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La gluclisis ocu-
rre en el citoplasma
o cisterna interior
de la clula, no en
una organela espe-
ci al i zada como l a
mitocondria.
12 Lunes 9 de julio de 2012 13 Lunes 9 de julio de 2012
Clulas y tumores
cancerosos
En nuestro organismo la energa se obtiene
de dos maneras: por medio de la respiracin
celular o por medio de la gluclisis. De hecho,
la gluclisis, es siempre el primer paso de
ambas rutas. Cuando existe abundante oxge-
no dentro de una clula, la glucosa contina
siendo procesada en una serie de eficientes
reacciones de oxidacin. En cambio, cuando
hay insuficiente oxgeno (hipoxia) la clula
debe recurrir a la gluclisis (fermentacin anae-
rbica de la glucosa) o de lo contrario morir
lentamente. El primer conjunto de reacciones,
produce la descarboxilacin oxidativa y el ciclo
del cido tricarboxlico (Kreps). Y el segundo, la
fosforilacin oxidativa (cadena transportadora
de electrones).
La fermentacin de la glucosa es una ruta de
abstencin de energa que las clulas norma-
les usan solo en situaciones de emergencia:
Ejercicio intenso, necesidad de proliferacin
acelerada frente a una infeccin, herida,
quemadura y/o finalmente en el cncer. La
gluclisis es la divisin de la glucosa en dos
molculas de cido pirvico, las cuales pro-
ducen de inmediato tras su fermentacin dos
unidades de energa (ATP) para la clula.
La oxidacin normal de una molcula de
glucosa por medio del ciclo de Kreps y la fosfori-
lacin oxidativa rinde 36 molculas energticas
(ATP) ms dixido de carbono (CO2).
La fosforilacin es 18 veces ms eficiente
que la gluclisis. Si han de sobrevivir con este
bajsimo rendimiento energtico, las clulas
que se han visto obligadas a tomar la ruta de
la gluclisis deben compensarlo con un brutal
incremento del ritmo metablico. Es as que
su intensidad de procesamiento de la glucosa
llega a ser unas cien veces ms alto que el de
la normal respiracin celular (OXPHOS). Ms
Cercano final de un gran flagelo
Una enfermedad de mucho cuidado,
que pronto tendr tratamiento posible
A principios del siglo XX se
descubri que los tumores
tienen una enorme necesidad
de azcares, dado que
stos constituyen su nico
combustible biolgico. A la
total dependencia que los
tumores neoplsicos tienen de
la fermentacin dis-aerbica
(independiente del oxgeno)
de glucosa se le llam efecto
Warburg, en honor a su
descubridor y constituye el
rasgo fisiolgico primordial de
los tumores.
que ninguna otra caracterstica, la fermentacin
acelerada de la glucosa es el rasgo distintivo
del cncer.
Lo que distingue verdaderamente a un tumor
maligno de uno benigno, es la intensidad con
que lleva a cabo la gluclisis. Es as que el
rasgo fenotpico universal del cncer, su ms
relevante factor comn, es la glucosis hiper-
metablica.
El incremento de la fermentacin glucoltica
genera como subproducto mucho cido lcti-
co, lo cual acidifica el microambiente tumoral
y producen condiciones ambientales tan
adversas que mataran a una clula benigna.
Y qu dice al respecto en la biblia de la
oncologa? Exactamente lo mismo. El cncer
metastsico siempre se acompaa de una
intensa gluclisis.
Para atender apropiadamente estos concep-
tos, veamos sintticamente la ilustracin de
las organelas o componentes de una clula
eucaritica.
Esquema sumamente simplificado de las es-
tructuras cruciales de una clula eucaritica.
1. Nucleo (nucleolo); 2- Cromatina (es decir, el
conjunto de los cromosomas contenidos en el
interior del ncleo); 3- Lquido citoplasmtico
o citosol); 4- Mitocondrias; 5- Microtbulos; 6-
Membrana externa (citoplasmtica); 7- Poros
de la membrana nuclear; 8- Retculo endoplas-
mtico rugoso (sistema vesicular dinmico en
el cual se procesan las sustancias). Ntese
los ribosomas-fbricas proteicas- adheridos
a sus paredes; 9- Centrolos; 10- Vacuola
o vescula en formacin (en este modo se
realiza la endositosis o incorporacin de una
sustancia desde el espacio extra celular hacia
el interior de la clula).
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La importancia de las
membranas celulares
Las membranas celulares son una
pieza clave del rompecabezas del cn-
cer. Las membranas de cada uno de
nuestros cien mil billones de clulas es-
tn hechas de ciertas grasas especiales
llamadas fosfolpidos, organizados en
forma de una capa doble, que sirve a la
vez de cubierta externa y de interfase de
comunicacin con el medio que rodea
a la clula viva. Las membranas son,
en efecto, los pulmones de las clulas,
puesto que a travs de ellas entran y
salen de manera conveniente infinidad
de sustancias -desde nutrientes hasta
desechos- y es dentro de su doble
pared que se encuentran inser tados
muchsimos receptores moleculares
que responden a hormonas, neurotras-
misores y otras seales qumicas.
Debido a su peculiar conformacin,
las membranas citoplasmticas permi-
ten la difusin de O2 hacia el interior
del citoplasma, y de ah al interior de
los cientos de mitocondrias que cada
clula tiene.
La dieta occidental moderna incorpora
gran cantidad de cidos grasos adulte-
rados a nuestras membranas celulares,
disminuyendo su fluidez y su capacidad
fsico qumica para difundir el oxgeno
hacia el interior, dejando a las clulas
en situacin de hipoxia, aun existiendo
el oxgeno abundante en el lquido ex-
tracelular. La membrana mitocondrial,
en particular, es crucial a la respiracin.
Cuando por cualquier razn se produ-
ce una privacin sistmica de oxgeno,
las clulas se ven profundamente es-
tresadas, dado que se pone en peligro
su capacidad para producir la energa
(ATP) de que depende minuto a minuto.
Cuando por cualquier razn la presin
parcial de oxgeno de un tejido cae ms
de un 35 por ciento durante un tiempo
suficientemente largo o incluso de modo
intermitente, las clulas de dicho tejido
deben volverse cancerosas (es decir,
activar la ruta de la gluclisis) o morir
asfixiadas.
El inicio de toda neoplasia es un
intento de reparacin por parte de
nuestro organismo frente a cualquier
clase de dao: heridas, fracturas,
quemaduras, infecciones, radiacin
ionizante o ultravioleta, etc, que puede
o no ser infructuoso dependiendo de
que cuente o no con los suficientes re-
cursos biolgicos (oxgeno, vitaminas,
cidos grasos, coenzimas, amino-
cidos, oligoelementos, mecanismos
intactos de reparacin y control celular,
inmunocompetencia y varios otros).
Es muy importante que el oxgeno al-
cance a difundirse hacia el interior de las
clulas. Es en este punto donde resulta
crucial que los fosfolpidos que con-
forman cada membrana celular tenga
la calidad adecuada y sean suficiente-
mente permeables a las molculas de
oxgeno que la hemoglobina (protena
sangunea transportadora) logr llevar
desde los pulmones hasta el lquido
intersticial que baa a las clulas. Si
durante un perodo de estrs biolgico
y urgente reparacin, la oxigenacin
intercelular decae por debajo de cierto
umbral (exactamente 35 por ciento), las
clulas para poder sobrevivir y llevar a
cabo su funcin -indefectiblemente- ad-
quieren un fenotipo canceroso.
Cuando las membranas de nuesras
clulas estn llenas de grasas inco-
rrectas, el oxgeno no puede entrar y
la clula se asfixia lentamente. De
todo ello se desprende que la calidad
de nuestra membrana celular es un
importante eslabn (el penltimo) de
la cadena de factores que garantizan
una permanente oxigenacin de las
clulas, previniendo su asfixia (hipoxia
severa) y la consecuente reaccin de
adaptacin defensiva que conduce al
cncer: la adopcin de gluclisis hiper-
metablica como recurso esencial de
supervivencia.
Una vez que las clulas sufren un
dao demasiado grande durante el
perodo de estrs biolgico y en caso
de no morir, adoptan el fenotipo gluco-
ltico caracterstico del cncer. Ninguna
concentracin de oxgeno permite res-
catarlas o retrortraerlas a la condicin
aerbica con pleno funcionamiento de
las mitocondrias y de la respiracin
celular, aunque quizs esto no sea del
todo cierto.
De hecho, recientemente se ha encon-
trado que ciertas sustancias (como el
dicloroacetato) son capaces de inducir
una recuperacin de la funcin mitocon-
drial y la cadena respiratoria.
No slo las clulas cancerosas asumen la
va glucoltica o fermentativa como ruta para
obtener su energa, sino que a la vez, deprimen
o apagan el proceso de respiracin que ocurre
en las mitocondrias, lo cual tiene importantes
consecuencias biolgicas. El proceso de res-
piracin celular que realizan las clulas (para
lo cual inhalamos oxgeno ambiental) brinda
las preciadas molculas energticas de ATP
(Adenosin Trifosfato -con tres enlaces fosfri-
cos que al romperse liberan energa). Pero algo
ms sucede durante la fosforilacin oxidativa:
se producen cier tas especies reactivas del
oxgeno, llamadas radicales libres (molculas
altamente inestables y promiscuas con tenden-
cia a ligarse con todo compuesto que tocan,
alterndolo).
A la vez, los radicales libres estn involu-
crados junto a las mitocondrias a la normal
apptosis o muerte celular programada. Apagar
la respiracin y la funcin mitocondrial (a favor
de la gluclisis o fermentacin anaerbica)
permite a la clula maligna bajar su nivel de
oxidacin interna y salvarse de la muerte por
apptosis.
Las mitocondrias de las clulas cancerosas
muestran adems una intrigante diferencia.
En estado normal, generan ATP a par tir de
la glusoca a travs del proceso de fosforila-
cin oxidativa que, como vimos, es oxgeno
dependiente. Este proceso implica la expul-
sin de protones, lo cual deprime el potecial
elctrico de sus membranas. Por el contrario,
las mitocondrias de las clulas cancerosas
exhiben un alto potencial elctrico en dichas
membranas. Sospechamos que la causa de
esto es justamente el cambio a un medio alter-
nativo de produccin de energa y que ambos
mecanismos tienen, de hecho, una conexin
recproca que funciona a modo de interruptor:
al encenderse uno (la gluclisis) se apaga el
otro (la OXPHOS).
Hay otras razones -asociadas tambin a la
hipoxia- por las cuales una clula se ve obligada
a cambiar su metabolismo hacia la gluclisis.
Las clulas se reproducen rpidamente y
requiere abundante y constante ATP. La gluc-
lisis necesariamente consume ms glucosa y
al mismo tiempo, es mucho ms rpida que la
ruta oxidativa. La glucosis es, adems, menos
peligrosa para la clula neoplsica, ya que la
fosforilacin oxidativa es una notoria fuente de
radicales libres de oxgeno (que generan estrs
oxidativo) por lo que alcanzaran niveles deci-
didamente txicos en clulas con tan intenso
gasto energtico como las neoplsicas. La
gluclisis no tiene este efecto colateral.
Las clulas cancerosas exhiben siempre, en
mayor o menor medida, de acuerdo con el grado
de malignidad, dependencia de la gluclisis, y
usan esta ruta metablica para la obtencin de
ATP como fuente fundamental de aporte ener-
gtico. A este fenmeno se le considera una
de las alteraciones metablicas fundamentales
durante la transformacin neoplstica.
Experimentos bioqumicos y de biologa
molecular han revelado varias aberraciones
funcionales implicadas en la tumorignesis, la
relacin del tumor con su estroma o tejido de
sostn y la metstasis o progresin invasiva.
De nuestra perspectiva, los ms relevantes
son la disfuncin mitocondrial, las alteraciones
enzimticas (en particular la deficiencia de enzi-
mas antioxidantes como la catalasa, la SOD, la
Glutation Peroxidasa), la liberacin de enzimas
destructoras del tejido conectivo (colegenasa,
hialuronidasa) y la glucosa hipermetablica.
Como resulta evidente, la progresiva de-
pendencia que los tejidos neoplsicos tienen
de la ruta fermentativa es el fundamento de
una estrategia teraputica para aniquilar
preferentemente a las clulas cancerosas
por medio de una inhibicin farmacolgica
de la gluclisis.
Un compuesto especial, la 2-Deoxi-D-glucosa
(2-DG) ha mostrado ser sumamente efectivo, a
la vez que inocuo. La 2-DG es un anlogo sint-
tico de la glucosa que si bien sigue al comienzo
la ruta habitual de los azcares (por ejemplo es
forforilada por la enzima exoquinasa al aden-
trarse en las clulas) no puede en definitiva
ser metabolizado ntegramente, pasando a ser
un elemento entorpecedor del mecanismo de
produccin energtica en la clula neoplsica.
Una vez que arriba a un estado de 2 DG-6 fos-
fato se acumula en el interior de las clulas e
interfiere en la gluclisis justamente inhibiendo
la fosforilacin normal de la glucosa, lo cual
causa una deplesin de ATP.
Todo tratamiento oncolgico, convencional
o no, se ver muy favorecido por la adicin de
2-DG al protocolo general.
Un interesante efecto colateral de la inhibi-
cin de la gluclisis con 2-DG es que entorpece
la formacin de nuevos vasos sanguneos,
cruciales en el proceso de crecimiento tumoral.
El uso clnico de la 2-DG ha demostrado gran
potencial antiangiognico.
Considerando la delicada situacin in-
munolgica en que suelen encontrarse los
pacientes incolgicos, la capacidad antiviral de
las 2-DG es un maravilloso bonus. Con todo,
aun teniendo todos los elementos tcnicos y
farmacolgicos necesarios, un programa para
el control metablico del cncer no es particu-
larmente fcil de implementar debido, sobre
todo, a los rigores de la dieta -compuesta de
modo exclusivo por grasas, protenas y verdu-
ras de hoja-, a la gran cantidad de frmacos
y cofactores que deben tomarse con cada
comida y a la estrecha vigilancia que deben
tener los terapeutas sobre la glucemia, los
cuerpos cetnicos y las funciones del hgado
y riones de la persona tratada. El tratamiento
metablico del cncer tiene tanto de ciencia
como de arte.
Las fuerzas determinantes de la car-
cinognesis no son los oncogenes ni los
oncosupresores, que se activan o desactivan
secundariamente en funcin de eventos pro-
pios de las clulas y de otras clulas con las
que estn en estrecho contacto; as como por
influencia de diversos componentes de su
entorno o contexto, la carcinognesis se inicia
como una reaccin intrnseca del organismo
-como un todo-, la respuesta de reparacin
orgnica, que condiciona el encendido y apa-
gado sincrnico de una variedad de rutas de
sealizacin intracelular y, de interacciones
heterotpicas, es decir, entre la clula misma
y otras clulas distintas, as como diversos
componentes de su contexto (el estroma).
La gluclisis es la nica ruta metablica
que puede sostener el ritmo de proliferacin
necesario para la reparacin aguda de un tejido
o el crecimiento tumoral. Consistentemente,
aquellas clulas con un alto estado glucoltico
y una parlisis mitocondrial (y por ende sin de-
pendencia de la OXPHOS para su produccin de
energa) no produce radicales libres del oxgeno
y no son susceptibles, por tanto, a la muerte
celular programada, generada comnmente por
estmulos apoptticos de origen mitocondrial.
Eplogo
Tanto por el descubrimiento del efecto
que lleva su nombre y del rol crucial de
las membranas celulares en las carcio-
nognesis, como por otros formidables
hallazgos que le valieron el premio Nobel,
Otto Warburg ha hecho una monumental
contribucin a la comprensin de la pa-
tologa oncolgica. Es, gracias a estas
y otras invaluables contribuciones, que
varios cientficos (Szent Gyorgi, Pauling,
Burk, Selye, Ames, Hoffer, Cameron) han
hecho y a nuestra moderna verificacin
experimental de estos descubrimientos,
es que hoy podemos tener un enfoque
biolgico e integrador del cncer y, en
especial, la posibilidad prctica de
prevenir y sanar definitivamente esta
enfermedad.
Inhibicin de la gluclisis como tratamiento
El silencio de las mitocondrias
En ediciones futuras de nuestra Revista El Informe, seguiremos ocupndonos del mecanismo y sustancias para la terapia
y recomendaciones preventivas, ampliamente documentadas en ms de 1200 referencias cientficas.
JMV
Breve extraccin del libro Terapia Metablica del Cncer
de Ernesto Prietto Gratacs.
Oncologa Complementaria
www.oncologiacomplementaria.com
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Pacientes Terminales
(Consideraciones intratables)
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a
La imagen superior es una micrografa
por transmisin electrnica mostrando
mitocondrias (azules) y adipositos (rosa-
dos). Las mitocondrias son una clase de
organelas (orgnulos) ampliamente dis-
tribuidos en el citoplasma de cada clula
eucaritica. Su misin principal es oxidar
azcares y grasas para generar energa
en una sucesin de reacciones que invo-
lucran al oxgeno: la respiracin celular
(proceso denominado fosforilacin oxida-
tiva u OXPHOS). Las mitocondrias tienen
dos membranas, una exterior lisa, y una
interior plegada. Es en los pliegues de la
membrana interior (llamado crestas) que
tienen lugar las reacciones qumicas de
produccin energtica (ATP). Aumento:
30.000 x.
Estadsticas
que hablan
La aplicacin clni-
ca de este protocolo
de tratamiento en di-
f er ent es ent or nos
hospitalarios ha re-
sultado consistente
e i nvari abl e en un
Tiempo Medio de Su-
per vivencia (median
survival time) de 13 a
19 veces mayor que la
terapia convencional
para dichos pacientes
considerados intrata-
bles.
1
Tratamiento
convencional
2
Terapia metablica-
Oxidativa del Cncer
SALUD