Una de las principales razones por las que mas clulas no originas tumores cancerosos es que la transformacin maligna requiere mas que una sola alteracin gentica. El desarrollo de un tumor maligno: se denomina ( carcinognesis), ) es un proceso con mltiples pasos que se caracteriza por una progresin de alteraciones permanente en una sola lnea de clulas, lo que reduce cada vez ms la respuesta de la clula a la maquinaria reguladora normal del cuerpo y las hace ms capaces de invadir tejidos normales. Las clulas de un tumor se someten a cierto tipo de seleccin natural que favorece la acumulacin de clulas con propiedades ms favorables para el crecimiento tumoral. Tumor Benigno: Uno de los primeros pasos en el desarrollo de algunos tumores malignos es la formacin de un tumor benigno, ste es una neoplasia formada por clulas que ya no responden a los controles normales de crecimiento pero carecen de la capacidad para invadir tejidos normales o producir metstasis en sitios distantes. Algunos conllevan poca amenaza de convertirse en malignos, pero otros tienen una alta probabilidad de producir clulas que cruzan los lmites que separan las masas benignas de las malignas (como los plipos que se desarrollan en la pared del colon).
1.1. CONTRASTE LOS GENES SUPRESORES TUMORALES CON LOS ONCOGENES. Los genes que intervienen en la carcinognesis se dividen en dos grandes categoras: Genes Supresores: Actan como frenos celulares, codifican protenas que restringen el crecimiento celular y previenen la transformacin maligna de las clulas. Una clula normal tiene factores que pueden suprimir el crecimiento descontrolado de una clula cancerosa. Si la ausencia de tales genes se vincula con el desarrollo de un tumor, entonces la presencia normal de estos genes suprime la formacin de neoplasias. Oncogenes: codifican protenas que promueven la prdida de control de crecimiento y la conversin de una clula a su estado maligno. Actan como aceleradores de la proliferacin celular, pueden ocasionar inestabilidad gentica, impedir que una clula se vuelva vctima de la apoptosis o promover la metstasis, la existencia del oncogn se descubri mediante una serie de investigaciones con virus tumorales de RNA, estos virus transforman una celula normal en una maligna porque tienen un oncogn que codifica una proteina que interfiere con las actividades normales de la celula, esto fue descubierto en 1976. La transformacin de una clula normal en una cancerosa se acompaa de la prdida de la funcin de uno o ms genes supresores tumorales. Hay cerca de dos docenas de genes referidos como supresores tumorales en humanos. Casi todas las protenas que codifican estos genes actan como reguladores negativos de la proliferacin celular, razn por la cual su eliminacin promueve el crecimiento celular descontrolado. Los productos de los genes supresores tumorales ayudan a mantener la estabilidad gentica, lo cual puede ser una razn por la cual los tumores contienen cariotipos anormales.
1.2. LAS MUTACIONES CON ACCIN DOMINANTE Y LAS QUE ACTAN EN FORMA RECESIVA. Esta transformacin maligna se produce por acumulacin de mutaciones en un conjunto de genes muy especfico. Existen dos clases de genes que participan en la regulacin del ciclo vital de la clula. Los genes reguladores pueden realizar dos tipos de funciones: Activar los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferacin: estos genes se denominan protooncogenes; contribuyen a la progresin tumoral cuando sufren mutaciones que los activan de forma permanente o constitutiva este tipo de mutacin tiene un efecto dominante: basta que uno de los dos alelos de la clula est mutado para que aparezca la actividad. Inhibir dichos procesos. Son los denominados genes supresores de tumores; en este caso, intervienen en el proceso tumoral si sufren mutaciones que los inactivan; este tipo de mutacin tiene un efecto recesivo: para eliminar la actividad, tienen que estar mutados los dos alelos. 1.3. LOS PROTOONCOGENES Y LOS ONCOGENES Los oncogenes codifican protenas que promueven la prdida del control de crecimiento y la conversin de una clula a un estado maligno. Los ONCOGENES provienen de PROTOONCOGENES, son genes que codifican protenas con una funcin en la clula normal. La mayora tiene un papel en el control del crecimiento celular. Cerca de 100 oncogenes distintos han sido identificados la mayora incluidos como parte del genoma del virus tumoral del ARN. Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes (activarse) por varios mecanismos: 1. El gen puede mutar de tal manera que altere las propiedades del producto del gen para que ya no funcione en forma natural. 2. El gen puede duplicarse una o ms veces, lo que produce la amplificacin y produccin excesiva de la protena codificada. 3. Puede haber un nuevo ordenamiento cromosmico que mueva una secuencia de ADN distante en el genoma hasta quedar prxima al gen, lo que modifica la expresin del gen o la naturaleza del producto gnico.
2. A qu se refiere la afirmacin de que el cncer es resultado de una progresin gnica? El desarrollo de un tumor maligno (tumorignesis), es un proceso de mltiples etapas caracterizado por la progresin de alteraciones genticas que reducen cada vez ms la capacidad de respuesta de las clulas al mecanismo regulador normal del cuerpo y las vuelve ms capaces de invadir tejidos normales. La evolucin biolgica y el avance del tumor son impulsados por un proceso en el cual el xito individual se mide por el nmero de descendientes que produce. Las mutaciones en genes diferentes confieren propiedades diferentes a la clula en la cual ocurren. El resultado es la seleccin de cambios genticos que tienden a promover crecimiento y divisin descontrolados. Los genes que participan en la carcinognesis constituyen un subconjunto especfico del genoma cuyos productos estn implicados en actividades tales como progresin de una clula a travs del ciclo celular, adherencia de la clula con sus vecinas y reparacin de daos al DNA, Hay que recordar que una vez que ocurre el cambio epigentico (cambio en la estructura de la cromatina en y alrededor del gen) , se transmite a toda la progenie de esa clula y por consiguiente representa una alteracin heredable y permanente.
3. Por qu el p53 se describe como el guardin del genoma?
Es posible que el gen TP53 tenga mas nexos con el desarrollo del cncer humano que cualquier otro gen, el gen obtienen su nombre de El producto de su codificacin el P53 es un polipptido con masa molecular de 53000 daltones. El P53 es un supresor tumoral en el caso de faltar induce un trastorno hereditario llamado sndrome de Li-Fraumeni, las personas con esta anormalidad tienen una incidencia muy alta a canceres como el mamario, cerebral y leucemia. Su importancia como arma anti-tumoral se hizo mas evidente con el hallazgo de que ms de 50% de los cnceres humanos contienen clulas con mutaciones o deleciones en los alelos del gen TP53. La eliminacin funcional de este gen es un paso importante para la progresin de muchas clulas cancerosas hacia el estado maligno completo. Se han identificado mas de mil mutaciones distintas del TP53 en las muestras de tumores humanos, lo que indica que el funcionamiento correcto de la proteina es muy sensible a cambios, incluso ligeros, en la secuencia de aminocidos.