FACULTAD DE MEDICINA UMANA ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE MEDICINA UMANA DEPARTAMENTO ACADEMICO DE CIENCIA DINAMICAS MODULO : USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS SEMESTRE ACADEMICO : 2004 I PROMOCION INGRESANTE : 2002 PROFESOR RESPONSABLE : DR. VIDES RICRA HINOSTROZA !""# 1 Introduccin: Los antibiticos (ATB) son las drogas ms utilizadas en la prescripcin, el nmero de las mismas crece continuamente, con la posibilidad de numerosas alternativas en la eleccin y la aparicin cada vez mayor de cepas de grmenes resistentes !in embargo, la seleccin apropiada de estos medicamentos se "ace cada vez ms di#icultosa, re$uiere un proceso de decisiones mdicas para un uso racional de los mismos %&isten normas para la seleccin de un ATB como' (ndicar el ATB de acuerdo a los "allazgos cl)nicos, realizar cultivos de grmenes, conocer los organismos $ue con mayor probabilidad pueden causar la in#eccin *e acuerdo a los resultados del cultivo del germen se puede modi#icar la teraputica La duracin del tratamiento depende del tipo de in#eccin y del estado del "usped Los ATB son los medicamentos $ue ms se utilizan en "ospitales +ingn antibitico sirve indistintamente para todas las in#ecciones La eleccin de un antibitico ante una determinado problema in#eccioso en un paciente, no depende de cul es el antibitico $ue est ,de moda, -uc"as veces, ni si$uiera se .usti#ica su uso, como por e.emplo en el caso de in#ecciones virales, en las cuales no slo no van a ser e#ectivos, sino $ue pudieran ocasionar problemas derivados de su uso indiscriminado %n numerosos pa)ses se "ace un mal uso de los ATB -uc"as veces la #alta de laboratorios e$uipados con tecnolog)a y personal especializado para realizar una adecuada bacteriolog)a, la in#luencia poderosa de la industria #armacutica, posibilitan un uso irracional de los ATB /udiendo producir cepas resistentes, con una mayor mortalidad y morbilidad y un mayor gasto en los sistemas de salud !e debe #ormular un diagnstico causal espec)#ico, aun$ue #recuentemente ste puede "acerse sobre la base de una impresin cl)nica 0bviamente, el diagnstico slo puede "acerlo un mdico, despus del interrogatorio del paciente, de su e&amen cl)nico y de la interpretacin de las pruebas y e&menes paracl)nicos pertinentes 1on.untamente con la impresin cl)nica, otras consideraciones como el sitio de la in#eccin, la edad del paciente, el sitio donde se ad$uiri la misma (comunidad, "ospital, etc) y la e&istencia de #actores predisponentes como e&posicin a transmisores, presencia de catteres, de#iciencias inmunitarias, transplantes, $uimioterapia anticancerosa, etc, pueden permitir la seleccin de un antibitico adecuado y si es posible, como una precaucin deseable, es conveniente obtener una muestra representativa del problema del paciente (esputo, orina, sangre, etc) para el estudio bacteriolgico, antes del inicio de la administracin del o de los antibiticos !e conocen unos 2 333 antibticos distintos, y cada a4o se descubre unos 533 nuevos !u importancia econmica se pone de mani#iesto al pensar en las 633333 Tm de antibiticos producidas al a4o, por un valor e$uivalente a 733333 millones de dlares %l uso y seleccin racional de los antibiticos en la prctica cl)nica depende de numerosos #actores %n ese sentido la presente 89(A *%L -0*9L0 ' 9!0 A*%19A*0 *% L0! A+T(B(0T(10!, pretende dentro de sus limitaciones servir como un "erramienta para la adecuada de utilizacin de estos medicamentos PROFESOR RESPONSABLE: DR. VIDES RICRA HINOSTROZA 2 ANTIBIOTICOS QUE INTERFIEREN EN LA BIOSINTESIS DE PROTEINAS Se recomienda al alumno repasar, siquiera sea en esquema, el proceso de sntesis de protenas, con sus fases de iniciacin, elongacin y terminacin) Los antibiticos $ue inter#ieren en la s)ntesis de prote)nas son muy variados y abundantes, y la mayor)a de ellos #uncionan inter#iriendo con el ribosoma, sobre todo los $ue se unen a prote)nas ribosmicas y:o a alguno de los A;+ ribosmicos +osotros vamos a detenernos principalmente en a$uellos antibiticos $ue a#ectan a la elongacin de la cadena naciente del polipptido 0bviamente, los ms tiles son a$uellos $ue tienen e#ectos selectivos #rente a los ribosomas <3! procariticos, pero no sobre los =3! eucariticos *entro de ellos, y siguiendo el orden natural del #uncionamiento de la elongacin de la cadena polipept)dica, podemos agruparlos segn la #ase concreta de la elongacin sobre la $ue actan' 6 in"ibicin del reconocimiento de un aminoacil>A;+t (aa>A;+t) "acia el sitio A del ribosoma? @ introduccin de errores en la lectura de los A;+m? 5 in"ibicin de la reaccin de #ormacin del enlace pept)dico? 7 in"ibicin de la traslocacin del peptidil>A;+t (pp>A;+t) desde el sitio A al sitio / 2 blo$ueo de los #actores de elongacin INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACION (O SEA, DEL RECONOCIMIENTO Y ENTRADA DEL aa-ARNt AL SITIO "A" DEL RIBOSOMA TETRACICLINAS La! t"t#a$%$&%'a! !(' )' *#)+( ," a't%-%.t%$(! ," a/+&%( "!+"$t#( 0)" !" a%!&a#(' "' "& 1234 ," Streptomyces auresfaciens, ,a',( $(/( $(/+)"!t( a$t%5( &a a)#"(/%$%'a. S(' a't%-%.t%$(! ," /)6 a/+&%( "!+"$t#( (7#"'t" a G#a/-+(!%t%5a!, G#a/-'"*at%5a!, R%$8"tt!%a! 6 C&a/%,%a!, " %'$&)!( M%$(+&a!/a!, +#(,)$%,(! +(# ,%!t%'ta! "!+"$%"! ," Streptomyces. Actan como bacteriostticos, siempre y cuando las bacterias estn en crecimiento activo 1omo se puede ver por su espectro, son tiles incluso contra bacterias $ue viven como parsitos intracelulares (como las ;icAettsias), debido a $ue su carcter "idro#bico #acilita su di#usin a travs de membranas ESTRUCTURA QU9MICA DE LAS TETRACICLINAS Tiene 7 anillos La clorotetraciclina tiene un tomo de cloroLa 0&itetraciclina se aisl de otra cepa La 1lo&idina y la -inociclina son compuestos derivados semisintticos !on molculas an#otricas Tiene la parte superior con muc"o 0B y 0 y la parte in#erior es ms "idro#bica La parte superior es imprescindible por su actividad antimicrobiana -odi#icaciones de esta parte implican la prdida de la actividad antibacteriana Tiene dos grupos metilos unidos a un grupo amino $ue es importante por la actividad antibacteriana 1ual$uier modi#icacin o alteracin de estas molculas superiores slo con#iere di#erencias #armacocinticas La parte superior implica $ue sean compuestos $uelantes pueden unirse a iones bivalentes y trivalentes (sobretodo 1a @C y -g @C ) *etermina muc"as acciones%l 1a y -g interviene en muc"os procesos celulares /ueden alterar las #unciones celulares 3 !on #otosensibles y pueden dar metabolitos intermediarios altamente reactivos y $ue a#ecten a muc"os procesos celulares !on compuestos con espectro de actividad muy amplia' gram positivos y gram negativos Actan sobre microorganismos aerbicos y anaerbicos (sobretodo aerbicos) Adems, tambin son e#icaces #rente a determinados protozoos 1omo e.emplo de su accin, se usan como antimalricos Tienen acciones independientes de su actividad antimicrobianaTienen acciones sobre la colagenasa $ue in"ibenTiene inters por$ue trata determinados procesos artr)ticos y de osteoporosis y algunos tipos de neoplasias%sta in"ibicin de la colagenasa es independiente de su actividad antibacteriana grupo dimetilamino -antiene la in"ibicin de la colagenasa M"$a'%!/( ," a$$%.': Las tetraciclinas son compuestos bacteriostticos por$ue in"iben la s)ntesis proteica /ara dar lugar a su accin, deben acceder al citoplasma bacteriano y re$uiere sistemas de transporte%n los gram positivos "ay un sistema de transporte activo en la membrana citoplasmtica %n los gram negativos se re$uieren las porinas para atravesar la membrana e&terna%n el citoplasma acta sobre la #raccin ribosomal 53s y se une a una prote)na !< e inter#iere la unin codn> anticodn /rovocan $ue la unin del aa>A;+t al sitio A del ribosoma sea inestable y est distorsionada, con lo cual se evita la elongacin de la cadena In vitro actan tanto #rente a ribosomas <3! como #rente a los =3! %ntonces, Dpor $u in vivo slo in"iben a las bacteriasE La e&plicacin est en el "ec"o de $ue las bacterias transportan comple.os tetraciclina>-g de #orma ,suicida,, cosa $ue no ocurre en eucariotas Al llegar la tetraciclina a la subunidad 53!, se une a las prote)nas !7 y !6= del ribosoma <3! intacto Actan sobre bacterias $ue se multiplican rpidamente y son bacteriostticas !on introducidas en la clula por un sistema de transporte activo #ormando un comple.o con iones -g @C *entro de la clula, el comple.o Tetraciclina>-g @C se une a residuos #os#atos de la subunidad 53!, blo$uean la unin de los A;+t>aminocido al sitio aminoacil del ribosoma e impiden el alargamiento de la cadena pept)dica en #ormacin Adems inter#ieren en la #ormacin del comple.o de iniciacin 53! Ca#a$t"#:!t%$a! 7a#/a$($%';t%$a! ," &a! t"t#a$%$&%'a! !e administran por la v)a tpica, parenteral y oral /or la v)a oral tienen una absorcin relativamente buena pero variable Far)a en #uncin del compuesto y de la especie !e debe vigilar $ue por la v)a oral da alteraciones importantes de la #lora gastrointestinal en caballos y rumiantes !e distribuyen ampliamente y pueden acumularse en el ")gado, bazo, mdula sea, "uesos y dientes por$ue son $uelantes /asan a la lec"e y atraviesan la barrera placentaria !e metabolizan muy poco 9n papel importante es la #uncin renal para eliminarla La *0G(1(1L(+A y la -(+01(1L(+A son las ms recientes y las $ue se metabolizan ms !u eliminacin depende menos de las #unciones renales %n general, las Tetraciclinas se absorben bien en el tracto gastrointestinal aun$ue en #orma incompleta %l porcenta.e de absorcin depende del tipo de Tetraciclina, siendo m)nimo con la 1lortetraciclina (53H) y m&imo con la -inociclina (633H) La Tetraciclina alcanza una concentracin plasmtica m&ima de @>@2 Ig:ml (dosis oral @23 mg) %stos antimicrobianos se distribuyen muy bien por todo el organismo, penetrando en L1; y otros l)$uidos como lgrimas y saliva !on concentrados en el ")gado, y se e&cretan principalmente por la orina y por la bilis Las tetraciclinas actan sobre cocos 8ram positivos y 8ram negativos, enterobacterias y se 4 utilizan para el tratamiento de in#ecciones producidas por Brucella, Mycoplasma, Rickettsia y Clamydia Las Tetraciclinas pueden producir irritacin intestinal $ue se mani#iestan como malestares epigstricos, pirosis, nuseas, vmitos y diarreas Adems puede provocar problemas de calci#icacin en lactantes y ni4os /uede in"ibir la s)ntesis de prote)nas en eucariontes en altas concentraciones T"t#a$%$&%'a R"!%!t"'$%a a &a! T"t#a$%$&%'a!: %&isten al menos dos mecanismos de resistencia a las Tetraciclinas %l mecanismo ms importante se debe a la disminucin en la acumulacin celular de la droga %sto se produce por una alteracin en el sistema de transporte $ue limita la captacin de Tetraciclina o a una v)a de eliminacin por bombeo del antimicrobiano, dependiente de energ)a, "acia el e&terior de la clula La alteracin en el sistema de transporte es producida por prote)nas inducibles $ue estn codi#icadas en plsmidos y transposones %l otro mecanismo se evidencia por una disminucin de la a#inidad del ribosoma por el comple.o Tetraciclina>-g @C a causa de mutaciones en el cromosoma 1on este mecanismo de accin, las bacterias desencadenan mecanismos de de#ensa (mecanismos de resistencia) Las tetraciclinas dan ms #recuentemente la s)ntesis por parte de la bacteria de una prote)na $ue protege la interaccin entre m;+A y t;+A !e necesita ms tetraciclina en presencia de ms de esta prote)na %sta prote)na permite $ue la unin se d y pueda inter#erir la tetraciclina con el antibitico 0tro mecanismo de resistencia provoca una disminucin del acceso de la tetraciclina al citoplasma por dos mecanismos di#erentes' 8eneral puede a#ectar a otros antibiticos al disminuir el nmero de porinas en la bacteria para evitar $ue pasen (gram negativas) !electivo para las tetraciclinas %n las gram positivas y negativas se "a descrito $ue en la membrana citoplasmtica e&iste un sistema de transporte activo $ue bombea el antibitico al interior, $ue disminuir 5 Las Tetraciclinas inter#ieren en la unin del ;+At>AA al sitio aceptor del ribosoma %stos antimicrobianos pueden unirse a residuos de #os#ato de la subunidad 53! o a prote)nas del ribosoma <3! Efectos secundarios: Las tetraciclinas naturales se absorben mal por el intestino, y pueden destruir la #lora autctona, #avoreciendo in#ecciones secundarias Las semisintticas evitan este problema !e depositan en te.idos calci#icados, ocasionando da4os a "uesos y dientes, y ti4endo los dientes de amarillo en los ni4os E7"$t(! %',"!"a-&"! ," &a! t"t#a$%$&%'a! A '%5"& ,"& !%!t"/a ,%*"!t%5(: >+useas y vmitos >Alteran la mucosa bucal y #ar)ngea >Alteran la grasa del ")gado A nivel del ri4n' >(ncrementan el contenido de + en la orina >!)ndrome de Lignac>*e Toni Jarconi por las tetraciclinas caducadas, $ue son muy t&icas' poliuria, aumento de la eliminacin de glucosa en orina, "iperpotasemia, "ipo#os#atemia %n los dientes y "uesos inter#iere la #ormacin Jorma depsitos en los dientes %n la piel y las mucosas es irritante por e&travasacin y produce #otosensibilidad, urticaria 0tros e#ectos son prdida de peso, leucopenia y trombocitopenia, aumento de la presin intracraneal INTERACCIONES DE LAS TETRACICLINAS /resentan un antagonismo #armacodinmico con los Beta>lactmicos por$ue uno es bactericida y bacteriosttico Los Beta>lactmicos in"iben la s)ntesis de pared celular, pero dependen de la #ase de estado de la bacteria Bicarbonato y antagonistas B@ por absorcin de tetraciclinas (nduccin de metabolismo por los anticonvulsivantes sobretodo de las semisintticas $ue se metabolizan !obretodo #enobarbital Aumento de los niveles plasmticos de digo&ina /otenciacin de los e#ectos de los blo$ueadores neuromusculares por$ue las tetraciclinas son $uelantes de calcio USO TERAP<UTICO DE LAS TETRACICLINAS Las tetraciclinas por su indicacin teraputica se usan para in#ecciones respiratorias, digestivas, urinarias !iempre y cuando se vigile $ue las posibilidades de riesgo van en #uncin de las caracter)sticas La o&itetraciclina se usa como promotor del crecimiento 6 INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARN/ AMINOGLUC=SIDOS : +eomicina, estreptomicina, Aanamicina, gentamicina, trobamicina, netilmicina,amiAacina , paromomicina, espectinomicina D"7%'%$%.': !on antibiticos naturales o semisintticos, de estructura "eteroc)clica, bactericidas (con e&cepcin de la espectinomicina), de amplio espectro !on -a$t"#%$%,a! activos sobre clulas bacterianas en crecimiento !u e#ecto se debe a $ue se unen irreversible a la prote)na !6@ de la unidad ribosmica 53s %ntre los aminoglucsidos ms utilizados cl)nicamente #iguran la %!T;%/T0-(1(+A, +%0-(1(+A, 8%+TA-(1(+A, KA-A-(1(+A, T0B;A-(1(+A %s un grupo amplio y variado de antibiticos producidos por diversas especies de Streptomyces 1omo se puede ver en las #iguras, todos tienen en comn varios rasgos $u)micos' - son muy polares, policatinicos? - presentan un anillo de aminociclitol (un ciclo"e&itol o inositol con grupo amino)? - uno o ms azcares, incluyendo al menos un aminoazcar (aparte del aminociclitol) As), por e.emplo, la estreptomicina contiene como aminociclitol la llamada estreptidina, mientras $ue otros aminoglucsidos presentan la @>deso&iestreptamina) a/%'(*&)$.!%,(! ," )!( $&:'%$( -a$t"#%a +#(,)$t(#a %streptomicina Streptomyces griseus Kanamicina S! kanamyceticus AmiAacinas (derivados semisintticos de la Aanamicina) +eomicina S! fradiae 8entamicina Micromonospora purpurea Los aminoglucsidos son antibiticos -a$t"#%$%,a! ," a/+&%( "!+"$t#( !us propiedades #armacocinticas se deben al carcter polar del policatin' - mala absorcin v)a oral ("ay $ue administrarlos v)a parenteral)? - penetran poco en el #luido cerebroespinal? - se e&cretan rpidamente por la orina /or otro lado, en algunos individuos pueden ocasionar reacciones adversas' parlisis neuromuscular, ototo&icidad (pueden llegar a provocar sorderas) y ne#roto&icidad !u margen de dosis teraputica es estrec"o, por lo $ue su uso debe limitarse #rente a in#ecciones ocasionadas por bacterias resistentes a otros antibiticos M"$a'%!/( ," a$$%.'' !on ATB -a$t"#%$%,a! de espectro limitado a G#a/ '"*at%5(! *eben alcanzar el citoplasma bacteriano para poder e.ercer su accin a nivel ribosomal /asan la membrana e&terna a travs de porinas por un proceso pasivo y no dependiente de energ)a Luego realizan el pasa.e a travs de la membrana celular? este paso re$uiere energ)a $ue proviene del transporte de protones !(' t#a'!+(#ta,(! +(# /(&;$)&a! ," (>:*"'( ?a!ta "& !%t%( ," a$$%.' (es contragradiente logrando as) altas concentraciones del aminoglsido en el citoplasma) %ste gradiente protnico puede disminuir en situaciones de "iperosmolaridad, anaerobiosis, 7 descenso del pB e&terno (e.emplo' absceso) con la consiguiente disminucin del antibitico en la bio#ase E7"$t(! !(-#" &a 7)'$%.' #%-(!(/a&: !e unen a la subunidad 53! a nivel de las prote)nas !6@, !5, !7, !2 Blo$ueando el inicio de la s)ntesis proteica al #i.ar el comple.o 53!> 23! al codn de inicio del A;+ mensa.ero acumulandos como comple.os de inicio anormales ,/('(!(/a! ," "!t#"+t(/%$%'a,(impidiendo la elongacin) ocasiona la terminacin prematura e induce la s)ntesis de prote)nas anormales en la bacteria Las prote)nas anormales se insertan en la membrana alterando la permeabilidad y #avoreciendo el ingreso de mas ATB Pa#a "@"#$"# !) a$$%.', "! '"$"!a#%( 0)" &a! -a$t"#%a! !" "'$)"'t#"' "' 7a!" ," $#"$%/%"'t(. La entrada de estos antimicrobianos a la clula procariontes es dependiente de energ)a o&)geno>dependiente, por lo $ue las bacterias anaerobias estrictas son naturalmente resistentes mientras $ue las anaerobias #acultativas son muc"o ms resistentes cuando crecen en anaerobiosis %ste mecanismo de entrada puede ser blo$ueado o in"ibido por cationes bivalentes como 1a @C y -g @C
1omo veremos enseguida, su mecanismo no se limita a lo $ue dice el presente ep)gra#e
(inducir errores en la lectura del mensa.ero), sino $ue tienen e#ectos pleiotrpicos (mltiples), $ue se in#luyen entre s) %l mecanismo lo podemos desglosar en varias #ases' 6 9nas +($a! /(&;$)&a! ,"& a't%-%.t%$( "'t#a' a &a -a$t"#%a, probablemente aprovec"ando pe$ue4as imper#ecciones de la membrana en crecimiento? @ estas molculas !" )'"' a &(! +(&%!(/a!, es decir, los polirribosomas $ue estn traduciendo el A;+m (p e., la estreptomicina se une al A;+r 6L! de la subunidad 53!) All) provocan errores en la lectura del A;+m, al ,%!t(#!%('a# &a "!t#)$t)#a ,"& #%-(!(/a 1oncretamente, el e#ecto a$u) es $ue los codones del A;+m se empare.an con A;+t cargados ,errneos,, en los $ue slo @ de las 5 bases del anticodn corresponden correctamente con las del codn 5 /or lo tanto, la bacteria $(/%"'Aa a !%'t"t%Aa# +#(t":'a! ,"7"$t)(!a!? algunas de ellas son prote)nas de membrana, $ue al incorporarse a la bicapa lip)dica, introducen imper#ecciones en su #uncionamiento y estructura !e van #ormando cada vez ms ,canales,, correspondientes a de#ectos en esa membrana? 7 a travs de los nuevos ,canales, e imper#ecciones de la membrana, entran cada vez ms molculas del antibitico, con lo cual t(,( "& +#($"!( !" a$"&"#a 6 #"t#(a&%/"'ta +(!%t%5a/"'t", de modo autocatal)tico %l "7"$t( 7%'a& "! -a$t"#%$%,a: La a$$%.' -a$t"#%$%,a ," &(! a/%'(*&)$.!%,(! !" ,"-" a ,(! 7a$t(#"!: I'?%-"' &a !:'t"!%! +#(t"%$a: los aminoglucsidos se unen en #orma irreversible a la unidad ribosmica 53!, provocando cambios con#iguracionales en los sitios dadores y aceptores, lo $ue da lugar a un comple.o de iniciacin incapaz de #ormar uniones pept)dicas %sto implica $ue se blo$uea el ciclo ribosomal en una etapa temprana P#(5($a' "##(#"! ," &"$t)#a ,"& RNA/: algunos aminoglucsidos inter#ieren en la traduccin cuando se unen a la unidad 53! y provocan errores de lectura del ;+Am, lo $ue lleva a $ue se sintetice una cadena pept)dica di#erente a la $ue se deber)a sintetizar - se detiene #inalmente la s)ntesis de prote)nas? - se producen da4os irreversibles a las membranas 8 Los aminoglucsidos se unen a la prote)na !6@ de la subunidad 53! (nducen errores de lectura del ;+Am e in"iben la #ormacin de cadenas pept)dicas +o in"iben la #ormacin del 1omple.o de (niciacin 1ada aminoglucsido se une a una zona distinta de la subunidad 53! del ribosoma, por lo $ue no suelen darse reacciones cruzadas de resistencia entre distintos antibiticos de este grupo La mayor)a de los aminoglucsidos se une a varios sitios a la vez, dentro de la subunidad 53!, por lo $ue la aparicin espontnea de mutaciones de resistencia a ellos suele ser ba.a 9na e&cepcin a esto es el caso de la estreptomicina E& "7"$t( -a$t"#%$%,a "! $('$"'t#a$%.' ,"+"',%"'t". E7"$t( +(!ta't%-%.t%$(: signi#ica $ue persiste la in"ibicin del crecimiento bacteriano aun$ue la concentracin del ATB este por deba.o de la concentracin bactericida minima (1(-) %s muy marcado en bacterias 8ram negativas susceptibles llegando a superar las = "oras %s importante ya $ue se pueden emplear entonces monodosis diarias gracias a este e#ecto La duracin del e#ecto postantibitico es mayor cuanto mayor es el pico de concentracin alcanzado por el antibitico I't"#a$$%('"! 0)" /(,%7%$a' "& "7"$t( -a$t"#%$%,a: /otenciacin del e#ecto bactericida de los b lactmicos (uso en in#ecciones por enterococos y /seudomonas aeruginosa sin mezclar en la misma solucin a ambas drogas) /otenciacin con tetraciclinas contra las brucelas ('t"#a$$%('"! 0)" a'ta*('%Aa' "& "7"$t( -a$t"#%$%,a:Los antibiticos $ue in"iben la s)ntesis proteica in"iben el #eedbacA positivo para el ingreso del aminoglucsido a la bacteria y por lo tanto su e#ecto bactericida (la e&cepcin es el caso de las tetraciclinas contra las brucelas) E!+"$t#( ," &(! a/%'(*&B!%,(!: Bacterias aerobias gram negativas !obre las gram positivas solo e.ercen un e#ecto potenciador del e#ecto de los betalactmicos !egn su espectro pueden distinguirse 5 grupos' 9 E!t#"+t(/%$%'a Ca'a/%$%'a > '"(/%$%'a *"'ta/%$%'a-a/%8a$%'a t(-#a/%$%'a-!%!(/%$%'a - Tuberculosis ! Aureus(meticilino sensible) ! epidermidis % 1oli / -irabilis Klebsiella -organella !erratia B (n#luenzae ! Aureus(meticilino sensible) ! epidermidis % 1oli / -irabilis Klebsiella -organella !erratia B (n#luenzae ! Aureus(meticilino sensible) ! epidermidis %nterobacter 1itrobacter /seudomonas Aeruginosa !olo AmiAacina' - Tuberculosis - Avium>intracelulare Pa#(/(/%$%'a muy t&ico solo se usa para entamoeba "istolytica v)a oral TODOS &(! a/%'(*&)$.!%,(! !(' a't%-%.t%$(! ," +"0)"D( "!+"$t#(. %l espectro comn de estos antibiticos es' /e$ue4o espectro Aerbicas 8ram M 8ram C (escasa actividad) %nterococo (C b lactmico) %streptococos !tap"ylococo aureus %streptomicina N Activa contra -ycobacterium tuberculosis -enos activa contra 8ram M $ue los otros @ grupos (nactiva contra /seudomonas aeruginosa Kanamicina, +eomicina N Activas contra -ycobacterium tuberculosis -s potentes sobre los 8ram M $ue la estreptomicina, pero menos potentes $ue la gentamicina, sisomicina, tobramicina y netilmicina 8entamicina, !isomicina, Tobramicina, +etilmicina, AmiAacina N -ayor potencia sobre 8ram M anaerobios %scasa actividad antituberculosa Actividad contra /seudomonas aeruginosa /aromicina N Activo contra %ntamoeba "istolytica Fa#/a$($%';t%$a. Los aminoglucsidos son drogas e&tremadamente polares por ese motivo poseen biodisponibilidad oral e&cesivamente ba.a y errtica /or v)a (- se absorben completa y rpidamente /or v)a endovenosa se debe tener precaucin en el goteo para no provocar blo$ueo neuromuscular La unin a prote)nas es muy ba.o +o pasan la BB%, si la placenta (embrioto&icos), la endolin#a !e e&cretan por #iltracin glomerular con una vida media beta de eliminacin de 6,2>5 "oras pero una pe$ue4a #raccin se une #uertemente a las membranas biolgicas y se elimina muc"o mas lentamente (@3>23 "oras vida media gamma) La unin a prote)nas de la estreptomicina es de @3>72H mientras $ue la del resto casi nula +o atraviesan BB% 10 Atraviesan placenta O embrioto&icidad /asan a la endolin#a /enetran en clulas del tbulo pro&imal renal !e eliminan por #iltracin glomerular de la droga activa Fida P b N 62>5 "oras 9na parte se une #uertemente a las membranas celulares dando una cintica de eliminacin tri#sica con una vida P g N @3>23 "oras O se pueden detectar aminoglucsidos en orina a los <>67 d)as de suspendida la medicacin Fa#/a$(,%'E/%$a. Pa!a@" ," &a /"/-#a'a ">t"#'a: Actan #undamentalmente sobre 8ram negativas *i#unden por poros #ormados por prote)nas porinas La disminucin de la densidad de porinas en bacterias mutantes no es un mecanismo e#ectivo de resistencia (igual susceptibilidad al antibitico) Pa!a@" ," &a /"/-#a'a $"&)&a#: Transporte concentrativo (contra gradiente) "acia el interior de la bacteria, por un mecanismo no aclarado +o se "a observado resistencia %#ectos sobre la #uncin ribosomal y resistencia por mutaciones en la subunidad 53!' Los aminoglucsidos se unen a la subunidad ribosomal 53! en los sitios !6@, !5 y !2, estas constituyen el sitio de unin del A;+t al ribosoma donde el aminoglucsido provoca una alteracin en la unin codn>anticodn y una lectura errnea del cdigo gentico %n las bacterias sensibles' Ampliacin del error ;etroalimentacin positiva del error Felocidad de produccin de prote)nas anmalas ( termolabilidad y rpida destruccin) (ncorporacin de aminocidos posible e&plicacin del e#ecto bactericida de los aminoglucsidos %n las bacterias resistentes' !upresin #enot)pica (inducida por el aminoglucsido) de una mutacin des#avorable para la bacteria O Bormesis y dependencia !e postula adems de la lectura errnea del cdigo gentico, la posibilidad de $ue los aminoglucsidos intervengan en la in"ibicin de procesos de iniciacin y elongacin de la s)ntesis de prote)nas La in"ibicin del mecanismo de iniciacin estar)a dada por la unin del aminoglucsido al ribosoma <3! impidiendo su separacin en las subunidades 53! y 23!, necesarias para #ormar el comple.o de iniciacin La elongacin estar)a a#ectada por drogas $ue impiden la unin del aminoacil>A;+t al ribosoma La sustitucin de algunos aminocidos (6 o @) de la prote)na !6@ puede tornar a una cepa bacteriana muy resistente a altas concentraciones de aminoglucsidos !on mal absorbidos por v)a oral, y sus concentraciones en l)$uidos y te.idos corporales son ba.as y penetran poco en el l)$uido ce#alorra$u)deo !lo se encuentran altas concentraciones de estos antimicrobianos en la corteza renal, y endolin#a y perilin#a del o)do interno !on 11 rpidamente e&cretados por el ri4n y alcanzan una importante concentracin urinaria (23>@33 Ig:ml) Las concentraciones plasmticas m&imas $ue se alcanzan con estos antimicrobianos di#ieren con el tipo de aminoglucsido 1on 8entamicina se alcanzan concentraciones m&imas de @>5 Ig:ml (dosis intramuscular 6 mg:Ag), mientras $ue para %streptomicina, Tobramicina, AmiAacina y +etilmicina se obtienen @2>53, 2>=, @3 y 2 Ig:ml (dosis intramusculares 6 g, 6, <2 y @ mg:Ag), respectivamente La concentracin de aminoglucsidos en el plasma luego de una dosis inicial depende del volumen de distribucin de estos #rmacos $ue es di#erente entre los distintos aminoglucsidos -ientras $ue la concentracin plasmtica luego de las dosis de mantenimiento est relacionada con el estado renal del paciente, ya $ue en pacientes con insu#iciencia renal la vida media de estos antimicrobianos est aumentada debido a $ue stos son eliminados casi completamente por el ri4n Los aminoglucsidos se utilizan en el tratamiento de diversas in#ecciones producidas por microorganismos 8ram positivos y negativos +o se utilizan con microorganismos anaerobios %stos agentes antimicrobianos presentan una importante ne#ro y ototo&icidad G"'ta/%$%'a R"a$$%('"! " I't"#a$$%('"! a,5"#!a!. A,5"#!(!: N"7#(t(>%$%,a,: Luego de ser #iltrados en el glomrulo, pueden ser con#undidos con poliaminas y endocitados pasando a #ormar parte de los lisosomas A mayor cantidad de aminoglucsido acumulado mayor ne#roto&icidad, ya $ue la acumulacin de droga lleva a la necrosis tubular reversible con la suspensin del tratamiento /ueden llevar a la descompensacin de una insu#iciencia renal no terminal previa La ne#roto&icidad se observa con dosis repetidas ya $ue la cantidad de #rmaco acumulado es ba.a (Q 6H) !e potencian mutuamente con N vancomicina, cisplatino, an#otericina B Los diurticos de asa ne#roto&icidad de aminoglucsidos Las ce#alosporinas ne#roto&icidad de aminoglucsidos Ot(t(>%$%,a,: La to&icidad es dependiente de la concentracin de aminoglucsidos en la endolin#a La #alla en la audicin es una reaccin adversa ms grave $ue la #alla vestibular debido a su #alta de compensacin La asociacin con otros otot&icos es el #actor de riesgo ms importante para esta reaccin adversa N vancomicina, cisplatino y diurticos de asa (#urosemida, cido etacr)nico, etc)
12 B&(0)"( '")#(/)!$)&a#: /ueden provocar blo$ueo neuromuscular por in"ibicin de la liberacin de acetilcolina por el terminal colinrgico 8eneralmente este e#ecto se pone de mani#iesto en' -iastenia gravis (nsu#iciencia renal sin correccin de dosis (nyeccin en bolo (F rpido (nteraccin con drogas curarizantes N succinilcolina, rela.antes musculares peri#ricos -utuamente se potencian con la clindamicina N( !" )!" "' %'!ta&a$%('"! +"#%t('"a&"! ( $a5%,a, +&")#a&, +#(,)$" -&(0)"( '")#(/)!$)&a#. S:',#(/" ," /a&a-!(#$%.': *escripta para la neomicina N atro#ia de las microvellosidades del intestino delgado en gran nmero de pacientes, an con dosis ba.as
Ot#(! a,5"#!(!: +auseas, vmitos, anore&ia leves neomicina, paromicina +europat)as peri#ricas y neuritis ptica %-B;(0T0G(1(*A* +o deben ser usados en embarazadas, salvo $ue no "aya otra alternativa son antibiticos de alto riesgo #etal pudiendo producir N sordera congnita A*#a')&($%t(!%! 6 a'"/%a a+&E!%$a. D(&(# " %##%ta$%.' "' "& !%t%( ," %'6"$$%.'. I't"#a$$%('"! $(' - &a$tE/%$(!: (n vitro reaccionan mol a mol Q la e#icacia teraputica del aminoglucsido A nivel bacteriano los aminoglucsidos potencian el e#ecto bactericida de los b lactmicos (mportante en tratamientos contra enterococos, %streptococo viridans y /seudomonas aeruginosa R"!%!t"'$%a a a/%'(*&)$.!%,(!: A&t"#a$%.' ,"& %'*#"!(: el ingreso al citoplasma es dependiente del o&)geno por ese motivo las bacterias anaerobias estrictas y las anaerobias #acultativas cuando proli#eran en anaerobiosis son resitentes a los aminoglsidos Tambin modi#ican el L/! de la membrana e&terna impidiendo (/seudomonas aeuroginosa) La #"!%!t"'$%a 'at)#a& ( a,0)%#%,a !" ,"-" a a&t"#a$%('"! "' "& t#a'!+(#t" ?a$%a "& %'t"#%(# ," &a -a$t"#%a, "! ,"$%#, &a a)!"'$%a ," (>:*"'(, +(# &( ta't( &a! -a$t"#%a! a'a"#(-%a! !(' #"!%!t"'t"! a &(! a/%'(*&)$.!%,(!. I'a$t%5a$%.' "'A%/Et%$a: %l mecanismo ms importante de resistencia a aminoglucsidos es su inactivacin por medio de enzimas espec)#icas $ue modi#ican la estructura del agente antimicrobiano, impidiendo su entrada en la clula %stas enzimas se encuentran en la membrana citoplasmtica Los genes $ue codi#ican a estas enzimas modi#icadoras de aminoglucsidos son transportadas en #actores ; y transposones (nactivan las drogas por acetilacin de los grupos amino (Acetiltrans#erasas>AA1), adenilacin de los grupos o&"idrilo (Adeniltrans#erasa>AA*) o #os#orilacin de los grupos o&"idrilo (#os#otrans#erasas>A/B) %stas enzimas se sintetizan en #orma constitutiva y se ubican cerca de la super#icie celular !intetizan enzimas (en plsmidos) $ue catalizan la inactivacin de estas drogas en el espacio periplsmatico %stas son' gentamicina adeniltrans#erasa? neomicina>Aanamicina #os#otrans#erasa? Aanamicina acetiltrans#erasa? gentamicina acetiltrans#erasa
M(,%7%$a$%.' ,"& !%t%( -&a'$(: 0tro mecanismo de resistencia importante es la modi#icacin del sitio blanco donde actan los aminoglucsidos %stas modi#icaciones 13 del sitio receptor de la droga se deben a mutaciones en el *+A cromosomal %n el caso de la estreptomicina la resistencia se debe a una mutacin en el gen str A $ue codi#ica la prote)na !6@ de la unidad 53! E'A%/a! %'a$t%5a,(#a! ," a/%'(*&)$.!%,(!: La resistencia de las cepas se "ace por s)ntesis de enzimas generalmente codi#icadas por plsmidos La inactivacin de los aminoglucsidos se "ace por ' 6 Adenilacin de grupos "idro&ilo @ Jos#orilacin de grupos "idro&ilo 5 Acetilacin de grupos amino ENZIMA INACTIVADORA AMINOGLUC=SIDO INACTIVADO: 8entamicina adeniltrans#erasa 8entamicinas, !isomicina, Kanamicinas, Tobramicina 8entamicina acetiltrans#erasa +etilmicina, Tobramicina, 8entamicinas, !isomicina Kanamicina acetiltrans#erasa +etilmicina, AmiAacina, +eomicina, Kanamicinas, Tobramicina, 8entamicinas, !isomicina +eomicina, Kanamicina #os#otrans#erasa 8entamicina A, +eomicina, Kanamicinas La #recuencia de resistencia es' 8%+TA-(1(+A R !(!0-(1(+A S T0B;A-(1(+A S +%T(L-(1(+A S A-(KA1(+A ANTIBIOTICOS INHIBIDORES DE LA FORMACION DEL ENLACE PEPTIDICO !e trata de un grupo variado y "eterogneo de agentes antibacterianos $ue inter#ieren con el centro peptidil>trans#erasa de la subunidad grande del ribosoma FENICOLES. D"7%'%$%.': %l cloran#enicol y el tian#enicol son antibiticos bacteriostticos, de amplio espectro y tienen accin bactericida para Haemophilus influenzae, Neiseria meningitidis 6 a&*)'a! $"+a! ," Streptococcus pneumoniae. D"-"' $('!%,"#a#!" $(/( 7E#/a$(! ," #"!"#5a, ,a,a !) +(t"'$%a& t(>%$%,a, !(-#" &a /;,)&a .!"a. C&a!%7%$a$%.': 1loran#enicol Tian#enicol !on principalmente sintetizados el 1L0;A+J%+(10L y el T(A+J%+(10L %l 1loran#enicol se obtuvo un poco antes $ue las tetraciclinas !u e#icacia se observ en una plaga de ti#us %s uno de los antibiticos ms e#icaz #rente a los Rickettsia 14 Tiene amplio espectro %ntre los pacientes $ue "ab)an recibido cloran#enicol, algunos murieron por anemia aplstica %l uso de cloran#enicol no se puede "acer de #orma amplia y masiva, sino restringida %n determinadas especies est completamente pro"ibida %n especies determinadas al consumo "umano nunca se puede usar !lo en pe$ue4os animales, aun$ue #recuentemente tenga e#ectos indeseables, por$ue es muy e#icaz y de muy ba.o costo Abarca gram positivas y gram negativas !obretodo microorganismos aerbicos +o es e#icaz contra los microorganismos anaerbicos %s muy e#icaz #rente a determinadas cepas de Salmonella CLORANFENICOL %s un antimicrobiano -a$t"#%(!tEt%$( $ue in"ibe la s)ntesis proteica Antiguamente la industria lo obten)a a partir de Streptomyces vene"uelae, pero actualmente es ms barato #abricarlo por s)ntesis $u)mica %s un -a$t"#%(!tEt%$( de amplio espectro !e absorbe bien v)a oral y penetra bien en todos los te.idos, incluyendo cerebro y l)$uido cerebroespinal, por lo $ue se puede usar #rente a meningitis ocasionadas por #aemopilus influen"ae, as) como tratamiento de #iebres ti#oideas y anaerobios 8ram>negativos !in embargo, "ay $ue controlar bien las dosis, ya $ue puede provocar supresin de mdula sea (aplasia medular)? de "ec"o, casi no se emplea en pa)ses de 0ccidente, aun$ue se receta demasiado en el Tercer -undo M"$a'%!/( ," a$$%.': !on bacteriostticos igual $ue las tetraciclinas /ueden ser bactericidas en determinadas situaciones /ueden acceder directamente al interior de la clula y actan a nivel de la #raccin ribosomal 23s, impidiendo $ue el t;+A pueda ir a su sitio para traducir el m;+A %l 1loran#enicol in"ibe la #ormacin de uniones pept)dicas !e une e&clusivamente a la subunidad 23! Actan (n"ibiendo la s)ntesis proteica de las bacterias a nivel de las subunidades 23s de los ribosomas %l cloran#enicol se une estereoespec)#icamente a las unidades ribosomales 23! in"ibiendo la #ormacin de uniones pept)dicas (no inter#iere con la iniciacin de la s)ntesis proteica) 15 !e une a varios lugares de la subunidad 23!, entre los cuales el ms importante es la prote)na L6L, $ue #orma parte del centro peptidil>trans#erasa, cerca del sitio del ribosoma donde enca.a el e&tremo aminoacil del A;+t, en el sitio A %l cloran#enicol "a sido muy til en el estudio de los ribosomas, ya $ue estabiliza los polisomas rpidamente CARACTER9STICAS FARMACOCIN<TICAS DE LOS FENICOLES !e tolera bien por la administracin oral %n los rumiantes, el cloran#enicol es inactivado por la reduccin del grupo nitro del anillo bencnico!e distribuye ampliamente Atraviesa la barrera placentaria y pasa a la lec"e!e metaboliza poco (63>62H) %l 1loran#enicol se administra generalmente por v)a oral como droga activa o como prodroga $ue se activa por la accin de lipasas pancreticas Alcanza concentraciones plasmticas m&imas de 63>65 Ig:ml (dosis oral 6 g) !e distribuye muy bien en todos los l)$uidos corporales inclu)do el L1;, en donde la concentracin $ue se alcanza es del L3H respecto a la plasmtica %ste antimicrobiano se elimina principalmente por v)a "eptica !e utiliza en el tratamiento de meningitis peditricas, de #iebre ti#oidea e in#ecciones por anaerobios como Bacteroides %l 1loran#enicol presenta importante e#ectos adversos a nivel de la mdula sea, generalmente pancitopenia (disminucin del nmero de elementos celulares en la sangre), $ue produce leucopenia, trombocitopenia y anemia 0tros e#ectos ms comunes son nuseas, vmitos y diarrea Cl$ran%eni&$l R"!%!t"'$%a a& $&(#a'7"'%$(&: /or lo $ue se re#iere a los mecanismos de resistencia en los $ue se desarrolla, #rente al cloran#enicol (por$ue el otro es muy nuevo) es la inactivacin enzimtica por acetilacin Tiene lugar a travs de la acetiltrans#erasa $ue sintetiza la bacteria 0tro mecanismo caracter)stico pero menos #recuente es la bacteria se vuelva impermeable al cloran#enicol Tambin se puede dar la reduccin del grupo nitro $ue presenta el cloran#enicol en el anillo bencnico %s un mecanismo de inactivacin del compuesto por la bacteria A veces, alteraciones en el lugar de unin del ribosoma M)ta$%('"! "' "& $#(/(!(/a: provocan una modi#icacin de la subunidad ribosomal y una menor a#inidad por la droga P&E!/%,(!: las bacterias se vuelven impermeables a la droga o ad$uieren la capacidad de degradarlo a travs de la enzima 1loran#enicol Acetiltrans#erasa %sta enzima es intracelular y se sintetiza constitutivamente en 8ram negativos 16 USOS CLORANFENICOL %n el tratamiento de in#ecciones producidos por Anaerobios como bacterioide, B in#luenza, ! pneumoniae, + meningitidis, !almonella Typ"i %n el tratamiento de la Jiebre ti#oidea, meningitis bacteriana ( .unto con penicilina ), cobertura anaerobios en in#ecciones pulmonares, intrabdominales , cutaneas, gineco>obstrtricas ( .unto con betalactmicos, aminoglicsidos) EFECTOS INDESEABLES DE LOS FENICOLES *epresin de la mdula sea leucopenia y trombocitopenia, aplasia medular %l cloran#enicol produce dos tipos de da4o a la mdula sea' - 9na reaccin inmediata $ue depende de la dosis, y causa depresin reversible en la #ormacin de eritrocitos, pla$uetas y granulocitos - 9na reaccin de tipo "ipersensibilidad tard)a, la cual es menos #recuente, sin embargo el da4o de pancitopenia (anemia aplsica) es irreversible y se asocia con una elevada mortalidad /ancitopenia aumenta la morbilidad en tratamientos largos S:',#(/" ,"& '%D( *#%!. A#ectacin neurolgica (v)a tpica y sistmica) %n de#iciencias de glucoronil trans#erasa produce cianosis, "ipotensin y vmitos Alteraciones digestivas +o se usa en animales destinados al consumo "umano !e usa en animales de compa4)a con muc"o cuidad y por el amplio espectro y ba.o costo LINCOSAMIDAS LINCOMICINA Y CLINDAMICINA. La lincomicina est producida por Streptomyces lincolniensis, y la clindamicina es un derivado clorado del anterior, muc"o ms e#icaz y con me.or absorcin intestinal !on tiles para tratar in#ecciones donde no pueda aplicarse penicilina, y contra anaerobios como Bacteroides M"$a'%!/( ," a$$%.'' !e une a la subunidad 23! del ribosoma procaritico, blo$ueando la #ormacin del enlace pept)dico /arece $ue esto lo logra inter#iriendo con la colocacin adecuada del aa>A;+t en el sitio A, y del pp>A;+t en el sitio / Bace $ue se desorganicen los polisomas, disocindose en sus subunidades 53! y 23! LINCOMICINA %s activo contra gram (C) y CLINDAMICINA tiene buena actividad contra estreptococos (e&cepto enterococo) esta#ilococo y la mayor)a de las bacterias anaerobias Tambin #rente a algunos protozoos como $o%oplasma gondii, &neumocystis carinii y algunas variedades de &lasmodium !e usa en el tto de in#ecciones pulmonares o intrabdominales por anaerobios en combinacin con otros agentes Tambin para in#ecciones severas de partes blandas, especialmente si e&iste sospec"a de in#eccin por estreptococ grupo A y:o anaerobios +o atraviesa la barrera "emato>ence#lica Tambin se puede usar .unto con otros agentes en el tto de la to&oplasmosis cerebral o neumon)a por &! carinii en pacientes con !(*A, alrgicos a la sul#a %#ecto adverso ms #recuente es la colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile! 17 L%'$(/%$%'a 6 $&%',a/%$%'a !e unen a la unidad 23!, compiten con el cloran#enicol por el sitio de unin al ribosoma y su accin bacteriosttica es similar, in"iben la #ormacin de las uniones pept)dicas, pero adems producen una rpida destruccin de los polirribosomas La 1lindamicina es un derivado clorado de la Lincomicina, y se administra por v)a oral %ste antimicrobiano alcanza concentraciones plasmticas de @>5 Ig:ml (dosis oral 623 mg) y se distribuye por muc"os te.idos y l)$uidos del organismo pero no alcanza concentraciones teraputicas en L1; !e utiliza en el tratamiento de in#ecciones por Bacteroides y otros anaerobios +o se utiliza para el tratamiento de meningitis ni in#ecciones por Clostridium difficile %ntre los e#ectos adversos ms #recuentes se pueden mencionar diarreas y erupciones cutneas %l tratamiento con este antibitico debe suspenderse si se desarrolla colitis por Clostridium difficile Lin&$'i&ina ( &linda'i&ina %n general componen un grupo de #rmacos bacteriostticos, sin embargo para ciertos microorganismos tienen actividad bactericida como S!pneumoniae , S!pyogenes, y #rente a un anaerobio importante $ue es el Bacteroides fragilis! !u mecanismo de accin pertenece al grupo de los in"ibidores proteicos, ya $ue se une al ribosoma en la subunidad 4F S y al unirse a esta parte va a blo$uear procesos de transpeptidacin o de translocacin Al in"ibir la s)ntesis proteica se obtienen el e#ecto bacteriosttico o bactericida segn el microorganismo Los dos representantes de esta #amilia se di#erencian en ciertas propiedades cinticas y microbiologicas E!+"$t#(! ," a$$%.': ;especto a espectro bacteriano la clindamicina tiene mayor actividad #rente a anaerobios, pero en general se ve lo siguiente' 1oco (C) 18 !aureus !pyogenes !viridans !pneumoniae Anaerobios (me.or accin de clidamicina) 1ocaceas (en general de mucosa oral) Bacilos ( cuadros abdominales pelvicos) 1omo ven el espectro es bastante limitado a las cocaceas y a un grupo de anaerobios , no tiene accin sobre bacilos 8ram negativos ni #rente al enterococo (coco C) , ni tampoco tiene accion #rente al #!influen"ae ya $ue este ultimo tiene gran importancia en las in#ecciones del tracto respiratorio alto La resistencia a estos #armacos es de tipo cruzada por mutacionn cromosomica y no se transmite por plasmidios P#(+%",a,"! $%';t%$a!: Buena absorcin por v)a oral (en el caso de 1lindamicina se absorbe en #orma inactiva y se activa a nivel del intestino) e&iste #ormulacin para uso im o ev Buena distribucin !%' +"'"t#a$%.' a& SNC. ('( )!a# "' "& /a'"@( ," a-!$"!(! %'t#a$"#"-#a&"!. %stos #rmacos se concentran a nivel de los macr#agos y los /-+ Atraviezan placenta y aparecen en la lec"e, no se contraindican en el embarazo !e metabolizan en el "igado y se e&cretan por via biliar y renal (mas del T3H metabolizada y 63H sin tran#ormacin) I',%$a$%('"!: C&%',a/%$%'a' in#ecciones por anaerobios, abscesos intraabdominales , plvicos o broncopulmonares por su e#ecto #rente a Bacteroides fragilis 9na alternativa seria usarla en in#ecciones por Clostidium perfingins (pacientes alrgicos a la penicilina) o en #aringitis estreptoccicas o in#ecciones drmicas por est#ilo L%'$(/%$%'a' en general in#ecciones por las cocaceas 8(C) antes mencionadas RAM: *iarrea o 1olitis pseudomembranosa por C!difficile, la gravedad del cuadro no tiene relacin con la dosis ni la via de administracin Bepatoto&icidad y alteraciones "ematolgicas Bipotensin y blo$ueo neuromuscular al uso de antibitico por v)a ev ALGUNOS MACR=LIDOS COMO LA CARBOMICINA La carbomicina (producida por Streptomyces alstedii) y otros macrlidos se unen a la prote)na L7 de la subunidad 23!, in"ibiendo la #ormacin del enlace pept)dico INHIBIDORES DE LOS FACTORES DE ELONGACION 19 T%(!t#"+t.' %s un antibitico polic)clico muy grande, producido por ciertas especies de Streptomyces !e une a la subunidad 23!, concretamente a la prote)na L66 y a una zona concreta del A;+r @5!, impidiendo la unin de los #actores de elongacin %JTu y %J8 A$%,( 7)!:,%$( %s un derivado esteroideo producido por "ongos del gnero 'usarium, usado contra esta#ilococos resistentes a U>lactmicos !e une al #actor de elongacin %J8, in"ibiendo la liberacin del comple.o %J8>8*/, por lo $ue el pp>A;+t $ueda #i.ado en el sitio /, lo cual impide $ue se pueda unir el comple.o ternario %JTu>8T/>A;+t C%##(/%$%'a 6 +)&5(/%$%'a !e unen al #actor %JTu La Airromicina blo$uea la liberacin del comple.o binario %JTu>8*/? la pulvomicina blo$uea la adicin de aa>A;+t al %JTu para #ormar el comple.o ternario %n resumen de este apartado, e&isten antibiticos $ue a#ectan prcticamente cual$uier aspecto de la #uncin del ribosoma -uc"os de ellos, aparte del inters cl)nico $ue puedan tener, "an sido muy tiles para desentra4ar diversos aspectos de la estructura y #uncin del ribosoma INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACION DEL PEPTIDIL-ARNT (PP-ARNT DESDE EL SITIO A AL SITIO P. %l representante ms t)pico es otro macrlido, la "#%t#(/%$%'a (Actualmente se usan muc"o en cl)nica dos derivados semisintticos de ella' la #(>%t#(/%$%'a y la $&a#%t#(/%$%'a) /roducida por Streptomyces eritraeus), es un agente -a$t"#%(!tEt%$( $ue se administra en in#ecciones de v)as respiratorias ocasionadas por Mycoplasma pneumoniae, (egionella pneumopila (legionelosis), Coryne)acterium dypteriae (di#teria) y Bordetella pertussis (tos#erina) Todos son #rmacos de segunda eleccin en individuos $ue presentan alergias a los antibiticos MACR=LIDOS (ngresan al arsenal terapeutico en el a4o 6T2@ y "asta el a4o 6T=3 no "ubo avances respecto de su representante $ue era la "#%t#(/%$%'a con sus distintas sales !on #rmacos bacteriostaticos y su mecanismo de accion consiste en el blo$ueo a nivel de la sisntesis proteica uniendo se al ribosma a nivel de la subunidad 23 ! !e encontraron en una cepa de Streptomyces eritrecus A partir de los V<3 se intenta "acer modi#icaciones en la estructura $u)mica para obtener compuestos con una me.or absorcin po $ue los macrlidos naturales encontrados "asta a"ora Wa en la dcada del =3 nosotros contamos con nuevos macrlidos $ue "an ampliado el espectro de accin Todos son #rmacos de segunda eleccin en individuos $ue presentan alergias a los antibiticos 20 ESTRUCTURA QU9MICA DE LOS MACR=LIDOS E#%t#(/%$%'a Anillo lactnico macroc)clico, al $ue se unen diversos deso&iazcares %ritromicina como prototipo Tienen un anillo voluminoso anillo lactano %n la eritromicina el anillo es de 67 elementos y se unen dos azcares %l resto de macrlidos tienen anillos ms grandes (62>6L) Todos son bsicos e "idrosolubles Los compuestos de semis)ntesis tienen me.or absorcin oral pero menos e#icacia, el $ue ms se utiliza es la %ritromicina C&a!%7%$a$%.': ANILLO DE 13 GTOMOS: C(/+)"!t(! 'at)#a&"! ) %ritromicina A ) 0leandomicina ) %sporeamicina D"#%5a,(! !"/%!%'t;t%$(! ) ;o&itromicina ) *iritromicina ) 1laritromicina ) Jluritromicina AAa&%,"! ) + M 63 Azalide ANILLO DE 14 GTOMOS: 21 AAa&%,"! ) Azitromicina ) L> <5=L@T ) L> <5=L53 ANILLO DE 14 GTOMOS: C(/+)"!t(! 'at)#a&"! ) Leucomicina ) Xosamicina ) %spiramicina ) -idecamicina D"#%5a,(! !"/%!%'t;t%$(! ) ;oAitamicina ) -ioAamicina MECANISMO DE ACCI=N DE LOS MACR=LIDOS Tiene lugar sobre la subunidad 23 s del ribosoma microbiano (n"iben la translocacin %l cloram#enicol y las lincosaminas tambin tienen e#ecto a este nivel los tres nunca se deben administrar .untos Actan como bactericidas, pero tambin pueden actuar como bacteriostticos *epender de la sensibilidad del microorganismo, de la concentracin del #rmaco y de otros #actores menos importantes (estado de crecimiento de la bacteria) Las bacterias gram positivas acumulan 633 veces ms eritromicina $ue las gram negativas La eritromicina puede estar en' >Jorma inica penetra con muc"a di#icultad en la clula >Jorma no inica %n pB bsico, tendr ms e#ecto por$ue estarn en #orma no ionizada' llegan con ms #acilidad al lugar de accin %l espectro es sobretodo sobre gram positivos, tambin sobre algn gram negativo y no tienen ninguna actividad #rente virus, levaduras u "ongos %s parecido a la penicilina 8 22 Los -acrlidos actan sobre la subunidad ribosomal 23! E!+"$t#( ," a$$%.': 1ocos (C)' S!pnumoniae, S!pyogenes, S!viridans, S!aureus 1ocos (>)' M!catarralis!, *!menigitidis, *!gonorreae! Bacilos (C)' (isteria y C! +ifteriae! Bacilos (>)' B!pertussi, #!ducreii, #!pilori, (!pneumopila -icroorganimos intracelulares' micoplasmas, 1lamidia, ricAettsia, micobacterias (avium, no el tuberculoso), treponema, actinomices +o presentan actividad #rente a enterobacterias del tipo bacilos ya $ue si presentan actividad #rente a los $ue estan en la mucosas oral ERITROMICINA %s un antimicrobiano macrlido generalmente bacteriosttico, pero puede ser bactericida, $ue acta sobre la unidad ribosomal 23! y compite por el sitio de unin con el 1loran#enicol, $ue aun$ue parecen ser di#erentes interactan entra s) La %ritromicina blo$uea la translocacin del ribosoma debido a $ue no permite $ue el ;+At descargado abandone el sitio / (/eptidil) %ste antimicrobiano se absorbe incompletamente en el intestino cuando es administrado por v)a oral y es inactivado por el pB cido del estmago /ara evitar esta destruccin se utilizan comprimidos protegidos $ue se disuelven en el duodeno /uede administrarse como %ritromicina o como %ster de %ritromicina Las concentraciones plasmticas m&imas de %ritromicina son 35>6T (dosis oral 233 mg), mientras $ue para los %steres de %ritromicina son de 7 Ig:ml (dosis oral 233 mg) La administracin endovenosa de eritromicina permite obtener concentraciones plasmticas de 63 Ig:ml (dosis 6 g) La %ritromicina se distribuye bien por todos los l)$uidos corporales con e&cepcin del L1; y cerebro !e elimina por v)a "eptica %ste antimicrobiano es utilizado para el tratamiento de in#ecciones producidas por microorganismos 8ram positivos, Streptococcus pneumoniae, Coryne)acterium, Mycoplasma, Clamydias, Campylo)acter y Clostridium tetani en pacientes alrgicos a la penicilina La %ritromicina puede producir como e#ectos adversos #iebre, erupciones cutneas, malestar epigstrico, nuseas, vmitos y diarreas %l %stolato de %ritromicina puede producir "epatitis colesttica MECANISMOS DE RESISTENCIA FRENTE A LOS MACR=LIDOS M)ta$%('"! "' "& $#(/(!(/a: provocan una modi#icacin de la subunidad ribosomal y una menor a#inidad por la droga 23 P&E!/%,(!' provocan una alteracin en el ;+A @5! -etilacin la #raccion @5 ! mecniamo "eredable mediante plasmidio $ue origina una menor a#inidad por la droga %ste tipo de resistencia puede ser constitutiva o inducible E'A%/a! 0)" %'a$t%5a' a& 7E#/a$(: esterasas sintetizadas en enterobacterias "idrlizan e inactivan al antimicrobiano *osis ba.as de antibiticos dan lugar a resistencias muc"o ms #ciles !i incrementamos la dosis, matamos los sensibles y los resistentes -odi#icamos la permeabilidad de la pared y disminuyen el acceso -odi#ican las caracter)sticas del lugar de unin disminuyen la a#inidad Algunos pueden romper el anillo lactona Algunas bacterias tienen unas vacuolas en las membranas, capaces de e&pulsar los macrlidos de 67 y 62 elementos, pero no los de 6L, $ue son, por tanto, los $ue presentan menor resistencias Bay menos resistencia cruzada entre macrlidos, cloram#enicol y lincosaminas CARACTER9STICAS FARMACOCIN<TICAS DE LOS MACR=LIDOS !e absorben en el intestino delgado, pero pueden ser degradados por el cido del estmago +ormalmente se administran con cubiertas resistentes a los cidos Tambin se puede administrar la enteromicina con sales (propionato y esteratol), $ue la "acen resistente al ata$ue cido y me.oran su absorcin a nivel del intestino Los macrlidos de semis)ntesis son ms resistentes a los cidos, pero eso "ace disminuir la actividad sobre las bacterias no sale a cuenta Tiene buena distribucin Llega a tener concentraciones importantes en los l)$uidos (parecidos a los Beta>lactmicos) !lo atraviesan la barrera "ematoence#lica en cantidades su#icientes en presencia de meningitis La eliminacin es por metabolismo y e&crecin !e acumulan muc"o en el ")gado y se e&cretan activamente en la bilis P#(+%",a,"! $%';t%$a!: Buena absorcin por via oral ya sea en #orma de sales de eritromicina o en el caso de los nuevos macrlidos, por si mismos ;especto a su distribucin se concentran en #orma importante en la bilis, en el li$uido asc)tico, en el o)do, am)gdala y prstata, no se concentra en la orina ni en el L1; !e concentra en macr#agos y en /-+ permitiendo su accin en los microorganismos intracelulares Atraviesan la placenta y se pueden detectar en la lec"e materna -etabolizacin "eptica y !(&( "&%/%'a$%.' -%&%a# ( NO RENAL (n"iben metabolismo de citocromo /723 inter#iriendo con el metabolismo de otros #rmacos T%+(! ," /a$#.&%,(!: V%,a /",%a (?#! %ritromicina @23mg: L>= "rs 6 > 2 ;o&itromicinaY 623mg: 6@ "rs = > 62 24 1laritromicinaY @23mg: 6@ "rs 7 M < *iritromicina Y @33mg: @7 "rs 53> 73 Azitromicina Y 233mg: @7 "rs @7 M TL Los nuevos macrlidos (marcados con una Y) tiene una vida media mas larga lo cual permite una dosi#icacin diaria o dos veces al dia %stos nuevos #rmacos solo estn disponibles por via oral no asi la eritromicina $ue tiene #ormulacin ev Los nuevos macrlidos tienen me.or tolerancia digestiva La claritromicina tiene accin mediante un metabolito activo La azitromicina y la diritromicina permite acortar el tratamiento ya $ue sus vidas medias son prologadas 9n problema grave con respecto al uso de la eritromicina era $ue se inactivaba al pB gstrico siendo muy inestable, de a") la idea de presentarla en #orma de sales con el #in de me.orar si biodisponibilidad y tolerancia Todas las sales tiene similares concentraciones plasmticas La sal de estolato de eritromicina puede provocar "epatoto&icidad especialmente en embarazadas y en ni4os EFECTOS INDESEABLES DE LOS MACR=LIDOS I##%ta't"! por v)a oral provocan diarrea, vmitos y malestar, sobretodo en dosis altas !i lo administramos por v)a parenteral, causan necrosis y "emorragias en la zona de administracin !i administramos (F da trombo#lebitis A&"#*%a! : como la mayor)a de los antibiticos ( prurito , erupciones cutneas, Jiebre ) , pero puede dar reacciones graves ( "epatitis, ictericia ) sobre todo 1uando damos sales de estolato ( pro"ibido en 9!A ) -olestias digestivas en especial para eritromicina ( nauseas , vmitos, epigastralgia), #levitis Alergia, rus" Bepatoto&icidad (por estolato de eritromicina) Ot(t(>($%,a, (perdida transitoria por uso de eritromicina ev o claritromicina en dosis altas) !obrein#eccin por candida o bacilos 8ram negativos E!t"'(!%! ?%+"t#.7%$a ,"& +:&(#( "' '%D(!. APLICACIONES TERAP<UTICAS DE LOS MACR=LIDOS %s un #rmaco de segunda eleccin en caso de alergias en los beta>lactmicos %n neumon)as por &neumococcus o Stapylococcus !e "a utilizado muc"o la eritromicina en perro para el tratamiento de in#ecciones secundarias a neumon)as, #aringitis, in#ecciones del tracto urinario OTROS MACR=LIDOS 0leandomicina y %spiramicina se usan en veterinaria y "umana Tilosina slo en veterinaria La oleandomicina se "a asociado muc"o a la estreptomicina para el tratamiento de mamitis bovina La espiramicina se "a descrito muc"o para el tratamiento de la disenter)a y para in#ecciones provocadas por Micoplasmas (e.' mastitis) 25 La tilosina se utiliza para tratar l sinusitis (in#eccin en pavos) Tambin para mastitis y micoplasmas, en algunas neumon)as y en disenter)a en los cerdos Tanto en terneros como en cerdos I't"#a$$%('"!: (ncompatibilidad e uso ev de eritromicina con tetraciclina ,cloran#enicol, #enitoina, "eparina, vitamina B o 1 Aumenta niveles plasmticos de' teo#ilina, carbamazepina, digo&ina, ergotamina por in"ibicin de cit/723 (nteraccionan con anti"istaminicos ' Astemisol, ter#enadina produciendo alargamiento del ZT provocando torsin de las puntas ( arritmia) %n el embarazo de animales como monos ratas la claritromicina produce mal#ormaciones congnitas sin embargo la eritromicina es un de los pocos antibiticos permitidos en el embarazo ANTIMICROBIANOS QUE INHIBEN LA S9NTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS Q)%'(&('a! S)&7('a/%,a! D%a/%'(+%#%/%,%'a! QUINOLONAS CARACTER9STICAS QU9MICAS DE LAS QUINOLONAS !on antibiticos de s)ntesis %l cido +alid)&ico era el $ue se us primero !e "a modi#icado a4adiendo radicales #luoro$uinolonas (cido malid)&ico con un #lor en la posicin L y un anillo en la < !on antibiticos muy e#ectivos y con menos resistencias Las #luoro$uinolonas ms utilizadas son' >1ipro#lo&acina >0#lo&acina !on un grupo de antimicrobianos $ue inter#ieren en la s)ntesis del *+A debido a $ue blo$uean las subunidades A de la *+Agirasa $ue es una enzima $ue participa en el superenrrollamiento negativo del *+A rela.ando la tensin producido por un superenrrollamiento positivo Las $uinolonas modernas son derivados sintticos del A$%,( Na&%,:>%$( CLASIFICACION 26 QUINOLONAS FLUOROQUINILONAS PRIMERA GENERACION SEGUNDA GENERACION TERCERA GENERACION A$%,( 'a&%,%>%$( A$%,( (>(&:'%$( C%'(>a$%'a A$%,( +%+"/:,%$( R(!(>a$%'a N(#7&(>a$%'a E'(>a$%'a C%+#(7&(>a$%'a O7&(>a$%'a P"7&(>a$%'a F&"#(>a$%'a L(/"7&(>a$%'a T"/a7&(>a$%'a E!+a7&(>a$%'a A/%7&(>a$%'a F&)/"0)%'a D%7&(>a$%'a I#&(>a$%'a P%#(>a$%'a T(!)7&(>a$%'a M"$a'%!/( ," a$$%.'' Y Las $uinolonas -&(0)"a' &a ADN-*%#a!a, unindose : !)-)'%,a, ," t%+( A. Y Las bacterias poseen una clase especial de t(+(%!(/"#a!a! ," t%+( II las *%#a!a! ' producen !)+"#"'#(&&a/%"'t( '"*at%5( en la doble "lice delA*+ Y La A*+>girasa est constituida por ' dos subunidades de t%+( A dos subunidades de t%+( B (AHBH Las de t%+( A producen los $(#t"! 6 "/+a&/"! sucesivos en la doble cadena, Las de t%+( B son ATPa!a! $ue proporcionan la energ)a para la reaccin %l blo$ueo de las $uinolonas sobre la girasa supone $ue sta $ueda ,congelada, en la #ase en $ue el A*+ est unido al enzima %llo provoca la acumulacin de roturas de doble cadena, lo $ue conduce a la muerte de la bacteria 27 CARACTER9STICAS FARMACOCIN<TICAS DE LAS QUINOLONAS Las #luoro$uinolonas se distribuyen bien concentracin plasmtica elevada Las resistencias se dan muy lentamente !on e#ectivos contra numerosos microorganismos 8ram positivos y 8ram negativos %l Acido +alidi&ico y las $uinolonas ms antiguas logran alcanzar concentraciones plasmticas de @3>23 Ig:ml pero apro&imadamente el T2H se mantiene unido a prote)nas por lo $ue no son e#ectivas %stos antimicrobianos son e&cretados rpidamente por la orina en donde alcanzan altas concentraciones (633>623 Ig:ml) y por lo tanto son utilizados como antimicrobianos en in#ecciones urinarias Las 0)%'(&('a! /(,"#'a! (,"#%5a,(! 7&)(#a,(! pueden alcanzar concentraciones plasmticas m&imas de 62>@2 Ig:ml (dosis orales 733>233 mg) y se distribuyen bien por los te.idos corporales, aun$ue no logran atravesar la barrera "emato>ence#lica, y son e&cretadas por v)a renal REACCIONES ADVERSAS DE LAS QUINOLONAS Lo ms #recuente son los trastornos gastrointestinales'nauseas ( [ 63H), vmitos y diarrea ( [ 5H) !abor desagradable pe$ue4o H *olor de cabeza ( [ 5H) ;as" ( [ @H) e insomnio /rolongacin del intervalo ZT Jotosensibilidad es bastante in#recuente Tendinitis o rupturas de tendn alucinaciones, convulsiones Anormalidades en los parmetros de laboratorio principalmente incremento enzimas "epticas +o aconse.able el uso en animales .venes o gestantes APLICACIONES TERAP<UTICAS DE LAS QUINOLONAS Bsicamente sirven para bacterias gram negativas y sobretodo en "umano Trata in#ecciones gastrointestinales y meningitis Las $uinolonas modernas son utilizadas en in#ecciones urinarias y prostatitis, in#ecciones seas y de te.idos blandos, in#ecciones esta#iloccicas graves, en el tratamiento de diarreas producidas por ,scericia coli, Sigella, Salmonella y Campylo)acter, in#ecciones respiratorias no neumoccicas y en la pro#ila&is de pacientes neutropnicos R"!%!t"'$%a a &a! 0)%'(&('a! %n 6TT@ el tema#lo&acino, una #luoro$uinolona con e&celentes propiedades antibacterianas y #armacocinticas, #ue retirada del mercado americano a los pocos meses de su lanzamiento por "aber causado algunos casos de anemia "emol)tica grave (6, @) %n el mes de .unio de 6TTT se "a retirado de #orma cautelar el trova#lo&acino en %uropa, y se restringi su uso (slo "ospitalario) en %stados 9nidos, al detectarse $ue pod)a ser la causa de algunos casos de alteraciones "epatopancreticas graves %stos dos "ec"os, en vez de producir rec"azo a las $uinolonas, indican la e#iciencia de los sistemas mundiales de #armacovigilancia una vez $ue se "a comercializado un #rmaco, y la conveniencia de in#ormar sobre la seguridad de los nuevos antibiticos, al igual $ue el resto de los medicamentos de reciente introduccin en el mercado Las mutaciones cromosmicas $ue interesan a la subunidad A de la A*+>girasa bacteriana producen resistencia al cido nalid)&ico 28 !in embargo, las $uinolonas de ltima generacin (#luoro$uinolonas como el cipro#lo&acino) no se ven a#ectadas, $uiz debido a la enorme potencia de estos $uimioterpicos Las mutaciones cromosmicas $ue a#ectan a la subunidad B de la girasa rinden resistencia a la novobiocina y a la coumermicina La resistencia a estos antimicrobianos se debe a alteraciones en la subunidad A de la *+Agirasa, producto de mutaciones cromosmicas, y a alteraciones en la permeabilidad celular $ue provocan inadecuadas concentraciones del antimicrobiano dentro de la clula Los e#ectos colaterales de las $uinolonas incluyen nuseas, insomnio, ce#alea, algunas veces trastornos gastrointestinales y dis#uncin "eptica %stn contraindicadas en mu.eres embarazadas y en ni4os por$ue pueden producir artropat)a y a#ectar el crecimiento CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Todas las #luor$uinolonas llevan asociados da4os en el cart)lago, por lo $ue no se recomiendan en ni4os o embarazadas *ebido a su per#il #armacocintico, re$uiere una disminucin de la dosis en insu#iciencia "eptica severa /or su induccin de #otosensibilidad, aun$ue poco probable y de rpida resolucin tras la retirada del #rmaco, se debe evitar la e&posicin a la luz solar SULFONAMIDAS I SULFAMIDAS !u descubrimiento y la comprobacin de su accin $uimioterpica, marcaron el comienzo de la Zuimioterapia con criterios racionales *espertaron gran inters cuando se mostr $ue su mecanismo de accin depende del "ec"o de $ue #uncionan como a'E&(*(! ," /"ta-(&%t(!, actuando como %'?%-%,(#"! $(/+"t%t%5(! respecto de cierta enzima *omagA (6T52), siguiendo la estela de %"rlic", descubre $ue el ;o.o de /rontosilo con#iere proteccin a ratones inoculados e&perimentalmente con estreptococos !in embargo, se vio $ue este mismo compuesto no in"ib)a a los mismos estreptococos in vitro, es decir, en tubo de ensayo o en placas de /etri D1ul era la razn de este disimilar comportamiento de esta sustancia in vivo e in vitroE La e&plicacin la encontr el matrimonio Tr#ou\l ($ue a la sazn traba.aba en el (nstituto /asteur)' el metabolismo de los ratones rompe el ;o.o de /rontosilo, $ue por s) mismo es inactivo contra las bacterias, generando el compuesto activo (con actividad antibacteriana)' la !)&7a'%&a/%,a (Rpara>aminobencenosul#onamida) A partir de la sul#anilamida se sintetizaron desde entonces gran nmero de derivados por sustitucin de uno de los "idrgenos del grupo sul#onamida, #ormando estos derivados la llamada #amilia de las !)&7a/%,a! %.emplos' sul#apiridina (por unin del grupo piridina) sul#atiazol (con el grupo tiazol) sul#adiazina (con el grupo pirimidina) sul#aguanidina 29 Lo $ue tienen en comn las sul#amidas con actividad antibacteriana es' tener libre el grupo amino en para (o, como le ocurre al ro.o de /rontosilo, $ue $uede libre en el organismo "ospedador como consecuencia de algn procesamiento metablico)? grupo sul#ona (>!0@>) unido al anillo bencnico? La sustitucin del grupo amido unido a la sul#ona, aun$ue no modi#ica sustancialmente la actividad antibacteriana, puede suponer una serie de venta.as de tipo #armacolgico' disminuir la to&icidad "acia el organismo "ospedador aumentar su solubilidad en agua? me.orar la absorcin del compuesto por el intestino (lo $ue permite administracin v)a oral)? mayor persistencia de la sul#amida en el organismo (e&crecin ms lenta), lo $ue permite dar menos dosis para lograr el mismo e#ecto La introduccin de las sul#amidas en los a4os 73 supuso un gran &ito en el tratamiento de en#ermedades provocadas por cocos 8ram>positivos (in#ecciones estreptoccicas y neumon)as por el neumococo) Aun$ue la ,poca dorada de las sul#amidas, ya "a pasado (debido sobre todo al ulterior descubrimiento de antibiticos naturales), "oy d)a siguen emplendose en el tratamiento de in#ecciones de las v)as urinarias, algunas #ormas de meningitis, y en Feterinaria !e descubrieron en 6T5= Jueron los primeros antibiticos usados e#icazmente %n el prontosilo (curaba los ratones in#ectados con !treptococcus) "ab)a un grupo sul#anilamida %ste grupo est en todas las sul#amidas' >;adical amino libre >;adical sul#amida puede estar unido y depende del radical var)a la cintica SULFANILAMIDA MECANISMO DE ACCI=N DE LAS SULFAMIDAS (descubierto por ]oods y cols en 6T73)' !on a'E&(*(! "!t#)$t)#a&"! ,"& E$%,( +a#aa/%'(-"'A(%$( (PABA 0)" "! )' +#"$)#!(# ,"& E$%,( 7.&%$( %stos antimicrobianos %'t"#7%"#"' "' &a !:'t"!%! ,"& E$%,( t"t#a?%,#(7.&%$( $ue #unciona como coenzima en la !:'t"!%! ," /"t%('%'a, t%/%'a 6 +)#%'a! 1ompiten con el /ABA por el sitio activo de la enzima y adems actan como sustratos de sta 30 Las sul#amidas tienen un e#ecto -a$t"#%(!tEt%$( !u accin antibacteriana se debe al "ec"o de $ue #uncionan como a'E&(*(! "!t#)$t)#a&"! ,"& E$%,( para-a/%'(-"'A(%$( (PABA, %'?%-%"',( $(/+"t%t%5a/"'t" +(# "& a$$"!( a &a "'A%/a ,%?%,#(+t"#(%&-!%'t"ta!a Las bacterias sintetizan cido #lico y las sul#amidas actan in"ibiendo esta s)ntesis /teridina C /ABA cido di"idropteroico cido di"idro#lico cido tetra"idro#lico Las sul#amidas son anlogos del /ABA compiten con l y no e puede sintetizar el cido #lico son bacteriostticas 1omo se puede ver, la di"idropteroil>sintetasa cataliza la condensacin del /ABA con el @> amino,7>"idro&i, L>"idro&imetil di"idropteroil>piro#os#ato, $ue lleva a la s)ntesis de cido di"idropteroico (una de las #ases intermedias de la s)ntesis del tetra"idro#lico >TBJ) %n la #igura se puede apreciar $ue el /ABA y las sul#amidas son muy parecidas *e "ec"o, la sul#amida es usada por la enzima como un !)!t#at( a&t"#'at%5( a& PABA %n este caso, la enzima cataliza una reaccin $ue genera un producto $ue no puede actuar como intermediario en los siguientes pasos de la ruta de s)ntesis del TBJ Los microorganismos son sensibles a las sul#amidas por$ue sus necesidades de TBJ las "an de satis#acer sintetizndolo a partir de /ABA usando la ruta de la $ue estamos "ablando !in embargo, los animales son resistentes, debido a $ue carecen de esta ruta, y en cambio, se aprovisionan de #lico directamente en su dieta /ero un ms' en teor)a el cido #lico de la dieta del organismo "ospedador podr)a anular el e#ecto teraputico si #uera captado por la bacteria, pero en la realidad esto no ocurre, por$ue el #lico no puede entra a la clula bacteriana %l notable &ito teraputico de las sul#amidas, .unto con el desentra4amiento de su mecanismo de accin, condu.o durante los a4os 73 y 23 a una gran l)nea de investigacin consistente en sintetizar compuestos $ue #ueran anlogos de #actores bacterianos de crecimiento, con la esperanza de ,dise4ar, racionalmente nuevos $uimioterpicos !in embargo, el gran es#uerzo de bs$ueda no rindi apenas #rutos W la razn "ay $ue buscarla de nuevo en la e&cepcional con#luencia de "ec"os $ue acabamos de citar para las sul#amidas y $ue "acen $ue las sul#amidas #uncionan tan bien' in"ibicin competitiva, presencia de la ruta en bacterias pero ausencia en animales, la no entrada del #lico en bacterias pero s) en las clulas animales %sta ,suerte, no "a acompa4ado cuando se "a investigado el posible potencial de anlogos de otros metabolitos ESPECTRO ANTIBACTERIANO !on activos #rente a microorganismos capaces de sintetizar cido #lico, pero no actan #rente a microorganismos $ue carecen de la enzima y $ue re$uieren el agregado e&geno de cido #lico pre#ormado Los microorganismos son impermeables al cido #lico por lo tanto la presencia de este compuesto en te.idos no inter#ieren con la actividad de este antimicrobiano Las clulas de los mam)#eros tambin re$uieren de cido #lico pre#ormado debido a $ue no pueden sintetizarlo y, por lo tanto, no son a#ectadas por las sul#amidas mediante este mecanismo !on bacteriostticos $ue in"iben a un gran espectro de microorganismos 8ram positivos, 8ram negativos, Clamydias y ciertos protozoarios !e utiliza en in#ecciones urinarias, in#ecciones respiratorias, in#ecciones meningoccicas, nocardiosis, tracoma y con.untivitis de inclusin, lin#ogranuloma venreo, to&oplasmosis y en pro#ila&i& alternativa de #iebre reumtica en pacientes alrgicos a penicilina Las concentraciones plasmticas m&imas $ue se obtienen con estos antimicrobianos var)an entre 633 y @33 Ig:ml (dosis oral @>7 g)%ntre los e#ectos adversos de las sul#amidas se pueden mencionar #iebre, nauseas, vmitos, reacciones de "ipersensibilidad como erupciones cutneas, trastornos gastrointestinales, e#ectos t&icos en el ")gado y cristaluria en el tracto urinario 31 Las sul#amidas son antibiticos de amplio espectro' gram positivo, gram negativo, 1lamydia, To&oplasma Los microorganismos ms sensibles son la Clamydia tricomonatis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonica, #aemopilus influen"ae, *ocardia, -ctinomices CARACTER9STICAS FARMACOCIN<TICAS DE LAS SULFAMIDAS Far)an en #uncin del radical $ue se una al grupo sul#onilo y elegiremos unas u otras en #uncin del problema %.' in#eccin gastrointestinal no nos interesa $ue se absorba muc"o, pero $ueremos $ue est all) !e unen a prote)nas plasmticas no e distribuye muc"o Buena distribucin -etabolismo se a4aden radicales en el grupo amino para inactivar la sul#amida' lo "acen por acetilacin (no al gas), "idro&ilacin, glucoronocon.ugacin %&crecin renal pueden tener e#ectos t&icos a este nivel REACCIONES ADVERSAS DE LAS SULFAMIDAS >To&icidad aguda (por dosis inadecuada)' ;eacciones de "ipersensibilidad Lesiones neuronales : "epticas Alteraciones "ematolgicas >To&icidad crnica (ms grave)' ;enal 1ristaluria' se #orman cristales por$ue cuando se metabolizan se "acen muy insolubles /odemos encontrar sangre, albmina y:o cristales en la orina Tenemos $ue dar agua y tambin ccteles de sul#amidas para $ue los e#ectos se incremente y la solubilidad aumente, por$ue la solubilidad de cada sul#amida es independiente, no incrementa la insolubilidad (teorema #)sico) (ntestinal destruccin de la #lora gastrointestinal %.' en rumiantes disminuye la produccin de lec"e, disminuye el "ambre, incrementa la diarrea %n gallinas, disminuye la produccin y:o calidad de los "uevos INTERACCIONES: *esplazan a "ipoglucemiantes orales, anticoagulantes orales, #enito)na, metotre&ato !on desplazadas por salicilatos y #enilbutazona Tiene una sinergia con la polimi&ina Antagonismo' penicilina, proca)na RESISTENCIAS A LAS SULFAMIDAS 1rean muc"as resistencias y no se utilizan tanto como deber)a esperarse !e producen por mutaciones aleatorias o por transmisin de plsmidos !on irreversibles y no se pueden controlar Los mecanismos $ue tienen son' Biperproduccin de /ABA /roduccin de enzimas $ue inactivan las sul#amidas *isminucin de la permeabilidad de la pared bacteriana 1ambios en enzimas sintetizadores de cido #lico +o son resistencias cruzadas Aparecen muy rpidamente APLICACIONES TERAP<UTICAS DE LAS SULFAMIDAS (n#ecciones urinarias +ocardiosis 32 (n#ecciones del tracto gastrointestinal 0tras in#ecciones (v)as respiratorias, otitis) !on de amplio espectro INHIBIDORES DE LA DIHIDROFOLATO-REDUCTASA (DHFR DIAMINOPIRIMIDINAS TRIMETOPRIMA %l trimetopr)m, $ue tiene un uso cl)nico, sobre todo en terapia sinrgica .unto con el sul#ometo&azol (una sul#amida) %ste doble $uimioterpcio se emplea contra in#ecciones urinarias recurrentes, bron$uitis crnicas por neumococos, y algunas in#ecciones de Salmonella y Sigella %ste compuesto, al igual $ue las sul#amidas, inter#iere con la s)ntesis de purinas, pirimidinas y algunos aminocidos al blo$uear la #ormacin del cido #lico (n"ibe a la enzima ?%,#(7(&at(- #",)$ta!a $ue reduce el di"idro#olato a tetra"idro#olato %sto produce un agotamiento en el ,pool, de tetra"idro#olatos llevando a la in"ibicin del crecimiento y muerte del microorganismo %ste antimicrobiano blo$uea la s)ntesis del cido #lico en un lugar di#erente en el $ue lo "acen las sul#amidas Adems, tiene poca a#inidad por las reductasas de los mam)#eros Tienen e#ectos bactericidas, con alta a#inidad "acia la enzima *BJ; bacteriana, pero ba.a "acia la *BT; de animales %sto deriva del "ec"o de $ue, aun$ue la mayor parte de los seres vivos tienen *BJ;, la enzima bacteriana di#iere en estructura respecto de la de mam)#eros !e a,/%'%!t#a @)'t( a !)&7a/%,a! (generalmente 2 partes de sul#amida cada 6 parte de trimetoprima) debido a $ue tienen un poderoso e#ecto sinrgico y las concentraciones plasmticas m&imas $ue se alcanzan son de 73 y @ Ig:ml (dosis oral =33 y 6L3 mg) para sul#amidas y trimetoprima, respectivamente !e utiliza en in#ecciones urinarias, in#ecciones respiratorias como bron$uitis pero no en #aringitis estreptoccicas por$ue no elimina al microorganismo, in#ecciones gastrointestinales por Sigella, in#ecciones por &neumocystis carinii (protozoario), nocardiosis, algunas in#ecciones genitales y como pro#ila&is en pacientes neutropnicos *ebido a $ue este antimicrobiano se administra .unto a sul#amidas, los e#ectos adversos son similares a los de estas ltimas Los e#ectos ms comunes son erupciones en la piel, nuseas y vmitos T#%/"t(+#%/a SULFONAMIDAS J TRIMETOPRIM %sta combinacin "a "ec"o $ue se incremente el uso de sul#amidas 33 CARACTER9STICAS QU9MICAS DEL TRIMETOPRIM J SULFONAMIDA %l Trimetoprim pertenece a la #amilia de las @,7>diaminopirimidinas Asociacin (6' 2) con sul#amidas' sul#ameto&cido (cotrimo&azol) 1omo el trimetoprim es muc"o ms liposoluble en sangre, la relacin es 6'@3 MECANISMO DE ACCI=N DEL TRIMETOPRIM J SULFONAMIDA %l trimetroprim in"ibe la di"idro#olatoreductasa $ue trans#orma el cido di"idro#lico (precursor) en cido tetra"idro#lico 1omo actan a niveles di#erentes, las resistencias aparecern ms lentamente o no se producirn Tambin es un bacteriosttico, pero la asociacin es bactericida REACCIONES ADVERSAS DEL TRIMETOPRIM J SULFONAMIDA !on menores y menos importantes' B! cetnico, molestias gstricas APLICACIONES TERAP<UTICAS DEL TRIMETOPRIM J SULFONAMIDA >(n#ecciones' 9rinarias (cuando los sul#uros sales no van bien) ;espiratorias 8astrointestinales -eningitis (por$ue es ms liposoluble) -astitis (por$ue tiene muy buena distribucin) IMIDAZOLES. D"7%'%$%.': !on productos de s)ntesis $ue se utilizan como anti#ngicos o antiprotozoarios, con e&cepcin de metronidazol y ornidazol $ue se utilizan tambin para el tratamiento y la pro#ila&is de in#ecciones causadas por bacterias aerobias %l metronidazol es un $uimioterpico sinttico, con actividad primariamente bactericida, de espectro restringido a bacterias anaerobias (y ciertos protozoos)6 M"$a'%!/( ," a$$%.': Actan sobre los microorganismos sensibles mediante interaccin de sus derivados activos con el A*+ de stos, precisando para e.ercer su accin, encontrarlos en #ase de crecimiento6,@,5 M"$a'%!/( ," #"!%!t"'$%a: %s muy raro $ue se presente C&a!%7%$a$%.': -etronidazol !ecnidazol Tinidazol 34 Tioconazol Bemezol (traconazol 0rnidazol E7"$t(! $(&at"#a&"!: -eteorismo 1e#alea, anore&ia, nusea y vmito Fisin borrosa +europat)a peri#rica *iscrasias sangu)neas ;iesgo teratognico y carcinognico(E) E!+"$t#( a't%-a$t"#%a'( : %l metronidazol posee un espectro reducido de accin , dirigido principalmente contra anaerobios y algunos protozoarios' /rotozoarios anaerobios ' T Faginalis %ntamoeba "ystol)tica , 8iardia lamblia y Balantidium coli Bacterias anaerobias ' %l espectro incluye bacteriodes ( incluyendo B Jragilis ) , 1lostridium, /eptococus, /eptoestreptococos , $ue son anaerobios de presencia obligada en la cavidad abdomino M plvica y otras reas corporales 0tras bacterias sensibles son 8ardenerella vaginalis , Belicobacter pylori , y en menor grado Treponema pallidum +o obstante entre los cocos 8ram positivos anaerobios y bacilos no #ormadores de esporas ( /eptoestreptococos , /eptococos, B)#ido bacterias y Actinomyces ) La actividad es marginal , no in"ibindose cerca de la mitad de las cepas aisladas probadas*e igual #orma /ropionibacterium acnes la bacteria endgena comn de la piel, es totalmente resistente Las bacterias aerbias y anaerobias #acultativas son resistentes I',%$a$%('"! : La principal utilidad del metronidazol es para el tratamiento de in#ecciones anaerobias y parasitarias seleccionadas ' (n#ecciones por anaerobios (n#ecciones parasitarias Faginitis inespec)#ica 35 1olitis /seudomembranosa R"a$$%('"! a,5"#!a! : ;eacciones digestivas , nuseas , malestar epigstrico, se$uedad de la mucosa oral , sabor metlico +euroto&icidad , 1onvulsiones , ata&ia y ence#alopat)a , ocasionalmente neuritis peri#rica sensitiva , especialmente con dosis alta %#ecto disul#iram ' algunos pacientes e&perimentan dolor abdominal , vmitos , #lus"ing, o ce#aleas cuando ingieren bebidas alco"licas durante el tratamiento Bematoto&icidad ' neutropenia reversible 1arcinogenecidad ' es carcinognico en ratones , mutagnico para las bacterias, no se "a encontrado evidencia carcinognica en "umanos USO RACIONAL DE LOS ANTI*I+TICOS INTRODUCCI=N D"7%'%$%.': Los antibiticos son sustancias $ue en dbil concentracin in"iben el crecimiento bacteriano M"$a'%!/( ," a$$%.': 1ada grupo de antibiticos tiene un mecanismo de accin di#erente As) por e.emplo los beta> lactmicos in"iben la s)ntesis de la pared bacteriana, los aminoglucsidos in"iben la s)ntesis proteica /ara e.ercer su accin tienen $ue atravesar la pared celular en concentraciones adecuadas, unirse al ,sitio blanco, e interrumpir alguna #uncin celular $ue es imprescindible para la vida del germen *e a") $ue la permeabilidad de la envoltura bacteriana desempe4e un rol importante en la resistencia a los antimicrobianos %l tiempo $ue el #rmaco permanece en el sitio de unin debe ser lo su#icientemente largo para $ue el microorganismo desarrolle sus reacciones bio$u)micas "abituales, las $ue no podrn llevarse a cabo por su presencia -ientras $ue la e#icacia de algunos antibiticos como, los beta>lactmicos, se relaciona con el tiempo $ue se mantienen a concentracin e#ectiva, para los aminoglucsidos un alto pico de concentracin plasmtica resulta de mayor actividad bactericida *e a") $ue los antibiticos puedan clasi#icarse en los de actividad bactericida dependiente del tiempo y los de actividad bactericida dependiente de la concentracin o de la dosis *espus de la e&posicin germen>antimicrobiano el crecimiento del microorganismo est suprimido por un tiempo variable %s lo $ue se denomina e#ecto post>antibitico (%/A) La duracin del %/A depende del tipo de microorganismo y de la clase de antimicrobiano, as) como de la concentracin del mismo y de la duracin de la e&posicin Los antimicrobianos in"ibidores de la s)ntesis proteica y de cidos nucleicos producen %/A prolongados contra una amplia variedad de grmenes %n cambio las betalactaminas producen un %/A de varias "oras 36 #rente a las bacterias grampositivas, pero de muy corta duracin #rente a los gramnegativos 9na e&cepcin la constituyen los penemes (imipenem, meropenem) $ue producen un %/A prolongado #rente a bacterias gramnegativas, especialmente &! aeruginosa Las $uinolonas producen %/A largos sobre bacterias gramnegativas e intermedios sobre grampositivas !egn lo antedic"o y considerando adems la vida media de cada antimicrobiano, puede ser necesario administrarlos en dosis diarias #recuentes o puede ser me.or suministrar la dosis diaria total en una sola vez FINALIDADES DEL USO DE LOS ANTIMICRO*IANOS !e indican con #ines pro#ilcticos o teraputicos de las en#ermedades in#ecciosas Los antibiticos con #ines pro#ilcticos suelen emplearse en distintas situaciones' a) Antes de la e&posicin, si se sabe $ue la persona va a estar e&puesta al agente in#eccioso con riesgo de morbilidad %s el caso de la persona con riesgo de endocarditis in#ecciosa (%() $ue va a ser sometida a un procedimiento $ue #recuentemente origina bacteriemia b) *espus de una e&posicin con riesgo 9n e.emplo es la persona $ue tuvo contacto con otra $ue tiene una en#ermedad meningoccica c) /ara evitar la recurrencia, como puede ser de las in#ecciones urinarias o de las #aringitis estreptoccicas en a$uellos con antecedentes de #iebre reumtica d) /ara prevenir in#ecciones en relacin a determinados actos $uirrgicos 1uando la in#eccin ya est establecida los antibiticos tienen una #inalidad teraputica 1on ellos se logra' reducir la morbi>mortalidad, acelerar la recuperacin del en#ermo interrumpir la cadena de trasmisin 1uando el antimicrobiano se usa con #ines teraputicos puede suceder $ue' a) el agente etiolgico est identi#icado y su sensibilidad sea conocida, b) se "aya decidido iniciar un tratamiento emp)rico, de una entidad nosolgicamente de#inida y de probable etiolog)a bacteriana (neumonitis, cistitis, meningitis, %(), cuyo agente causal no est aun identi#icado por$ue no pudo ser aislado o las muestras e&tra)das estn en estudio, c) se realice un tratamiento emp)rico por sospec"a de in#eccin %sto sucede con el paciente neutropnico #ebril 1on el amplio arsenal teraputico disponible varias de las en#ermedades in#ecciosas pueden ser tratadas e#icazmente con di#erentes planes teraputicos !in embargo "abitualmente no se conoce cual es el plan ptimo o resulta di#)cil seleccionar el antibitico ms apropiado para cada situacin y "asta se desconoce cual es la menor dosis e#icaz y la duracin del tratamiento Aun$ue no sea posible "acer planes r)gidos de tratamiento para muc"as de las en#ermedades in#ecciosas, se pueden estructurar bases de ,uso razonado, de antibiticos segn directivas 37 lgicas y cuyo ob.etivo es me.orar la relacin e#ectividad>comodidad>bene#icio con el m)nimo de to&icidad>desarrollo de resistencia>costo NOCIONES *ASICAS PARA LA SELECCION DE LOS ANTIMICRO*IANOS %l advenimiento de los antimicrobianos determin un cambio sustancial de la "istoria natural de las en#ermedades in#ecciosas, reduciendo notablemente la morbimortalidad relacionada con las mismas PERO: +o toda en#ermedad in#ecciosa re$uiere para curar de la administracin de antimicrobianos %st demostrado $ue la administracin de antimicrobianos no modi#ica la evolucin de algunas en#ermedades in#ecciosas 1ontra algunas no "ay agentes teraputicos de demostrada e#icacia, como sucede con la mayor)a de las en#ermedades virales 0tras son benignas y autolimitadas, y los antimicrobianos disponibles tienen alto riesgo de producir e#ectos to&icos severos, resultando ms riesgoso administrarlos $ue de.ar $ue estas in#ecciones sigan su evolucin natural %s el caso de la to&oplasmosis en el paciente inmunocompetente y sin lesiones oculares ni viscerales severas +i es correcto indicarlos sin considerar previamente los parmetros relacionados a' microorganismo en#ermedad y localizacin "usped droga Los planes teraputicos para las di#erentes patolog)as in#ecciosas deben ser adaptados a cada paciente en #uncin de sus caracter)sticas individuales, a la patolog)a in#ecciosa, la localizacin de la in#eccin, microorganismo identi#icado o sospec"ado y propiedades de cada droga Bay datos importantes $ue deben incluirse en la anamnesis del en#ermo como son los relacionados con' la probable #uente de in#eccin (contacto con personas en#ermas y:o animales, via.es al interior o e&terior del pa)s, condiciones ambientales), administracin de antibiticos en las semanas previas, antecedentes de reacciones alrgicas o adversas a los antibacterianos o a otras drogas y comorbilidad %l constante desarrollo de la industria #armacutica, el cambio en el tipo de pacientes, la aparicin de nuevas in#ecciones y el desarrollo de resistencias bacterianas a los antimicrobianos de uso ms #recuente, "acen di#)cil la eleccin y conducen a cambios permanentes en el uso emp)rico de los mismos 1ontinuamente se introducen en el mercado nuevos antimicrobianos, lo $ue si bien aumenta las posibilidades teraputicas, puede con#undir al mdico en el momento de "acer la opcin 38 La amplia promocin de los nuevos productos, no debe "acer olvidar a los buenos antimicrobianos disponibles desde "ace a4os y $ue por ser conocidos ya no se promocionan con igual intensidad %s as) $ue la e#icacia de la penicilina no "a sido superada para tratar in#ecciones por estreptococos, meningococos y neumococos sensibles, y contra $reponema pallidum !e admite $ue las nuevas drogas desplacen a las vie.as cuando "ay pruebas de su mayor e#icacia, menor to&icidad, resulten de ms #cil administracin o de menor costo econmico Adems se observa un cambio permanente en los patrones de sensibilidad de los microorganismos, los $ue ad$uieren resistencias mltiples por la presin selectiva del uso de las drogas antibacterianas, en general necesarias, pero a veces administradas en e&ceso o en #orma inadecuada A ello se agrega el aumento en los ltimos a4os del nmero de personas inmunodeprimidas por di#erentes causas, las $ue son a#ectadas por los grmenes comunes, pero tambin por otros antes considerados como no patgenos o no conocidos 1 MICROORGANISMO /ara decidir un tratamiento antibitico debe tenerse la con#irmacin, o por lo menos una alta sospec"a, de $ue la en#ermedad es de causa bacteriana Antes de iniciarlo es necesario obtener muestras de todos los materiales $ue se consideren necesarios para con#irmar la etiolog)a %n base a la sospec"a etiolgica y mientra se esperan los resultados de los estudios microbiolgicos "abitualmente se recomienda empezar un tratamiento emp)rico, ya $ue muc"as veces la gravedad de la patolog)a o el estado del en#ermo no permiten retardarlo Adems se conoce $ue el pronstico de las en#ermedades in#ecciosas me.ora con el inicio precoz del tratamiento /ero no siempre es posible aislar el germen causal y a veces resulta di#)cil interpretar los resultados de los estudios %l organismo "umano tiene una #lora normal o la zona puede estar colonizada por otros grmenes, por lo $ue el microorganismo observado en la lmina o aislado en el cultivo puede no ser el patgeno responsable Los resultados tienen real valor cuando el germen aislado procede de materiales e&traidos de lugares normalmente estriles (L1;, pleura, sangre, sinovial) o de #ocos cerrados (abcesos), o el germen crece en cultivo puro %l estudio de un e&tendido en lmina y coloreado con 8ram, es una tcnica rpida $ue aporta ayuda para orientar el uso de antibiticos La observacin de diplococos gramnegativos en el L1; orienta a la etiolog)a meningoccica de una meningitis /ero el estudio de un #rotis tambin tiene sus limitaciones /ara $ue el microorganismo responsable sea visualizado en el e&amen directo su concentracin debe ser de por lo menos 63333 bacterias:ml, a menos $ue se usen procedimientos de concentracin, como la centri#ugacin Algunos estudios pueden dar in#ormacin erronea como son los realizados con materiales procedentes de scaras, trayectos #istulosos, lceras, "eridas, donde los grmenes "allados pueden ser simplemente colonizantes HCARACTERISTICAS DEL HUESPED Y SITIO DE LA INFECCION 39 %dad, estado #isiolgico y tipo de paciente, son los #actores relativos al "usped $ue "ay $ue tener en cuenta cuando se realiza la seleccin del antimicrobiano %l antecedente de una reaccin alrgica impide el uso de ese agente y de los otros de la misma #amilia +o se aconse.a realizar test cutneo para e&plorar reacciones de "ipersensibilidad por$ue el mismo puede desencadenar algn tipo de reaccin, e incluso algunos pacientes pueden ser sensibilizados a la droga con esa prueba Adems no da certeza absoluta de inocuidad ya $ue su negatividad no elimina totalmente el riesgo de reaccin severa inmediata La mayor parte de pacientes con alergia a alguna droga pueden ser tratados con otra de alternativa 1uando no "ay sustituto o su e#icacia es muc"o menor, se plantea la desensibilizacin La edad del paciente puede modi#icar la #armacocintica de los antibiticos %n ni4os pe$ue4os y personas de edad avanzada la penicilina oral se absorbe en mayor proporcin por$ue el pB gstrico suele ser ms elevado %n el recin nacido el cloram#enicol puede producir e#ectos t&icos por$ue la #uncin renal glomerular no est plenamente desarrollada y su sistema enzimtico no es an capaz de inactivarlo %l estado #uncional del ")gado y el ri4n pueden modi#icar la concentracin de los antibacterianos en la sangre y provocar e#ectos t&icos por #alta de eliminacin o de metabolizacin 1omo los antibiticos atraviesan la placenta y di#unden a travs del #eto, deben usarse con precauciones en la mu.er embarazada para evitar e#ectos t&icos y teratognicos Los betalactmicos y la eritromicina pueden emplearse sin riesgo /or otra parte la embarazada su#re cambios #isiolgicos $ue "acen necesario modi#icar las dosis de los antibiticos La absorcin de las drogas se altera por$ue el pB gstrico es ms elevado, disminuye la motilidad digestiva y aumenta el #lu.o sangu)neo gstrico e intestinal Tambin se modi#ica su distribucin por$ue el volumen plasmtico est aumentado, "ay "emodilucin e "ipoalbuminemia, con disminucin secundaria de la concentracin plasmtica de los antibiticos y de su #i.acin a las proteinas plasmticas La eliminacin suele ser ms rpida pues el metabolismo "eptico y el #iltrado glomerular estn aumentados Tambin "ay $ue seleccionar con precaucin los antibiticos durante la lactancia ya $ue prcticamente todos pasan en cantidades variables a la lec"e %s importante considerar la localizacin del proceso in#eccioso por un doble motivo' a) orienta acerca del posible germen causal, b) permite seleccionar al antimicrobiano $ue en relacin a su #armacocintica pueda alcanzar localmente una concentracin adecuada, condicin necesaria para $ue sea e#icaz La presencia de una en#ermedad subyacente puede orientar en cuanto al agente etiolgico de la in#eccin complicativa y por lo tanto en la seleccin del plan antibmicrobiano emp)rico inicial %n cada grupo de pacientes inmunodeprimidos los grmenes responsables de las in#ecciones sobreagregadas son di#erentes, los $ue se relacionan al tipo de inmunodepresin' neutropenia, detrioro de inmunidad "umoral o celular, esplenectom)a K ANTIBIOTICO %#icacia, to&icidad y costo son consideraciones bsicas en la eleccin de la droga %l antibitico ideal es el $ue resulta ms e#icaz, menos t&ico, retarda el surgimiento de cepas resistentes, es de menor costo y de ms #cil administracin 40 Los antibiticos administrados en #orma racional suelen ser muy bene#iciosos /ero pueden causar da4o, e#ectos colaterales o t&icos, los $ue aumentan cuando su empleo es inadecuado o abusivo
La decisin de emprender un plan teraputico con antibiticos, la eleccin de la droga, su dosis, v)a y la duracin del tratamiento, deben surgir de un balance entre los bene#icios $ue se desean obtener en el en#ermo y los potenciales riesgos de su administracin La e#icacia es la primera caracter)stica a considerar en la seleccin del agente antimicrobiano /ara lograr este #in la droga debe llegar al sitio de in#eccin donde tiene $ue ser activa /or eso "ay $ue conocer la #armacodinamia y la #armacocintica de las drogas, las dosis necesaria, las v)as de administracin y la duracin de los tratamientos %l pB modi#ica la absorcin y la e#icacia de los antimicrobianos Aun$ue la mayor)a de los antibiticos tienen buena di#usin y alcanzan concentraciones su#icientes para curar las in#ecciones en casi todos los sitios del cuerpo, suelen di#undir mal al L1;, prstata y "umor acuoso Los antibiticos $ue se e&cretan por el ")gado y se concentran en la bilis son los de eleccin para las in#ecciones de esta localizacin %l empleo de antibiticos conduce a una reduccin de la #utura e#icacia de la droga %llos seleccionan grmenes naturalmente resistentes, los $ue en mayor o menor proporcin siempre estn presentes en cual$uier poblacin bacteriana, y luego al multiplicarse van a constituir la mayor parte de esa poblacin Los antibacterianos, especialmente los de amplio espectro, cambian la ecolog)a de la #lora normal del individuo, a la $ue dese$uilibran, sabiendo $ue sta tiene por #uncin protegerlo de grmenes patgenos y ms resistentes /ero adems modi#ican la ecolog)a bacteriana del medio "ospitalario y de la comunidad !i esto se suma a los potenciales e#ectos adversos y t&icos, se comprende la necesidad de un uso medido de esas drogas La to&icidad de los antimicrobianos puede relacionarse con la idiosincracia del individuo, como es la alergia, o con el e#ecto acumulativo como suceda con los aminoglucsidos o la an#otericina B %n lo $ue respecta a los costos "ay $ue considerar, adems del valor econmico de la dosis individual, la #recuencia y v)a de administracin, el nmero de e&menes $ue se deben e#ectuar para conocer los niveles sricos alcanzados por la droga o evaluar su to&icidad, el costo de la administracin y el costo del tratamiento de las complicaciones relacionadas con su uso RECOMENDAMOS Los planes teraputicos "an de ser individualizados para cada paciente /ara el tratamiento emp)rico se seleccionan los antibiticos $ue suelen ser e#icaces contra los microorganismos $ue con mayor #recuencia causan cada patolog)a, teniendo en cuenta los patrones de sensibilidad de tales grmenes en ese medio y la #armacocintica del agente a emplear %l microbilogo, integrante del e$uipo multidisciplinario de traba.o, cumple el importante rol de proporcionar al cl)nico los datos actualizados de la epidemiolog)a de cada lugar (pa)s, comunidad, "ospital, sala, centro de tratamiento) y los patrones de sensibilidad de estos agentes, en cada uno de esos medios 41 A las <@ "oras de "aber iniciado un plan teraputico emp)rico se realizar su reconsideracin en base al resultado de los estudios microbiolgicos y la evolucin cl)nica %ntre @ antibacterianos con igual e#ectividad se pre#iere el de espectro ms reducido, menos t&ico, de ms #cil administracin y menor costo econmico Las drogas $ue permiten un alta "ospitalaria ms rpida, pueden ser dadas por v)a oral, se administran con poca #recuencia o necesitan un m)nimo de monitoreo resultan menos costosas, aun$ue cada dosis pueda ser ms onerosa E5(&)$%.' ," &(! a't%-%.t%$(! Aun$ue se conocen tratamientos emp)ricos contra las en#ermedades in#ecciosas $ue datan desde el a4o 5,233 A1, es claro $ue a$uellas terapias, a pesar de estar basadas en conocimientos cient)#icos, no pod)an estar dirigidas a combatir agentes in#ecciosos ya $ue estos "asta entonces eran an desconocidos La invencin del microscopio vino a con#irmar la e&istencia de diminutos seres vivos y su participacin en la gnesis de una variedad de en#ermedades %stas interacciones se #ueron clari#icando rpidamente gracias al aporte de grandes cient)#icos, dndose comienzo a la verdadera luc"a antibacteriana %n un principio, la posibilidad de utilizar en la cl)nica medicamentos $ue selectivamente pudieran atacar las clulas bacterianas sin causar lesiones al "usped, pareci le.os del alcance de la ciencia mdica /or este motivo, la batalla contra los grmenes patgenos se concentr en otras estrategias, dando como resultado tcnicas como la pasteurizacin y el desarrollo de las primeras vacunas en el siglo G(G %n 6T3T ocurri el descubrimiento de salvarsn, derivado del arsnico $ue curaba la s)#ilis sin lesionar el te.ido celular del en#ermo y luego, en 6T57 8er"ard *omagA descubri los e#ectos antimicrobianos de sul#onilamida %n 6T@=, el mdico escocs Ale&ander Jleming "ab)a descubierto las propiedades antibiticas de una sustancia derivada del "ongo &enicillum notatum y la denomin penicilina, "ec"o $ue vino a cobrar importancia doce a4os despus cuando Jlorey y 1"ain lograron aislar y producir a gran escala el compuesto y llevaron a cabo las primeras pruebas cl)nicas %n ese momento naci la antibioticoterapia y los primeros resultados "icieron suponer al mundo $ue el #in de las en#ermedades in#ecciosas estaba a un paso de lograrse +uevos compuestos empezaron a desarrollarse rpidamente ante la evidencia $ue indicaba $ue no todas las bacterias eran sensibles a penicilina !urgi estreptomicina para el mane.o de la tuberculosis y aparecieron tambin las penicilinas semisintticas y las ce#alosporinas para dar cubrimiento a un mayor nmero de grmenes *esde entonces, la constante investigacin de cient)#icos de todo el mundo "a llevado al desarrollo de nuevas #amilias de antibiticos y al dise4o de nuevos #rmacos de los grupos ya e&istentes A+a#%$%.' ," &a #"!%!t"'$%a -a$t"#%a'a !in $ue "ubieran transcurrido ms de dos a4os desde la aparicin en el mercado de penicilina, ya se "ab)an detectado los primeros casos de resistencia /ara 6T7T virtualmente todas las cepas de S! aureus, inicialmente sensibles al medicamento, se "ab)an tornado resistentes a l La inmediata reaccin de la comunidad cient)#ica #ue la de dedicarse de lleno al escrutinio de una amplia variedad de sustancias y organismos presentes en la naturaleza, con el nimo de desarrollar nuevos compuestos con los cuales se pudiera reemplazar a a$uellos $ue #ueran tornndose ine#ectivos A pesar de ello, los mdicos "an tenido $ue presenciar cmo, para cada uno de estos medicamentos, se desarrolla por parte de los patgenos, un mecanismo para eludir la accin antimicrobiana de los mismos 42 1omo resultado de este #enmeno, muc"os antibiticos "an llegado a desaparecer de la prctica cl)nica debido a su ine#icacia para controlar las in#ecciones para las cuales son #ormulados %l panorama actual de la luc"a contra las en#ermedades in#ecciosas no es muy alentador !e conocen "asta la #ec"a ms o menos 2333 compuestos con propiedades antibiticas 9nos 6333 "an sido estudiados de manera concienzuda y alrededor de 633 se utilizan en la prctica cl)nica !in embargo, ninguno de estos agentes es e#ectivo contra todos los tipos de bacterias patgenas, mientras $ue algunas de ellas, en cambio, s) son resistentes a todos los antibiticos La resistencia bacteriana es una condicin microbiolgica caracterizada por la capacidad, natural o ad$uirida, por parte de una cepa bacteriana de permanecer re#ractaria a los e#ectos bactericidas o bacteriostticos de un antibitico %l #enmeno se "a convertido en un problema mundial de salud pblica, $ue a#ecta de manera dramtica el tratamiento ambulatorio y "ospitalario de las in#ecciones ocasionadas por estos microorganismos %n la prctica cl)nica esta condicin se traduce en la imposibilidad de realizar el control de la in#eccin y la erradicacin del patgeno causal, mientras $ue en el laboratorio es e&presada como un incremento signi#icativo en la concentracin in"ibidora m)nima re$uerida para detener el crecimiento del microorganismo en el antibiograma La aparicin de resistencia a los antibiticos en cepas bacterianas dentro de una comunidad est determinada por dos #actores #undamentales' la e&istencia de genes $ue determinan el desarrollo constitutivo o ad$uirido de la resistencia, los cuales pueden ser trans#eridos entre clulas bacterianas de una misma cepa o de cepas y especies di#erentes, convirtiendo a la resistencia en un #enmeno trans#erible, y el empleo amplio y generalizado de los antibiticos, $ue produce una presin selectiva al #avorecer la sobrevivencia de las cepas $ue portan y e&presan los genes determinantes de resistencia Los genes $ue con#ieren resistencia son genes estructurales $ue surgen como producto de la variabilidad gentica de los microorganismos bacterianos 9na caracter)stica importante de los genes de resistencia es $ue pueden estar localizados tanto en el cromosoma bacteriano como en elementos e&tracromosmicos tales como plsmidos y transposones %sta ltima localizacin permite $ue dic"os genes puedan dispersarse mediante trans#erencia en una poblacin bacteriana M"$a'%!/(! ," #"!%!t"'$%a a &(! a't%-%.t%$(! %l #enmeno de la resistencia bacteriana es el resultado #inal de di#erentes cambios estructurales y #isiolgicos $ue puede presentar una bacteria y $ue pueden darse de manera aislada o simultnea para neutralizar los e#ectos de un antibitico La in"ibicin enzimtica, ocurre cuando las bacterias producen enzimas cuya #uncin es inactivar la molcula del antibitico al lograr cambios en su estructura %s el caso de las beta> lactamasas, enzimas $ue catalizan la degradacin de los compuestos beta >lactmicos al romper el enlace amino del anillo beta lactm de las penicilinas, ce#alosporinas y otros antibiticos relacionados Adems de beta>lactamasas, "an sido descritas otras enzimas $ue inducen modi#icaciones estructurales en los antibiticos %s as) como la resistencia a aminoglucsidos en algunos microorganismos aerobios depende de pptidos $ue catalizan reacciones de adenilacin, acetilacin y #os#orilacin de grupos amino e "idro&ilo, mientras $ue la resistencia a cloram#enicol en algunas bacterias 8ram positivas y 8ram negativas depende de una enzima inactivadora, denominada cloram#enicol> acetiltrans#erasa Algunas otras bacterias, por e.emplo, cuentan con una esterasa espec)#ica $ue rompe el anillo lactona de eritromicina 9na segunda modalidad de resistencia es la modi#icacin de las caracter)sticas de permeabilidad de la membrana plasmtica, estrategia adoptada por muc"as bacterias 8ram negativas, $ue consiste en modi#icar la estructura y #uncin de las porinas 43 %stos compuestos son prote)nas estructurales $ue con#orman canales en la membrana celular y cuyo espacio central est ocupado por agua %l transporte de antibiticos "acia el interior de la clula est determinado por la cantidad y el nmero de porinas por unidad de super#icie, as) como por las propiedades #isico$u)micas de tales compuestos (carga elctrica, tama4o y solubilidad) La modi#icacin estructural, $ue se da como resultado de mutaciones genticas, altera la permeabilidad de la membrana "aciendo imposible el paso de antibiticos "idro#)licos %l desarrollo de bombas de #lu.o inverso $ue disminuyen la concentracin del antibitico en el interior de la clula, es otro mecanismo de resistencia dependiente de mutaciones genticas del mismo tipo La e&presin de prote)nas de membrana con la mencionada #uncin, es codi#icada por genes de resistencia $ue se localizan en cromosomas, plsmidos y transposones %ste mecanismo es dependiente de energ)a y #unciona gracias al establecimiento de puentes entre las porinas de la membrana e&terna y los poros localizados en la membrana citoplasmtica de la bacteria %ste mecanismo es el responsable de la resistencia bacteriana a tetraciclinas y parece tambin estar relacionado con resistencias a nor#lo&acina 9n cuarto mecanismo de de#ensa implica la modi#icacin estructural de las prote)nas blanco para $ue estas no sean reconocidas por el medicamento y por ende ste no pueda e.ercer accin ninguna sobre su #uncin Los cambios estructurales $ue pueden ocurrir a este nivel son mltiples y resultar en el desarrollo de resistencia a uno o varios #rmacos %ntre los ms #recuentes vale la pena mencionar la dimetilacin de residuos de adenina en el A;+ de la subunidad ribosomal 23! por parte de enzimas metilasas, lo $ue resulta en resistencia a tetraciclinas, cloram#enicol y macrlidos C('t#(& ," &a #"!%!t"'$%a -a$t"#%a'a La e&tensin de los #enmenos de resistencia bacteriana de.a en claro $ue la solucin al problema comprende acciones en varios #rentes de traba.o %l desarrollo de nuevos antibiticos sigue siendo una estrategia vlida pero no puede ser la nica "erramienta para lograr $ue el problema desaparezca, ms an si se tiene en cuenta $ue cada vez es ms corto el tiempo transcurrido entre la introduccin de un nuevo compuesto y el descubrimiento de bacterias resistentes a l !in embargo, el cl)nico debe asumir tambin su responsabilidad en esta luc"a *esde "ace varios a4os se "a propugnado en el mbito mdico por un uso ms racional de los antibiticos, pero el crecimiento e&ponencial de los )ndices de resistencia bacteriana demuestra, con toda claridad, $ue tal recomendacin es insu#iciente para combatir el problema y se re$uiere de medidas ms drsticas para restringir el uso de antibiticos y evitar problemas tales como la auto#ormulacin por parte de los pacientes +o obstante, "ay $ue anotar adems $ue el mdico "a .ugado tambin un papel importante en la aparicin de la resistencia bacteriana a travs de la #ormulacin poco cuidadosa de los compuestos antibiticos U!( %'a+#(+%a,( ," a't%-%.t%$(! La aparicin de las cepas resistentes #ue el primer campanazo de alerta sobre la necesidad de un uso racional de los antibiticos, pero la verdadera conciencia sobre la precaucin $ue debe guardarse en la #ormulacin de estos compuestos vino a darse a ra)z de otro de los problemas $ue presenta cual$uier modalidad de $uimioterapia' la to&icidad 1loram#enicol #ue sintetizado en 6T75 y debido a su ,amplio espectro, y por su aparente #alta de to&icidad, #ue utilizado de #orma e&tensiva e indiscriminada entre 6T7= y 6T26 sin indicaciones espec)#icas %ste uso inapropiado #ue seguido de una ola de casos de anemia aplsica $ue, a su vez, llev casi por completo al abandono del medicamento *esa#ortunadamente la leccin no "a sido del todo aprendida y se sigue presentando 44 comnmente la utilizacin indebida de antibiticos 1uatro aspectos "an sido identi#icados como los de ms #recuente ocurrencia en la prctica mdica con relacin a esta circunstancia N)"5a! "!t#at"*%a! ," t#ata/%"'t( 6 ,"!a##(&&( ," a't%-%.t%$(! %l combatir adecuadamente la resistencia bacteriana supone el abandono de las prcticas $ue se consideran indebidas y re$uiere tambin minimizar el uso de antibiticos limitndolo a a$uellos casos en los $ue claramente es necesario 9n estudio reciente realizado por el doctor ;alp" 8onzlez y un grupo de colaboradores de la 9niversidad de 1olorado, en %stados 9nidos, logr demostrar $ue la intervencin simultnea sobre pacientes, mdicos, #amiliares y personal encargado del cuidado de salud logra disminuir la proporcin de en#ermos a $uienes se les #ormulan antibiticos cuando consultan por cuadros de bron$uitis aguda no complicada Los autores lograron determinar $ue entre los motivos para #ormular antibiticos en esta entidad estn la e&pectativa del paciente mismo por recibirlos, el color de las secreciones y la carga de traba.o del mdico entre otros 9n total de @3@< adultos #ueron incluidos en el estudio y #ueron asignados a grupos $ue recibieron mane.o estndar, intervencin educativa en los centros de atencin en donde #ueron tratados, e intervencin educativa tanto en casa como en el lugar de consulta Los resultados demuestran $ue, de los pacientes con el grado de intervencin ms activa, slo 7=H recibi antibiticos como parte del tratamiento, mientras $ue en el grupo control este aborda.e teraputico #ue empleado en <7H de los consultantes 0tras alternativas planteadas para racionalizar el uso delos antibiticos, incluyen el regreso "acia las terapias patgeno>espec)#icas, en contraste con la #ormulacin indiscriminada de antibiticos de amplio espectro /ara poder convertir esta meta en una realidad, es necesario $ue se desarrollen tcnicas diagnsticas ms rpidas y con#iables, $ue puedan identi#icar el patgeno responsable de una en#ermedad La intervencin sobre la inmunidad del "usped, de manera $ue puedan ampli#icarse y #orti#icarse sus respuestas de de#ensa ante la in#eccin debe considerarse ms activamente para $ue la luc"a contra antimicrobiana no recaiga nicamente sobre los antibiticos Lo anterior no $uiere decir $ue deban abandonarse las investigaciones para el desarrollo de nuevos compuestos y es as) como en la actualidad se sigue llevando a cabo una #ebril actividad en cuanto "ace a esta materia A los grupos de antibiticos ya conocidos se sumarn, en el #uturo cercano, nuevas #amilias $ue por mecanismos de accin di#erentes, estarn destinadas a atacar principalmente a$uellos patgenos $ue "an logrado desarrollar resistencias bacterianas mltiples %ntre los nuevos grupos $ue estn en etapas de investigacin cabe resaltar la importancia de los pptidos producidos por organismos superiores y $ue presentan actividad antibitica %ntre estos, las magaininas "an sido los ms estudiados y tienen la me.or opcin para convertirse en los primeros en ingresar al mercado #armacutico /e&igann, miembro de esta novedosa #amilia, puede ser aprobado pr&imamente por la J*A Las primeras magaininas #ueron identi#icadas en la piel de la rana a#ricana .enopus laevis en 6T=< y en los a4os siguientes #ueron reconocidos pptidos similares en otros batracios y algunos ms "an sido sintetizados en el laboratorio %stas molculas poseen un amplio espectro $ue abarca bacterias (8ram positivas y 8ram negativas), "ongos e incluso algunos protozoarios y poseen un mecanismo de accin sorprendente %n su estado natural, las magaininas son pptidos amor#os con especial a#inidad por los #os#ol)pidos cidos de las membranas celulares? al entrar en contacto con tales molculas, adoptan una con#ormacin "elicoidal A medida $ue aumenta la concentracin de magaininas en la membrana, se van agrupando y cambian de orientacin para penetrar la membrana en #orma perpendicular, creando un poro por el $ue salen electrolitos, l)pidos y otras molculas indispensables para la viabilidad de la clula bacteriana 45 /uesto $ue las membranas de las clulas eucariticas tienen un ba.o contenido de #os#ol)pidos cidos, las concentraciones de dic"as molculas necesarias para causar la lisis de las clulas animales son cientos de miles de veces superiores a las re$ueridas para destruir a las bacterias y, en consecuencia, brindan un satis#actorio per#il de seguridad en "umanos Adems, tienen un notable e#ecto sinrgico con los antibiticos b lactmicos y como no re$uieren receptores de ninguna clase, la posibilidad de inducir resistencia bacteriana es m)nima? de "ec"o, la nica manera en $ue las bacterias podr)an ad$uirir resistencia ser)a cambiando por completo la estructura de la pared celular N)"5a! 0)%'(&('a! Las $uinolonas constituyen uno de los grupos #armacolgicos en $ue me.ores resultados "a tenido la modi#icacin de la estructura $u)mica? as), la adicin de un grupo #lor en la posicin L del anillo $uinolnico dio origen a las denominadas #luoro$uinolonas y las adiciones posteriores "an llevado a la aparicin de compuestos de amplio espectro y comprobada actividad antibacteriana Bace poco, investigadores .aponeses anunciaron la creacin de una nueva $uinolona, denominada T>5=66 y cuya principal caracter)stica es la ausencia de #lor en el carbono L y la adicin de un grupo di#luorometo&ilo en la posicin 1>= Las evaluaciones iniciales indican $ue el nuevo medicamento tiene actividad in vitro y propiedades #armacocinticas similares a otras $uinolonas, mientras $ue en estudios en modelos animales "a mostrado mayor e#icacia $ue las #luoro$uinolonas ya conocidas contra diversos grmenes 8ram positivos 0tros $uinolonas en e&perimentacin son ]Z5357, ]Z @<75 y ]Z @<@7, las cuales comparten un grupo 2>amino @^7>di#luoropirid)nico en el nitrgeno 6 y se di#erencian por los sustituyentes en la molcula de azitidina de la posicin 5 Ma$#.&%,(! $"t.&%,(! %ntre los antibiticos semisintticos de ltima generacin, destacan los cetlidos, derivados de los macrlidos, $ue se caracterizan por$ue tienen un grupo cetona en el carbono 5 (en lugar de L>cladinosa) y un puente de carbamato con anillos imidazlicos y pirid)nicos Tales cambios les con#ieren una prominente estabilidad en medios cidos y una marcada actividad contra bacterias 8ram positivas resistentes a eritromicina
%ntre las molculas en estudio, se destaca B-; 5L7< por su espectro antibacteriano $ue cubre grmenes 8ram positivos, (incluyendo S! aureus multirresistente), bacterias 8ram negativas como #aemopilus influen"ae, Mora%ella catarralis y Bordetella pertussis, as) como microorganismos intracelulares ((egionella pneumopila, Clamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae) Adems, es activa contra parsitos como $o%oplasma gondii y tiene una prominente accin contra el comple.o Myco)acterium avium U&t%/a *"'"#a$%.' ," $"7a&(!+(#%'a! %n esta #amilia se incluyen diversas molculas tales como los derivados 5>iso&azolilvin)licos, cuyas propiedades #armacocinticas permiten su administracin por v)a oral y tienen buena actividad in vitro contra cocos 8ram positivos y enterobacterias no productoras de U>lactamasa 1on respecto a las ce#alosporinas para administracin parenteral, las investigaciones estn dirigidas a me.orar la solubilidad en agua de a$uellos derivados ce#micos $ue como -1 3@7<T, e&"iben una gran actividad contra S! aureus multirresistente O>aA(&%,('a!, ')"5a a&t"#'at%5a "' %'7"$$%('"! +(# *;#/"'"! G#a/ +(!%t%5(! *espus de casi treinta a4os, un nuevo grupo de antimicrobianos est a punto de ser comercializado? se trata de las o&azolidonas, medicamentos sintetizados en laboratorio y con particular e#icacia contra microorganismos 8ram positivos incluyendo S! aureus resistente a meticilina 46 !e espera $ue antes de #inalizar 6TTT ya "abrn sido aprobados los primeros representantes de esta #amilia' linezolida y eperezolida, para el tratamiento de entidades tales como neumon)a nosocomial y ad$uirida en la comunidad, in#ecciones de la piel y los te.idos blandos y bacteremia por grmenes 8ram positivos %n la actualidad, cient)#icos de todo el mundo traba.an en el desarrollo de nuevas #rmulas y son varios los compuestos $ue "an sido lanzados al mercado o se encuentran en #ase ((( de e&perimentacin Fa$t(#"! 0)" %'7&)6"' !(-#" &a a,?"#"'$%a a& t#ata/%"'t( a't%-%.t%$( *esde los tiempos de Bipcrates, el cumplimiento por parte del paciente de la terapia indicada por el mdico "a sido una de las mayores preocupaciones de los pro#esionales de la salud %n la actualidad, la .uiciosa observancia de las recomendaciones mdicas no se considera responsabilidad e&clusiva del paciente sino $ue ms bien es vista como el resultado de un acuerdo entre ambas partes, con participacin activa y voluntaria, tanto del proveedor de salud como del en#ermo *entro de este en#o$ue se "a determinado reemplazar la palabra ,cumplimiento, por el trmino ,ad"erencia,, para re#erirse al seguimiento completo, durante el tiempo y en la #orma indicados, de una prescripcin mdica cual$uiera %n casi la totalidad de las patolog)as la #alla en la ad"erencia es un gran obstculo $ue impide el logro de los ob.etivos propuestos al comenzar una terapia %l problema, no obstante, parece ser ms marcado en los casos de terapia antibitica por una serie de #actores in"erentes a la misma $ue "acen $ue este tipo de tratamiento sea ms susceptible de no ser llevado a cabo en la #orma recomendada Los di#erentes estudios realizados sobre la #alta de ad"erencia al tratamiento mdico "an logrado identi#icar mas de @33 #actores independientes $ue .uegan un papel importante en este #enmeno !in importar el estudio $ue se analice, a$uellos #actores $ue tienen $ue ver con las propiedades del medicamento y su impacto sobre el estilo y la calidad de vida del paciente, siempre ocupan un lugar primordial en la lista
%s por ello $ue pueden identi#icarse las causas ms #recuentes de no ad"erencia a la terapia antibitica
1ontrario a lo $ue "abitualmente se cree, las reacciones adversas y e#ectos secundarios del medicamento no ocupan el primer lugar en la lista de razones para $ue un determinado #rmaco no sea tomado en la #orma ordenada por el mdico 1on la e&cepcin de reacciones alrgicas severas y e#ectos indeseables muy intensos como la nusea y el vmito, el paciente tolera este tipo de reacciones si tiene el convencimiento de $ue la medicacin tomada trae un bene#icio claramente demostrable 47