Está en la página 1de 83

2

CLASIFICACION DE DIABETES
Definicin: La diabetes es una enfermedad crnica caracterizada por hiperglicemia, que requiere un
tratamiento continuo y educacin en el auto-cuidado para prevenir complicaciones agudas y reducir el
riesgo de complicaciones a largo plazo.

Tipos de Diabetes: Clasificacin
En 1997 la American Diabetes Association estableci nuevos criterios de diagnstico y clasificacin,
que se mantienen hasta hoy. En 2003 se introdujeron cambios al diagnstico de glicemia de ayunas
alterada.

La clasificacin actual reconoce cuatro clases clnicas de Diabetes:
Diabetes tipo 1 (insulino dependiente o diabetes juvenil)
Diabetes tipo 2 (no-insulino dependiente o diabetes del adulto)
Otros tipos especficos:
Defectos genticos de la funcin de las clulas beta (ej. MODY)
Defectos genticos de la accin de la insulina y resistencia a la insulina
Enfermedades del pncreas exocrino (ej. pancreatitis, cncer, hemocromatosis)
Enfermedades endocrinas (ej. acromegalia, enfermedad de Cushing)
Inducida por frmacos o sustancias qumicas (ej. tiazidas, glucocorticoides,
antirretrovirales, antipsicticos)
Infecciones (ej. rubola congnita)
Sndromes genticos raros
Diabetes mellitus gestacional
La Diabetes tipo 1 (DM1) resulta de destruccin de clulas , habitualmente lleva a deficiencia
absoluta de insulina. La DM2 resulta de un dficit secretorio progresivo de insulina con una base de
insulinorresistencia.


EPIDEMIOLOGIA DE DIABETES TIPO 1 (DM1)

La DM1 es la forma de diabetes ms frecuente en nios en la mayora de los pases, pero se
presentan grandes variaciones en las tasas de incidencia de diferentes poblaciones. Las incidencias
ms bajas han sido reportadas en China y Venezuela (0.1 per 100,000 por ao) y las mayores en
Finlandia y Cerdea (37 por 100,000 por ao). En la mayora de las poblaciones los hombres mujeres
son igualmente afectados, la incidencia aumenta con la edad y el peak ocurre en la pubertad.

Posteriormente la incidencia cae en mujeres pero permanece alta en hombres adultos de 29-35 aos.
Los grandes estudios prospectivos internacionales (DIAMOND y EURODIAB) demostraron una
tendencia al aumento en la mayora de las regiones del mundo en la ltima dcada. Los factores
ambientales involucrados en este aumento incluye infecciones por enterovirus en mujeres
embarazadas, mayor edad maternal (39-42 aos), preeclampsia, parto por cesrea, mayor peso de
nacimiento, peso, temprana introduccin de protena de leche de vaca y aumento de la velocidad de

3
crecimiento postnatal, en tanto que una suplementacin de vitamina D ptima y precoz parece ser
protectora.
Las migraciones pueden afectar la incidencia, por ejemplo los japoneses que tienen bajas tasas de
incidencia de DM1, al trasladarse a USA, adquieren la frecuencia de este pas.

Figura 1
Gradiente norte-sur en incidencia de DM1



En Chile tambin se ha apreciado un incremento en la incidencia de DM1 en los ltimos aos. Los
estudios de Carrasco et al. han mostrado un alza desde 2-3 a 6-7/100.000 (figura 2) con una tasa
mayor en los aos peripuberales (tabla 1). Estos datos ubican a Chile en una tasa media de incidencia
en el contexto mundial. En las poblaciones autctonas de Chile la incidencia es baja, en Temuco la
incidencia general es 1.47/100.000, en cambio en mapuches de Temuco la tasa es de 0.4/100.000. En
poblacin aymara prcticamente no se conoce la enfermedad. En Latinoamrica la incidencia es muy
variable en distintos pases, aprecindose las mayores tasas en Uruguay y Brasil (figura 3).

Figura 2
Incidencia de DM1 en la regin metropolitana (1986-2006)
















Carrasco E et al. Diab.Res.Clin.Pract 1996; 34: 153 157. Diab Metab Research and Reviews 2005
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
9
8
6
1
9
8
7
1
9
8
8
1
9
8
9
1
9
9
0
1
9
9
1
1
9
9
2
1
9
9
3
1
9
9
4
1
9
9
5
1
9
9
6
1
9
9
7
1
9
9
8
1
9
9
9
2
0
0
0
2
0
0
1
2
0
0
2
2
0
0
3
2
0
0
4
2
0
0
5
2
0
0
6

4

Tabla 1
Incidencia Global por 100.000 de DM1 en Chile 1986-2000
en < 15 aos por sexo y edad













Figura 3
Incidencia de DM1 en Latinoamrica
















Carrasco E. Diab Metab Res and Rev 2005. Karvonen Diabetes Care 2000


Screening de diabetes tipo 1

Generalmente los pacientes con DM1 se presentan con sntomas agudos e hiperglicemia marcada, por
lo que son diagnosticados rpidamente despus del inicio de la enfermedad. La medicin de
autoanticuerpos del islote puede ser apropiado para identificar individuos que estn en riesgo de
desarrollar DM1. Tales test se deberan realizar slo en el contexto de estudios de investigacin clnica
para probar mtodos de prevencin de DM1.






Casos Incidencia I.C (95%)
Sexo n
Hombres 384 3.08 (2.78 - 3.40)
Mujeres 423 3.50 (3.18 - 3.85)
Edad (aos)
0 - 4 186 2.12 (1.82 - 2.45)
5 - 9 272 3.31 (2.94 - 3.73)
10 - 14 349 4.60* (4.13 - 5.12)
*p<0.05

0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
P
E
R
U
B
O
L
I
V
I
A
P
A
R
A
G
U
A
Y
N
I
C
A
R
A
G
U
A
C
U
B
A
C
O
L
O
M
B
I
A
C
O
S
T
A

R
I
C
A
E
C
U
A
D
O
R
P
A
N
A
M
A
A
R
G
E
N
T
I
N
A
C
H
I
L
E
B
R
A
S
I
L
U
R
U
G
U
A
Y

5

EPIDEMIOLOGIA DE DIABETES TIPO 2 (DM2)

En los ltimos aos se ha producido una verdadera pandemia de DM2. Se estima que el ao 2025
habr 333.000.000 de diabticos en el mundo. La prevalencia de DM2 aumentar desde 5,1% en 2003
a 6.3% en 2025.

La obesidad juega un rol fundamental en la patogenia. Un 80% de los diabticos tipo 2 son obesos o
estn en sobrepeso. El riesgo de DM2 en mujeres > 18 aos aumenta 2 veces si suben de 5 a 7.9 kg y
3 veces si suben sobre 8 kg, as como baja a la mitad si reducen 5 kg. de peso.

Se ha visto una diferencia en la prevalencia dependiendo de aspectos socio-econmicos, los pases
desarrollados presentan una prevalencia promedio de 5.5% comparados con Africa que es de 1.5%.
Hay un alto nmero de sujetos no diagnosticados, 50 80%.

Factores tnicos determinan una gran variabilidad DM2. En Estados Unidos se ha establecido una
prevalencia de 10.8% en blancos caucsicos, 18% en negros no hispnicos, 23.8% mexicanos
americanos y 64.6% en Indios Pima en Arizona. Los asiticos tienen baja prevalencia igual que Per y
Bolivia. Por otra parte el estilo de vida juega un rol muy importante. En Chile los mapuches rurales
tienen 3.7 % comparado con urbano 6.2%; los aymaras rurales: 1.5% versus urbanos 8.2%.

Figura 4
Millones de casos de Diabetes en 2000 y proyecciones para 2030, con cambios porcentuales proyectados

Hossain N Engl J Med 2007; 356(3):213-215

En Latinoamrica un estudio de la International Diabetes Federation en 21 pases estim para el ao
2003 un total de poblacin diabtica de 15.000.000 la cual se incrementar en el ao 2025 a
26.000.000, lo que significa un incremento de 58%. De los casos estudiados desconocen ser
diabticos en zona urbana un 30 50 %, lo que aumenta a> 95 % en zona rural.





6
Prevalencia de Diabetes Mellitus tipo 2 en las Amricas, 2000 (OPS)















En Chile en estudios del Minsal se ha visto que los sujetos recin diagnosticados mayores de 60 aos
en un 75% descubre que es diabtico por un examen complementario, un 8 % por complicaciones de
las extremidades inferiores y solamente un 15 % presenta sntomas: polidipsia, polifagia y poliuria.

Se proyecta que para el ao 2025 ms del 18% de los chilenos ser mayor de 60 aos, 15% ser
diabtico y 35% tendr intolerancia a la glucosa.

Tabla 2
Estudios de prevalencia de DM2 en Chile

Ao Poblacin Edad Prevalencia
1981* Gran Santiago > 20 aos 5.3%
1999** Valparaso 20-64 aos 4.0%
2002& Gran Santiago > 60 aos 13%
2006 Santiago 15 75 aos 7.5%
2000 $ Mapuches > 20 aos 3.7%
2000 # Aymaras > 20 aos 1.5%
2001## VII Regin > 20 aos 5.4%
2003 Encuesta Nacional de Salud > 20 aos 4.2%
2008&& Nacional (ADICH) >15 aos 7.5%

* Mella I et al. Rev Med Chile 1981;109:869-875
** Jadue L et al. Rev Med Chile 1999; 127:1004-13
& Albala C et al J Am Geriatr Soc 2002;50:p124
$ Prez F, Carrasco E, Santos JL et al. Nutrition 2001;17:236-238
# Santos JL, Prez F, Carrasco E. Nutrition 2001; 17: 305-309
## Baechler R. Rev Md Chile 2002;130:1257-64
&& Sols CL Revista ALAD 2008 Vol XVI(3)





4,40
5,80
7,00
7,20
7,20
7,60
7,60
8,20
8,60
8,70
11,80
12,60
12,70
13,90
14,90
16,40
64,20
0 10 20 30 40 50 60 70
Venezuela*
Chile
Per Urbano*
Brasil
Bolivia
Cuba
Trinidad y Tobago
Mxico
Pima, Estados Unidos
Prevalencia (%)

7
DM2 en nios y adolescentes

Es una epidemia emergente, relacionada con aumento de la obesidad. Es altamente preocupante
porque los pacientes desarrollarn complicaciones crnicas a edades muy tempranas. Entre los
posibles factores de desarrollo se puede mencionar factores tnicos, en EEUU indios Pima, tambin
mayor en asiticos, latinoamericanos, Canad y Australia.

La dieta inadecuada y sedentarismo determina mayor riesgo, al igual que la resistencia a la insulina
relacionada a la pubertad. La acantosis nigricans se presenta en 60-90% DM 2 jvenes, el sndrome
de ovario poliqustico en 30- 40%. Los antecedentes familiares estn presentes en 4580% en un
progenitor y en 74-100% de los familiares de primer y segundo grado.

En los ltimos aos se ha dado gran importancia a la restriccin de crecimiento intrauterino, que
determina un fenotipo ahorrativo, el cual a su vez se asocia a resistencia a insulina y mayor riesgo de
DM2.

Estudios en Chile de Garcia y cols. en la Regin Metropolitana encontr en escolares una prevalencia
de obesidad y sobrepeso 45.1% e HTA en 13% y Asenjo y cols. en la VIII Regin en personas de 10
a 18 aos encontr sndrome metablico en 34.1% y DM2 en 0.6%.


Recomendaciones de pesquisa de DM2 en nios asintomticos (ADA 2009)

Criterios:
Sobrepeso (IMC >percentil 85para edad y sexo, peso para la talla > percentil 85 o peso > 120% de
ideal para la talla + dos de cualquiera de los siguientes factores:
Historia familiar de DM2 en familiares de primer o segundo grado.
Razas/etnias de riesgo (nativo americano, afroamericano, latinoamericano).
Signos de insulinoresistencia (acantosis nigricans, HTA, SOP, dislipidemia, ser nacido pequeo
para la edad gestacional).
Historia materna de diabetes gestacional.
Edad de inicio: 10 aos o al inicio de la pubertad.
Frecuencia: cada 3 aos.


CLINICA Y DIAGNOSTICO

Diagnstico de Diabetes

El diagnstico de diabetes se realiza en cualquiera de las siguientes situaciones:
Sntomas clsicos de diabetes (polidipsia, poliuria, polifagia y baja de peso) y una glicemia en
cualquier momento del da-sin relacin con el tiempo transcurrido desde la ltima comida-
mayor o igual a 200 mg/dl.
Glicemia en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl. Debe confirmarse con una segunda glicemia
126 mg/dl, en un da diferente. (Ayuno se define como un perodo sin ingesta calrica de por
lo menos ocho horas).
Glicemia mayor o igual a 200 mg/dl dos horas despus de una carga de 75 g de glucosa
durante una PTGO. En ausencia de sntomas categricos, debe confirmarse en un da
diferente.

8

Diagnstico de prediabetes

Se considera pre-diabetes a la glicemia alterada en ayunas o a la intolerancia a la glucosa.
Glicemia alterada en ayunas
Glicemia en ayunas 100mg/dl y <126mg/dl, en 2 das diferentes.
Intolerancia a la glucosa
Glicemia a las 2 horas post carga 140mg/dl y <200mg/dl.

Prueba de tolerancia a la glucosa oral

Determinacin de una glicemia en ayunas y otra a las 2 horas post carga de 75 g de glucosa. Los 75 g
de glucosa se disuelven en 250 cc de agua fra, o 1,75 g de glucosa /kg de peso en nios, hasta un
mximo de 75 g.

Condiciones para efectuar la prueba:
Alimentacin previa sin restricciones y actividad fsica habitual, al menos 3 das previos al examen.
Permanecer en reposo y sin fumar durante el examen. No se debe efectuar en sujetos con cuadro
febril, infecciones o que cumplan los criterios diagnsticos de diabetes con glicemias en ayunas
( 126 mg/dl)


CUADRO CLINICO

Diabetes mellitus tipo 1

La variedad ms comn es de origen autoinmune y al momento del inicio de sntomas se ha destruido
un 80-90% de las clulas pancreticas con franca insulinopenia. Sin embargo el proceso patognico
comienza varios aos antes, con cambios inmunolgicos celulares y humorales que determinan un
fenmeno de insulitis.

Se manifiesta habitualmente con sntomas agudos, con poliuria (en nios a veces enuresis), polidipsia,
polifagia con baja de peso, frecuentemente con cetosis o cetoacidosis dependiendo de la oportunidad
del diagnstico. Como vimos anteriormente la tasa de incidencia llega a un mximo en la etapa
puberal.

El cuadro que se inicia en forma muy aguda puede ser seguido de un perodo de remisin y
posteriormente de intensificacin gradual. Si se produce cetoacidosis se puede agregar anorexia, dolor
abdominal y vmitos.

En un tercio de los casos se puede presentar en el primer ao un perodo de luna de miel en que el
cuadro se estabiliza y el requerimiento insulnico puede ser muy bajo (<0.3 U/Kg) o incluso ser
necesario suspender la insulina transitoriamente.

En nios muy pequeos a veces simula una enfermedad infecciosa aguda con fiebre, decaimiento,
vmitos y deshidratacin. En casos graves se puede agregar compromiso de conciencia.




9
Diabetes mellitus tipo 2

Es una enfermedad poco sintomtica, por lo que su diagnstico se efecta en alrededor del 50% de
los casos por exmenes de laboratorio solicitados por otra causa y no por sospecha clnica. La escasa
sintomatologa clsica determina que, con alta frecuencia, se diagnostique tardamente y en presencia
de complicaciones crnicas. Este tipo de diabetes aumenta con la edad, sobrepeso/obesidad e
inactividad fsica, la que habitualmente se asocia a otras patologas de alto riesgo cardiovascular, tales
como: parientes de primer grado de diabticos, mujer con antecedente de hijos macrosmicos, o
historia de diabetes gestacional, sedentarismo, hipertensin arterial, dislipidemia con HDL bajo o
hipertrigliceridemia, examen previo con intolerancia a glucosa, signos de insulinorresistencia (acantosis
nigricans), antecedente de sndrome de ovario poliqustico o de enfermedad vascular.

El cuadro clnico habitualmente es larvado, aunque pueden presentarse los sntomas clsicos de
poliuria, polifagia y polidipsia y excepcionalmente en cetoacidosis, o bien sntomas generales tales
como adinamia, astenia, mialgias y calambres. A veces los pacientes consultan inicialmente por una
infeccin urogenital como balanopostitis o vulvovaginitis, o infecciones cutneas. En otras ocasiones
pueden consultar por problemas agudos de visin que es debida a hiperglicemia. En un bajo
porcentaje de casos la enfermedad se puede manifestar inicialmente por hipoglicemia reactiva o
postprandial.

En la evaluacin inicial es fundamental buscar dirigidamente la presencia de signos que orienten a
diagnosticar la presencia de complicaciones crnicas, especialmente dao en el territorio vascular e
infecciones. Ser de gran importancia la evaluacin de la sensibililidad de extremidades inferiores y de
los pulsos perifricos.
Tabla 3
Caractersticas clnicas y de laboratorio de DM1, DM2 y MODY



10
Criterios diagnsticos de MODY
Diabetes de inicio precoz: diagnstico de diabetes < 25 aos, en al menos un miembro de la
familia, idealmente en 2.
No dependiente de insulina: sin necesidad de insulina o con pptido C detectable por > 3 aos
despus del diagnstico.
Autosmica dominante: diabetes en un padre, idealmente en 3 generaciones
En un 75% corresponden a mutacin de un factor nuclear de hepatocitos, en 11% se
desconoce la mutacin.
MODY 2 (mutacin de glucoquinasa)
Representa el 14% de los casos de MODY. Habitualmente es un hallazgo de hiperglicemia leve en
nios, no progresiva. Frecuentemente es dianosticada como Diabetes gestacional. La glicemia de
ayuno est levemente elevada y presenta un aumento escaso en PTGO. No se presentan alteraciones
extrapancreticas. Los pacientes se presentan con eutrofia y son asintomticos. Habitualmente se
pueden tratar solamente con dieta. Se recomienda medir glicemia en los padres.
MODY 3 (mutacin de factor nuclear de hepatocitos HFN-1)
Es la forma ms comn de MODY, con 69%. Puede ser diagnosticada errneamente como DM1 o
DM2. La edad ms frecuente de diagnstico es 12-30 aos. Presenta un aumento importante de
glicemia en PTGO. Se produce un deterioro de la glicemia con la edad. La glucosuria y las
complicaciones microvasculares son frecuentes. Generalmente requieren tratamiento con insulina
despus de un tiempo de evolucin.

DIABETES LADA (Latent autoimmune diabetes of adulthood)
Tambin se denomina Late-onset autoimmune diabetes of adulthood o Slow onset type 1 diabetes, o
Type 1.5 (type one-and-a-half) diabetes. Se caracteriza por una predisposicin gentica menos
marcada que en Diabetes 1. Existe interaccin entre genes de susceptibilidad, respuesta inmune
anormal, factor del medio no bien identificado an (menor cuali-cuantitativamente). Se produce insulitis
mediada por por clulas T. Habra tolerancia inmune a los antgenos de la clula , lo que a su vez
protegera la destruccin extensa por clulas T. Puede asociarse con otras patologas autoinmunes.
Los anticuerpos anti-GAD e ICA indican progresin lenta. Los anti IA2 se asocian a comienzo agudo.
En cuanto al Genotipo HLA son similares a Diabetes 1.
Sospecha clnica: inicio generalmente en > 25 aos de edad. Inicialmente simula diabetes tipo 2 no
obeso. Hay ausencia de historia familiar de diabetes tipo 2. Los tests para anticuerpos antiislote son
positivos. Los niveles de pptido-C son bajos, aunque inicialmente puede haber alta reserva
pancretica. No son insulino resistentes.

11
No hay recomendaciones del testeo de anticuerpos en Diabetes del adulto de reciente comienzo. Se
hace slo cuando se sospecha LADA y es en base al peso corporal o presencia de enfermedades
autoinmunes concomitantes.
Diabetes Gestacional
Se define como cualquier grado de alteracin de la tolerancia a la glucosa que aparece o se detecta
por primara vez durante el embarazo. Se presenta con mayor frecuencia en mujeres con alto riesgo
diabtico y su prevalencia es paralela a la de DM2. Generalmente el trastorno se normaliza despus
del parto, pero persiste una alta incidencia de diabetes en los aos siguientes. El diagnstico debe
buscarse con pruebas de tolerancia a la glucosa. No existe un consenso a nivel mundial sobre los
criterios diagnsticos. En Chile y muchos pases se utilizan las mismas cifras y PTGO de la poblacin
general, recomendadas por la OMS.

CASO CLNICO
Paciente varn de 16 aos, con antecedente de diabetes diagnosticada a los 14 aos con cetoacidosis
aguda al diagnstico en Servicio de Urgencia Infantil. Haba bajado 15 Kg de peso (IMC al diagnstico
de 35 Kg/m
2
). Inici insulinoterapia. Evolucion con glicemias dentro de rango aceptable, con
requerimiento promedio de 20 unidades diarias de insulina NPH, sin insulina cristalina. La ltima
HbA1c es de 6.0%. A los 16 aos se traslad a Servicio de adultos. No tena antecedentes familares
maternos de diabetes y se desconocen antecedentes del padre. Al examen presenta un IMC de 32
Kg/m
2
, circunferencia de cintura de 103 cm., acantosis nigricans cervical y axilar, examen segmentario
normal.
1. Con los antecedentes aportados Qu tipo de Diabetes tiene ms probablemente este paciente?
a) Diabetes mellitus tipo 1 por tratarse de un debut en cetoacidosis y ser joven
b) Diabetes tipo 2 porque tiene obesidad y signos de insulinorresistencia
c) Diabetes tipo MODY por presentarse en una edad < 25 aos
d) Diabetes secundaria
e) Sndrome poliglandular autoinmune
Respuesta correcta: Alternativa b
Comentario: La alternativa a es incorrecta porque la forma de debut no determina necesariamente la
etiologa. Si bien es cierto los diabticos tipo 1 debutan con mayor frecuencia en cetoacidosis, tambin
puede ocurrir este fenmeno en diabticos tipo 2 muy descompensados por glucolipotoxicidad sobre la
clula beta, lo que inhibe marcadamente la secrecin de insulina, pero es un fenmeno reversible. La
edad de los pacientes no es lo que determina el tipo de diabetes. Si bien la diabetes tipo 1 es ms
frecuente en la niez y la tipo 2 en edad adulta, tambin se puede iniciar la tipo 1 en adultos y la tipo 2
en nios o adolescentes, habitualmente obesos.
La b es correcta porque en sujetos obesos con evidencias clnicas de insulinorresistencia como es la
acantosis nigricans y obesidad androide o abdominal, especialmente en la pubertad se puede gatillar
una diabetes tipo 2 que en los ltimos aos se ha desplazado a edades ms precoces de aparicin.

12
Tambin es sugerente el bajo requerimiento y estabilidad metablica sin necesidad de insulina rpida,
lo que es poco probable en un diabtico tipo 1, a menos que tenga una fase de luna de miel muy
prolongada.
La alternativa c es incorrecta porque si bien la diabetes tipo MODY comienza antes de los 25 aos es
muy poco probable que debute en cetoacidosis ya que las formas ms frecuentes no son muy
sintomticas inicialmente y adems debe haber antecedente de 3 generaciones de diabetes en
familiares de primer grado. En este caso se desconocen los antecedentes del padre, por lo que no se
puede descartar absolutamente, pero los antecedentes aportados no permiten plantear MODY.
La d es incorrecta porque la diabetes secundaria se asocia a alguna condicin que favorece o
determina la aparicin de diabetes, la cual no est en los antecedentes y la e es incorrecta porque no
se menciona otras enfermedades autoinmunes concomitantes.

2. Cul sera a su juicio la terapia ms apropiada para el control actual de la glicemia?
a) Drogas insulinosensibilizadoras del tipo glitazonas
b) Drogas insulinosecretoras del tipo sulfonilureas
c) Drogas insulinosecretoras del tipo meglitinidas
d) Drogas insulinosensibilizadoras del tipo biguanidas
e) Insulinoterapia
Respuesta correcta: Alternativa d
Comentario: La alternativa a es incorrecta porque las drogas insulinosensibilizadoras del tipo
glitazonas tienden a incrementar el peso, no hay suficiente experiencia en sujetos muy jvenes y son
de mayor costo que las biguanidas como la metformina, la cual se recomienda como droga de primera
lnea en obesos.

La b y c son incorrectas porque si pensamos que la diabetes que tiene el paciente es de tipo 2 y con
obesidad concomitante, el uso de secretagogos es menos recomendable que el uso de metformina y
slo se plantea en caso que sta no se pueda utilizar.

La alternativa d es correcta por sus ventajas en relacin al sobrepeso y por existir una larga
experiencia en su uso.

La e es incorrecta porque si se plantea el diagnstico de tipo 2 en obeso la metformina tiene ventajas
sobre la insulinoterapia, la cual, adems de inducir aumento de peso determina mayor riesgo de
hipoglicemia y es de mayor costo.







2

El sndrome metablico (SM) corresponde a un conjunto de factores de riesgo asociados
entre s con una frecuencia mayor que la dada por el azar y que en una misma persona
incrementan el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y de diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Es
un trmino controvertido ya que no hay una sola definicin para l y por lo tanto los estudios son
difcilmente comparables.

En la patogenia se ha mencionado como un mecanismo esencial a la resistencia a la
insulina. Los componentes claves del SM, presentes en todas las definiciones, son la obesidad
abdominal, dislipidemia, hipertensin arterial y resistencia a la insulina (RI), con o sin intolerancia
a la glucosa o diabetes. El peso relativo de cada componente es discutible, sin embargo tanto la
obesidad abdominal como la resistencia a la insulina parecen ser el eje del problema. Por otra
parte, hay evidencia de que el SM tendra una base gentica.

La Resistencia a la Insulina (RI) se define como una respuesta subnormal a la accin de
la insulina en relacin a la homeostasis glucdica, disminuyendo la captacin de glucosa en el
tejido muscular y provocando una alteracin en la sntesis de glicgeno en el hgado. La
consecuencia de la RI en una persona con un pncreas normal, es la hiperinsulinemia
compensatoria. La forma ms adecuada de objetivarla es mediante la tcnica del clamp
euglicmico hiperinsulinmico, que mide la cantidad de glucosa necesaria para mantener una
glicemia normal al infundir insulina exgena en alta dosis, suficiente para frenar la
gluconeognesis heptica. Por ser esta tcnica compleja y cara, no se usa en la prctica clnica
diaria y se reserva slo para investigacin. Los mtodos disponibles para medir RI en clnica, tales
como medicin de insulinemia de ayunas, post carga de glucosa u HOMA-IR, son muy variables y
no presentan una muy buena correlacin con respecto al patrn de oro que es el clamp
euglicmico hiperinsulinmico.

Una gran cantidad de tejido adiposo presente en los obesos resulta habitualmente en un
flujo aumentado de cidos grasos libres (AGL). La grasa de origen visceral llega directamente al
sistema porta y por lo tanto al hgado, provocando una insulino-resistencia heptica que lleva a un
aumento de la liberacin de glucosa, la sntesis de citoquinas proinflamatorias (protena C
reactiva, TNF , resistina, interleuquina 6 y 18) y cambios en el metabolismo lipoproteico que se
traducen en un exceso de triglicridos circulantes. Por otra parte, la RI se manifiesta en una menor
depuracin de triglicridos, llevando a mayor alza de stos. La hipertrigliceridemia a su vez se
asocia a bajos niveles de colesterol HDL. El exceso de AGL tambin provoca RI en el msculo al
inhibir la captacin de glucosa mediada por insulina. La glucosa elevada circulante en conjunto
con el exceso de AGL aumenta la secrecin pancretica de insulina, lo que resulta en una
hiperinsulinemia, que adems puede ser causa de una reabsorcin de sodio aumentada y de un
exceso de actividad simptica que llevaran a hipertensin arterial (HTA).

Otra manera en que el tejido adiposo contribuye al SM es a travs de la liberacin excesiva
de citoquinas pro-inflamatorias, las cuales seran secretadas en mayor cantidad por clulas grasas
aumentadas de tamao. Actualmente se desconoce si el defecto primario pro-inflamatorio del
tejido adiposo en el SM es un adipocito de mayor tamao, la RI, o la disminucin de la
adiponectina, que es una protena secretada por el tejido graso y cuya actividad es anti-
inflamatoria y que estara disminuida en el SM as como en los obesos.








3
Figura 1
Patogenia del sndrome metablico




La primera definicin de SM como tal es de 1998 por la World Health Organization (WHO)
y en 1988 Reaven acu el trmino Sndrome X, el cual aluda a la interrelacin entre RI,
hiperinsulinemia, hipertensin arterial (HTA), intolerancia a la glucosa, elevacin de los
triglicridos, disminucin del colesterol HDL. La definicin de la WHO menciona como eje del
problema a la RI, manifestada como hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa (IG) o DM2, y a
esto le suma la presencia de dislipidemia, hipertensin arterial y microalbuminuria. En el ao 2001
el Programa Nacional de Educacin de Tratamiento para el Colesterol en Adultos panel III (NCEP
ATP-III) public una definicin de SM basada en diferentes criterios y ms fcil de aplicar ya que
se basa en mediciones clnicas ms simples como nivel de triglicridos, de colesterol HDL,
glicemia de ayunas, PA y medicin de cintura. No incluye microalbuminuria y no requiere del
diagnstico de resistencia a la insulina, lo cual es muy importante dado que no existen mtodos
adecuados para medirla en clnica. En el ao 2006 la International Diabetes Federation (IDF)
cambi esta definicin, dndole una mayor importancia a la obesidad abdominal y trat de adaptar
el concepto de obesidad segn grupo tnico, aplicando diferentes parmetros a diferentes razas.
Adems hay otras definiciones, como la del Grupo Europeo de estudios para la Resistencia a la
Insulina (EGIR) y la de la asociacin de Endocrinlogos Clnicos de Norteamrica (AACE), pero en
general la ms aceptada es la del ATP-III.

Figura 2
Medicin de cintura










Medicin de cintura

4

DIAGNSTICO

Segn la NCEP:ATPIII el diagnstico de SM requiere de 3 o ms de los siguientes criterios:

1- Obesidad central, con circunferencia de cintura > 88 cm. en la mujer y 102 cm. en el hombre,
medida en el punto medio entre los rebordes costales y las cresta ilacas. Este punto es el que ha
demostrado una mejor correlacin con el contenido de grasa visceral y una menor variacin entre
individuos. La importancia de este parmetro cambia segn la raza, existiendo una menor
correlacin con ECV en la raza negra y mayor en los asiticos y americanos.

2- Triglicridos > 150 mg/dl.

3- Colesterol HDL < 40 mg/dl en hombre y < 50 mg/dl en mujeres.

4- Presin Arterial > 130/85 mm/Hg.

5- Glicemia de ayunas > 110 mg/dl. Una revisin del concepto de glicemia elevada de ayunas en
el ao 2003, supone un valor > 100 mg/dl como glicemia elevada de ayunas, por lo que algunos
investigadores usan uno u otro valor en sus estudios.

Signos clnicos que nos sugieren RI son la obesidad central, acantosis nigricans y
presencia de acrocordones.

Figura 3
Signos clnicos de insulinorresistencia











5
Tabla 1
Diferentes Criterios Diagnsticos de Sndrome Metablico


Criterio

NCEP/ATP III

WHO

EGIR

IDF


3 o ms de los
siguientes:
Presencia de: DM2,
TTG alterado,
glicemia alt. de
ayunas o RI + 2 o
ms:
Sin DM2 ms 2 o
ms de los criterios
Obesidad central
definida segn
criterios raciales
ms 2 de las
siguientes:

Obesidad
central
Circunferencia
cintura:
> 102 cm. hombre
> 88 cm. mujer
Indice cint/cadera:
> 0.9 hombre
> 0.85 mujer
y/o IMC > 30
Circ. Cintura:
> 94 cm. hombre
> 80 cm. mujer



Dislipidemia
Tg > 150 mg/d
HDL : < 40 hombre
< 50 mujer
Tg > 150 y/o HDL
< 35 hombre
< 39 mujer
Tg > 190 o HDL <
40 o en tratamiento.
Tg > 150 mg/%
HDL: < 40
hombre
< 50 mujer

PA elevada
> 130/85 > 140/90 PAS > 140
PAD > 90
> 130/85

Glucosa
Glicemia ayunas:
> 110 mg/dl (>
100)*
Glicemia ayunas:
> 100mg/dl

Otros
Microalbuminuria
> 30 mg/gr de creat.
RI o insulina de
ayunas elevada.

* revisado en el 2003.

EPIDEMIOLOGA

La prevalencia del SM ha ido aumentando a lo largo de los aos, est directamente
relacionada con la obesidad y es muy variable dependiendo de la poblacin estudiada y de la
definicin utilizada.

Si se compara un grupo homogneo a lo largo de los aos, como el del examen de salud
nacional (NHANES) en Estados Unidos y se aplican los diferentes criterios diagnsticos de SM
veremos que la prevalencia estimada, ajustada por edad, entre los aos 1988 a 1994 es similar en
el grupo que us los criterios dados por la NCEP-ATPIII (24.1%) que con el de WHO (25.1%).
Este mismo grupo evaluado entre los aos 1999 a 2002 mostr una importante alza: 34.6% con
criterio ATP-III y 39.1% con IDF.

Algunos grupos de estudio han incorporado diabticos en su poblacin y otros los han
excluido, presentando los primeros una mayor prevalencia ya que los pacientes con DM2 en su
gran mayora presentan SM (86%). En USA, la prevalencia varan segn el tipo racial, siendo
mayor en mujeres negras (36.4%) que en hombres (24.5%), mayor en hombres blancos (35.4%)
que en mujeres blancas (31.5%) y una prevalencia similar en hombres y en mujeres hispnicas
(29.6 % vs 30.9%).

Existe un claro aumento de la prevalencia del SM con la edad que no es sorprendente ya
que va en paralelo con el alza de peso y especficamente el aumento de grasa abdominal que
ocurre con los aos. La prevalencia del SM en Chile, segn cifras del ministerio de salud sera de
un 23%.


6
En nios y adolescentes esto es an ms difcil de objetivar ya que adems influyen
variables de crecimiento y cambios hormonales, los cuales alteran la sensibilidad a la insulina y el
patrn lipdico. La prevalencia estimada en USA es de 4.2%, siendo mayor en nios (6.1%) que en
nias (2.1%) y en adolescentes con sobrepeso (6.8%) y obesos (28.7%).

Riesgos del Sndrome Metablico:

El objetivo primordial de la asociacin de todas estas alteraciones metablicas ha sido
caracterizar un sndrome que represente un aumento del riesgo cardiovascular. Los pacientes con
diagnstico de SM tienen una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular o riesgo de
desarrollarla, este aumento de riesgo vara entre un 30 y un 400%, segn la poblacin estudiada y
el criterio diagnstico y se mantiene incluso si se excluyen a los pacientes diabticos. El estudio
de NHANES mostr luego de un seguimiento aproximado de 13 aos que en aquellos que tenan
SM la mortalidad por enfermedad coronaria era el doble, en Finlandia se encontr que los sujetos
varones sin enfermedad cardiovascular previa con SM tenan una posibilidad de morir de
enfermedad coronaria 3 a 4 veces mayor y 2.6 a 3 veces por ECV. Un metanlisis reciente que
incluye a 36 estudios elegidos con 172.573 individuos analizados, demostr un riesgo relativo de
1.78 para incidentes cardiovasculares y muerte en personas con SM. Tambin hay estudios que
muestran un mayor riesgo de ECV en pacientes con enfermedad coronaria previa y los obesos
con SM doblan el riesgo de aquellos que no los son, y como era de esperar, a mayor nmero de
componentes del SM mayor riesgo de ECV.

Numerosos estudios han evaluado la capacidad del SM de predecir la aparicin de DM2. El
riesgo de desarrollar una DM2 en el individuo con SM es hasta 5 veces mayor que en el que no lo
tiene.

Patologas Asociadas:

Existen condiciones asociadas al SM, algunas de ellas directamente relacionadas con el
exceso de grasa y la resistencia a la insulina. Las ms importantes son el hgado graso no
alcohlico, el sndrome de ovario poliqustico, el hipogonadismo, la apnea obstructiva del sueo, la
lipodistrofia y la enfermedad renal crnica.

Hgado graso no alcohlico (HGNA):

Se define como la presencia de esteatosis heptica en ms del 5% de los hepatocitos, con o
sin la presencia de inflamacin o fibrosis, en pacientes sin ingesta excesiva de alcohol y sin otras
causas de dao heptico.

La mayora de los pacientes son asintomticos, encontrndose la enfermedad en forma
casual al descubrir enzimas hepticas elevadas o mediante un examen de ultrasonografa
realizado por otra causa que muestra infiltracin grasa en el hgado, o por sospecha en pacientes
obesos o diabticos. El patrn de oro es la biopsia heptica, pero sta no se realiza en forma
rutinaria.

La prevalencia es variable segn el mtodo de diagnstico utilizado pero las cifras que se
dan en la mayora de los estudios son 20-30% de la poblacin, siendo bastante alta en obesos,
75% a 95%. Ocurre a toda edad, con una mayor frecuencia entre los 40 y 50 aos y en raza
hispnica (45%) que en blanca (33%) o negra (24%). En pacientes con SM el contenido graso del
hgado est aumentado como 4.6 veces lo normal y la incidencia de HGNA es 4 veces mayor en
hombres con SM y 11 veces en mujeres, comparando con aquellos individuos sin SM. Un estudio
hecho en Chile mostr que un 93.5% de los pacientes con HGNA demostrado por biopsia
heptica, tenan SM segn los criterios de la IDF.


7
La patogenia del depsito de grasa en el hgado se debe principalmente a una lipognesis
heptica y liplisis aumentada debido a la obesidad, especialmente visceral o abdominal y la RI,
que derivan en un aumento en el flujo de cidos grasos hacia el hgado. La RI disminuye el efecto
inhibitorio de la insulina sobre la liplisis, aumentando as la disponibilidad de cidos grasos libres.
Este proceso puede llevar a un simple depsito de AGL como triglicridos en el hgado como
tambin provocar un grado de inflamacin y por lo tanto esteatohepatitis no alcohlica.

La historia natural de la enfermedad es aparentemente benigna en aquellos casos con
esteatosis solamente, ya que slo el 1.5% desarrollara cirrosis. En contraste, en los casos en que
hay esteatohepatitis, un 30 a 50% har fibrosis, un 15% cirrosis y un 3% de estos progresar a
una falla heptica terminal.

Sndrome de ovario poliqustico (SOP):

Afecta entre el 10 y 20% de las mujeres norteamericanas en edad frtil. Se hace el
diagnstico al cumplir con dos de las siguientes caractersticas: oligo amenorrea y/o anovulacin,
hiperandrogenismo clnico y/o de laboratorio y ovarios poliqusticos en la ultrasonografa. Se
asocia a RI, la que est presente en el 60 a 80%, sean o no stas obesas y la causa de esto an
es desconocida. Las pacientes con esta patologa tienen un mayor riesgo de desarrollar DM2,
HTA, obesidad y enfermedad cardiovascular.

La prevalencia de SM en este grupo es de un 43%, 2 veces ms que un grupo de
mujeres de similar edad. Esta diferencia se mantiene a cualquier edad, incluso si se compara en
grupos con similar IMC, lo que indica que la presencia de SOP y no la obesidad asociada produce
un aumento del riesgo de SM. Las pacientes con SOP presentan en su gran mayora RI, y por lo
tanto un mayor riesgo de DM2. Se ha descrito en poblacin de 40 aos un 35% de intolerancia a
la glucosa y 10% de DM2. El cambio en el estilo de vida, promoviendo la baja de peso y ejercicio,
mejora estas cifras, as como el uso de sensibilizadores de insulina.

La RI est relacionada con el hiperandrogenismo en forma directa estimulando la secrecin
de andrgenos por las clulas de la teca en el ovario e indirectamente al inhibir la sntesis de
SHBG en el hgado y por lo tanto producir un aumento de la testosterona libre en plasma. Al tratar
la RI hay una disminucin en los niveles de andrgenos, una mejora del hirsutismo y tambin del
trastorno menstrual.

La obesidad est presente en un tercio de estas mujeres, pero en algunas poblaciones
puede llegar hasta el 75%. La mayora de estas mujeres tiene RI y por lo tanto se debe buscar las
expresiones clnicas de sta, acantosis nigricans y acrocordones.


TRATAMIENTO

El tratamiento del SM es la terapia de cada uno de sus componentes. El objetivo de la
terapia de cada uno de estos factores es prevenir el desarrollo o reducir el riesgo de enfermedad
cardiovascular y DM2. La mayor parte de los esfuerzos se hacen en tratar de disminuir el exceso
de peso, especialmente la grasa abdominal y la resistencia a la insulina asociada. El cambio de
estilo de vida reduce la incidencia de SM en un 41% al compararlo con placebo en un perodo de
3 aos de seguimiento. El ATP III recomienda en su reporte del ao 2003, tratar el sobrepeso y la
inactividad fsica como eje y si esto persiste pese al cambio de estilo de vida, usar terapia
farmacolgica para el manejo de cada uno de los factores de riesgo.




8
Terapia no Farmacolgica:

Consiste en dieta y ejercicio fsico. El intentar una dieta extrema probablemente terminar
en un fracaso y lo alejar. Es importante explicar en detalle las modificaciones y fijar metas
realistas a largo plazo, como prdida de peso de un 10% a 6 o 12 meses.

1- Dieta: Est claro que la prdida de peso, incluso escasa cantidad, es beneficiosa en la terapia
de cada uno de los componentes del SM. La incidencia de SM se redujo en un 41% en un grupo
tratado con cambio de estilo de vida vs placebo. Tambin se ha demostrado que bajar un 5 a 10%
del peso reduce en forma significativa el nivel de triglicridos, aumenta el de colesterol HDL,
disminuye la presin arterial, la RI y la incidencia de DM2. La dieta debe ser realizada en forma
personal, pero bsicamente se recomienda baja en grasas saturadas y sodio y con un mayor
contenido de grasas insaturadas e hidratos de carbono complejos no refinados, con nfasis en la
fibra. El consumo de frutas, verduras, legumbres y granos presenta un efecto favorable debido a
su alto contenido en fibra.

2- Ejercicio: El ejercicio aerbico est inversamente relacionado con el SM y ha demostrado
disminuir la mortalidad cardiovascular y la incidencia de DM2, independientemente de la baja de
peso asociada. La actividad fsica reduce la grasa abdominal y es muy efectiva en reducir los
niveles de RI, ya que mejora el transporte de glucosa y la accin de la insulina en el msculo.
Tambin mejora la dislipidemia e hipertensin arterial, aunque sta no se acompae de una baja
de peso. Un metanlisis reciente sugiere que el ejercicio reduce la presin arterial sistlica 3.8
mmHg y la diastlica 2.6 mmHg. Se ha demostrado que el practicar ejercicio en forma regular es
importante en prevenir una nueva ganancia de peso en aquellos que lograron bajar. Lo ideal es
realizar ejercicio aerbico de moderada intensidad durante 30 minutos diarios y evitar actividades
sedentarias.

Terapia Farmacolgica:

Existe evidencia del efecto benfico de algunos frmacos en RI, pero no en SM. Se tratar
cada uno de los parmetros del SM por separado y los medicamentos tiles en cada uno de ellos.

1- Obesidad: Las drogas utilizadas en el manejo de la obesidad en este caso tienen su objetivo
en reducir especialmente grasa abdominal, que sera el elemento central del SM. El uso de
medicamentos cuando los cambios en estilo de vida fallan est indicado en individuos con IMC
igual o sobre 30, o en aquellos con IMC mayor o igual a 27, que adems tengan otros factores de
riesgo derivados del exceso de peso. Probablemente la mayora de los pacientes portadores de
SM cumplen con estos criterios. Los nicos medicamentos aprobados por FDA para este efecto
son la sibutramina y orlistat. Ambos han demostrado baja de peso significativa vs placebo pero no
hay estudios a largo plazo que demuestren una reduccin del riesgo cardiovascular.

2- Resistencia a la insulina e hiperglicemia: La sensibilidad a la insulina puede tener una
mejora significativa slo con un cambio en el estilo de vida, pero debido a la dificultad y la
frustracin derivadas de la imposibilidad de algunos pacientes de lograr los objetivos, es que
muchas veces es necesario utilizar medicamentos que mejoren la resistencia a la insulina. Lo
nico que hasta el momento se ha demostrado con estos frmacos es la disminucin de la
progresin a DM2. No est claro si mejoran la evolucin hacia ECV y tampoco se han hecho
estudios dirigidos a poblacin con SM en especial.

Los medicamentos que mejoran la sensibilidad a la insulina son: la metformina, las
tiazolidinedionas y la acarbosa.

Metformina: Su principal mecanismo de accin es la disminucin de la produccin heptica de
glucosa. Demostr reduccin de SM en un 17%, bsicamente por la mejora en los niveles de

9
glucosa basal y de la circunferencia de cintura, pero los otros componentes que del SM no se
vieron afectados por el uso de metformina.

Tiazolidinedionas: Mejoran la sensibilidad a la insulina a nivel de msculo, hgado y clulas
adiposas. Evitan la progresin a DM2, tal como con la metformina los estudios no fueron hechos
en pacientes con SM. Este medicamento, pese a provocar un leve alza de peso, reduce la
circunferencia de cintura, como tambin presin arterial, triglicridos, aumenta colesterol HDL y
reduce las enzimas hepticas. Hay dudas sobre su prevencin de ECV, especialmente con la
rosiglitazona.

Acarbosa: Droga que afecta la absorcin de glucosa actuando sobre las enzimas presentes en el
intestino y retardando la digestin de los hidratos de carbono. Tambin disminuye la progresin a
DM2 y el riesgo de ECV. Se usa menos pues es mal tolerada.

3- Dislipidemia: En el SM la dislipidemia se caracteriza por un aumento de los triglicridos y una
disminucin del colesterol HDL. Pese a que el colesterol LDL no forma parte del conglomerado de
factores de riesgo que constituyen el SM, ste generalmente est elevado y su disminucin
reduce en forma significativa el riesgo de ECV y muerte. Segn NCEP-ATP III el objetivo principal
en las dislipidemias es bajar el nivel de LDL y en forma secundaria aumentar el nivel de HDL. No
fijan como objetivo el disminuir el nivel de los triglicridos, por lo cual, en SM es igualmente
importante manejar el colesterol de LDL si se encuentra elevado.

Los medicamentos sugeridos en el manejo de las dislipidemias son las Estatinas,
Inhibidores de la absorcin de colesterol, Fibratos y la Niacina.

Estatinas: son consideradas las mejores drogas reductoras de colesterol LDL. Son inhibidoras de
la HMG-CoA reductasa. Tienen alta efectividad, pocos efectos adversos y buena tolerancia.
Dependiendo del tipo y dosis logran una disminucin de un 15 a 60% en LDL, 7 a 30% en
triglicridos y un alza de 5 a 10% de HDL. Se les han atribuido efectos pleiotrpicos no lipdicos,
mejorando la inflamacin, funcin endotelial y los eventos cardiovasculares.

Las estatinas han mostrado disminuir la mortalidad cardiovascular primaria (sin evento
cardiovascular previo) y secundaria (con antecedente de evento cardiovascular previo), pero no
hay estudios especficos en pacientes con SM.

Inhibidores de la absorcin de Colesterol: ezetimibe Interfieren con la absorcin de colesterol,
disminuyendo el LDL en un 15 a 20%. Son tiles tambin en personas con dieta baja en grasas
saturadas, ya que bloquean la reabsorcin de colesterol secretada hacia la bilis y la circulacin
enteroheptica del colesterol producido en forma endgena. Su efecto en HDL y en triglicridos es
muy escaso. Puede usarse en combinacin con estatinas.

Fibratos: Actan aumentando la actividad de la enzima lipasa lipoproteica, diminuyendo as la
secrecin de triglicridos. Son muy efectivos en reducir el nivel de triglicridos (15 a 50%), pero
menos tiles en reducir LDL (<30%) y aumentan HDL en un 5 a 15%. Se ha demostrado que la
terapia con fibratos (Gemfibrozilo nicamente) disminuye significativamente la incidencia de ECV,
pero no especficamente en SM.

La mezcla de fibratos con estatinas logra mejorar an ms los resultados en pacientes con
grandes dislipidemias, pero potencia los efectos adversos, por lo que en general no estara
indicado.

Niacina: (Acido nicotnico) Droga que disminuye significativamente colesterol LDL y triglicridos y
aumenta HDL. Su uso se ve limitado por la mala tolerancia: bochornos, prurito, intolerancia
gstrica, entre otros.

10

4- Hipertensin Arterial: El manejo de la HTA es importante para disminuir el riesgo
cardiovascular pero no hay guas de manejo para pacientes con SM. El objetivo es lograr PA <
140/90 y ms exigente, < 130/80 en pacientes con DM2 y ECV. El primer intento de terapia
debera ser una modificacin del estilo de vida. En caso de requerir adems de un medicamento,
en SM lo ideal es usar inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o
antagonistas del receptor de angiotensina, ya que estos medicamentos han demostrado mejorar la
sensibilidad a insulina.

En conclusin, el SM es un trmino creado con el fin de reunir factores de riesgo de
enfermedad cardiovascular, sin una unidad fisiopatolgica clara. An no existe una definicin de
consenso, pero en general la ms aceptada mundialmente y en nuestro pas es la de NCEP-ATP
III. La prevalencia depende de la definicin usada y la poblacin estudiada, pero es alrededor del
30%, siendo en Chile del 23%. Se asocia a otras patologas como hgado graso no alcohlico,
SOP e hipogonadismo.

An no hay guas de manejo de SM pero en general los distintos autores apuntan a
priorizar la dieta y el ejercicio por sobre la terapia farmacolgica y slo en caso de fracaso manejar
con medicamentos cada uno de los componentes del SM por separado.


PREVENCIN DE LA DIABETES

En la ltima dcada se han publicado una serie de estudios que remarcan la
importancia de realizar prevencin de DM2 y que esto es posible conseguir con medidas no
farmacolgicas y farmacolgicas. Estudios controlados y aleatorizados demostraron que en
individuos de alto riesgo, con intolerancia a la glucosa, glicemia alterada en ayunas o ambas
situaciones, pueden beneficiarse de intervenciones para disminuir la tasa de desarrollo de
diabetes. Un resumen de los estudios de prevencin se presenta en la tabla 2.

Tabla 2
Terapias probadas efectivas en estudios de prevencin de diabetes

Estudio n Poblacin Edad
(aos)
Duracin
(aos)
Intervencin Conversin
%/ao
Riesgo
relativo
Estilo vida
DPS 522 IG, IMC>25 55 3.2 Dieta/ ejerc.
individual
6 0.42
DPP 2161 IG, IMC
>24
51 3 Dieta/ ejerc.
individual
10 0.42
Da Qing 259 IG 45 6 Diea/ejerc.
grupal
16 0.62
Toranomon 458 IG 55 4 Dieta/ ejerc.
individual
2 0.33
Indian DPP 269 IG 46 2.5 Dieta/ ejerc.
individual
22 0.71
Frmacos
DPP 2155 51 2.8 Metformina 10 0.69
Indian DPP 269 46 2.5 Metformina 22 0.74
STOPNIDDM 1419 54 3.2 Acarbosa 13 0.75
XENDOS 3277 43 4 Orlistat 2 0.63
DREAM 5269 55 3 Rosiglitazona 9 0.4


11
Dos estudios de intervencin en estilo de vida con seguimiento de 3 y 14 aos post
intervencin mostraron reduccin persistente en la tasa de conversin a DM2.

Se recomienda implementar medidas de prevencin/retardo en las siguientes condiciones
clnicas:
Pacientes con intolerancia a la glucosa o glicemia alterada en ayunas deberan ingresar a
un programa para lograr una prdida de peso de 5-10% o aumentar la actividad fsica a
150 minutos semanales de actividad moderada.
Adems del consejo en estilo de vida, la metformina puede ser considerada en aquellos
que estn en muy alto riesgo de desarrollar diabetes (combinada intolerancia a la glucosa
y glicemia alterada en ayunas ms otros factores de riesgo tales como HbA1c > 6.0%,
hipertensin arterial, HDL bajo, hipertrigliceridemia o historia familiar de diabetes en
pariente de primer grado) y en obesos (IMC > 35 Kg/m
2
) y menores de 60 aos de edad.
El monitoreo para el desarrollo de diabetes en aquellos con prediabetes debera ser
realizado anualmente.


2
Dos tercios de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) conocida y en tratamiento no logran
un adecuado control de sus glicemias, principalmente por un conocimiento insuficiente del cuerpo
mdico acerca de los mecanismos fisiopatolgicos que la provocan y por la falta de un adecuado
arsenal farmacolgico que permita actuar sobre todos ellos. Adems esto se debe tambin en parte,
a que se considera que la DM2 es una enfermedad suave, no tan seria como la diabetes mellitus
tipo 1 (DM1), ignorando que la DM2 puede tener complicaciones mucho ms graves que la DM1
principalmente por su asociacin con mltiples factores de riesgo cardiovascular y acelerada
ateroesclerosis, lo que la hace ser una enfermedad metablica y vascular.

La resistencia a la insulina es una de las ms precoces e importantes causas de hiperglicemia y otras
anormalidades metablicas en la DM2. La hiperglicemia en la DM2 frecuentemente coexiste con otras
severas anomalas metablicas, tales como obesidad, hipertensin arterial, dislipidemia y un estado
procoagulante, todos los cuales requieren de un diagnstico precoz y un tratamiento agresivo. Esta
situacin complica an ms el adecuado manejo teraputico de la DM2, pues ste debe contemplar
adems de la regulacin de sus glicemias, el control de todos los factores de riesgo cardiovascular
asociados, y por ende aumenta ms el fracaso teraputico en estos pacientes.

Por otro lado, la prolongada hiperglicemia lleva a un empeoramiento de la resistencia a la insulina y
de la secrecin endgena de insulina (glucotoxicidad), que contribuye a la falla primaria (falta de
respuesta hipoglicemiante adecuada ante un primer intento teraputico) y secundaria (buena
respuesta inicial pero prdida de sta en el tiempo) de los hipoglicemiantes orales. El manejo
agresivo para reducir la hiperglicemia, el cual en algunos casos puede requerir incluso de tratamiento
insulnico temporal, de modo de revertir rpidamente el estado txico de esta hiperglicemia
prolongada, ha demostrado tener un importante impacto en la futura evolucin de la enfermedad
(principalmente si se realiza en forma precoz).

Actualmente se habla del octeto fisiopatolgico en la gnesis de la DM2, ya que son 8 los
mecanismos fisiopatolgicos que en la actualidad se conoce estn involucrados:

1. RESISTENCIA INSULINICA (DISMINUCION EN LA CAPTACION PERIFERICA DE
GLUCOSA).
2. DISMINUCION PROGRESIVA DE LA SECRECION DE INSULINA POR EL PANCREAS (NO
EXISTE DM2 SIN ESTE MECANISMO, QUE EN EL LARGO PLAZO LLEVA AL
AGOTAMIENTO DE LA CELULA BETA).
3. AUMENTO EN LA PRODUCCION HEPATICA DE GLUCOSA.
4. SOBREEXPRESION EN LA PRODUCCION DE GLUCAGON (LAS CELULAS ALFA NO SE
ALTERAN EN SU PRODUCCION DE GLUCAGON EN DM2).
5. DISMINUCION DEL EFECTO INCRETINA.
6. AUMENTO DE LA LIPOLISIS (CON AUMENTO DE LA LIPOTOXICIDAD).
7. DISFUNCION DE NEUROTRANSMISORES A NIVEL CENTRAL.
8. AUMENTO EN LA REABSORCION TUBULAR DE GLUCOSA.

En estricto rigor, el adecuado manejo teraputico fisiopatolgico de la DM2 debiera contemplar el
intento de restablecer la falla en todos estos mecanismos causantes de la patologa, para lo cual an
no contamos con el arsenal teraputico adecuado, pero han ido apareciendo nuevos frmacos que de
alguna manera nos permiten ir mejorando en este aspecto.

Con fines pedaggicos, podemos considerar a 4 de estos mecanismos como bsicos en la gnesis
de la DM2, sobre los cuales podemos actuar con frmacos que se comercializan en la actualidad:

3

1. Resistencia insulnica perifrica, principalmente en el msculo esqueltico pero tambin en
el hgado y en el tejido adiposo.
2. Excesiva produccin de glucosa heptica.
3. Insuficiente secrecin de insulina por el pncreas (no existe diabetes sin insuficiencia
pancretica).
4. Niveles subnormales de insulina.

La hiperglicemia en ayunas y postprandial vara considerablemente en distintos individuos,
dependiendo de la extencin, la severidad y la expresin nica de cada uno de estas anormalidades
metablicas, y estas diferencias tambin juegan un rol en la variedad de respuesta a las diferentes
clases de hipoglicemiantes orales. Tales diferencias se ven ejemplificadas en las variedades de DM2
delgado y obeso, que comparten el mismo mecanismo fisiopatolgico pero difieren en el porcentaje
en que cada anormalidad contribuye al desarrollo de la hiperglicemia. En los DM2 delgados, el
defecto predominante es una insuficiente secrecin de insulina, siendo la insulino resistencia menos
severa que en el DM2 obeso, en el cual la insulino resistencia y el hiperinsulinismo secundario es de
gran importancia, por lo que en ellos los hipoglicemiantes orales que no estimulan la secrecin de
insulina son tan efectivos como los secretagogos, y mucho ms seguros (al no provocar hipoglicemia
de importancia), siempre que sean usados tempranamente en el curso de la enfermedad, cuando la
deficiencia de insulina no es un trastorno de importancia an (existe reserva pancretica).

Frecuentemente la primera anormalidad clnica es el aumento de las glicemias postprandiales,
capaces de aumentar la hemoglobina glicosilada A1C e involucrada en el desarrollo de enfermedad
cardiovascular y otras complicaciones de la DM2, por lo que debemos preocuparnos de corregirla
adems de corregir la glicemia en ayunas o preprandial, considerando la diferente accin sobre
ambas glicemias de los hipoglicemiantes orales.


TRATAMIENTO INTENSIVO EN DM2

Varios estudios han demostrado que el mantener las glicemias lo ms cercanas al valor normal puede
prevenir y retrasar la aparicin de complicaciones crnicas microvasculares, adems de reducir la
dislipidemia y cardiopata coronaria. En relacin a enfermedad macrovascular, no solo el manejo de la
glicemia importa, sino que debe manejarse todos los factores de riesgo cardiovascular. para lo cual
resulta muy importante que los hipoglicemiantes orales al menos no signifiquen un aumento de riesgo
cardiovascular, siendo ideal que tengan una accin positiva en este aspecto. Con este fin, la FDA
obliga a todos los frmacos a ser utilizados en el manejo de la DM2, a tener investigacin clnica en
relacin a riesgo cardiovascular.

FRACASO SECUNDARIO A HIPOGLICEMIANTES ORALES

En USA aproximadamente dos tercios de los adultos con DM2 usan terapia oral durante los primeros
5 aos posterior al diagnstico de la enfermedad, porcentaje que cae a un tercio despus de 20 aos
de diagnosticada la enfermedad. Una de las explicaciones para esto es la progresin de la
enfermedad, disminuyendo la produccin endgena de insulina, expresin de un deterioro progresivo
de la funcin de la clula beta, existiendo fundamentos de que el temprano control intensivo de la
hiperglicemia, el uso de hipoglicemiantes orales no secretagogos, y el uso de estimulantes de
incretina (que en modelos animales han demostrado inhibir la apoptosis de las clulas beta y permitir
la regeneracin de stas) enlenteceran el deterioro de la clula beta.

4

HIPOGLICEMIANTES ORALES

Dada la importancia que tiene el que los frmacos secretagogos sean capaces de provocar
hipoglicemias importantes (limitante de gran importancia en el logro de hemoglobina glicosilada ms
cercana a la normalidad), es que suele clasificarse a los hipoglicemiantes orales en: Secretagogos y
No secretagogos, existiendo un tercer grupo que lo conforman los estimulantes de incretina, que si
bien estimulan la secrecin de insulina, esta secrecin es glucosa dependiente, lo que significa que
se activa solo ante niveles de glicemia elevada, por lo que no generan hipoglicemias de importancia.
Dentro de estos grupos analizaremos los aspectos ms importantes a considerar en cada uno de los
hipoglicemiantes orales:

1. Como funciona: mecanismo fisiopatolgico sobre el cual acta y efecto que produce.
2. Reduccin de HbA1c esperada: que nos permite estimar de forma aproximada la disminucin
a obtener en la Hba1c (debemos si considerar que sta depender de la HbA1c basal,
esperndose mayor disminucin mientras ms elevado sea el valor basal de HbA1c. En este
contexto, cabe destacar que ante una HbA1c basal superior a 8,5%, se recomienda la
insulinizacin precoz transitoria, intentando posteriormente el uso de hipoglicemiantes orales
(solo una vez que hayamos actuado efectivamente sobre la glucotoxicidad con insulina).
3. Eventos adversos: importante aspecto a considerar en cualquier frmaco y que puede
limitarnos su uso.
4. Efectos sobre el peso: Dada la gran importancia que tiene el intentar conseguir y mantener un
peso normal en el paciente con DM2.
5. Efectos cardiovasculares: Por la importancia vital de la enfermedad macrovascular en el
paciente diabtico. La Federacin de Drogas Americana (FDA), obliga desde diciembre de
2008 a evaluar el riesgo cardiovascular en todas las nuevas drogas para tratamiento de la
DM2.
6. Dosis mxima y fraccionamiento (nmero de dosis diaria, relacionado con la adhesin al
tratamiento.
7. Relacin riesgo / beneficio en el corto y largo plazo (largo plazo no evaluable en nuevas
drogas).
8. Costo (que tambin debe evaluarse a la luz de la relacin costo / beneficio).

Considerando todos los aspectos ya expuestos, revisaremos la actual terapia para el manejo de la
hiperglicemia de la DM2:


1. NO SECRETAGOGOS:
BIGUANIDAS: METFORMINA (: GLUCOPHAGE GLAFORNIL GLIFORTEX
HIPOGLUCIN GLICENEX FINTAXIM OXEMET DIAGLITAB GLIDANIL
NIVALIN).
TIAZOLODINEDIONAS O GLITAZONAS: PIOGLITAZONA (: ACTOS - TIAZAC) Y
ROSIGLITAZONA ( AVANDIA).
INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA: ACARBOSA (GLUCOBAY) Y MIGLITOL
(en chile no se comercializa).
* La metformina y las glitazonas, son tambin conocidas como sensibilizadores de insulina, pues
mejoran significativamente la sensibilidad perifrica a la insulina, mecanismo fisiopatolgico que
siempre debe intentar mejorarse en un paciente con DM2.


5
2. SECRETAGOGOS
SULFONILUREAS (SU): DE PRIMERA (TOLBUTAMIDA) Y SEGUNDA GENERACIN
(GLIBENCLAMIDA (DAONIL), GLIPIZIDA (MINIDIAB XIPRINE), GLICLAZIDA
(DIANORMAX), GLIMEPIRIDA (AMARYL- GLEMAZ)).
MEGLITINIDAS O GLINIDAS: NATEGLINIDA (STARLIX) Y REPAGLINIDA.
(NOVONORM)

3. OTROS:
ESTIMULANTES DE INCRETINAS: INCRETINO MIMTICOS EXENATIDE (BYETTA) -
INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA IV : SITAGLIPTINA (JANUVIA) Y
VILDAGLIPTINA (GALVUS).

1. NO SECRETAGOGOS:
1.1. BIGUANIDAS: METFORMINA

COMO FUNCIONA DISMINUYE PRODUCCION DE GLUCOSA HEPATICA
AUMENTA UTILIZACION PERIFERICA DE GLUCOSA
REDUCE ABSORCION INTESTINAL DE GLUCOSA
DE HbA1C ESPERADA
APROX. 1,5%
EVENTOS ADVERSOS Y
CONTRAINDICACIONES
ACIDOSIS LACTICA (RARA Y SE EVITA RESPETANDO
CONTRAINDICACIONES)
INTOLERANCIA DIGESTIVA
CONTRAIND.: HIPOXIA TISULAR INS. RENAL (*)
EFECTOS SOBRE PESO EFECTO BENEFICIOSO NO CONFIRMADO
EFECTOS
CARDIOVASCULARES
DEMOSTRADO EN ESTUDIO UKPDS
MEJORA LIPIDOS (TGC Y LDL + HDL)
DOSIS MAXIMA Y N DOSIS MAXIMO. 3000 mg./d., IDEAL NO < 1000 mg/d -
N DOSIS 2 3 v/d CON LAS COMIDAS POR TOLERANCIA DIGESTIVA
(FORMA LIBERACION PROLONGADA = DOSIS UNICA / CENA).
PRESENTACIONES: 500 850 1000 mg. LIBERACION PROLONGADA
500 750 Y 1000 mg
INICIAR DOSIS BAJA CON AUMENTO GRADUAL (MEJORA
TOLERANCIA)
RIESGO / BENEFICIO EXCELENTE EN CORTO Y LARGO PLAZO
COSTO BAJO
EXCELENTE COSTO / BENEFICIO

(*) CONTRAINDICACIONES: insuficiencia renal (creatinina > 1,5mg/dl hombres / 1,4 mujeres y en > 80 aos medir
clearance) - hepatopata importante insuficiencia cardiaca abuso alcohol cualquier condicin de hipoxia tisular. debe
suspenderse transitoriamente ante ciruga y uso de medios yodados.

Dado todos los beneficios de la droga y considerando el mal resultado de las medidas no
farmacolgicas en el corto y largo plazo, todos los algoritmos actuales de manejo de la DM2
consideran su uso desde el momento del diagnstico en todos los pacientes, salvo contraindicaciones
o intolerancia.



6

1.2. TIAZOLODINEDIONAS O GLITAZONAS

COMO FUNCIONA AUMENTA SENSIBILIDAD DEL MSCULO, GRASA E HIGADO A
INSULINA ENDOGENA Y EXOGENA AL ESTIMULAR RECEPTORES
PPAR GAMMA
DE HbA1C ESPERADA
0,5 1,4 %
EVENTOS ADVERSOS Y
CONTRAINDICACIONES
AUMENTO DE PESO Y RETENCION DE LIQUIDOS (PUEDE
DESCOMPENSAR INSUF. CARDIACA)
RIESGO DE FRACTURAS (OSTEOPOROSIS EN SITIOS ATIPICOS)
EFECTOS SOBRE PESO AUMENTA ADIPOSIDAD SUBCUTANEA
REDISTRIBUYE DEPSITOS VISCERALES
AUMENTO DE PESO 3 A 6 KGS.
EFECTOS
CARDIOVASCULARES
DUPLICA RIESGO INSUF. CARDIACA CONGESTIVA
PIOGLITAZONA: MEJORA LIPIDOS (ACCION PPAR) Y POSIBLE IAM
Y ENF. C.V. PREMATURA
ROSIGL: POSIBLE RIESGO IAM Y PERFIL LIPIDOS ATEROGENICO
(SIN ACCION PPAR).
DOSIS MAXIMA Y N DOSIS PIO: 15 A 30 mg/d. / 1 VEZ / DIA
ROSI: 4 A 8 mg/d / 2 VECES / DIA
RIESGO / BENEFICIO EVALUAR MUY BIEN BENEFICIOS DADO ALTO RIESGO
BENEFICIOSO EN HIGADO GRASO
OPCION AL NO PODER USAR METFORMINA
PIO PUEDE USARSE ANTE INSUFICIENCIA RENAL
COSTO ALTO


Dada las controversias existentes en la actualidad con Rosiglitazona y riesgo cardiovascular, se
recomienda (hasta no aclarar dudas) usar solo Pioglitazona entre las glitazonas.

1.3. INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA:

COMO FUNCIONA DIGESTION DE POLISACARIDOS EN INTESTINO DELGADO
PROXIMAL ( PRINCIPALMENTE GLICEMIA POST PRANDIAL SIN
HIPOGLICEMIAS)
DE HbA1C ESPERADA O,5 A 0,8 %

EVENTOS ADVERSOS Y
CONTRAINDICACIONES
SINTOMAS GASTROINTESTINALES MUY FRECUENTES (PROVOCA
MALA ABSORCION DE H. DE CARBONO) PRINCIPALMENTE
FLATULENCIA. Y SE EVITA EN PARTE CON GRADUAL MUY LENTO DE
LA DOSIS

EFECTOS SOBRE PESO NEUTRO
EFECTOS CARDIOVASCULARES REPORTE SIN CONFIRMAR DE RESULTADOS GRAVES ANTE
EVENTO CV
DOSIS MAXIMA Y N DOSIS 50 A 200 MG ANTES DE DESAYUNO, ALMUERZO Y CENA

7
RIESGO / BENEFICIO BAJO EN CORTO Y LARGO PLAZO
COSTO ALTO

2. SECRETAGOGOS:
2.1. SULFONILUREAS:

COMO FUNCIONA AUMENTAN LA SECRECION DE INSULINA DE FORMA NO GLUCOSA
DEPENDIENTE, ESTIMULANDO RECEPTORES ESPECIFICOS EN
CELULA BETA
DE HbA1C ESPERADA APROX. 1,5 %
EVENTOS ADVERSOS Y
CONTRAINDICACIONES
HIPOGLICEMIAS (SEVERIDAD DEPENDIENTE DE VIDA MEDIA Y DOSIS)
CONTRAIND.: INSUFICIENCIA RENAL Y HEPATICA.
EFECTOS SOBRE PESO AUMENTO APROX. DE 2 KGS COMUN AL INICIAR TERAPIA
EFECTOS CARDIOVASCULARES MUY DISCUTIDO. EL UGDP SUGIERE MORTALIDAD x PROBLEMAS
C.V., NO RESPALDADO x UKPDS
DOSIS MAXIMA Y
N DOSIS
VER TABLA SIGUIENTE COMPARATIVA DE DIFERENTES
SULFONILUREAS
RIESGO / BENEFICIO BUENO AL CORTO Y LARGO PLAZO SIENDO CAUTOS CON
CONTRAINDICACIONES HIPOGLICEMIAS Y DISCUTIDO > RIESGO
C.V.
COSTO PRIMERA GENERACION BAJO
SEGUNDA GENERACION ALTO (excepto glibenclamida)


TABLA COMPARATIVO SULFONILUREAS:

NOMBRE GENERICO DOSIS INICIO / PRESENTACION DOSIS MAX. DIARIA FRECUENCIA DE DOSIS
TOLBUTAMIDA 250 mg / 500 mg 3000 mg 3 VECES AL DIA
GLIBENCLAMIDA 2,5 mg / 5 mg 20 mg 2 VECES AL DIA
GLIMEPIRIDA 1 mg/ 2 Y 4 mg 8 mg 1 VEZ AL DIA
GLICLAZIDA
GLICLAZIDA XR*
40 mg / 80 mg
30 mg / 30 mg
320 mg
120 mg
2 VECES AL DIA
1 VEZ AL DIA
GLIPIZIDA 2,5 mg / 5 mg 30 mg 2 VECES AL DIA
* XR = EXTENDED RELEASED = LIBERACION PROLONGADA

Para el buen uso de las sulfonilureas, resulta muy importante conocer su vida media (que se
relaciona con la prolongacin de las hipoglicemias que pueden provocar) y su va de metabolizacin y
de eliminacin, lo que nos permite elegir ante algn grado de disfuncin renal o heptica leve a
moderada. Todas contraindicadas ante insuficiencia renal o heptica grave.

8

2.2. MEGLITINIDAS O GLINIDAS:

COMO FUNCIONA AUMENTAN SECRECION INSULINA PRINCIPALMEN-TE POST
PRANDIAL, DE FORMA NO GLUCOSA DEPENDIENTE, ESTIMULANDO
RECEPTORES ESPECIFICOS EN CELULA BETA (DIFERENTES A S.U.)
DE HbA1C ESPERADA
APROX 1,5% (REPAGLINIDA)

EVENTOS ADVERSOS Y
CONTRAINDICACIONES
HIPOGLICEMIAS (MENOS FRECUENTE Y SEVERAS QUE CON
SULFONILUREAS)
PUEDE USARSE EN INSUF. RENAL x SU METABOLISMO HEPATICO
CONTRAIND.: INSUFICIENCIA HEPATICA SEVERA

EFECTOS SOBRE PESO AUMENTO APROX. DE 2 KGS COMUN AL INICIAR TERAPIA (MENOS
CON NATEGLINIDA)
EFECTOS CARDIOVASCULARES NINGUNO MENCIONADO HASTA EL MOMENTO
DOSIS MAXIMA Y
N DOSIS
RPG: 0,5 A 4 MG PREPRANDIAL 2 4 V/D
NTG: 60-120 MG PREPRANDIAL 2 4 V/D
RIESGO / BENEFICIO BUENO AL CORTO Y LARGO PLAZO SIENDO CAUTOS CON
CONTRAINDICACIONES HIPOGLICEMIAS
COSTO ALTO

3. ESTIMULANTES DE INCRETINAS:

3.1. INCRETINOMIMETICOS: EXENATIDE

COMO FUNCIONA ESTIMULA SECRECION DE INSULINA GLUCOSA DEPENDIENTE +
INHIBE CELS. ALFA (GLUCAGON)
USO SUBCUTANEO (SE DEGRADA VIA ORAL)
EN ANIMALES APOPTOSIS + NEOGENESIS CELS.

DE HbA1C ESPERADA
0,5 - 1,0 %
EVENTOS ADVERSOS Y
CONTRAINDICACIONES
GASTROINTESTINALES (NAUSEAS VOMITOS DIARREA)

EFECTOS SOBRE PESO SE HA DEMOSTRADO DISMINUCION DE 2 A 3 KGS EN 6 MESES Y SE
MANTIENE EN EL TIEMPO
EFECTOS CARDIOVASCULARES PROBABLE EFECTO BENEFICIOSO SOBRE RIESGO C.V.CON
EXENATIDE
DOSIS MAXIMA Y N DOSIS EXENATIDE: 5 g 2 V/D S.C. x 1 MES Y LUEGO 10 g 2 V/D (MEJORA
TOLERANCIA DIGESTIVA).
LIRAGLUTIDE: 1 VEZ AL DIA
RIESGO / BENEFICIO BAJO EN CORTO PLAZO NO PUEDE EVALUARSE EN LARGO PLAZO
COSTO MUY ALTO




9

3.2. INHIBIDORES DE LA DPP-4: SITAGLIPTINA Y VILDAGLIPTINA

COMO FUNCIONA ESTIMULA SECRECION DE INSULINA GLUCOSA DEPENDIENTE +
INHIBE CELS. ALFA (GLUCAGON)
APOPTOSIS + NEOGENESIS CELS. EN ANIMALES
DE HbA1C ESPERADA
0,5 1,0 %
EVENTOS ADVERSOS Y
CONTRAINDICACIONES
SITA: NASOFARINGITIS INFECCIONES URINARIAS
VILDA:INFECCIONES URINARIAS CEFALEA- MAREOS ALT YAST
(CONTROLAR P.HEPATICAS C/3 MESES)

EFECTOS SOBRE PESO EFECTO AL MENOS NEUTRO SOBRE PESO CORPORAL
EFECTOS CARDIOVASCULARES HAN APARECIDO PUBLICACIONES DE EFECTO BENEFICIOSO SOBRE
RIESGO C.V.CON SITAGLIPTINA (MEJORA FEVI Y PERFIL LIPIDOS +
P. ARTERIAL + EFECTO PLEIOTROPICO?)
DOSIS MAXIMA Y N DOSIS SITA: 100 mg/d. DOSIS UNICA. AJUSTAR DOSIS CON VFG < 50 ml/h
VILDA: 50 100 MG/D (50 MG/D O 50 MG 2 VECES / D)
RIESGO / BENEFICIO BAJO EN CORTO PLAZO NO PUEDE EVALUARSE EN LARGO PLAZO
COSTO ALTO


ALGORITMO DE MANEJO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2:

AGREGAR INSULINA BASAL
O INTENSIFICAR LA
INSULINA
INTERVENCIN EN ESTILO DE VIDA Y MTF
METFORMINA
AGREGAR SULFONILUREA
(menos costosa)
AGREGAR INSULINA BASAL
(ms eficaz)
AGREGAR TZD**
(sin hipoglucemia)
AGREGAR TZD
INTENSIFICAR
LA INSULINA***
AGREGAR
INSULINA BASAL**
AGREGAR
SULFONILUREA
INSULINA INTENSIVA + METFORMINA +/ TZD**
ALGORITMO DE MANEJO ADA/EASD
* Examinar HbA
1c
cada 3 meses hasta que HbA
1c
<7%, y luego al menos cada 6
meses.
** Asociado con riesgo de retencin de lquidos, ICC y fracturas. Rosiglitazona, pero
probablemente no pioglitazona, pueden estar asociadas con riesgo de IM.
*** Preferido en base a la efectividad y el costo.
Si HbA
1c
7%*
Si HbA
1c
7%
Si HbA
1c
7%
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
Nathan DM et al. Diabetologia 2008;51(1):8-11.


10

El algoritmo de manejo de la DM2 de la ADA / EASD (American Diabetes Association/ European
Association for the Study of Diabetes), plantea tratar desde el diagnstico al paciente con intervencin
en el estilo de vida (dieta y ejercicio) ms metformina, considerando el elevado fracaso que ocurre en
el corto y principalmente en el largo plazo al iniciar el manejo solo con cambios en el estilo de vida, y
eligiendo como droga inicial la metformina, por su importante rol en la mejora de la insulino
resistencia (fenmeno fisiopatolgico de gran relevancia en DM2), la amplia experiencia en su uso, su
efecto al menos neutro sobre el peso, sus beneficios en el riesgo cardiovascular, su uso seguro de no
existir contraindicaciones y su relativo bajo costo. De no lograr objetivo teraputico, a esta terapia de
cambios en el estilo de vida y metformina se le agregara otro medicamento que idealmente mejore el
control metablico con el menor riesgo posible de hipoglicemia, ganancia de peso y reacciones
adversas a medicamento, que no signifique un aumento en el riesgo cardiovascular (idealmente que
signifique un beneficio en este aspecto) y que idealmente sea de bajo costo y fcil dosificacin.

Se plantea como objetivo teraputico una HbA1c 7 %, pero lo ideal sera lograr cifras de HbA1c
ojal en rango de normalidad, siempre y cuando utilizramos frmacos que no produjeran
hipoglicemia (el objetivo de HbA1c debera idealmente ser individual, dependiendo de las
caractersticas del paciente y el riesgo de hipoglicemia de los medicamentos a utilizar.). Al momento
de integrar a la terapia frmacos que provocan hipoglicemia, el objetivo teraputico ser una HbA1c
7 %. Este nuevo planteamiento en el manejo teraputico de la DM2 ha hecho considerar en el
algoritmo el uso de terapias menos validadas, como el aadir a metformina estimulantes de incretinas
y/o Pioglitazona, previo a decidir el agregar medicamentos que puedan provocar hipoglicemia
(insulina, sulfonilureas).


Algoritmo en el tratamiento de la D.M. Tipo 2
Nivel 1: Terapias ampliamente validadas
Nivel 2: Terapias menos validadas
Etapa
1
Etapa
2
Etapa
3
Al diagnstico:
Cambios en el
estilo de vida
+ metformina
Al diagnstico:
Cambios en el
estilo de vida
+ metformina
+ Insulina basal
+ Sulfonilurea*
+ Pioglitazona
+ Agonistas GLP-1**
+ Insulina intensiva
+ Sulfonilurea*
+ Insulina basal
*Se excluye el uso de glibenclamida o clorpropramida
**Uso clnico insuficiente por inseguridad de estos frmacos
Nathan D et al, Diabetes Care, 31; 31:12 Diciembre 2008




11

REFERENCIAS:

- Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B:
Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the
Initiation and Adjustment of Therapy. Diabetes Care January 2008 vol.31 no.1 173-175.

- Cheng JWM, Bhatt SH, Goldman-Levine JD: The Benefits and Risk of Antidiabetic Agents
Used in Patients with Heart Disease. Journal of Pharmacy Practice April 1, 2009 22:179-
193.

- Edelman SV, Henry RR: Oral Agents. Diagnosis and Management of Type 2 Diabetes
Seventh Edition 2007. 8: 81-145.

- Lebovitz HE: Management of Hyperglycemia with Oral Antihyperglycemic Agents in Type
2 Diabetes. Joslins Diabetes Mellitus Fourteenth Edition 2005. 687-710.



CASO CLINICO:

Mujer de 59 aos, con ndice de masa corporal de 29, portadora de Diabetes Mellitus tipo 2
diagnosticada hace 2 aos, en tratamiento desde el diagnstico con cambios en el estilo de vida y
metformina 850 mgrs. con el almuerzo y 850 mgrs. con la cena (con buen cumplimiento de las
indicaciones). Haba mantenido cifras de HbA1c entre 6,4 y 6,9%, pero acude a control informando
que sus glicemias capilares han aumentado tanto en ayunas como post prandiales los ltimos meses,
y trae una HbA1c del da previo a la visita de 7,8%.

PREGUNTAS:

1. A esta paciente le reforzara los cambios en el estilo de vida y le agregara a la terapia:

a. Insulina de modo de lograr una rpida compensacin de la paciente evitando que la paciente
aumente ms de peso.
b. Una sulfonilurea a dosis baja (glibenclamida), que si bien tiene riesgo de hipoglicemia y
aumento de peso, es de bajo costo y lograra compensarla.
c. Le agregara acarbosa por su bajo costo, evitar aumento de peso, buena tolerancia y no ser
capaz de provocar hipoglicemias.
d. Le agregara pioglitazona para evitar el aumento de peso y no correr riesgo de hipoglicemias.
e. Le suspendera la metformina pues ya no est siendo efectiva, y la cambiara por pioglitazona
o por una sulfonilurea a dosis baja ajustando posteriormente la dosis segn las glicemias
capilares al autocontrol.

Respuesta correcta: Alternativa B






12
Fundamentos

a. La insulina logra una rpida compensacin metablica pero no evita el aumento de peso
(provoca aumento de peso).
b. Una sulfonilurea a dosis baja efectivamente ayudar a mejorar la HbA1c y es de bajo
costo.
c. La acarbosa es de alto costo, y si bien puede evitar aumento de peso y no es capaz de
provocar hipoglicemias, tiene mala tolerancia digestiva.
d. Pioglitazona si bien no tiene riesgo de hipoglicemia, provoca aumento de peso.
e. La metformina no debiera suspenderse, sino que debe agregarse un nuevo medicamento a la
terapia (asociacin de medicamentos).




2. Esta paciente se vera favorecida con una o ms de las siguientes medidas
teraputicas: (elija la respuesta ms adecuada)

a. Baja de un 5 a 10% de su peso corporal actual.
b. Agregar a la terapia un incretino mimtico subcutneo (Exenatide) pues le ayudara a bajar de
peso sin agregar riesgo de hipoglicemia.
c. Agregar a la terapia un inhibidor de la enzima DPP4 pues mejorara su HbA1c sin riesgo de
hipoglicemia ni de aumentar aun ms su peso corporal.
d. Todas las alternativas anteriores seran favorables para la paciente.
e. Solo las alternativas a y c son correctas.


Respuesta correcta: Alternativa D

Fundamentos

a. Una baja de 5 10% peso corporal mejora significativamente el perfil metablico en un
diabtico tipo 2 con sobrepeso.
b. El agregar a la terapia Exenatide, efectivamente ayuda a bajar de peso y a mejorar el perfil
metablico de la paciente sin agregar riesgo de hipoglicemia.
c. El agregar a la terapia un inhibidor de la enzima DPP4 mejora la HbA1c sin provocar riesgo de
hipoglicemia ni de aumento de peso.
d. Efectivamente, todas las alternativas anteriores son favorables para la paciente.
e. a, b y c son correctas.




INTRODUCCIN

En el presente captulo nos referiremos al manejo ambulatorio del paciente diabtico, ya sea, tipo 1
tipo 2.

El tema presentado a continuacin pretende dejar al alumno en condiciones de indicar un tratamiento
insulnico a un paciente diabtico en la consulta de atencin abierta en forma adecuada, adaptada al
paciente en forma personal, considerando su edad, condiciones fsicas y actividad.

El presente captulo requiere de la lectura previa de los siguientes temas:
Fisiologa y fisiopatologa de la secrecin, liberacin y accin y metabolismo de la insulina,
tema revisado in extenso en el curso de fisiopatologa.
Considerando que la diabetes es una patologa AUGE es conveniente estar al tanto de las
garantas explcitas y debe leer las normas ministeriales para diabetes mellitus tipo 1, tipo 2 y
diabetes gestacional.
Normas ministeriales sobre el manejo de esta patologa basadas en las normas propuestas
por ALAD y de la normas sugeridas por ADA.
Los alumnos deben estar la tanto del arsenal teraputico de cada Hospital en donde estn
realizando su prctica.
En este captulo solo nos vamos a detener en la estructura de la insulina, necesario para
comprender las modificaciones hechas en los diferentes tipos de insulinas disponibles en la
actualidad.

RESUMEN

Para desarrollar el tema Insulinoterapia en el paciente ambulatorio se presenta en primer lugar los
diferentes tipos de insulinas disponibles en Chile en la actualidad, luego analiza por separado, los
tratamientos ms frecuentes de la diabetes mellitus tipo 1 (DM 1); el cuando, por qu y cmo debe
iniciarse el tratamiento Insulnico en los diabticos tipo 2 (DM 2) y el tratamiento Insulnico en la
diabetes gestacional (DG). Finalmente se presentan algunos casos clnicos representativos del
quehacer diario para evaluar la aplicacin del tema desarrollado.

Palabras clave: insulinoterapia, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, normas teraputicas.

















LA INSULINA ENDGENA

Hormona secretada por las clulas beta de los islotes de Langerhans y descubierta por Banting y
Best, fue un hecho trascendental en el tratamiento de la diabetes mellitus. La prolongacin del efecto
mediante el agregado de protamina y zinc fue realizado por Hagedorn.

Posteriormente se perfeccionaron los mtodos de extraccin de pncreas de animales, se
desarrollaron insulinas purificadas denominadas mono componentes, insulinas humanas por
transformacin bioqumica de la insulina porcina (semisintticas) y finalmente las producidas por
ingeniera gentica, las actualmente en uso.

Esta hormona de peso molecular de 6000 est constituida por dos cadenas de aminocidos unidas
por dos puentes disulfuro, la cadena A contiene 21 aminocidos y B con 30 aminocidos, cuya
secuencia es caracterstica de cada especie.

La clula forma la insulina a partir de un precursor - preproinsulina- codificada por un solo gen del
brazo corto del cromosoma IX. La preproinsulina es una cadena polipeptdica de 110 aminocidos,
que en el retculo endotelio se transforma en proinsulina con la prdida de 24 aminocidos.

La proinsulina (FIG 1) consta de 21 aminocidos (cadena A), luego una secuencia de 30 aminocidos
(pptido C conector) y finalmente 30 aminocidos que constituyen la cadena . El pptico C cumple
la funcin de guiar el desdoblamiento de la proinsulina para linear los puentes disulfdicos. La
proinsulina es transportada al aparato de Golgi, donde se almacena en vesculas, por accin de
endopeptidasas libera el pptico C, quedando entonces la insulina.



Fig. 1
Estructura de la Proinsulina






Fig. 2
Estructura de la Insulina

La insulina en la clula beta tiene baja solubilidad y precipita en microcristales, su estructura
tridimensional favorece la formacin de dmeros y hexmeros en presencia de zinc, el hexmero es la
forma de almacenamiento de la insulina en grnulos y preparados farmacuticos, el monmero es la
molcula biolgicamente activa, como tal pasa a la circulacin sangunea.

Tanto la insulina como el pptido C pasan a la circulacin sangunea en cantidades equimolares, el
pptido C no tiene accin biolgica conocida y se le usa para medir la capacidad de secrecin de
insulina.

La insulina es producida por la clula , en funcin de la glicemia, la glucosa es el estmulo para la
produccin de insulina que es pulstil, se vierte al territorio porta y en el hgado regula la
gluconeognesis del periodo interprandial, para mantener una glicemia de entre 60 90 mg/dl.

Despus de la ingesta de alimentos, en el perodo postprandial, la hiperglicemia induce un rpido y
variable incremento de la secrecin de insulina en forma bifsica frenando la gluconeognesis y
estimulando la captacin de glucosa por los tejidos insulino dependientes que son el msculo y
tejido graso. (1)


Las insulinas de origen farmacutico o comercial

Desde los extractos de pncreas, hace 87 aos, pasando por la primera preparacin comercial en
1926, las insulinas se las ha sometido a procesos de concentracin, modificaciones farmacolgicas
que prolongan su tiempo de absorcin y de accin y la pureza, hasta 1980, fecha en la que por bio
ingeniera gentica las insulinas de origen animal fueron reemplazadas por las producidas por esta
tecnologa que son idnticas en su secuencia amino acdica a la humana, debido a que stas
insulinas son las nicas disponibles en Chile en la actualidad, ser estas las que se desglosen a
continuacin.





Insulinas humanas

El Laboratorio Lilly en USA, fue el primero en 1987 en producir insulina humana, utilizando un gen de
proinsulina que se introduce en un coli no patgeno, posteriormente la proinsulina se divide en
insulina y pptido C por accin enzimtica. El Laboratorio Novo Nordisk utiliza una levadura como
vector en la produccin de insulina. Laboratorio Aventis utiliza un gen similar al humano obtenido de
un primate y lo introduce en un coli.

Farmacocintica: Comprende el proceso de absorcin, distribucin, unin a receptores, degradacin y
excrecin, de todos ellos, la absorcin es la que puede modificarse ya que depende de la dosis,
volumen y concentracin, tcnica de aplicacin y flujo sanguneo en el tejido en donde se inyecta que
a su vez puede modificarse por el ejercicio, temperatura ambiente y masaje local.

Tipos de insulinas humanas

De acuerdo a la duracin de su accin se dividen en:

1. Insulina de accin rpida o corriente

Son cristalinas, solubles, puras, de pH neutro y contiene un preservante para evitar su contaminacin,
son las nicas que pueden administrarse en forma EV, por esta va su vida media es de 5 minutos y
su efecto se acaba a los 25 minutos. Por va subcutnea se puede administrar sola o mezclada con
insulinas de accin intermedia. Cuando se administra por va subcutnea su efecto se inicia 30
minutos despus de la inyeccin, efecto mximo 2 a 4 horas y total a las 5 a 7 horas. Se la denomina
insulina prandial ya que se usa para normalizar la hiperglicemia post prandial.

La insulina de accin rpida logra su efecto mximo despus de la hiperglicemia postprandial, es por
este motivo que se indica a los pacientes que su administracin se realice 30 minutos antes de la
ingesta de alimentos. Su presentacin puede en frasco ampolla de 10 ml para inyeccin con jeringa y
cartuchos para pen de 3 ml c/u, siempre con 100 unidades por cada 1 ml.

Las disponibles en la actualidad son:

Actrapid HM de Laboratorio Novo Nordisk
Insuman R de Laboratorio Aventis
Humulin R de Laboratorio Lilly USA.

Existen las insulinas chinas e indias, Bioinsugen R y Wosulin R, alguna de las cuales estn
discontinuadas.

2. Insulina de accin intermedia

Son suspensiones de aspecto lechoso o turbio, tienen una variabilidad de accin en un mismo
individuo de 30% a 50 %, que est en relacin a la homogenizacin de la suspensin antes de
inyectarla

Insulinas de accin intermedia o NPH (Neutral Protamin Hagerdon) es una suspensin de insulina y
protamina en cantidades equimolares (isfana), por este motivo se puede administrar junto a las
insulinas rpidas o en forma individual.



Tiene un inicio de accin a 2 horas, efecto mximo a las 6 a 7 horas y un efecto total que no
sobrepasa las 22 horas. Se las denomina tambin insulinas basales ya que estn encargadas de
normalizar la glicemia de ayunas y pre prandiales.

Las disponibles en la actualidad en Chile son:

Insulatard HM de Novo Nordisk
Humulin N de Lilly
Insuman N de Aventis
Bioinsugen N y Wosulin N

3. Insulinas humanas premezcladas

Es una mezcla de insulina rpida e intermedia, manteniendo ambas sus efectos y en dos
concentraciones, disponibles tanto en frasco ampolla de 10 ml y viales para lpiz de 3 ml c/u,
mantienen el aspecto turbio y permite en diabticos tipo 2, especialmente en los mayores evitar la
mezcla de insulinas que puede resultar difcil en ellos y tambin disminuir el nmero de pinchazos al
da.

Son dos las casas comerciales que tienen estas insulinas y son:

Laboratorio Novo Nordisk con Mixtard 30/70 y Mixtard 20/80
Laboratorio Lilly con Humulin 70/30.


ANLOGOS DE INSULINAS

1. De accin ultra rpida

Son los primeros que aparecieron como una forma de simplificarles la vida a los pacientes diabticos
tipo 1. Son tres las casas farmacuticas que tienen anlogos ultra rpida y son:

Laboratorio Lilly con Humalog, tambin llamada lispro


Fig. 3
Insulina Lispro-Humalog

Laboratorio Novo Nordisk con Novorapid asprtica





Fig. 4
Insulina Asprtica-NovoRapid
Facilitada por Laboratorio Novonordisk para docencia

Laboratorio Aventis con Apidra Glulisina



Fig. 5
APIDRA (insulina glulisina): Un anlogo de insulina de accin ultra-rpida
Facilitada por Laboratorio Sanofi-Aventis para docencia

Estos anlogos se usan por va subcutnea (sc) exclusivamente e inician su accin a los 10 minutos
despus de la inyeccin, efecto mximo a la hora y no dura ms all de las 4 horas, se
correlacionan mejor con la hiperglicemia post pradial fisiolgica, deben administrarse inmediatamente
antes de la ingesta de alimentos e incluso en nios malos para comer, se la puede administrar
inmediatamente despus, dependiendo de lo que ingieran. Por este mismo efecto corto, son insulinas
prandiales y requieren de una insulina basal, de lo contrario siempre presentan hiperglicemia
preprandial.




Lispro (Humalog)
Es un anlogo de insulina rpida humana que resulta de invertir los aminocidos Lisina de la posicin
28 a la posicin 29 de Prolina y Prolina de la posicin 29 a la 28 de Lisina. Tiene una absorcin
rpida, comienzo de accin muy rpido y actividad de corta duracin, posterior a una inyeccin sub-
cutnea. Fue la primera que apareci en el mercado farmacutico para simplificarle la vida a los
diabticos tipo 1 que deban levantarse media hora antes, para ponerse la insulina de treinta minutos
antes del desayuno. El uso de lispro reduce la incidencia de hipoglicemia nocturna especialmente la
temprana. Su uso est permitido en diabticos tipo 1 y 2 y tambin en embarazadas.

Asprtica (Novorapid)
Aqu se sustituye el aminocido Prolina por cido asprtico en posicin B28, producida por
biotecnologa usando ADN recombinante a partir de Sccharomyses Cereviciae, de esta forma se
disminuye la tendencia a formar hexmeros por lo cual es absorbida ms rpidamente que la insulina
soluble humana y su duracin de accin es ms corta, actualmente est permitido su uso en
embarazadas y en la lactancia.

Glulisina (Apidra)
Este anlogo de accin ultrarrpida se caracteriza por una sustitucin de la Asparragina en posicin 3
de la cadena beta por una Lisina y de Lisina en posicin 29 de la misma cadena por cido glutmico.
Las dos sustituciones favorecen la formacin de monmeros y facilitan la rpida absorcin desde el
tejido celular subcutneo luego de la inyeccin subcutnea. Glulisina puede ser administrada con
seguridad y eficacia pre y post prandial.

2. Anlogos de accin prolongada

Estas insulinas son las denominadas insulinas basales y son necesarias siempre que se usen las
insulinas de accin ultrarrpida. Hay 2 de ellas en la actualidad disponibles en Chile:

Insulina glargina (Lantus)
Anlogo de accin prolongada del Laboratorio Aventis, se obtiene modificando su estructura en dos
puntos, por un lado se agregan dos molculas de Arginina al NH2 de la cadena B que vara el punto
isoelctrico de la insulina de 5,4 a 6,7 y por otro lado se sustituye el aminocido neutro Asparragina
A21 por Glisina que le confiere la propiedad de formar hexmeros estables, estos cambios permiten
que glargina permanezca en solucin en pH 4 y precipite en el pH neutro del tejido subcutneo lo que
se ve favorecido por la adicin de 30 mg/ml de zinc y favorece el retardo de su absorcin. Una vez
que se inyecta presenta una absorcin lenta y continua que se prolonga en forma estable,
proporciona un buen sustituto de insulinemia basal, no debe mezclarse con otras insulinas y en
ocasiones puede presentar algo de ardor a la inyeccin, por el pH cido de la solucin. La insulina
glargina, debido a sus mltiples modificaciones de la estructura como del medio en el que se
encuentra, se estipula que un frasco no debe usarse ms de 3 meses.

Insulina detemir (Levemir)
Es una insulina anloga basal, de pH neutro, derivado acilado de la insulina humana. En el tejido
subcutneo los hexmeros y di hexmeros de detemir se unen a la albmina lo que retarda su
absorcin, en el torrente sanguneo el 98 % de los monmeros van unidos a la albmina, lo que
prolonga su efecto y reduce la variabilidad, en el tejido blanco los monmeros de levemir llegan a la
clula a un ritmo lento, una vez que el monmero de levemir se une al receptor se convierte a
biolgicamente activo. Hay estudios que demuestran mejor efecto en nios y adolescentes
comparado con NPH, tambin cuando se la compara con NPH respecto de las variaciones de la


glicemia en un mismo individuo (2). En ocasiones es necesario administrarla dos veces al da, lo que
resulta beneficioso dado que permite una basal menor en las noches en aquellos pacientes que
presentan hipoglicemia con una basal que durante el da este bien.(FIG 6)



Fig. 6
Estructura primaria de Lys (B29) N--Tetradecanoyl, Des (B30) - Insulin
Facilitada por Laboratorio Novonordisk para docencia

En la figura 7 se presenta esquemticamente cada insulina con sus tiempos de accin y nombres
comerciales.



Fig. 7


Premezcla de Anlogos

Existen 2 disponibles en Chile en este momento y son la Novomix 30 (3) que demostr mejor
efectividad en regular la glicemia post prandial comparado con insulina intermedia y Humalog Mix
25, que es una mezcla de 75 % de un anlogo de intermedia NPL y 25 % de Humalog (anlogo
ultrarrpido), ambas se usan ms en diabticos tipo 2.

Presentacin, conservacin y administracin de las insulinas de uso clnico

Todas las insulinas se presentan ya sea en frasco ampolla de 10 ml con 100 unidades por ml en
cartuchos de 3 ml con 300 unidades; dentro de los lpices de administracin de insulina, los hay
desechables recargables. Cuando se usa lpices para administrar la insulina debe tenerse presente
siempre que se debe esperar unos quince a 20 segundos antes de retirar la aguja de la piel, de otra
forma no entrar toda la dosis de insulina que se midi. Las agujas de los lpices de inyeccin de
insulina son de 3 medidas diferentes (31G 5 M, 6M y 8M) y deben usarse slo 3 veces.

Todas las insulinas deben mantenerse refrigeradas, los lpices son aislantes de manera que el
paciente puede llevar el lpiz en el bolsillo o cartera, sobre todo necesario cuando el paciente usa
tratamiento intensificado con mltiples dosis pre comidas de insulina rpida o ultra rpida.

Las jeringas de administracin de insulina son de 3 tipos:
1 ml con 100 uds, en ellas cada rayita corresponde a 2 unidades
ml con 50 uds, cada rayita corresponde a una unidad
1/3 ml con 30 uds, cada rayita corresponde a una unidad.

Los sitios de puncin de la insulina son varios, la parte ms usada es el abdomen, debe rotarse cada
dos centmetros como en cinturn a cada lado del ombligo, tambin puede usarse los brazos siete
centmetros sobre el codo por la parte posterior, en los muslos debe puncionarse la cara lateral
externa de ambos muslos diez centmetros sobre la rodilla; mencin especial requiere la insulina
glargina para ella debe dejarse una zona del cuerpo en forma exclusiva, tambin debe rotarse la
puncin, pero no puede usarse otra insulina en el mismo lugar, muchos pacientes prefieren usar sta
insulinas en los glteos.

INSULINOTERAPIA

1. En diabetes mellitus tipo 1

En la primera fase de inicio de la enfermedad, con los sntomas y signos tpicos de la hiperglicemia,
requiere de tratamiento insulnico de inmediato, ambulatorio u hospitalizado, con posterioridad a ste
perodo sigue una fase de remisin parcial, en donde la clula beta recobra parte de su funcin de
producir insulina, perodo que dura de 2 a 6 meses, esta fase se correlaciona con una disminucin de
los requerimientos de insulina exgena. Posteriormente se pierde progresivamente la produccin de
insulina endgena, hasta el ao de evolucin, en que ya no queda produccin propia.

El tratamiento de la diabetes tipo 1 debe adaptarse al perodo de evolucin en que se encuentra el
paciente y la actividad fsica que realice. Tambin debe tenerse presente en nios y adolescentes los
horarios de clases para el tratamiento insulnico que le vamos a dejar, en adultos debe considerarse
el horario y tipo de trabajo que realice el paciente.



Los esquemas insulnicos que usen los diabticos tipo 1 son muy variados, dependen de cada
paciente en particular y van desde una dosis de insulina intermedia al da antes del desayuno dentro
de los primeros meses de la enfermedad, hasta el esquema intensificado con conteo de hidratos de
carbono, utilizando insulinas anlogas de accin ultra corta y prolongadas.(4,5)

2. En diabetes mellitus tipo 2

El diabtico tipo 2 va a necesitar insulina cada vez que presente algn cuadro capaz de
descompensar su diabetes en forma importante, como una infeccin respiratoria severa, una
pielonefritis, cuando requiera de tratamiento corticoidal por alguna patologa concomitante y cuando
presente hiperglicemia con tratamiento con drogas orales. La necesidad de insulina es ms precoz
en aquellos pacientes que comenzaron su enfermedad antes de los 40 aos y en aquellos de peso
normal o enflaquecido. A diferencia de los tipo 1, los diabticos tipo 2 siempre mantienen algo de
secrecin de insulina, sus glicemia son ms estables y requieren dosis mayores de insulina por kg de
peso.

La norma actual propuesta por ADA (Asociacin Americana de Diabetes) y la Asociacin Europea de
Diabetes (EASD) (6)se muestra en la FIG 8 y 9, donde puede apreciarse que el inicio de
insulinoterapia en el diabtico tipo 2 es cada vez ms precoz y es paralelo a agregar una segunda
droga oral. (FIG 10)



Fig. 8





Fig. 9



Fig. 10
Inicio y Ajuste de Terapia Insulnica
Nathan D.; Diabetes Care 31: 1-11, 2008

En ambos tipos de diabetes nuestra meta es compensar al paciente llegando a una HbA1c < 7%, se
intensifica el esquema si es necesario.(7)



ESQUEMAS DE TRATAMIENTO CON INSULINA

Los esquemas y dosis sugeridas son solo un marco de referencia debido a que cada paciente tiene
requerimientos individuales y diferentes a lo largo de su vida.

Esquema 1

Una dosis de insulina intermedia en la maana. Es la forma con que se inicia el tratamiento en DM 2 y
en DM 1 en su perodo de luna de miel, con insulina sin estrs, la insulina se inyecta 30 minutos antes
del desayuno y la dosis corresponde a 0,2 a 0,4 unidades por kg de peso, las glicemia que deben
realizarse con este esquema son las de ayunas y 2 horas despus del almuerzo, modificando la dosis
en 2 unidades en ms o en menos, debe mantenerse las glicemias de ayunas sobre 100 mg/dl y las
post prandiales (post almuerzo) inferior a 180 mg/dl. La glicemia de ayunas sobre 100 mg/dl hace
menos posible una hipoglicemia nocturna.




Esquema 1
Insulina de accin intermedia


Esquema 2

Una dosis de insulina nocturna pre cena. Este esquema se utiliza en diabticos tipo 2 con fracaso a
drogas orales, su finalidad es por un lado evitar o disminuir la produccin heptica de glucosa
nocturna y por otro lado normalizar la glicemia de ayunas, manteniendo durante el da las drogas
orales; la dosis habitualmente es baja 10 a 12 unidades, la glicemia capilar que se realiza para ajustar
esta dosis de insulina es la de ayunas.







Esquema 2
Insulina intermedia nocturna

Esquema 3

Cuando la dosis nocturna de insulina intermedia normaliza la glicemia de ayunas pero se mantiene un
poco alta la glicemia post desayuno, se puede intentar atrasar la dosis a despus de cenar, antes de
agregar una dosis de insulina rpida pre desayuno, tambin permite separar el pico de efecto de la
insulina de la fase REM del sueo, lo que permite que las hipoglicemias sean detectadas por el
paciente. Se controla tambin con la glicemia de ayunas y las modificaciones se realizan con 2
unidades de insulina en ms o en menos.



Esquema 3
Insulina intermedia



Esquema 4

Dos dosis de insulina intermedia. Si la dosis diurna o la nocturna de insulina intermedia no logran
normalizar las glicemias del resto del da, se deja 2 dosis de insulina intermedia, generalmente se
distribuye 2/3 en la maana y 1/3 en la noche, por lo menos al inicio, las glicemias a realizar son la de
ayunas para la dosis nocturna de insulina y la de 2 horas despus del almuerzo para la dosis matinal
de insulina; las modificaciones se hacen subiendo o bajando 2 unidades, la dosis de insulina
respectiva. Este esquema es til en DM2, pero casi nunca compensa de forma adecuada a los DM1.

En este caso la dosis nocturna de insulina intermedia puede mantenerse a las 23 horas.



Esquema 4
Insulina intermedia



Insulina intermedia



Esquema 5

Dos dosis de insulina intermedia al da con una dosis de insulina rpida antes del desayuno. Se usa
cuando hay hiperglicemia post desayuno, para el clculo de la dosis se usa la misma proporcin de
2/3 de intermedia y 1/3 de rpida, luego, las modificaciones se hacen de acuerdo a la glicemia de 2
horas despus del desayuno, subiendo o bajando en 2 unidades la dosis de insulina. Debe agregarse
la colacin de media maana para evitar hipoglicemias antes del almuerzo, momento en el que se
superponen ambas dosis de insulina.



Esquema 5
Insulina intermedia

Esquema 6

Doble dosis mezcla de intermedia y rpida pre desayuno y pre cena. Este esquema es necesario
cuando con el anterior no se logran buenas glicemias 2 horas despus de la cena, se agrega una
glicemia ms al autocontrol domiciliario del paciente y es la glicemia capilar 2 horas despus de la
cena, para ajustar la dosis de insulina rpida de pre cena. Es el esquema usado en DM 2, en quienes
en el sistema pblico no podemos usar anlogos. En los DM 1 antes de los anlogos tambin
usbamos este esquema, en la actualidad la mayora de los DM1 se encuentran con tratamiento
intensificado con conteo de H de C, cuando las condiciones lo permiten.





Esquema 6
Insulina Intermedia con Rpida

Esquema 7

Doble dosis de insulina Intermedia con triple dosis de rpida, pre desayuno, pre almuerzo y pre cena.
Este esquema se usa cuando no se logra normo glicemia post almuerzo con glicemia normal pre
almuerzo, entonces se agrega la tercera dosis de rpida antes de almuerzo, una variante del mismo,
consiste en agregar la tercera dosis de rpida antes de once, cuando la hiperglicemia es en la pre
cena, habitualmente estos esquema los usamos en las embarazadas. Las modificaciones tambin se
realizan subiendo o bajando en 2 unidades la dosis de insulina correspondiente.



Esquema 7
Insulina Intermedia con Rpida





Insulina Intermedia con Rpida

Esquema 8

Triple dosis de mezcla de insulina intermedia y rpida. Esquema que se usa en algunos diabticos
tipo 2 y en DM 1 antes de los anlogos, aqu se pretende una dosis basal relativamente pareja con
las 3 dosis de intermedia y las 3 dosis de rpida antes de las comidas principales para mantener
normales las glicemias post prandiales. Aqu las dosis de intermedia se deciden por glicemia y las
prandiales pueden ser por glicemia o con conteo de H de C, que se explicar ms adelante.





Esquema 8
Insulina Intermedia y Rpida

Esquema 9

Tres dosis de insulina rpida con una dosis de intermedia pre cena. Este esquema de tratamiento con
insulina se usa en algunos diabticos tipo 2, se usa en aquellos individuos que por trabajo no pueden
usar intermedia en la maana, ejemplo cajeros, profesores, etc. La dosis de intermedia en la noche
permite llegar bien a la maana y las dosis de rpida no solo mantienen bien las glicemias post
prandiales, sino adems, logran un nivel aceptable de las glicemias pre prandiales dado que su efecto
dura de 5 a 6 horas y los DM 2 mantienen siempre algo de produccin endgena de insulina.





Esquema 9
Insulina Intermedia y Rpida

Esquema 10

Cuatro dosis de insulina rpida y una de intermedia nocturna. Este esquema es una modificacin del
anterior y se usa en individuos que siempre toman once y tiene la misma finalidad.



Esquema 10
Insulina Intermedia y Rpida




Esquema 11

Dos dosis de intermedia con 3 o 4 dosis de ultrarrpida pre comidas. Estos esquemas de insulina se
usan de preferencia en DM 1 y la finalidad es que ambas dosis de intermedia otorguen una basal
relativamente pareja sin grandes picos y las dosis de ultrarrpidas pre comidas manejen slo la
hiperglicemia post prandial, requiere de un auto monitoreo glicmico domiciliario de a lo menos 3 a 4
glicemias al da.



Esquema 11
Intermedia y Rpida

Esquema 12

Tres o cuatro dosis de ultrarrpida pre comidas con una dosis de anlogo de intermedia antes del
desayuno. Esquema utilizado en diabticos tipo 1 y es uno de los llamados esquemas intensificados y
que pueden usarse con o sin conteo de H de C. El auto monitoreo domiciliario que requiere son
glicemias pre prandiales para decidir las dosis de las ultrarrpidas y permiten evaluar la dosis basal.





Esquema 12
Intermedia y Rpida

Esquema 13

Tres o cuatro dosis de insulina ultrarrpida pre comida y 1 o 2 dosis de insulina Levemir. Usadas
tambin en DM 1 y que permite poner dosis diferentes de basal durante el da y la noche,
especialmente indicada en aquellos con hipoglicemias nocturnas con una dosis de Lantus al da. Un
esquema ms de insulinoterapia intensificada.





Esquema 13
Intermedia y Humalog

Esquema 14

Tratamiento intensificado con conteo de hidratos de carbono. (8) Es una forma de planificar las
comidas, cuyo objetivo es lograr armonizar el control glicmico, con el aporte de hidratos de carbono
y las dosis de insulina. Disminuciones o aumentos de los hidratos de carbono no influencian el control
glicmico si la insulina es ajustada al contenido de los H de C de las comidas. Es un mtodo que
facilita al paciente con diabetes, cuantificar la cantidad de gramos de H de C que contienen las
diferentes preparaciones que va a consumir. (8)





Esquema 14
Lantus / Novorapid

Los alimentos contienen cantidades variables de H de C, protenas, grasas, vitaminas, minerales y
agua. No obstante los H de C constituyen el 55 % del plan de alimentacin de todas las personas con
o sin diabetes. En diabticos esto es de particular importancia ya que este es el nutriente que ms
aumenta la glicemia despus de ingerirlo. Actualmente se intenta lograr con este mtodo, planes de
alimentacin ms flexibles y personalizados de acuerdo a condiciones laborales, recreacionales y
econmicas. (9)

Se han identificado 3 niveles de conteo de hidratos de carbono basados en un incremento de la
complejidad:

a) Nivel bsico. Introduce al sujeto en el concepto de conteo de CHO y focaliza el proceso
educativo hacia el contenido de este nutriente en los alimentos.
b) Nivel intermedio. Relaciona alimentos con medicacin, ejercicio y niveles de glicemia e
introduce los pasos necesarios para manejar estas variables basadas en los perfiles de
glicemia.
c) Nivel avanzado. Est diseado para ensear a diabticos tipo 1, que sean usuarios de
mltiples dosis o de insulinas de accin corta. Ensea sobre la determinacin de la relacin
Insulina/H de C.

Los tres niveles enfatizan control sobre el tamao de la porcin

En tratamientos intensificados con una dosis de insulina basal e insulina ultra rpida pre prandial, los
ajustes se realizan de la siguiente manera:

a) Se determina la dosis de insulina basal y se ajusta segn la glicemia de ayunas


b) Para el bolo pre prandial: se usa el algoritmo de 1 unidad cada 15 gramos de hidratos de
carbono (Diabetes Care 22:667-673,1999),
c) Correccin segn la glicemia pre prandial, cada vez que se encuentre sobre la glicemia
objetivo (Diabetologa. 1994 Jul; 37 (7):713-20.)
d) Clculo de la sensibilidad individual a la insulina, utilizando la regla del 1800 y/o 1500.
(Complete guide to carb counting, 2 ed. Walshaw H, Kulkarni K. ADA 2004)

Ejemplo Paciente con: 10 uds. de glargina pre desayuno

AD 60 grs de HC 1 ud c/15 grs de HC + Ajuste= glicemia 130 / 60
AA 60 grs de HC 1 ud c/15 grs de HC + Ajuste= glicemia 130 / 60
AO 60 grs de HC 1 ud c/15 grs de HC + Ajuste= glicemia 130 / 60
AC 60 grs de HC 1 ud c/15 grs de HC + Ajuste= glicemia 130 / 60

Si El paciente tiene las siguientes glicemias: AD 160, AA 123, AO 190, AC 150.

AD 4 + 1 = 5 AA 4 + 0 = 4 AO 4 + 1 = 5 AC 4 + 0 = 4

Bolo Ajuste dosis final


Finalmente para el clculo de La sensibilidad individual a la insulina, se realiza el siguiente clculo:

Regla del 1800 y/o 1500

Sumatoria Insulina total da: glargina (10 uds) + UR (18)= 28 uds/da

Como usa anlogos se usa 1800.

1800 / insulinas de 1 da (28) = 64

Entonces para futuros clculos, el Ajuste ser: Glicemia 130 / 64




BIBLIOGRAFA

1. Steven E. Kahn, David K. McCulloch and Daniel Porte, Jr. Insulin secretion in the normal and
diabetic human. En International Textbook of Diabetes Mellitus, second edition. Volume I.
Edited by K.G.M.M. Alberti, P. Zimmet, R.A. DeFronzo and H. Keen. Editorial John Wiley &
Sons 1997; 337 353.
2. Hermansen K, Fontaine P, Kukolja KK, et al. Insulin Analogues (insulin detemir and insulin
aspart) v/s traditional human insulins (NPH insulin and regular human insulin) in basal bolus
therapy for patients with type 1 diabetes. Diabetologia 2004; 7: 622 629.
3. Garber AJ: Premixed insulin analogues for the treatment of Diabetes Mellitus. Drugs 2006; (1):
31 49.


4. T.R. Pieber, E. Draeger, A. Kristensen and V. Grill: Comparison of the three multiple injection
regimens for type 1 diabetes: morning plus dinner or bedtime administration of insulin detemir
vs. morning plus bedtime NPH insulin. Diabet. Med. 22, 850 857 (2005)
5. Robertson K, Schoenle E, Gucev Z, et al. Insulin detemir compared with NPH insulin in
children and adolescents with type 1 diabetes. Diabet Med 2007; 24: 27 34.
6. D.M. Nathan, J.B. Buse, M.B. Davison, E. Ferrannini, R.R. Holman, R. Sherwin, B. Zinman:
Medical Management of Hyperglycaemia in Type 2 Diabetes. A Consensus Algorithm for the
Initiation and Adjustment of Therapy. A consensus statement of the American Diabetes
Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 31: 1 11,
2008.
7. Rury R. Holman, F.R.C.P., Sanjoy K. Paul Ph. D., M. Angelyn Bethel, M.D., David R.
Matthews, F.R.C.P., and H. Andrew W. Neil. F.R.C.P.: 10 Years Follow up of Intensive
Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Eng J Med 2008; 359:1577-89.
8. Complete guide to carb counting, 2 ed. Walshaw H, Kulkarni K. ADA 2004.
9. Karmeen D. Kulkarni, MS, RD, BC ADM, CDE: Carbohydrate counting: A Practical Meal
Planning Option for People With Diabetes. Clinical Diabetes 2005; (23): 120 122.



2
CETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO
HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLAR


(Adaptado de endotext.com, Kitalli and Wall)



La cetoacidosis diabtica (CAD) y el sndrome hiperglicmico hiperosmolar (SHH) son
complicaciones agudas y potencialmente mortales de la diabetes mellitus (DM). Su prevalencia es
mayor en los extremos de la poblacin diabtica, lo que conlleva un mayor riesgo de morbilidad y
mortalidad.

En trminos generales, la CAD es ms frecuente que se presente en nios y adolescentes con DM
tipo 1, es el 35-40% de la forma de debut de la enfermedad y el SHH se presenta preferentemente
en adultos mayores portadores de mayor comorbilidad, generalmente con DM tipo 2.

La mortalidad de estas complicaciones es variable, 1-7% en distintas series para la CAD, y hasta 35-
40% para el SHH, pero esta mortalidad va asociada a la oportunidad del manejo, por lo que
diagnosticarlas en forma precoz y realizar un tratamiento adecuado es fundamental para prevenir
muertes en la poblacin de riesgo, nios y personas mayores.



DIABETES
COMA HIPEROSMOLAR NO
CETOSICO
HIPERGLICEMIA DE ESTRES
HIPOGLICEMIA CETOGENA
CETOSIS ALCOHOLICA
CETOSIS DE AYUNO
ACIDOSIS LACTICA
ACIDOSIS HIPERCLOREMICA
INTOXICACION SALICILICOS
ACIDOSIS UREMICA
INDUCIDA POR DROGAS

3
DEFINICIONES















F FI IS SI IO OP PA AT TO OL LO OG GI IA A
Cetoacidosis Cetoacidosis diabetica diabetica
Deficit Deficit de insulina/exceso de de insulina/exceso de glucagon glucagon/factor desencadenante /factor desencadenante
Grasa Plasma higado
Acetilcoa manylcoa
lipogenesis(-)
act ivacion de CPT1
bet ahidroxibut iico
acet oacet ato
ciclo krebs
piruvat o
neoglucogenesis ++++++
gliucogenlisis +++
>glu2++++
trigliceridos
(+)
(-)
AGL
AGL
KETONAS
GLUCOSA
ENDOTELIO
LIPASAS (+)
LIPOLISIS

E En n e es st te e e es st ta ad do o s se e p pr ro od du uc ce en n p pr ri in nc ci ip pa al lm me en nt te e d do os s s si it tu ua ac ci io on ne es s: : l la a h hi ip pe er rg gl li ic ce em mi ia a p po or r s so ob br re ep pr ro od du uc cc ci i n n d de e
g gl lu uc co os sa a h he ep p t ti ic ca a, , c co on n u un na a i in ne ef fi ic ci ie en nt te e u ut ti il li iz za ac ci i n n d de e l la a g gl lu uc co os sa a c co om mo o s su us st tr ra at to o e en ne er rg g t ti ic co o y y l la a
h hi ip pe er rc ce et to os si is s h he ep p t ti ic ca a y y g gr ra as sa a. . A Am mb ba as s s si it tu ua ac ci io on ne es s s se e r re el la ac ci io on na an n c co on n l la a a al lt te er ra ac ci i n n d de e l la a r re el la ac ci i n n
I IN NS SU UL LI IN NA A/ /G GL LU UC CA AG GO ON N. .

En general, el cuerpo sufre un estado catablico. La hiperglucemia es el resultado de tres eventos: el
aumento de la gluconeognesis, el aumento de glucogenolisis, y la reduccin la utilizacin de
glucosa por el hgado, msculo y grasa. Adems se produce un aumento de alanina y glutamina,y
acido lctico muscular, que por el ciclo de Cori se utilizan para la gluconeognesis. Se suma lo
anterior a la disminucin de la utilizacin de glucosa por un aumento de los niveles de catecolaminas
CETOACIDOSIS DIABETICA (CAD) consiste en la trada de hiperglucemia, cetonemia y
acidosis metablica. El estado HIPEROSMOLAR HIPERGLUCEMICO (SHH) ha reemplazado
al COMA HIPEROSMOLAR como trmino, dado que este estado tiene hiperosmolaridad ms
hiperglicemia, con grados variables de compromiso de conciencia y leve cetonemia .

L La a C CA AD D e es s u un n e es st ta ad do o e en n q qu ue e l la as s c c l lu ul la as s n no o p pu ue ed de en n u ut ti il li iz za ar r l la a g gl lu uc co os sa a a ad de ec cu ua ad da am me en nt te e y y l lo os s
m me ec ca an ni is sm mo os s h ho om me eo os st t t ti ic co os s p pr ro od du uc ce en n u un na a g gr ra an n c ca an nt ti id da ad d d de e g gl lu uc co os sa a, , c ce et to on na as s y y c ci id do os s g gr ra as so os s. .
L LA A I IN NS SU UL LI IN NO OP PE EN NI IA A E ES S A AB BS SO OL LU UT TA A Y Y L LA A C CO ON NJ JU UN NC CI I N N D DE E U UN N F FA AC CT TO OR R
D DE ES SE EN NC CA AD DE EN NA AN NT TE E M MA AS S E EL L E EX XC CE ES SO O D DE E H HO OR RM MO ON NA AS S D DE E C CO ON NT TR RA AR RE EG GU UL LA AC CI I N N
( (G Gl lu uc ca ag g n n, , C Ca at te ec co ol la am mi in na as s, , C Co or rt ti is so ol l, , H Ho or rm mo on na a d de el l C Cr re ec ci im mi ie en nt to o) ), , t te er rm mi in na an n c co om mp pl le et ta an nd do o e el l
c cu ua ad dr ro o. .

4
y cidos grasos libres (AGL).

El exceso de catecolaminas, y la insulinopenia favorecen la LIPOLISIS de los TRIGLICERIDOS en
cidos grasos libres (AGL) y glicerol, este ltimo proporciona un sustrato para la gluconeognesis,
mientras que los AGL son el sustrato para la CETOGENESIS por OXIDACION. Esta se produce por
la activacin de la carnitina palmitoil transferasa 1 (CPT1) en el hgado y grasa, principalmente por el
aumento de la relacin glucagn/insulina, resultando en el aumento de la produccin de cuerpos
cetnicos (acetoacetato y -hidroxibutirato), lo que lleva a cetonemia y acidosis metablica con
aumento del ANION GAP.

Los factores desencadenantes, que aumentan las hormonas de contra regulacin amplifican estos
fenmenos. En ausencia de situaciones de estrs, como la deshidratacin, vmitos o enfermedad
intercurrente, la cetosis puede ser leve.

Tambin se produce la elevacin de citoquinas proinflamatorias, peroxidacin lipdica, y aumento de
factores pro-coagulantes como inhibidor del activador del plasmingeno-1 (PAI-1) y protena C-
reactiva (CRP) Este estado inflamatorio y pro-coagulante se puede asociar a la hiperglicemia y
explica la asociacin entre CAD y HHS con estados pro trombticos.

SINDROME HIPEGLICEMICO NO CETOSICO SINDROME HIPEGLICEMICO NO CETOSICO
Grasa Plasma higado
Acetilcoa manylcoa
lipogenesis(+)
INHIBICION de CPT1
bet ahidroxibut iico
acet oacet ato
ciclo krebs
piruvat o
neoglucogenesis ++++++
gliucogenlisis +++
>glu2++++
trigliceridos
(+)
(-)
AGL
AGL
KETONAS
(-)
GLUCOSA
++++++++
ENDOTELIO
LIPASAS (+)
LIPOLISIS
DEFICIT RELATIVO DE ISULINA/EXCESO GLUCAGON
I( I(- -) )
I I
DESHIDRATACION CELULAR DESHIDRATACION CELULAR


En el estado de hiperglicemia hiperosmolar (SHH) la patogenia es similar a la CAD. LA DIFERENCIA
ESTA DADA POR LA INSULINOPENIA RELATIVA, hay insulina a nivel heptico suficiente para
prevenir la liplisis y cetognesis pero no suficiente para estimular la utilizacin de glucosa, lo que
sumado al aumento de la hormonas de contra- regulacin, determina un estado de hiperglicemia
masiva, que se asocia a grados variables de hiperosmolaridad y de hipercoagulabilidad.

La hiperglicema ms deshidratacin por diuresis osmtica, determina alteraciones neurolgicas por
cambios de flujos intracelulares, con efectos clnicos que pueden llevar al coma, dado la severa
deshidratacin y pro-trombosis el riesgo de accidentes vasculares.

5

Aumenta exponencialmente si no se detiene la espiral de fenmenos metablicos. La acidosis
metablica y la cetonemia se producen pero en mucho menor cuanta que la CAD.

CAD ocurre ms frecuentemente en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 pero tambin en la
diabetes tipo 2 en condiciones de estrs extremo, tales como infeccin grave, traumatismo,
emergencias cardiovasculares, y, con menos frecuencia, como debut de la diabetes tipo 2, un
trastorno llamado diabetes de tipo 2 con predisposicin a la cetosis. Del mismo modo, mientras que el
HHS ocurre ms comnmente en DM tipo 2, se puede observar en DM tipo1 en relacin con CAD.


D DI IA AG GN N S ST TI IC CO O

L LA AB BO OR RA AT TO OR RI IO O

La evaluacin inicial de la sospecha de CAD o SHH debe incluir glucosa en plasma, NU, creatinina,
cetonas, Na, K, Cl, bicarbonato (calculado anin GAP= Na-[Cl+HCO3]), la osmolalidad, anlisis de
orina, cetonas en la orina y gasometra arterial.

La osmolaridad se calcula, si no es posible medirla con = 2 (Na+Cl)+(Glu/18)+(NU/2,8). La natremia a
pesar de los dficit severos de agua, por diuresis osmtica y prdida de electrolitos, puede ser
falsamente baja. Hay que considerar ajustes al sodio, por las glicemias sobre 300 mgr/dl:
(Na+(1.6*(Glu-100/100) ), dado el efecto osmtico de la hiperglicemia ms insulinopenia. Tambin la
hipertrigliceridemia en exceso contribuye a falsear las natremias a la baja.

Ejemplo glicemia 380, Na=135, K=4, NU=42
Osmolaridad=314 Osmolaridad con Na corregido=337

Esto determina el diagnstico y tambin la gravedad de la CAD, como leve, moderada o severa,
segn el nivel de la acidosis metablica (pH<7,3) y la presencia de un estado mental alterado
(confusin a coma)

Los pacientes con HHS suelen tener pH> 7,30, el nivel de bicarbonato > 20 mEq/L, cuerpos cetnicos
negativos en el plasma y la orina. Sin embargo, algunos de ellos pueden tener cetonemia leve.

Existe una relacin directa entre la osmolaridad y las alteraciones mentales, por lo que un coma sin
elevacin de osmolaridad debe plantear otras etiologas distintas al SHH o CAD.

Ms del 30% de los pacientes tienen caractersticas de HHS y CAD.

El Potasio srico pueden estar elevado por la deficiencia de insulina, la deshidratacin y la acidosis,
pero el potasio tisular esta bajo y debe considerarse esto en la terapia. La fosfatemia es variable pero
su valor tisular puede ser baja, normal o alto.

La hiperamilasemia y elevacin de lipasa se ve hasta el 25% de los CAD.
La hipertrigliceridemia y la leucocitosis son comunes en CAD, pero valores inferiores a 25000 debe
hacer pensar en focos infecciosos.


6
La prueba de nitroprusiato detecta acetoacetato, pero no hidroxibutirato, el que se convierte en
acetoacetato durante el tratamiento, en la medida que esto ocurre se pueden dar valores de
cetonemia errneamente, elevndolos medicamentos con grupos sulfhdricos como el captopril, lo
que puede dar cetonemia positiva.

Diagnstico de laboratorio de cetoacidosis y sndrome hiperglicmico hiperosmolar
Cetoacidosis diabtica SHH
Leve Moderada Severa
Glicemia (mg/dL)
>250 > 250 > 250 > 600
pH arterial 7.25-7.30 7.0-7.24 < 7.0 >7.3
Bicarbonato
(mEq/L)
15-18 10-<15 < 10 >15
Cetonuria ++++ ++++ ++++ dbil
Cetonemia ++++ ++++ ++++ dbil
Osmolalidad srica
efectiva
(mOsm/Kg)
Variable Variable Variable >320
Anion gap >10 >12 >12 Variable

CLNICA

Puede ser la forma de debut en diabticos tipo 1 en la mayora de los casos, pero hay un incremento
importante del debut de diabticos tipo 2, como CAD. Las caractersticas clnicas de estos casos
incluyen, obesidad, historia familiar de diabetes y ausencia de marcadores de autoinmunidad, el
debut como CAD est determinado por mecanismo de glucolipotoxicidad en las clulas beta.

El cuadro clnico se presenta con poliuria, polidipsia, prdida de peso, nauseas, vmitos y
disminucin del apetito que se instala en menos de 24 hrs, aunque se pueden llevar semanas en
forma asintomtica. Ocasionalmente aparece dolor abdominal que puede simular un abdomen agudo
quirrgico. La prdida de apetito reviste importancia ya que es la primera manifestacin del paso de la
hiperglicemia simple a la cetosis.

El diagnstico del abdomen agudo metablico solo se puede admitir cuando no exista otra causa de
dolor abdominal. Deben descartarse otras posibilidades diagnsticas como la trombosis mesentrica
y la pancreatitis aguda.

Las alteraciones del estado de conciencia, principalmente el letargo y la somnolencia, son
frecuentemente de aparicin ms tarda y pueden progresar al coma en el paciente no tratado. Un
nmero pequeo de casos se presenta en coma. Otros sntomas incluyen: debilidad general, astenia
y cansancio fcil.

Se puede ver un patrn respiratorio caracterstico (respiracin de Kussmaul) con respiraciones
profundas, regulares y lentas y percibirse un olor tpico, a manzana, en el aire espirado. La
respiracin de Kussmaul aparece cuando el pH es inferior a 7,207,10 y constituye el signo clnico de
cetoacidosis.


7
La exploracin fsica muestra signos de deshidratacin, y la temperatura puede ser normal o baja
debido a la presencia de vasodilatacin perifrica importante, la presencia de hipotermia es un signo
de mal pronstico.




























CLNICA DE HHS

El estado hiperglicmico hiperosmolar aparece casi siempre en adultos mayores. Los sntomas se
desarrollan en general lentamente, excepto cuando hay una causa precipitante. Los sntomas ms
frecuentes son poliuria, polidipsia que refleja la diuresis osmtica concomitante. Puede haber
alteraciones del estado de conciencia, crisis convulsivas y coma, y signo de Babinski, que
generalmente remiten con el tratamiento. En la exploracin fsica se evidencian signos de deplecin
de volumen extracelular, como taquicardia, hipotensin arterial y deshidratacin grave. La turgencia
de la piel es escasa, pero ste es un dato inespecfico que se detecta en muchos ancianos. Se puede
plantear que hay una fase de precoma prolongada ms poliuria y polidipsia creciente, luego ausencia
de sed, deshidratacin e hipovolemia y shock hipovolmico. A nivel abdominal puede haber nauseas,
vmitos dolor abdominal ms leo gstrico y trombosis arteriales por hipercoagulabilidad e
hiperviscosidad sangunea.





DIABTICOS JVENES, DEBUT, INICIO AGUDO
GLICEMIA>300 mg/dL
GLUCOSURIA++
CETONURIA++
CETONEMIA
50-300 MGR
BICARBONATO <15 mEq/L
AG > 12
pH <7,2

LOS FACTORES PRECIPITANTES:

Infecciones (urinarias y respiratorias)
La omisin de insulina
Debut de diabetes
Infarto agudo de miocardio
Infarto cerebrales
Pancreatitis aguda,
Alcohol, Glucocorticoides, tiacidas, simpaticomimticos y b -bloqueadores
Trauma
Ciruga
Embarazo (cetosis de ayuno mas hiperemesis gravdica)
Estrs, depresin, psicopatas (anti-psicticos)


8






























DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE ACIDOSIS

Las condiciones que pueden simular una CAD son:

Acidosis alcohlica
Acidosis por ayuno
Acidosis lctica
Insuficiencia renal crnica avanzada
Intoxicacin con SALICILATOS, METANOL Y ETILENGLICOL

Algunos pacientes pueden presentar condiciones metablicas parecidas a CAD y SHH.

EL AYUNO se puede presentar con cetoacidosis leve, pero no se presenta con hiperglicemia. La
acidosis lctica, ingestin de frmacos como el salicilato, metanol y etilenglicol e insuficiencia renal
crnica, se presentan con anin gap aumentado pero sin hiperglicemia. Los metanos en general dan
una severa acidosis, pero se presentan ms bien con hipoglicemia. Por ltimo, los pacientes con
FACTORES DESENCADENANTES MS FRECUENTES DE HHS

Abandono de Terapia
Edad Avanzada (mayores de 65 aos)
Diurticos
Glucocorticoides
Insuficiencia ATE
Insuficiencia Renal, Cardiaca, Heptica
Secuelas Neurolgicas invalidantes
Alcoholismo
Infartos
Sepsis
Hemorragia Digestiva
AVE
Pancreatitis, Ciruga
RESUMEN DEL DIAGNSTICO CLNICO-LABORATORIO HHS

PRESENTACIN EN MAYORES DE EDAD, SECUELADOS
PRESENTACIN LARVADA (SEMANAS O DAS)
HIPERGLICEMIA > 600 MG/ML
OSM > 340 mOms/l (280-300)
CETONEMIA(-) O LEVEMENTE POSITIVA
HIPONATREMIA INICIAL, LUEGO HIPERNATREMIA
HIPOFOSFEMIA
HIPOMAGNESEMIA
pH>7,3


9
diabetes inspida que presentan poliuria y deshidratacin, si son tratados con glucosa se pueden
confundir con SHH.


TRATAMIENTO

EL GOLD STANDARD DEL TRATAMIENTO DE LA CAD Y DEL HHS INCLUYE:

1. MEJORAR EL VOLUMEN CIRCULATORIO (ADMINISTRACIN DE LQUIDOS)
2. REDUCCIN GRADUAL DE GLICEMIA Y OSMOLARIDAD
3. CORRECCIN DEL DESBALANCE ELECTROLTICO Y DEL PH ALTERADO (REDUCCIN
DE CETOSIS)
4. IDENTIFICACIN Y TRATAMIENTO OPORTUNO DEL FACTOR DESCENCADENANTE

El monitoreo de la terapia debe SER CONTINUO y dependiendo de la edad y comorbilidades
asociadas, idealmente con el paciente hospitalizado en una unidad de cuidados intermedios o UCI
cuando se requiera, esto sobretodo en pacientes con HHS que por lo general son aosos y con
comorbilidad cardiocirculatoria.

REPOSICIN DE VOLUMEN

Lo primero a realizar es la administracin de lquidos por va intravenosa para lograr la correccin del
dficit de volumen y de la inadecuada perfusin producida por la diuresis osmtica. El dficit de agua
se estima en 6 L en CAD y 9 L en SHH.

Se utiliza solucin salina isotnica (al 0.9%) 1L/hora, la primera hora, posteriormente la velocidad de
infusin y el tipo de volumen depender del grado de deshidratacin y la natrema (corregida) En
pacientes hipernatremicos o normonatremicos, NaCl al 0,45% a 414 ml/kg/hora es apropiado y
en hiponatremia se prefiere el NaCl al 0,9%.

LA META ES REMPLAZAR LA MITAD DEL DEFICIT CALCULADO EN 12-24 HRS.

Los pacientes en shock debern manejarse en una UCI CON MONITOREO HEMODINMICO y un
aporte de volumen agresivo.

Tan pronto como la glicemia desciende por debajo de 200 mg / dl, la solucin de NaCl debe ser
sustituido con glucosa al 5% aproximadamente 100 ml/hr hasta completar las 48 hrs siguientes. Cabe
destacar que la sustitucin de las prdidas de orina es tambin importante para evitar un retraso en el
restablecimiento de sodio, potasio, y los dficit de agua.

Se calcula el dficit de agua con las siguientes frmulas:

Dficit de agua = H2O ideal - H2O real

H2O ideal = peso X 0.6

H2O real = H2O ideal x osmolaridad ideal/osmolaridad real (2 Na + BUN/2.8 + glic/18)

Osmolaridad ideal = 300

10
INSULINOTERAPIA

Se recomienda un bolo de (0,1 U / kg de peso corporal) y una infusin continua de insulina cristalina
(rpida) de 0.1U/kg/hr como el mtodo de eleccin, siempre y cuando el potasio este sobre 3,3 meq/l.
La manera de hacerlo es aadiendo 50U de insulina cristalina a 500 ml de suero fisiolgico para
conseguir una concentracin de 0.1 U/ml. Lo ideal es obtener un descenso de los niveles de la
glucosa del 10% por hora.

De no contar con bomba, se puede utilizar insulina ev e im horaria, dosis inicial de 0.4-0.6 U/kg, la
mitad como bolo intravenoso y la mitad subcutneo o intramuscular, seguido de 0.1 U/Kg/h de
insulina regular va s.c. o im.

Hasta lograr que la glicemia descienda bajo 200 mgr/dl, luego se inicia la infusin de glucosa (5% 100
ml/hora) al tiempo que se disminuye la infusin de la insulina a la mitad mantenindose hasta que
haya desaparecido la cetonuria.

Una vez iniciado la ingesta oral se pasa a insulina s.c. La primera inyeccin subcutnea se aplica 30
minutos antes de retirar la infusin, despus de 24 horas de estabilidad, siguiendo el esquema
habitual de insulina s.c. cada 6 hrs., en dosis crecientes de 5 unidades por cada incremento de 50
mg/dL por sobre 150 mg/dL. Cuando el paciente es capaz de comer, se debe iniciar una mezcla de
insulina rpida y basal de accin intermedia o larga.


SEGUIMIENTO DEL TRATAMIENTO

El ndice ptimo de glucosa en la reduccin sera de entre 50 - 70 mg /dL/ hr. Si no se logra en la
primera hora, la dosis de insulina puede ser duplicada con el fin de obtener la constante disminucin
en el nivel de glucosa. Cuando la glicemia llega a 250 mg/dL se puede bajar la infusin a 0.05-0.1
U/Kg/h y agregar glucosa al 5% a la hidratacin. La cetonemia demora ms en ser controlada que la
hiperglicemia. Se debe realizar determinacin de electrolitos, glicemia, glucosa, creatinemia,
nitrgeno ureico y PH venoso cada 2-4 horas. No es necesario repetir gases arteriales.

EL OBJETIVO DEL TRATAMIENTO ES LOGRAR GLICEMIA <200mg/dl,
pH >7,3 Y BICARBONATO >18meq/lt


CORRECCION ELECTROLITICAS Y DE OSMOLARIDAD

El dficit de potasio puede ser hasta de 1000 mEq/L. La hipofosfatemia es universal, produciendo
debilidad muscular y riesgo de insuficiencia cardiaca ms depresin respiratoria, sin embargo no hay
acuerdo total del uso de fosfato en CAD.

Se recomienda la sustitucin de fosfato ante la sospecha clnica de debilidad muscular, insuficiencia
respiratoria o cuando con fosfatemia es menor a 1mg/dl.

Se debe utilizar fosfato de potasio 20-30mEq, con control del calcio y control clnico de tetania.
La correccin del pH va asociada a la correccin de la glicemia y la disminucin de los cuerpos
cetnicos, al usar insulina, por lo que aportar bicarbonato no es recomendable a menos que el pH

11
sea inferior a 6,9. Se puede aportar bicarbonato de Na 2/3 molar el equivalente a 100 mmol, siendo
infundido a 200ml/hr, con control de pH cada 2 hrs.
La hipomagnesemia puede ser otra complicacin asociada a la poliuria y en pacientes con dficit de
magnesio, su aporte depender de los valores sricos.

Otra complicacin electroltica es la hipocalcemia, se debe medir rutinariamente en pacientes con
enfermedades asociadas del metabolismo del calcio.



COMPLICACIONES DE LA TERAPIA

Las complicaciones ms frecuentes del tratamiento de la CAD incluyen la hipokalemia, la
hipoglucemia y el edema cerebral. De ellas el edema cerebral constituye la ms severa complicacin
de esta entidad llegando a ocurrir en un rango que oscila entre el 1% y 13,2%, preferentemente en
nios. Las complicaciones de SHH son hipoglucemia, y sobre- hidratacin con insuficiencia cardaca
en pacientes aosos.

Se ha atribuido el desarrollo de edema cerebral a rpidos cambios en la osmolaridad srica o una
vigorosa aporte de lquidos durante el tratamiento de la CAD. Los nios con riesgo aumentado de
desarrollar edema cerebral incluyen aquellos con altas concentraciones de nitrgeno ureico, es
decir muy deshidratados al inicio del tratamiento, as como aquellos con marcada hipocapnia al
ingreso.

Ningn agente farmacolgico ha demostrado claramente ser efectivo en el tratamiento del edema
cerebral relacionado con CAD, no obstante, se han reportado casos que sugieren que el precoz
tratamiento con manitol a una dosis adecuada lo revierte.



BIBLIOGRAFA

Bode BW edit. Medical Management of type 1 diabetes. American DiabetesAssociation. Alexandria
2004. Http://Www.Diabetes.Org/

Diabetes manager hyperglycemic crises in patienets with diabetes: diabetic ketoacidosis (DKA) and
Hyperglycemic hyperosmolar state (HHS) 2007,Abbas E Kitabchi, MD, PhD,Laleh Razavi, MD
Http://Www.Endotext.Com

Guas Clnicas del Servicio de Medicina, Hospital San Borja Arriaran 2009

Mara Isabel Hodgson B, Juan Cristbal Ossa A, Nicols Velasco F, Pascuala Urrejola N, Antonio
Arteaga Ll. Cuadro clnico de inicio de la diabetes tipo 1 en el nio

Rev. Md. Chile v.134 (12), 2006.



12

CASO CLNICO

Paciente de 25 aos, sin antecedentes de diabetes, quien refiere polidipsia y poliuria, compromiso del
estado general, sudoracin y cansancio fsico extremo, consulta a urgencia al examen fsico le
encuentran turgor disminuido, respiracin entrecortada y rpida, presin 90/60, pulso=100 por minuto,
t38C. Se le realiza un hemoglucotest = 400mgr/dl, Leucocitosis de 15000/mm3 en el hemograma
rpido.

Que exmenes le pide a la paciente para terminar de diagnosticar adecuadamente que complicacin
ocurre, del punto de vista metablico?

A.- glicemia, cetonemia, calcio, cultivos de orina

B.- glicemia, cetonemia, gases venosos, electrolitos plasmticos

C.- glicemia, cetonuria, gases arteriales, electrolitos urinarios

D.- glicemia, cetonuria, gases venosos, uremia

E.- glicemia, cetonemia, perfil lipidico


Respuesta correcta: B

Para diagnosticar que tipo de complicacin tiene la paciente hay que ver si tiene cuerpos cetnicos
positivos, pH cido, lo que confirmara que se trata de una cetoacidosis. Por otro lado, el tener los
electrolitos y el bicarbonato, nos permite medir el anin gap, que podra estar aumentado. De tener
cuerpos cetnicos negativos, y osmolaridad aumentada, para cuyo clculo con los electrolitos
plasmticos nos bastara, se podra plantear un sndrome hiperglicmico hiperosmolar.

La respuesta A, no nos sirve puesto el calcio no es til para diagnosticar CAD o SHH y el cultivo de
orina slo nos aclarara si cursa con un factor desencadenante

La respuesta C, en ella sobran los electrolitos urinarios y faltan los gases.

La respuesta D, tiene cetonuria que podra servirnos, pero le falta electrolitos plasmticos.

La respuesta E, presenta perfil lipidico, lo que no nos ayuda en el diagnstico de la complicacin
metablica en curso.



2
Las complicaciones crnicas de la diabetes estn directamente relacionadas con la hiperglicemia
crnica. Los mecanismos que explican el dao tisular mediado por la hiperglicemia se resumen en la
figura 1.

Figura 1
Patogenia de las complicaciones crnicas
















La relacin entre la hiperglicemia crnica y las complicaciones crnicas se pudo establecer
categricamente con el estudio DCCT, en diabticos tipo 1, en que con un tratamiento intensivo de la
diabetes, que se tradujo en una reduccin de 2% en HbA1c en el grupo de terapia intensiva con
insulina, fue posible obtener una reduccin de 76% en la retinopata, 54 en nefropata y 60% en
neuropata.

Figura 2
Tratamiento intensivo y complicaciones microvasculares en DM1


DCCT.: NEJM 1993; 329:977-986




Hiperglicemia crnica
Va sorbitol
crnica
AGES
crnica
PKC-
crnica
Stress
oxidativo
crnica
Oxido
ntrico
crnica
Proliferacin celular Permeabilidad vascular Adhesin celular
COMPLICACIONES CRONICAS

3

RETINOPATIA DIABTICA

Definicin

La retinopata diabtica (RD) es una microangiopata en personas con Diabetes caracterizada por
lesiones progresivas, que se inician con el engrosamiento de la membrana basal y alteraciones del
endotelio retinal, que provocan filtracin a alteraciones isqumicas de la retina que llevan a la
formacin de neovasos, hemorragias y desprendimiento de retina.

Aspectos epidemiolgicos de la retinopata diabtica

Es la primera causa de ceguera adquirida en el mundo y en Chile. Despus de 20 aos de
enfermedad casi el 100% de los pacientes con DM1 y aproximadamente el 80% de DM 2
presentarn diversas etapas de esta complicacin. Al momento del diagnstico, 15-20% de los
pacientes con DM2 presentar algn grado de RD. En DM1 a los 5 aos de enfermedad
aproximadamente un 25% presentar RD.

Estudios recientes en USA han determinado que el nmero de americanos mayores de 40 aos con
RD se triplicar en 2050, desde 5.5 millones actuales a 16 millones y el nmero de pacientes con
amenaza visual aumentar desde 1.2 millones en 2005 a 3.4 millones. El aumento en los mayores de
65 aos ser ms pronunciado, desde 2,5 millones a 9,9 millones para RD, adems de un incremento
en el riesgo de glaucoma y cataratas. (Saaddine JB, Arch Ophtalmol 2008;126 (12):1740-7). En Chile,
un estudio de prevalencia realizado en un solo da en 2001 encontr una prevalencia de 28.5% de RD
en diversas etapas.

Clasificacin

Se clasifica en: retinopata diabtica no proliferante (RDNP), que a su vez distingue 4 formas (leve,
moderada, severa y muy severa) y retinopata proliferante (RDP).

RDNP

RDNP leve: microaneurismas, exudados creos, manchas algodonosas, hemorragias
retiniananas.
RDNP moderada: anormalidades intraretinales microvasculares (IRMA) mnimo o rosarios
venosos slo en un cuadrante.
RDNP severa: hemorragias/microaneurismas severos en los 4 cuadrantes o rosarios venosos
en 2 o ms cuadrantes o IRMA en por lo menos un cuadrante o ms.
RDNP muy severa: coexisten 2 de los 3 criterios de RDNP severa.

RDP

Presencia de vasos de neoformacin por isquemia retinal, los cuales carecen de barrera
hematorretinal, sangran con facilidad y crecen en tejido fibroso. Son responsables de la filtracin
extravascular, hemorragias prerretinales o vtreas y desprendimiento de retina, as como del
glaucoma neovascular.

4
El edema macular se produce por filtracin capilar y puede presentarse en cualquier momento de la
evolucin de RD. Es la principal causa de prdida de visin por RD y se divide a su vez en focal o
difuso.

Diagnstico de retinopata diabtica

Factores de riesgo: mayor tiempo de evolucin de la enfermedad, mal control metablico,
hipertensin arterial mal controlada, embarazo (todos con nivel de evidencia A). Adems se
consideran factores de riesgo la pubertad, enfermedad renal, dislipidemia, obesidad y anemia.

Recomendacin de pesquisa:

Debe realizarla una persona entrenada.
Examen oftalmolgico: agudeza visual, fondo de ojo con pupila dilatada, tonometra.
La deteccin, control y tratamiento debe ser efectuado por oftalmlogo (A).
Adultos y adolescentes con diabetes tipo 1 dentro de 5 aos despus del inicio de diabetes
(B).
Pacientes con diabetes tipo 2 deberan tener un examen ocular inicial con pupila dilatada y
completo por oftalmlogo pronto despus del diagnstico de diabetes (A).
Subsecuentes exmenes para

pacientes diabticos tipo 1 y tipo 2 deberan repetirse
anualmente por un oftalmlogo. Exmenes menos frecuentes (cada 23 aos) pueden ser
considerados siguiendo uno o ms exmenes oculares normales. Se requerirn exmenes
ms frecuentes si la retinopata est avanzando (B).
Mujeres con diabetes pre-existente que planifican un embarazo o estn embarazadas
deberan tener un examen ocular completo, el cual se debe realizar en el primer trimestre con
estricto seguimiento durante el embarazo y por un ao postparto (B)
Exmenes complementarios: considera la angiofluoresceinografa en pacientes con RD y
edema macular difuso, en pacientes con sospecha de neovascularizacin no definida con el
fondo de ojo y en pacientes que se van a someter a fotocoagulacin.

Tratamiento
Recomendaciones generales:

Reducir el riesgo o enlentecer la progresin de retinopata, optimizar

control

glicmico.
(Evidencia A)
Reducir el riesgo o enlentecer la progresin de retinopata, optimizar el control de presin
arterial. (Evidencia A)
Ningn tratamiento farmacolgico es efectivo para prevenir o tratar la retinopata diabtica en
humanos.
La derivacin oportuna al oftalmlogo permite determinar momento adecuado para iniciar
fotocoagulacin (prevencin terciaria).


Tratamiento de retinopata. Recomendacin ADA 2009

Referir rpidamente a pacientes con cualquier nivel de edema macular, RDNP severa o RDP a un
oftalmlogo con experiencia en el manejo de retinopata diabtica (A).


5
La terapia de fotocoagulacin con lser est indicada para reducir el riesgo de prdida de visin en
pacientes con RDP de alto riesgo, edema macular clnicamente significativo y en algunos casos de
RDNP severa (A).

La presencia de retinopata no es una contraindicacin

a terapia con aspirina para cardioproteccin,
esta terapia no aumenta el riesgo de hemorragia retinal (A).

Figuras 3 y 4.
Estudios de terapia de fotocoagulacin con lser: Diabetic Retinopathy
Study en DM1 y Early Treatment Diabetic Retinopathy Study en DM2

Eficacia de la fotocoagulacin en la Incidencia de prdida severa de visin
Retinopata Diabtica Proliferativa segn oportunidad del tratamiento

DRS. Ophtalmology 1981; 88:583-600 ETDRS. Ophtalmology 1991; 98:766-795



NEFROPATA DIABTICA

Definicin

Aumento de la excrecin urinaria de protenas (> 500 mg/24 h) en la presencia de retinopata y sin
otras causas.

Entre los factores hemodinmicos que participan podemos destacar:
Aumento del flujo plasmtico renal
Aumento de la presin intraglomerular
Alteracin sustancias vasoactivas: Angiotensina II, aldosterona, tromboxano, xido
ntrico, endotelina.
Vasodilatacin arteriola aferente y vasoconstriccin arteriola eferente lo que condiciona
hipoxia y aumento de permeabilidad vascular.
Hiperfiltracin
Aumento de excrecin urinaria de albmina.





6
Historia natural de la nefropata diabtica

En DM1 la incidencia de microalbuminuria es de 20-40/1000 pacientes-ao, a partir de los 5 aos de
evolucin de la DM. A los 20-30 aos de evolucin 50% de los pacientes la presenta. Esta fase es
reversible hasta un 50% de los casos. Entre 40 y 80% de los pacientes pueden progresar a
proteinuria.

En presencia de proteinuria la velocidad de filtracin glomerular cae VFG 12-15 ml/min/ao. Hay una
nefropata establecida en 15-40% a los 20-30 aos de evolucin de la DM.

En diabticos tipo 2 la historia natural es menos clara, los pacientes tienen diabetes de data no
precisable, son aosos e hipertensos. El estudio UKPDS mostr una tasa de progresin de 20-
30/1000 pacientes-ao de un estadio al siguiente de nefropata.

La microalbuminuria es una fase potencialmente reversible, un 20-40% de los pacientes progresa a
nefropata clnica y de stos, un 20% llega a IR terminal a los 20 aos. Confiere un mayor riesgo
cardiovascular y es un marcador de disfuncin endotelial.

Etapas de Nefropata Diabtica:


Normal

Albuminuria 30-300 mg/24 h >300 mg/24 h Proteinuria Falla renal
<30 mg/24 h HTA Falla renal prog. que requiere
Hipert. arterial reemplazo


Tabla 1
Niveles de excrecin urinaria de albmina

DEFINICIN En orina aislada
ndice alb/creat
(mg/g)
En orina de 24 h
(mg/24 h)
En orina minutada
( g/min)

Normal < 30 < 30 < 20

Microalbuminuria 30-299 30-299 20-199

Proteinuria 300 300 200


Si el primer resultado es positivo: repetir antes de hacer el diagnstico (gran variabilidad de la
excrecin urinaria). Si negativa: repetir una tercera vez. Dos resultados positivos de 3 en un intervalo
de 3 meses = diagnstico.

La pesquisa no debe realizarse en presencia de: Infeccin urinaria, hipertensin arterial no
controlada, Insuficiencia cardiaca congestiva, fiebre, ejercicio intenso, hematuria, haber tenido
relaciones sexuales el da previo.

Microal-
buminuria
Macroal-
buminuria

VFG IRC
terminal

7
Frmulas para la determinacin del clearence de creatinina a partir de creatininemia

Frmula de Cockroft y Gault:


Si es mujer multiplicar por 0,85



Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)


x 0.742 (mujer)
x 1.210 (afroamericano)


Puede haber nefropata no diabtica en paciente con DM (hasta 10%). Se debe sospechar en las
siguientes situaciones: Si no hay retinopata asociada o si se produce un incremento de creatininemia
superior al 50% al introducir IECA o ARA II.

Entre las medidas para prevenir el progreso de la nefropata diabtica podemos destacar:

Obtener el mejor control glucmico posible (HbA1c < 7,0 %)
Mantener la presin arterial 125/75 mmHg
Reducir el nivel de proteinuria (< 1,0 g/24 h)
Reducir el nivel de colesterol-LDL < 100 mg/dl
Suspender el cigarillo
Restringir la ingestin proteica a < 0,8 g/kg.

Uso de iECA en nefropata diabtica: pueden ser usados en DM >55 aos con algn otro factor de
riesgo cardiovascular asociado, an sin microalbuminuria ni HTA. Tambin en nefropata temprana o
clnica, an sin HTA. Se puede asociar a ARA II (manejo de microalbuminuria) y se puede combinar
con antagonista de canales de calcio especialmente no dihidropiridnicos (manejo de HTA)

Criterios de derivacin:
Derivar a especialista con experiencia en el manejo del diabtico con nefropata si hay inadecuado
control de la presin arterial o con Creatinina > 2mg/dl o VFG <60 ml/min.

Derivar a nefrlogo si: VFG es <30 ml/min o la creatininemia es > de 3.0 mg/dl, existe hiperkalemia,
rpida progresin de proteinuria, cada rpida de la filtracin glomerular (mayor de 5 ml/min en 6
meses), cuando el mdico tratante no tenga experiencia.








(140 edad) x peso (kg)
_________________________
Creatinina srica (mg/dl) x 72

VFG (mL/min/1.73 m2) = 186 x (Scr)
-1.154
x (Edad)
-0.203



8
Tabla 2.
Recomendaciones de uso de hipoglicemiantes orales en insuficiencia renal moderada a severa

Clase Droga Etapa 3-5 Dilisis Complicacin
Clorpropamida Contraindicada Contraindicada Hipoglicemia SU 1 Generacin
Tolbutamida Evitar Evitar Hipoglicemia
Glibenclamida Evitar Evitar Hipoglicemia
Glipizide
No requiere ajuste
dosis
No requiere ajuste
dosis

SU 2 Generacin
Glimepirida Dosis 1mg/da Evitar Hipoglicemia
Inhibidor de
- glucosidasa
Acarbosa Creat.>2 mg/dl Evitar Toxicidad
heptica
Biguanidas Metformina Contraindicada Contraindicada Acidosis Lctica
Tiazolidinedionas Pioglitazona
Rosiglitazona
No requiere ajuste
dosis
No requiere ajuste
dosis
Retencin de
volumen
Meglitinidas Repaglinida No requiere ajuste
dosis
No requiere ajuste
dosis

Nateglinida Dosis 60mg Evitar Hipoglicemia
Incretinomimticos Exenatide No requiere ajuste
dosis
No requiere ajuste
dosis

Inhib.DPP IV Sitagliptina 50% dosis 25% dosis Hipoglicemia

KDOQI Clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. AJK 49:S1180, 2007



NEUROPATA DIABTICA

Es la complicacin ms frecuente de la DM, aunque su prevalencia depende del mtodo de
diagnstico utilizado y vara entre 5-80 %. En sujetos con ms de 25 aos de enfermedad es mayor
de 50% y en un alto porcentaje existen sntomas al momento del diagnstico.

La neuropata perifrica es la principal causa de ulceracin y amputacin.

Clasificacin de neuropata:

Polineuropatas generalizadas simtricas.
o Sensitiva aguda
o Crnica sensorio-motora
o Autonmica
Polineuropatas focales o multifocales:
o craneal, troncal, focal de una extremidad, motora proximal (amiotrofia diabtica),
polirradiculopata crnica inflamatoria desmielinizante.

(Vinik A. J Clin Endocrinol Metab, 2005)

Clasificacin segn el tipo de fibra comprometida

Fibras mielinizadas gruesas: Mayor sensibilidad a dao isqumico
Fibras mielinizadas delgadas y no mielinizadas: Mayor sensibilidad a dao por hiperglicemia.



9
Cuadro clnico

Sntomas: asintomticos, adormecimiento, parestesias, hiperestesia, dolor.

Signos: disminucin de sensibilidad vibratoria, algsica o trmica, debilidad, disminucin de reflejos
rotuliano y aquiliano, investigacin de capacidad funcional: atrofia muscular y modificacin de lneas
de fuerza del pie.




Tratamiento

El tratamiento ms importante es lograr un buen control metablico. Se han utilizado mltiples
terapias lo cual da cuenta que ninguna es completamente satisfactoria.

Se han usado anticonvulsivantes como carbamacepina, cido valproico, gabapentina, pregabalina,
lamotrigina y topiramato, antidepresivos tricclicos (amitriptilina, clomipramina y nortrptilina) e
inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina (fluoxetina, paroxetina, citalopram y
duloxetina), opiceos (tramadol), calcitonina, terapia tpica lidocana, capsaicina.

Un estudio realizado en Chile compar en diabticos DM2 con polineuropata dolorosa con
insulinoterapia intensificada y antineurticos con diversas series con slo terapia antineurtica. Se
observ una mejora rpida y significativa del control metablico asociado a la terapia antineurtica,
obtiene una reduccin ms precoz y significativa del dolor. (Rev Md Chile Olmos P. Dic. 2006)












10
Figura 5
Intervencin Multifactorial y complicaciones crnicas en Diabetes tipo 2: Steno-2