
como la modifcacin de grupos
hierro-sulfuro, zinc, protenas con grupos tioles y lpidos de
membrana estn implicadas en diversas patologas (Zalba et
al., 2001).
Otro ejemplo es la COX, la cual transforma el cido
araquidnico en productos intermediarios inestables:
PGG
2
y PGH
2
para la sntesis de prostaglandinas y ei-
cosanoides, los cuales actan en la respuesta inmune y la
infamacin. La COX-1 se expresa mayoritariamente en
el endotelio y plaquetas de acuerdo con el metabolismo
de otras prostaglandinas, entre sus principales funciones
estn la de mantener la integridad de la mucosa gstrica, la
funcin plaquetaria y diferenciacin de macrfagos, entre
otras. La COX-2, es inducible y estimulada por factores
proinfamatorios y de crecimiento celular como citotoxinas,
endotoxinas, factores de crecimiento y mitgenos; es la
responsable de producir prostanoides en las zonas donde
se ha perdido la homeostasis (Gmez, 2005). La inhibicin
de ambas en el organismo tiene como resultado un efecto
antiinfamatorio notable; sin embargo, la inhibicin de
COX-1 puede tener importantes efectos adversos sobre
otros rganos (Prez, 2007).
Las hemoprotenas desempean diversas funciones
como el transporte de oxgeno y de electrones, princi-
palmente debido al grupo hemo-Fe de su estructura,
que permite reacciones redox. Regularmente, el hemo se
degrada enzimticamente a biliverdina y despus a CO
y Fe; sin embargo, en una degradacin no enzimtica
producida por oxgeno se generan mltiples especies de
ERO en el eritrocito (Nagababu y Rifkind, 2004). Klouche
et al. (2004), estudiaron el mecanismo de generacin de
hemo-citotoxicidad y el efecto de las terapias antioxidantes.
Lo realizaron evaluando tres grupos de LDL expuestas a
diferentes posibles generadores de ERO; el Fe, el grupo
hemo y la protoporfrina con y sin adicin de perxidos;
observaron que el Fe y la protoporfrina no causan por
s solos un efecto oxidativo en las LDL, sino que es una
interaccin entre el grupo hemo y las LDL.
Finalmente, la mitocondria representa mayor generacin
de ERO, en la cadena respiratoria el NADH cede electrones
a la ubiquinona y en una serie de reducciones se transfor-
ma a ubisemiquinona y despus a ubiquinol, y permite el
transporte de electrones al complejo IV y as reducir el O
2

a H
2
O (Martnez et al., 2005). Este proceso no es 100%
efectivo y se estima que del 2 a 4% del O
2
consumido no
se reduce a agua, sino que se forma el anin semiquinona
que puede transferir uno o dos electrones al O
2
y formar
O
2
-
. Por eso la mitocondria est provista de importantes
sistemas AOX enzimticos principalmente la Mn-SOD, as
como mecanismos de reparacin. En general, los siste-
mas AOX de la clula, controlan las reacciones qumicas
de los RL generadas constantemente en la clula. (Avello
y Suwalsky, 2006).
263 CI ENCI A er go s um, Vol . 17- 3, novi embr e 2010- f ebr er o 2011.
CIENCIAS DE LA SALUD
5. Fuentes exgenas de especies reactivas de oxgeno
El organismo puede estar expuesto a ERO generadas en el me-
tabolismo y el medio ambiente. En el ambiente se mencionan
como principales fuentes generadoras la energa radiante o
radiacin ionizante (radioterapia y luz UV), el tabaquismo, la
exposicin a txicos (CCl
4
, dioxinas, estreptozotocina), entre
otros (Hayden y Tyagi, 2002; Mendoza et al., 2005; Toyokuni
y Akatsuka, 2007).
6. Sistemas antioxidantes del organismo
Fisiolgicamente y en condiciones normales, se producen
RL y ERO; sin embargo, su efecto nocivo se mantiene con-
trarrestado por el organismo mediante la accin de los AOX,
tanto endgenos, exgenos, enzimticos y no enzimticos
(Karihtala y Soini, 2007; Fernndez et al., 2009). Al hallarse
presentes a bajas concentraciones con respecto a las del
sustrato oxidable (biomolculas) retardan o previenen su
oxidacin (Closs, 2003) mediante cuatro mecanismos: a)
Agentes que remueven RL por medio de una reaccin cata-
ltica con ellos (enzimas AOX). b) Protenas que minimizan
la actividad pro-oxidante al contener un metal de transicin
(ceruloplasmina, hemina). c) Protenas que protegen a las
biomolculas en contra del dao producido por los RL
(protenas de choque trmico). d) AOX, que son metabolitos
de bajo peso molecular que actan como estabilizadores o
secuestradores de RL (Sistema del glutatin oxidado/redu-
cido, bilirrubina, vitamina E) (Gutirrez, 2006).
Entre las enzimas AOX endgenas estn la SOD, la gluta-
tin peroxidasa (GPx) y la catalasa (CAT) (Rodrguez et al.,
2001; Vincent et al., 2007). Muchos factores como el estado
nutricional del paciente, enfermedades y el ejercicio fsico,
modifcan de forma determinante su
actividad (Fernndez et al., 2009).
Aunque la GPx y la CAT eliminan el
H
2
O
2
, poseen diferencias en su afnidad,
alterando sus efcacias. Mientras la GPx
es efciente a bajas concentraciones de
H
2
O
2
, la CAT lo es en altas concentracio-
nes (Fernndez et al., 2009) y presenta
una alta capacidad de reaccin aunque
tiene una baja afnidad por el sustrato;
cuando la CAT presenta una actividad
defciente, ocurre una acumulacin de
H
2
O
2
y OH
-
(Cspedes et al., 2008).
Estudios en ratones carentes de CAT y
que simultneamente se les restringi
la vitamina E mostraron una elevada
incidencia de tumores de mama (Karihtala y Soini 2007). A
diferencia de la enzima SOD, la CAT se sintetiza constantemente
sin importar la demanda fsiolgica o la concentracin de un
sustrato, y por lo tanto no se puede inducir por agentes oxi-
dantes o citoquinas. Existen tres tipos de SOD de acuerdo al
ion metlico que acta como su cofactor y su ubicacin celular:
Zn/Cu-SOD intracelular, Zn/Cu-SOD extracelular y Mn-
SOD mitocondrial. La funcin de la Mn-SOD es de las ms
importantes dada su localizacin en la mitocondria donde la
produccin de RL es alta. Estudios en ratones mostraron que
de los 3 tipos de SOD, la carencia de Mn-SOD puede inducir
acidosis metablica severa, degeneracin de neuronas y de los
miocitos cardiacos, y muerte. Mientras que las Cu/ZnSOD y
la SOD extracelular no parecen ser esenciales, se ha descrito
que esta ltima en la hipertensin incrementa su actividad
(Cspedes et al., 2008) (ver tabla 1).
7. Estrs oxidativo en el endotelio y su progresin a
la disfuncin endotelial
Cada factor de riesgo que afecta al endotelio, como la DM, el
tabaquismo, la hipertensin y la obesidad, provocan la misma
alteracin: una mayor produccin de RL y ERO (Esposito et
al., 2006).
Las alteraciones del metabolismo que son generadas por el
EO afectan la funcin normal del endotelio, presentndose un
desbalance de sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras
(Cspedes et al., 2008), alterando la regulacin del fujo san-
guneo, la adhesin leucocitaria, la agregacin plaquetaria, la
produccin de protenas de choque trmico y el control de cre-
cimiento celular, resultando en una perturbacin del dimetro y
remodelado vascular que implica la alteracin de las propiedades
anticoagulantes y antiinfamatorias (Zalba et al., 2001; Madrigal
Tabla 1. Principales antioxidantes (Avello M. y M. Suwalsky, 2006; Karihtala P. y Y. Soini, 2007; Fernndez J. M.
et al., 2009)
Principales antioxidantes enzimticos
Enzima
SOD: Superxido dismutasa, CAT: Catalasa y GPx: Glutatin peroxidasa
SOD
CAT
GPx
Caracterstica
Cu/ZnSOD (dmero)
MnSOD (tetrmero)
Extracelular (glucoprotena
tetramrica con Cu y Zn)
Hemoprotena de 4
subunidades
c GSH-Px (tetramero)
ph GSH-Px (monomero)
e GSH-Px (tetramero)
gi GSH-Px (tetramero)
ID I, ID II, ID III.
Ubicacin
Ncleo, citoplasma
Matriz mitocondrial
Es secretada fuera
de la clula
Peroxisomas
Citoslica
GPx fosfolpido
hidroperxido
Intracelular
Gastrointestinal
Tipos I, II y III
de lodotironina
deiodinasas
Reaccin que cataliza
2 O
2
-
+ 2H
+

(SOD)
H
2
O
2
+ O
2
2 H
2
O
2

(CAT)
2 H
2
O + O
2
H
2
O
2
+ 2 GSH
(GPx)
GSSG + 2 H
2
O
2 GSH + ROOH
(GPx)
GSSG + RO
+ H
2
O
264 JIMNEZ-ROSALES A. ET AL. EL PAPEL DEL ESTRS OXIDATIVO EN LA DISFUNCIN ENDOTELIAL DE LA ATEROSCLEROSIS
CIENCIAS DE LA SALUD
et al., 2009). Existe menor biodisponibilidad del vasodilatador
NO, debido a una disminucin en su sntesis o a un aumento
en la velocidad con la que se degrada (Obregn, 2007; Vittone y
Mundia, 2008) alterndose el mecanismo de relajacin vascular
y es afectada por la condicin patolgica especfca padecida, su
duracin y la condicin del lecho vasular (Esposito et al., 2006).
Adicionalmente, las ERO y RL estimulan el NF-B que da lugar
a la transcripcin de citoquinas (TNF- y otras molculas de
adhesin como P-selectina, E-selectina, VCAM-1 e ICAM-1)
(Ncher, 2007; Madrigal et al., 2009) y el factor inducible por
hipoxia (HIF-1) que activa la transcipcin de factor de creci-
miento del endotelio vascular y endotelina-1. Esta cascada de
seales en conjunto aumentan la lipoperoxidacin, la infama-
cin y propician la lesin endotelial (Ncher, 2007).
La funcin vasodilatadora del endotelio se observa nota-
blemente disminuida en individuos con factores de riesgo
predisponentes de aterosclerosis, hipertensin, DM y en
enfermedades como la insufciencia cardaca. Mediante el
uso de marcadores como el factor relajante derivado del
endotelio, se observa una correlacin entre grado de DE y
la presencia de lesiones coronarias de cualquier severidad
(Zalba et al., 2001; Garca et al., 2003). La alteracin de la
vasodilatacin es de origen multifactorial y es afectada por
la condicin patolgica especfca padecida, su duracin y la
condicin del lecho vascular. Adicionalmente, existen claras
evidencias que en la hipercolesterolemia, el tabaquismo, la
aterosclerosis, la DM y la insufciencia cardiaca, la biosntesis
de NO es normal, pero su biodisponibilidad est reducida
debido a una inactivacin oxidativa por la produccin exce-
siva de O
2
-
en la pared vascular (Zalba et al., 2001).
El hecho de que el EO sea el resultado de patologas como
la resistencia a la insulina, la DM tipo 2 y la ECV, explica el
estado infamatorio progresivo manifestado que a su vez
incrementa el EO al que se somete el organismo. Esposito
et al. (2006) observaron una clara asociacin al incremento
EO y la DE en sndrome metablico y resistencia a la insu-
lina, que amplifca el conjunto de alteraciones metablicas
y vasculares.
8. El estrs oxidativo y la aterosclerosis
Se ha revisado que las ERO pueden desarrollar la ateros-
clerosis que es una enfermedad asintomtica, compleja y
multifactorial que se desarrolla en la pared arterial y ocurre
en respuesta a diferentes formas de agresin sobre el endo-
telio, desencadenando una infamacin y fbrosis (Ford et
al., 2008; Sima et al., 2008). El modelo ms aceptado actual-
mente acerca del proceso involucra a una DE como primera
etapa causada por oxidacin de los componentes de la pared
endotelial, presentndose la defciencia de NO que facilita
la vasoconstriccin, la proliferacin de clulas musculares
lisas, la agregacin plaquetaria y la adhesin de leucocitos.
El proceso patolgico puede originarse por la lesin endo-
telial y la progresin del proceso patolgico es consecuencia
de sustancias mediadoras de la infamacin y otras clulas
sanguneas: plaquetas, macrfagos y linfocitos (Ira, 2003)
que llegan a la lesin y originan la placa ateromatosa, que se
debilita por las MMP, para terminar en su eventual ruptura
y los eventos cardiovasculares. An falta vislumbrar muchas
cosas por lo que hasta el modelo ms avanzado se puede
considerar incompleto (Ford et al., 2008).
La isquemia y reperfusin signifcan un posible dao al
tejido cardaco, pues en exposiciones prolongadas se induce
lipoperoxidacin (Milei et al., 2005) y oxidacion de las LDL y
su fraccin proteca que corresponde a las apolipoprotenas
Apo B100 y Apo E y evita que las LDLox sean reconocidas
por sus receptores hepticos y celulares, comportndose
como neoantgenos. As que la va que sigue el organismo
es fagocitarlas y esto propicia un estado ateroscleroptico.
Adems la infamacin y el dao que sigue a la isquemia
reperfusin activa el HIF-1 y se produce la lipoperoxidacin
de cidos grasos poliinsaturados, como el araquidnico, por
un mecanismo independiente de las ciclooxigenasas COX-1
y COX-2 y que conduce a la formacin de isoprostanos
tipos P6F2 y F2 que actan como vasoconstrictores e induc-
tores de mitognesis en las clulas musculares lisas (Closs,
2003; Gonzlez et al., 2005; Christie, 2009). Adems se
asocian al sndrome hepatorrenal por un mecanismo de
eliminacin de tioles y tambin se asocian a una disminucin
del fujo sanguneo renal.
Las LDLox al interactuar con el receptor LOX-1 pro-
ducen apoptosis al elevar la produccin de O
2
-
en la mi-
tocondria y generan EO celular que activa la transcripcin
del NF-B y al receptor apopttico AP-1 (Kataoka et al.,
2001; Kita et al., 2001), se disminuyen los niveles de Bcl-2
y se induce la produccin de Bax modifcada, que en con-
junto da como resultado la liberacin del citocromo C en la
membrana mitocondrial, provocando apoptosis (Kataoka et
al., 2001; Muntan et al., 2007). Por lo que LOX-1 funciona
como un mediador entre el incremento LDLox y la induc-
cin de apoptosis (Kataoka, 2001). De forma similar las ERO
activan la produccin de p53, encargada de la activacin de
Bax modifcada (Cheng et al., 2007).
Diversos factores que aumentan el EO propician el de-
sarrollo de aterosclerosis, por ejemplo en la obesidad, se
observa la presencia en hgado de esteatosis, infamacin y
fbrosis (esteatohepatitis), la cual tambin est presente en
casos de cirrosis alcohlica, implicando que en la obesidad,
265 CI ENCI A er go s um, Vol . 17- 3, novi embr e 2010- f ebr er o 2011.
CIENCIAS DE LA SALUD
Aller, M. A.; L. J. Arias; A. Cruz y J. Arias (2007).
A way to Understanding the Evolution of
Portal: Infammation Hypertension, Theo-
retical Biology and Medical Modelling, Vol.
44, Nm. 4. <http://www.tbiomed.com/
content/pdf/1742-4682-4-44.pdf>
Arranz, C. (2006). Disfuncin endotelial en
la HTA, Boletin del Consejo Argentino
de HTA, Vol. 7.
Avello, M. y M. Suwalsky (2006). Radicales
libres, antioxidantes naturales y mecanis-
mos de proteccin, Atenea (Concepc.),
Nm. 494.
Blanco, R., M. Ruiz; M. A. Snchez y V. M.
Mendoza (2004). Lipoperxidos, activi-
dad antioxidante y factores pro-oxidantes
en adultos mayores con diabetes mellitus
tipo 2, Bioquimia, Vol. 29, Nm. 4.
Bonet, L. y M. Nava (2002). Estrs oxidativo
y algunas formas de insuficiencia renal
aguda, Bioquimia, Vol. 27, Nm. 1.
Ceballos, G., I. Ramrez; C. C. Calzada e I. M.
Olivares (2006). Disfuncin endotelial y
estrs oxidativo, Revista de Endocrinolo-
ga y Nutricin, Vol. 14, Nm. 4.
Cspedes, E., G. Ponte; G. Rivern y J. A.
Castillo (2008). Marcadores de estrs
oxidativo en pacientes hipertensos de una
poblacin rural en provincia Habana, Re-
vista Cubana de Investigaciones Biomdica
[En Lnea], Vol. 27, Nm. 1. <http://bvs.
sld.cu/revistas/ibi/vol27_1_08/ibi02108.
htm> (17 de julio de 2009).
tambin existe un EO a nivel heptico y sanguneo que genera
resistencia a la insulina. Otra observacin son los niveles
bajos de cidos grasos poliinsaturados omega 3, atribuible a
una destruccin por las ERO (Coddou, 2006). En la DM tipo
2, la hiperglucemia favorece una interaccin espontnea no
enzimtica de azcares reductores con los grupos amino de
las protenas, ocurriendo la glucosilacin de protenas, cuya
formacin es irreversible e incrementa el EO. Refejndose
en altos niveles de lipoperoxidacin y menor actividad
enzimtica de SOD, CAT y GPx. Estos mismos niveles estn
asociados a factores prooxidantes como tabaquismo, ingesta
excesiva de bebidas alcohlicas, sedentarismo y nmero de
horas de sueo disminuido (Blanco et al., 2004).
Conclusiones
El EO generado a partir de ERO y RL condiciona un ambiente
de estrs celular donde se ven afectadas mltiples estructuras
y mecanismos de la clula. En la DE ocasionada por el EO
ocurre una agresin a las clulas que conforman el endote-
lio, stas responden al estmulo mediante la modifcacin
de sus funciones normales y de la actividad ante el NO,
trastornando la funcin normal del endotelio y la expresin
de molculas de superfcie, estimulando la vasoconstriccin,
eventos infamatorios y trombticos que generan y que
tambin son consecuencia de aterosclerosis. El nmero
de hallazgos de investigaciones se incrementa da con da,
elucidando la asociacin de una produccin aumentada de
ERO con los mecanismos de desarrollo de aterosclerosis y
sta como la generadora de ERO, implicando un EO y que su
origen y progresin se debe a mltiples factores endgenos
y exgenos, por lo que es importante su estudio simultneo
para futuras terapias y formas de prevencin.
Bibliografa
En la poblacin mexicana las ECV tienen una alta inci-
dencia, en el Estado de Mxico las principales causas de
mortalidad en el 2009 en edad productiva y post-productiva
fueron: DM, enfermedades isqumicas del corazn e infarto
al miocardio. La incidencia de los factores de riesgo en ado-
lescentes fueron: tabaquismo 25%, sobrepeso y obesidad
35.5%; en los adultos mayores 20 aos fueron: tabaquismo
34.5%, sobrepeso y obesidad de mujeres 71.9% y hombres
66.7% (Olaiz et al., 2006; ISEM, 2009). Esto representa un
importante problema de salud pblica al que debemos tomar
atencin. Para solucionarlo es importante atacar las causas
que lo predisponen y conocer su evolucin. El diagnstico
y tratamiento de la enfermedad deben ser enfocados en las
diferentes etapas del proceso, como el inicio de la agresin
vascular y la estabilizacin de la placa vulnerable. Para
lograr este objetivo se pueden abordar diversos enfoques:
a) la identifcacin de nuevos biomarcadores para lesiones
aterosclerticas que permitan facilitar su prevencin tem-
prana mediante un perfl de riesgo individualizado y terapias
adecuadas; b) la modulacin de la respuesta infamatoria
mediante modifcaciones de sus mediadores y elementos
responsables de la evolucin e inestabilidad de la placa,
como las citoquinas, las MMP, el bloqueo de la migracin
a la ntima de las clulas musculares lisas, inhibidores de
receptores, hipolipemiantes, antihipertensivos y antiinfa-
matorios.
El enfoque ms simple y econmico es la modifcacin del
estilo de vida que incluya una dieta balanceada con mayor
ingesta de AOX y actividad fsica adecuada, que en conjunto,
representan una excelente medida preventiva para disminuir
el desarrollo de aterosclerosis y sus consecuencias. Ya que
el futuro es muy desalentador, tendremos ms enfermos y
menor presupuesto para atenderlos.
266 JIMNEZ-ROSALES A. ET AL. EL PAPEL DEL ESTRS OXIDATIVO EN LA DISFUNCIN ENDOTELIAL DE LA ATEROSCLEROSIS
CIENCIAS DE LA SALUD
Chen, J.; Y. Liu; L. Hongmei; P. L. Hermonat
y J. L. Mehta (2006). Lectin-like oxidized
low-density lipoprotein receptor-1 (LOX-1)
transcriptional regulation by Oct-1 in human
endothelial cells: implications for atheroscle-
rosis, Biochem J., Vol. 393, Nm. 1.
Cheng, J.; R. Cui; C. Chen y J. Du (2007).
Oxidized Low-Density Lipoprotein Sti-
mulates p53- Dependent Activation of
Proapoptotic Bax Leading to Apoptosis
of Differenciated Endothelial Progenitor
Cells, Endocrinology, Vol. 148, Nm. 5.
Christie, W. W. (2009). Isoprostanes: Chemistry
and Biology, Scottisch Crop Research Institu-
te [En Lnea], 12 de septiembre de 2009, Dun-
dee. <http://www.lipidlibrary.co.uk/Lipids/
eicisop/fle.pdf> (3 de octubre de 2009).
Cizek, S. M.; S. Bedri; P. Talusan; N. Silva; H.
Lee y J. Stone (2007). Risk Factors for
Atherosclerosis and the Development of
Pre-Atherosclerotic Intimal Hyperplasia,
Cardiovasc Pathol. Vol. 16, Nm. 6.
Closs, M. C. (2003). Antioxidantes y marca-
dores del stress oxidativo, <http://www.
druco.es/descargas/Antioxidantes_y_
Marcadores_del_Stress_Oxidativo.pdf>
(21 de octubre de 2009).
Coddou, C. (2006). El estrs oxidativo asecha
a los obesos, Universidad de Chile Facultad
de Medicina [En Lnea], 06 de noviembre de
2006, Santiago. <http://www.med.uchile.
cl/noticias/2006/noviembre/estres_oxida-
tivo.html> (17 de julio de 2009].
Cruz, M. A. (2007). Enfermedades cardiovas-
culares generan 25 mil decesos cada ao,
La Jornada [En Lnea], 16 de septiembre
de 2007, Mxico. <http://www.jornada.
unam.mx/2007/09/16/index.php?secti
on=sociedadyarticle=027n1soc>. (12 de
julio de 2009).
Erijman, M. O. y S. Litovsky (2007). Aspectos
fsiopatolgicos y moleculares en la remo-
delacin de la matriz extracelular vascular,
Rev. Argent. Cardiol, Vol.75, Nm. 2.
Espada, G. (2003). Lupus Eritematoso Sist-
mico (LES) de Inicio Juvenil: Aterosclero-
sis y enfermedad vascular. Reumatologa,
Vol. 19, Nm. 2.
Esplugues, J. V. y M. D. Barrachina (2004).
Mediadores celulares II. Eicosanoides,
xido ntrico y factor activador de las
plaquetas, en Florez, J. Farmacologa
Humana. 4 Ed., Barcelona, Masson.
Esposito, K.; M. Ciotola; D. Giugliano et al.
(2006). El Estrs Oxidativo Presente
en el Sndrome Metablico Explicara el
Elevado Riesgo Cardiovascular, Journal
of Endocrinological Investigation. Vol.
29, Nm. 9. <http://www.bago.com/
BagoArg/Bi bl i o/cardi oweb755. htm>
(Accesado el 17 de actubre de 2009).
Fernndez, J. M.; M. E. Da Silva e I. Tuez (2009).
Estrs oxidativo inducido por el ejercicio.
Rev Andal Med Deporte. Vol. 2, Nm. 1.
Ferrer, A. M.; F. Rodrguez; P. Gonzlez;
D. Daz y G. Nez (2009). Obesidad,
hipertensin y tabaquismo: seales ateros-
clerticas tempranas en adolecentes de la
secundaria bsica Guido Fuentes, Rev.
Cubana Inv. Biomd. Vol. 28, Nm. 2.
Ford, M. A.; T. G. Allison y A. Lerman (2008).
New Approaches to the Concept of
Primary Prevention of Atherosclerosis,
Current Treatment Options in Cardiovas-
cular Medicine. Vol. 10.
Garca, D.; R. Garca; J. Garca; A. Concepcin
y A. Peix (2003). Diagnstico preclnico
de la aterosclerosis: funcin endotelial,
Rev. Cubana Med. Vol. 42, Nm. 1.
Gmez, A. (2005). Inhibidores de la COX
hacia dnde vamos?, Rev. Soc. Esp.
Dolor [En Lnea], Vol.12, Nm. 6, pp. 321-
325. <http://revista.sedolor.es/imprimir.
php?archivo=2005_06_01> (Accesado el
5 de agosto de 2009).
Gonzlez, L. G. E.; Z. E. Villamor y G. R.
Jimnez (2005). Efecto de los isopros-
tanos en la reactividad vascular pulmonar
y sistmica durante el periodo neonatal.
Tesis doctoral . Barcelona. Facultad de
Medicina. Departamento de Obstetricia
y Ginecologa, Pediatra, Radiologa y
Medicina Fsica.
Gutirrez, J. (2006). Qu sabe usted acerca
de radicales libres?, Revista Mexicana de
Ciencias Farmacuticas. Vol. 37, Nm. 4.
Gutirrez, R. D. (2007). Aterosclerosis e
inflamacin anverso del dao renal 2,
Revista Electrnica de Portales Mdicos
[En Lnea], 7 de mayo de 2007. <http://
www.portalesmedicos.com/publicacio-
nes/articles/514/1/Aterosclerosis-e-in-
flamacion-anverso-del-dano-renal.html>
(Accesado el 12 de julio de 2009).
Hayden, M. R. y Tyagi, S. (2002). Intimal Re-
dox Stress: Accelerated Aterosclerosis in
Metabolic Sndrome and Type 2 Diabetes
Mellitus. Atheroscleropathy, Cardiovas-
cular Diabetology [En Lnea]. Vol. 1, Nm.
3. <http://www.cardiab.com/content/
pdf/1475-2840-1-3.pdf> (Accesado el 17
de julio de 2009).
Hicks, J. J., Y. D. Torres y M. P. Sierra (2006).
Estrs oxidante. Concepto y clasifica-
cin, Revista de Endocrinologa y Nu-
tricin. Vol. 14, Nm. 4.
Ibaez, B.; A. Pinero; M. Orejas y J. J. Badimn
(2007). Nuevas tcnicas de imagen para la
cuantifcacin de la carga aterosclertica
global, Rev Esp Cardiol. Vol. 60, Nm. 3.
Ira, S. (2003). Fisiologa Humana. 7a ed.,
Editorial Mc Graw Hill, Madrid.
ISEM (Instituto de Salud del Estado de Mxico)
(2009). Principales Causas de Mortalidad. Uni-
dad de Informacin, Planeacin y Evaluacin.
Departamento de Estadstica. Programacin.
<http:// salud. edomexico.gob.mx/html/
article.php?sid=205> (13 de mayo de 2010).
Karihtala, P. y Y. Soini (2007). Reactive Oxygen
Species and Antioxidant Mechanisms in
Human Tissues and Their Relation to Ma-
lignancies. APMIS, Vol. 115, Nm. 2.
267 CI ENCI A er go s um, Vol . 17- 3, novi embr e 2010- f ebr er o 2011.
CIENCIAS DE LA SALUD
Kataoka, H.; N. Kume; S. Miyamoto; M.
Minami; M. Morimoto; K. Hayashida; N.
Hashimoto y T. Kita (2001). Oxidized
LDL Modulates Bax/Bcl-2 Through the
Lectinlike Ox-LDL Receptor-1 in Vascu-
lar Smooth Muscle Cells, Thromb Vasc
Biol. Vol. 21.
Kita, T.; N. Kume; M. Minami; K. Hayashida;
T. Murayama; H. Sano; H. Moriwaki; H.
Kataoka; E. Nishi; H. Horiuchi; H. Arai
y M. Yokode (2007). Role of Oxidized
LDL in Atherosclerosis. Annals New York
Academy of Sciences. Vol. 947.
Klouche, K.; M. Morena; B. Canaud; B. Des-
comps; J. J. Beraud y J. P. Cristol (2004).
Mechanism of in Vitro Heme-Induced
LDL Oxidation: Effects of Antioxidants,
Eur J Clin Invest. Vol. 34, Nm. 9.
Lim, J.; L. Prez; E. Guarda; A. Fajuri; E.
Marchant; A. Martnez; R. Lazen; F. Del
Valle; D. Hernndez; A. Casanegra; M. Paz;
A. M. Villalobos; M. Boncompte y F. Ace-
vedo (2005). Enfermedad periodontal en
pacientes con sndrome coronario agudo,
Rev Md Chile. Vol. 133.
Madrigal, J.; O. Lpez; L. M. Blanco; B. Muoz;
P. Ramos; M. Van Ostrom; O. Meilhac; J.
Baptiste; J. Egido y J. L. Martn (2009). Las
protenas de choque trmico (heat shock
proteins) como potenciales dianas tera-
puticas en arteriosclerosis, Clin Invest
Arterioscl. Vol. 21, Nm. 4.
Mehta, J. L.; J. Chen; P. L. Hermonat; F. Romeo
y G. Novelli (2006). Lectin-like, oxidized
low-density lipoprotein receptor (LOX-1):
A critical player in the development of
atherosclerosis and related disorders,
Cardiovascular Research, Vol. 69.
Martnez, E.; M. A. Snchez y M. El Hafdi
(2005). Participacin de la Mitocondria
en el Desarrollo de Estrs Oxidativo en la
Obesidad. Bioquimia, Vol. 30, Nm. 3.
Mendoza, U.; J. C. Garca; P. L. Gastell y A.
Amador (2005). Xantina oxidoreducta-
sa, propiedades, funciones y regulacin
de su expresin gentica, Rev. Cuba-
na Invest Biomed [En Lnea], Vol. 24,
Nm. 2. <http://bvs.sld.cu/revistas/ibi/
vol24_2_05/ibi07205.pdf> (Accesado el
17 de julio de 2009).
Milei, J.; P. Forcada; C. G. Fraga; D. R. Grana; I.
Tritto; Jannelli; M. Chiariello y G. Ambrosio
(2005). Lipoperoxidacin de membranas
y dao ultraestructral por estrs oxidativo
en isquemia-reperfusin miocrdica, Rev.
Argent Cardiol. Vol. 74, Nm. 1.
Montaner, J.; J. lvarez; A. Molina; A. Angls;
S. Abilleira; J. Arenillas y J. Monasterio
(2001). Matrix Metalloproteinase Ex-
pression is Related to Hemorrhagic Trans-
formation After Cardioembolic Stroke.
Stroke, Vol. 32, Nm. 12.
Muntan, J.; R. Gonzlez; I. Ranchal; J. A.
Collado; L. M. Lpez; C. Herencia A. Ro-
drguez; J. R. Muoz y M. de la Mata (2007).
Mecanismos de lesin hepatocelular, Rev
Esp Enf Dig. Vol. 99, Nm. 7.
Ncher, M.; A. Serrano y J. M. Montserrat
(2007). Nuevos aspectos patognicos en
el sndrome de apneas e hipopneas durante
el sueo (SAHS), Arch Bronconeumol.
Vol. 43, supl. 2.
Nagababu, E. y J. Rifkind (2004). Heme
Degradation by Oxigen Species, Antioxid
Redox Signal. Vol. 6, Nm. 6.
National Heart Lung and Bood Institute
(NHBI). (2004). Workshop on oxidative
stress/infammation and heart [En Lnea].
29 de 11 de 2004. <http://www.nhlbi.
nih.gov/meetings/workshops/oxidative-
stress.htm#executive> (Accesado el 30 de
mayo de 2009).
Obregn, S. (2007). Fisiopatologa de la
hipertensin arterial. Fisiologa del en-
dotelio, Universidad Austral Facultad
de Ci enci as Bi omdi cas [ En L nea] .
<http://www.austral.edu.ar/biomedicas/
pdf/070602_FISIOLOGIA_ENDOTE-
LIO-ARRANZ.pdf.> (Accesado el 17 de
julio de 2009).
Olaiz-Fernndez, G.; J. Rivera-Dommarco;
T. Shamah-Levy; R. Rojas; S. Villalpando-
Hernndez y M. Hernndez-vila (2006).
Encuesta Nacional de Salud y Nutricin
2006. Instituto Nacional de Salud Pblica.
Prez, M.; A. Alfonso y R. Rodrguez (2007).
Falsas expectativas de los antiinfamatorios
inhibidores selectivos de la COX-2, Re-
vista Electrnica de Portales Mdicos [En
lnea], 3 de septiembre de 2007. <http://
www.portalesmedicos.com/publicaciones/
articles/658/1/Falsas-expectativas-de-los-
antinflamatorios-inhibidores-selectivos-
de-la-COX-2.html.> (Accesado el 12 de
julio de 2009).
Reddy, P. K.; K. Reddy; A. Escoto y J. M.
Cantu (2008). Age-Related Correlation
Between Antioxidant Enzymes and DNA
Damage with Smoking and Body Mass
Index, The Journals of Gerontology, Vol.
63A, Nm. 4.
Rodrguez, A. y C. A. Delfn (2004). xido
ntrico. Su uso en el SDRA, Rev Cub Med
Int Emerg, Vol 3, Nm. 1.
Rodrguez, G. A.; E. Regar; J. A. Schaar y P. W.
Serruys (2005). Nuevas tendencias en la
evaluacin de la placa vulnerable mediante
tcnicas de cateterismo, Rev Esp Cardiol.
Vol. 58, Nm. 10.
Rodrguez, J. M.; J. R. Menndez y Y. Trujillo
(2001). Radicales libres en la biomedicina
y estrs oxidativo, Rev Cubana Med Milit,
Vol. 30, Nm. 1.
Rosell, A.; A. Ortega; J. lvarez; I. Fernndez;
M. Rib; C. A. Molina; E. Lo y J. Montaner
(2006). Increased Brain Expression of Matrix
Metalloproteinase-9 After Ischemic and He-
morrhagic Human Stroke, Stroke, Vol. 37.
Snchez, N. (2008). Enfermedad Cerebro
Vascular en Mxico. Epidemiologa y pr-
nosico, Revista Ministerio de Salud [En
Lnea]. <http://ministeriodesalud.um.edu.
268 JIMNEZ-ROSALES A. ET AL. EL PAPEL DEL ESTRS OXIDATIVO EN LA DISFUNCIN ENDOTELIAL DE LA ATEROSCLEROSIS
CIENCIAS DE LA SALUD
mx/displayFile.aspx?tipoItem=Archivoyext
ension=pdfyfle=277.pdf> (Accesado el 17
de julio de 1009).
Sima, A. V.; C. S. Stancu y M. Simionescu (2009).
Vascular Endothelium in Aterosclerosis,
Cell Tissue Res, Vol. 335.
Toyokuni, S. y S. Akatsuka (2007). Patholo-
gical Investigation of Oxidative Stress in
the Post-genomic Era. <http://www3.
interscience.wiley.com/journal/117991049/
abstract?CRETRY=1&SRETRY=0> (20 de
agosto de 2009).
Vincent, H. K.; K. E. Innes y K. R. Vincent
(2007). Oxidative Stress and Potential
Interventions to Reduce Oxidative Stress
in Overweight and Obesity, Journal Com-
pilation. Vol. 9, Nm. 6.
Vittone, L. y C. Mundia (2008).Endotelio
Vascular e Hipertensin en De la Serna,
F. y H. Cingolani Tratado de Cardiologa
de la Federacin Argentina de Cardiologa
[En Lnea]. (27 de Enero de 2009) <http://
www.fac.org.ar/1/publicaciones/libros/
tratfac/hta_01/endoteliO
2
.pdf) (Accesado
el 17 de julio de 2009).
Zalba, G.; J. Beaumont; G. San Jos; U. Moreno;
B. Lpez; S. Ravassa; P. Muiz; A. Fortuo;
M. A. Fortuo y J. Dez (2001). Estrs
oxidativo vascular y disfuncin endotelial.
Nefrologa. Vol. 21.