VIH

Una de las problemticas humanas que ha generado mayor impacto social econmico y de salud a nivel
mundial, es la infeccin por VIH (virus de inmunodeficiencia humana) as como la enfermedad del SIDA;
Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida. Producida despus de agotar las reservas de linfocitos T4 del
organismo.
Una de las razones por la que esta enfermedad se ha considerado un problema de salud grave es porque
genera un gran dao al sistema inmunolgico de los infectados, anulando casi por completo las acciones de
defensa contra diferentes enfermedades, adems de que actualmente no existe una cura que logre
erradicarla, por lo que resulta de gran importancia conocer el origen de esta enfermedad, y el funcionamiento
biolgico del virus que la causa: el VIH. Desde la aparicin de esta enfermedad, importantes cientficos han
dedicado sus trabajos e investigaciones a responder importantes incgnitas sobre esta enfermedad y han
logrado grandes avances
Un poco de historia
La deteccin de los primeros casos del SIDA fue muy importante para poder determinar una posible causa.
Los primeros infectados aparecieron en frica, a finales de la dcada de los 70s, sin embargo, los pacientes
presentaban sntomas de enfermedades oportunistas, que al parecer no tenan una relacin entre s.
En 1981 se reportaron casos de neumona por Pneumocystis carinii, Candida albicans y sarcoma de Kaposi,
en los Centros de Control y Enfermedades.
Estas manifestaciones fueron relacionadas con una inmunodeficiencia celular adquirida, debido a la ausencia
de linfocitos T (TH, LT o CD4+).
En 1976, en el Instituto Nacional del Cncer en Bethesda (Maryland, EUA) el Dr. Robert C. Gallo y su
grupo logro identificar el factor de crecimiento de clulas T, lo cual servira posteriormente para obtener
grandes cultivos de clulas T.
En 1979 el mismo grupo logro aislar el primer retrovirus humano, el HTLV-I, que se identific como
agente causal de leucemia en clulas T.
En 1983 Luc Montagnier y su grupo en el Instituto Pasteur, en Pars, aislaron por primera vez el virus. Lograron
obtener una muestra de ganglio linftico de un paciente infectado, separaron las clulas T de este tejido y se
prepar un cultivo de IL-2 con anticuerpos contra interfern. Se detect indicios de transcriptasa reversa en el
sobrenadante del cultivo, lo cual indicaba la presencia de un retrovirus. Los cultivos se expusieron a anticuerpos
contra HTLV I, los resultados sealaron que se trataba de un virus diferente a los linfotrpicos descritos
anteriormente. Llamaron a este nuevo virus LAV (Lymphadenopathy Associated Virus)
(Lymphadenopathy Associated Virus)
En un intento por caracterizar con mayor precisin al virus, Montagnier y su grupo intentaron
cultivarlo a partir de la muestra de ganglio linftico en diferentes lneas de clulas T, sin xito en un
inicio. Sin embargo, a travs de un intenso esfuerzo del equipo de Robert C. Gallo en el que se
destac el Dr. Mikulas Popovic, lograron la purificacin, aislamiento y cultivo, as como el desarrollo
de una prueba diagnstica para el virus. Estos resultados fueron publicados en cuatro artculos de la
revista Science en mayo de 1984.
En agosto de 1984, Jay Levy y su grupo, de la Universidad de California, en San Francisco,
informaron de forma independiente el aislamiento de un retrovirus en pacientes con SIDA de San
Francisco.
Tambin en 1984 se identific la molcula CD4 como el receptor para el VIH, lo cual explicaba la va
de entrada a la clula, evento de primordial importancia para entender el ciclo biolgico del virus.

A pesar de la abrumadora evidencia acumulada hasta ahora en relacin con el VIH como agente causal del
SIDA debemos, en aras de la objetividad, mencionar que se han alzado voces disidentes de cientficos de
reconocido prestigio mundial como el Prof. Peter Duesberg, de la Universidad de California en Berkeley, quien
desde un inicio ha cuestionado el cumplimiento de los criterios de causalidad en el caso del VIH, y hasta fecha
reciente contina defendiendo una teora alternativa como explicacin del SIDA. 13,14 Al margen de la
posesin absoluta de la verdad, como suele pretenderse en no pocos debates, consideramos que este
desafo intelectual, en un principio, estimul provechosas discusiones de ideas que permitieron analizar y
cuestionar los conocimientos de la enfermedad.
ESTRUCTURA DEL VIRUS
El VIH pertenece a la familia de los retrovirus, los cuales son RNA virus, llamados as por poseer una enzima
denominada transcriptasa reversa que es bsica para completar el ciclo vital de todos los miembros de esta
familia al crear DNA del RNA viral, el cual se integra al genoma de la clula husped desde donde se realiza
la regulacin del genoma viral para la produccin de nuevos viriones. En esta familia existen dos subfamilias
que contienen patgenos para el humano; los oncovirus y los lentivirus.
Dentro de los oncovirus se encuentran HTLV-I y HTLV-II, el primero asociado a neoplasias malignas de
clulas T y alteraciones neurolgicas y el segundo sigue en duda an de ser patgeno y asociado a leucemia
de clulas peludas. Es importante considerar la cercana desde el punto de vista gentico de estos dos virus
con el VIH, lo que nos debe hacer tener en cuenta la posible oncogenicidad de los retrovirus en el desarrollo
de nuevos candidatos de vacunas para VIH.
La familia de los lentivirus incluye a dos VIH: el tipo 1 y el tipo 2, los cuales tienen de 40 a 60% de homologa
de secuencia de aminocidos, pero que se distinguen claramente desde el punto de vista
epidemiolgico.
(
Tang H, Kuhen KL, Wong Staal F. Lentivirus replication and regulation. Annu Rev
Genet 1999; 33: 133-70.) El tipo 1 est diseminado en todo el mundo y es el responsable de la mayor parte de
los casos de infeccin por VIH y el tipo 2 se encuentra restringido a frica Oeste y pases con lazos histricos
y comerciales en esa regin, aun cuando se han encontrado casos aislados en los EUA, principalmente en
individuos con viajes a zonas de alta prevalencia. El VIH-2 es tambin causante de SIDA, sin embargo, en
estudios seroepidemiolgicos se ha documentado que tiene un periodo de incubacin (entre la adquisicin del
virus y el desarrollo de SIDA) ms largo que el de VIH-1 y que oscila entre 15 y 20 aos. A pesar de que VIH-
2 es raro fuera de frica es importante considerar su interaccin con VIH-1. Se ha visto en prostitutas de
Senegal que han estado infectadas por VIH-2, que a pesar de estar expuestas a VIH-1 se infectan mucho
menos frecuentemente que aquellas que no estn infectadas. Esta proteccin cruzada, seguramente
relacionada a la similitud antignica entre ambos virus, es una posible herramienta para la creacin de nuevos
candidatos a vacunas.
ESTRUCTURA
El virin del VIH-1 es una estructura icosahdrica que contiene 72 protrusiones (glicoprotenas) y que es
caractersticamente cubierta por una capa lipdica (Figura 1). Cada partcula viral del VIH-1 est compuesta de
dos copias idnticas de RNA de una sola cadena, el cual se encuentra empacado en una cubierta proteica o
cpside (denominada en ingls "core"). Esta cpside forma parte de un complejo proteico en el interior o
centro de la partcula viral, el cual est conformado por tres protenas estructurales mayores. Dentro de la
cpside encontramos todos los productos de otro gene estructural denominado pol, los cuales son bsicos
para los pasos tempranos del ciclo vital del virus, as como para la conformacin final de las partculas virales
antes de salir de la clula husped. La cpside est rodeada de una cubierta lipdica que es derivada de la
membrana celular de la clula husped infectada, cubierta en la que estn embebidas las glicoprotenas de
membrana gp120 y gp41, que derivan del tercer gene estructural o env y que se encuentran abundantemente
glicosiladas, un factor que es de gran importancia para el reconocimiento de los receptores de las cl ulas
blanco. Como consecuencia lgica de la adquisicin de la cubierta lipdica en ella protruyen varias molculas
de origen celular, incluyendo antgenos de histocompatibilidad.
La caracterstica que distingue a los lentivirus de otros retrovirus es la remarcable complejidad de su genoma.
Aparte de las tres regiones estructurales previamente mencionadas, gag, pol y env, existen al menos seis
genes adicionales, no estructurales y que se encargan de regular la replicacin viral y la interaccin del
genoma viral con el genoma celular. Los productos de estos genes pueden actuar como reguladores positivos
o negativos de la transcripcin, algunos de ellos incluso de ambas formas y se asocian a infectividad. En la
actividad individual, pero coordinada de estos genes se encuentran los mecanismos bsicos y profundos de la
patognesis de la infeccin por VIH-1.
Por otra parte, esta complejidad genmica podra constituirse en el tendn de Aquiles del virus, ya que puede
ser blanco de mltiples intervenciones teraputicas en el futuro.
FIGURA 1
http://1.bp.blogspot.com/5A8DLOqzXr8/UM_XTC77asI/AAAAAAAAAA8/5DBaRkH2y2k/s400/virusvih.gif

Estructura viral y replicacin:
Corte transversal del virus causante del SIDA. Adentro hay material gentico rodeado de una cubierta
proteica y molculas de transcriptasa inversa. Una enzima que cataliza la transcripcin de DNA a partir de la
plantilla de RNA viral despus de que el virus entra en la clula. El virus del SIDA se encuentra entre los que
tienen adems una envoltura externa que se forma a partir de la membrana plasmtica de la clula husped.
Unas puntas de glicoprotena (protena y carbohidrato) se proyectan desde la envoltura y ayudan al virus a
adherirse a su clula husped.


MODUS OPERANDI
El VIH empieza su ciclo de vida cuando se liga a aun receptor CD4, protena presente en el exterior de los
glbulos blancos que combaten la infeccin; este le permite al VIH entrar en las clulas y fusionarse con ellas.
Una vez fusionados, el virus libera el ARN, su material gentico, dentro de la clula anfitriona. Una enzima del
VIH, llamada transcriptasa inversa, convierte la cadena simple de ARN vrico en cadena doble de ADN vrico.
El nuevo DNA del VIH que se forma entra en el ncleo de la clula anfitriona, donde una enzima del VIH
llamada integrasa esconde el ADN vrico dentro del propio ADN de la clula anfitriona. El ADN del VIH
integrado se llama provirus, seal que se ha asentado en el organismo: puede permanecer inactivo durante
aos sin producir nuevas copias de VIH o produciendo muy pocas.
REPLICACION DEL VIH
EN LA FIGURA se muestra el ciclo vital del virus del VIH causante del SIDA, que es un retrovirus. Los
retrovirus utilizan RNA de cadena sencilla como plantilla para elaborar DNA de cadena doble mediante una
enzima viral denominada transcriptasa inversa.

Los virus se multiplican, o replican, utilizando su propio material gentico, consistente de RNA o DNA, de cadena sencilla o
doble.
Este material sirve como plantilla para las protenas virales y el material gentico necesarios para crear nuevos virus
El proceso en conjunto depende de la maquinaria bioqumica que la clula husped utiliza para generar sus propias
protenas.
La replicacin viral sigue una secuencia general

1. PENETRACIN: Los virus complejos producen una
ruptura en la membrana celular del hospedador en uno de
los puntos de anclaje, gracias a la presencia de algunas
molculas de enzimas hidrolticas entre las protenas de la
cpside. A travs de la rotura, el tubo central inyecta el
ADN vrico, quedando la cpside vaca en el exterior de la
clula diana y el cido nucleico libre en el citoplasma
4. SNTESIS DE PROTENAS: En el citoplasma del
husped, el ARNm viral se utiliza para sintetizar protenas
virales.
2. REPLICACION: El material gentico viral se copia
muchas veces
ENSAMBLADO VIRAL. El material gentico y las enzimas
virales quedan envueltas por su cubierta proteica.
3. TRANSCRIPCIN: el material gentico viral se utiliza
como plano para elaborar ARN mensajero (RNAm)
LIBERACIN: los virus emergen de la clula por gemacin
desde la membrana celular o por ruptura de la clula

DEFINICIONES
En biologa, un virus
.
(del latn virus, toxina o veneno) es un agente infeccioso microscpico a celular que
slo puede multiplicarse dentro de las clulas de otros organismos.
Mientras que la pareja investigadora Luna y Darnell, en 1967, argumentaron su propia definicin:Los virus son
entidades cuyos genomas son elementos de cido nucleico que se replican dentro de las clulas vivas
utilizando para este fin la maquinaria sinttica de la propia clula hospedera y provocando la sntesis de
elementos especializados que pueden transferir el genoma viral hacia otras clulas.

Retrovirus
Virus cuyo genoma est constituido por ARN monocatenario, que es transcrito de forma inversa
en ADN durante su infeccin y replicacin. La copia de ADN se integra en el ADN cromosmico del husped.
Esta copia, llamada provirus, se transcribe en ARN vrico y produce mltiples ARNm que codifican productos
proteicos del virus o de oncogenes. Los retrovirus ms conocidos son los virus del SIDA (VIH) y de
la leucemia humana de los linfocitos T (HTLV).
http://ciencia.glosario.net/biotecnologia/retrovirus-10183.html

Sndrome: Un sndrome es el conjunto de sntomas que caracterizan una enfermedad o el conjunto
de fenmenos caractersticos de una situacin determinada. Para la medicina, el sndrome es un cuadro
clnico que presenta un cierto significado. Gracias a sus caractersticas, que actan como datos semiolgicos,
posee una cierta identidad, con causas y etiologas particulares.
http://www.portalesmedicos.com/diccionario_medico/index.php/Sindrome
Dra. Ruth Martn Vials

Provirus:
(Temin, 1962). Fragmento de cido nucleico (ADN o ARN) de un virus fijado en el ADN cromosmico de las
clulas de un individuo y que se transmite con este ADN cuando tiene lugar la divisin celular. Este proceso
anlogo al de la evolucin de los profagos, explicara, cuando se trata de las clulas sexuales, el carcter
hereditario de algunas enfermedades virales y asimismo algunos cnceres y leucemias
Clula diana
Cualquier clula que tiene un receptor especfico que reacciona con una hormona, antgeno, anticuerpo,
antibitico, clula T sensibilizada u otra sustancia especfica.
http://www.esacademic.com/dic.nsf/es_mediclopedia/32180/c%C3%A9lula
CD4 clulas que ayudan al cuerpo a luchar contra las infecciones y las enfermedades.
Carga viral: cantidad de virus (VIH) en la sangre. Debohora Persaud.
Datos interesantes (no s si hay que anexarlos)
La nia, nacida en Mississippi pero de quien no se dieron a conocer ms datos, naci con VIH. Su madre no saba
que era portadora del virus y no recibi tratamiento para evitar el contagio a su hija. Por tanto, al nacer se le
suministraron frmacos antirretrovirales para intentar controlar la transmisin.
Segn el portal CNN Mxico, la pediatra especialista en VIH del Centro Mdico la Universidad de Mississippi,
Hannah Gay, declar que comenz la terapia tan pronto como fue posible, alrededor de 30 horas luego del
nacimiento de la nia y, como se trataba de una exposicin de alto riesgo, decidi usar tres frmacos en vez de
uno.
Unos das despus, comprob que, efectivamente, el beb portaba el virus por lo que mantuvo a la nia bajo
tratamiento con medicamentos antirretrovirales durante casi 15 meses hasta que su madre dej de darle los
frmacos.
Pese a la interrupcin del tratamiento durante casi diez meses, que posteriormente fue reanudado, los resultados
demostraron que ya no se registraba el virus en la sangre de la nia.
Hoy, a sus dos aos, se puede declarar que est funcionalmente curada. Una cura funcional se da cuando el
virus est presente en cantidades tan pequeas que no es necesario llevar un tratamiento de por vida y las
pruebas clnicas estndar no pueden detectar su presencia en la sangre.
Antecedentes similares
Antes de este proceso, el nico caso documentado de cura del VIH era el de Timothy Brown quien, en 2007,
cuando luchaba contra la leucemia y el VIH, se someti a un trasplante de mdula que no slo lo cur del cncer
sino tambin del VIH. ste fue un caso inusual, ya que la mdula sea que recibi tena una mutacin gentica
especial que hizo que las clulas madre que contena fueran naturalmente resistentes al virus.
Una luz en el futuro
El caso de la nia de Mississippi podra cambiar las prcticas actuales porque subraya el potencial de cura de la
Terapia Antirretroviral (ART) si la aplicacin es temprana. La ART es una combinacin de al menos tres frmacos
que se usan para suprimir el virus y detener el desarrollo de la enfermedad pero que, sin embargo, no matan al
virus.
Segn una virloga participante del estudio del caso de la nia, la terapia anti viral temprana en recin nacidos que
empieza a los pocos das de la exposicin, podra ayudar a que los bebs eliminen el virus y, a largo plazo, no
requieran un tratamiento de por vida.
Universia Mxico
Muy interesante. Abril de 2013 pg. 46-47.
Posible cura para el SIDA
Hace cinco aos, el consenso general dictaba que el SIDA era incurable. Hoy en da, se est ms cerca que nunca
a encontrar un tratamiento masivo y econmico capaz de erradicar el sndrome de inmunodeficiencia adquirida. Se
estn conduciendo ensayos clnicos para probar una nueva estrategia en la que el virus es destruido
permanentemente por el propio sistema inmunolgico.
La tcnica, actualmente desarrollada por el Hospital Universitario Aarhus de Dinamarca, tambin ha sido trabajada
por el grupo CHERUB (Collaborative HIV Eradication of Reservoirs UK Biomedical Research Centre) de Reino
Unido, y dems laboratorios de Europa y Estados Unidos. No obstante, la facilidad para experimentar con
pacientes hace del equipo de investigadores daneses uno de los ms rpidos y avanzados del mundo.
El tratamiento utiliza un potente inhibidor de las histonas deacetilasas (HDI) llamado Panobinostat, el cual libera al
virus VIH de las reservas que crea dentro de las clulas. Una vez empujado a la superficie celular, el sistema
inmunolgico puede combatirlo. Una vacuna auxiliar ayuda a impulsar la labor inmunolgica.
La tctica result ser tan exitosa en las pruebas in Vitro realizadas dentro del laboratorio, que el Consejo de
Investigacin Dans otorg 1.5 millones de libras al equipo para continuar con su labor en ensayos clnicos. Ahora,
tendrn la oportunidad de ver cmo reacciona el procedimiento en el cuerpo de los 15 pacientes a la espera de
resultados. Si cualquiera de ellos es curado de SIDA, el tratamiento ser probado a gran escala.
Actualmente, 33.4 millones de personas viven con VIH/SIDA. La medicina moderna permite a los infectados llevar
una vida relativamente normal, con pocos efectos secundarios. Sin embargo, deben permanecer esclavizados al
medicamento, gastando enormes cantidades. Este prometedor avance podra suponer una cura definitiva.
El Dr. Sgaard, partcipe del estudio, advierte que aunque resulte exitoso, no equivale a una vacuna preventiva.
Crear conciencia acerca del sexo desprotegido y el compartir de agujas permanece de suma importancia para
combatir el SIDA.














Mecanismos patognicos de la infeccin por VIH
Luis Enrique Soto Ramrez
*

*Departamento de Infectologa, Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin
Salvador Zubirn.
Reimpresos:
Dr. Luis Enrique Soto Ramrez
Departamento de Infectologa, Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin
Salvador Zubirn.
Vasco de Quiroga 15. Tlalpan 14000. Mxico, D.F.
Correo electrnico: Lsoto@quetzal.innsz.mx
RESUMEN
A pesar de los continuos avances que han ocurrido en el entendimiento de la forma en
que el VIH produce dao destruyendo las clulas CD4+, no se han podido dilucidar los
mecanismos especficos de virulencia y patogenicidad de este agente infeccioso y, por
lo tanto, no se han podido disear las estrategias para su posible erradicacin. Es muy
importante profundizar en el entendimiento de la patognesis de esta infeccin para
poder combatirla y para este fin debemos de tratar de comprender fenmenos tan
relevantes como la infeccin primaria, las variantes de la progresin a SIDA y en
especial los determinantes de la relacin virus-husped.
PALABRAS CLAVE.Infeccin por VIH. Patognesis. Subtipos. Progresion.
ABSTRACT
Despite the recent advances in the understanding of the mechanisms of HIV induced T
cell depletion, it has not been possible to elucidate the specific virulence factors and as
a consequence to create effective strategies for its eradication. It is mandatory to
understand deeply the pathogenetic mechanisms of the HIV infection in order to face
possible ways to destroy it. In order to fulfill this goal, we have to understand better
important events like primary infection, the differences in progression to AIDS and
specially those determinants of the host-virus relationship.
KEY WORDS. HIV infection. Pathogenesis, Subtypes. Progression.
La infeccin por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y el sndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) que produce despus de aos de agotar las
reservas de linfocitos T del cuerpo afectado, son hoy uno de los principales problemas
de salud pblica en el mundo.
1
A ms de 20 aos de que se describiera el primer caso
del padecimiento que hoy conocemos como SIDA, el impacto de la epidemia en la
sociedad, la economa y en los sistemas de salud es uno de los ms deletreos en la
historia del mundo. Se calcula que al momento actual existen aproximadamente 43
millones de individuos infectados alrededor del mundo y 15,000 nuevas infecciones
diarias.
2
A travs de estos 20 aos desde que se descubri el agente etiolgico y
especialmente en los ltimos 10 aos se ha evidenciado un cambio drstico en la
sobrevida y especialmente en la calidad de vida de los enfermos, como consecuencia
de un mayor conocimiento de la patognesis de esta infeccin tanto desde el punto de
vista viral como inmunolgico y virolgico,
3
y del descubrimiento concomitante de
agentes antirretrovirales con mayor potencia para suprimir la replicacin viral. Es
evidente que los grandes descubrimientos teraputicos han sido consecuencia del
conocimiento ms profundo de los mecanismos ntimos de la accin de este virus junto
con la existencia de algunos blancos teraputicos que no haban sido explotados en su
totalidad en forma previa. El camino del conocimiento de la patognesis no ha sido
fcil en estos 20 aos dado que al destinarse mltiples recursos econmicos a esta
investigacin, muchos grupos simplemente cambiaron su foco de atencin y los
resultados que han ofrecido ante la falta de experiencia, no han sido del todo atinados.
Incluso resultados altamente promocionados por laboratorios e investigadores de
reconocido prestigio han sido desmentidos poco tiempo despus ante fallas
metodolgicas importantes. El aspecto bsico de la patognesis de la infeccin por el
VIH es la destruccin de los linfocitos cooperadores CD4+ con la subsecuente prdida
de la competencia del sistema inmune. En este fenmeno participan tambin factores
virales tanto de tropismo como de variacin viral que son bsicos para que el efecto
final de destruccin linfocitaria se produzca. Con objeto de entender el porqu de estos
procesos, repasaremos inicialmente la estructura y ciclo del VIH y luego las teoras de
cmo destruye al sistema inmune.
ESTRUCTURA DEL VIRUS
El VIH pertenece a la familia de los retrovirus, los cuales son RNA virus, llamados as
por poseer una enzima denominada transcriptasa reversa que es bsica para
completar el ciclo vital de todos los miembros de esta familia al crear DNA del RNA
viral, el cual se integra al genoma de la clula husped desde donde, como se ver
ms adelante, se realiza la regulacin del genoma viral para la produccin de nuevos
viriones. En esta familia existen dos subfamilias que contienen patgenos para el
humano, los oncovirus y los lentivirus. Dentro de los oncovirus se encuentran HTLV-I y
HTLV-II, el primero asociado a neoplasias malignas de clulas T y alteraciones
neurolgicas y el segundo sigue en duda an de ser patgeno y asociado a leucemia de
clulas peludas. Es importante considerar la cercana desde el punto de vista gentico
de estos dos virus con el VIH, lo que nos debe hacer tener en cuenta la posible
oncogenicidad de los retrovirus en el desarrollo de nuevos candidatos de vacunas para
VIH.
La familia de los lentivirus incluye a dos VIH: el tipo 1 y el tipo 2, los cuales tienen de
40 a 60% de homologa de secuencia de aminocidos, pero que se distinguen
claramente desde el punto de vista epidemiolgico.
4
El tipo 1 est diseminado en todo
el mundo y es el responsable de la mayor parte de los casos de infeccin por VIH y el
tipo 2 se encuentra restringido a frica Oeste y pases con lazos histricos y
comerciales en esa regin, aun cuando se han encontrado casos aislados en los EUA,
principalmente en individuos con viajes a zonas de alta prevalencia. El VIH-2 es
tambin causante de SIDA, sin embargo, en estudios seroepidemiolgicos se ha
documentado que tiene un periodo de incubacin (entre la adquisicin del virus y el
desarrollo de SIDA) ms largo que el de VIH-1 y que oscila entre 15 y 20 aos. A
pesar de que VIH-2 es raro fuera de frica es importante considerar su interaccin con
VIH-1. Se ha visto en prostitutas de Senegal que han estado infectadas por VIH-2, que
a pesar de estar expuestas a VIH-1 se infectan mucho menos frecuentemente que
aquellas que no estn infectadas. Esta proteccin cruzada, seguramente relacionada a
la similitud antignica entre ambos virus, es una posible herramienta para la creacin
de nuevos candidatos a vacunas.

CONFORMACIN ESTRUCTURAL DEL VIH-1
La microscopia electrnica de alta resolucin ha revelado que el virin del VIH-1 es una
estructura icosahdrica que contiene 72 protrusiones (glicoprotenas) y que es
caractersticamente cubierta por una capa lipdica (Figura 1).
5
Cada partcula viral del
VIH-1 est compuesta de dos copias idnticas de RNA de una sola cadena, el cual se
encuentra empacado en una cubierta proteica o cpside (denominada en ingls
"core"). Esta cpside forma parte de un complejo proteico en el interior o centro de la
partcula viral, el cual est conformado por tres protenas estructurales mayores.
Dentro de la cpside encontramos todos los productos de otro gene estructural
denominado pol, los cuales son bsicos para los pasos tempranos del ciclo vital del
virus, as como para la conformacin final de las partculas virales antes de salir de la
clula husped. La cpside est rodeada de una cubierta lipdica que es derivada de la
membrana celular de la clula husped infectada, cubierta en la que estn embebidas
las glicoprotenas de membrana gp120 y gp41, que derivan del tercer gene estructural
o env y que se encuentran abundantemente glicosiladas, un factor que es de gran
importancia para el reconocimiento de los receptores de las clulas blanco. Como
consecuencia lgica de la adquisicin de la cubierta lipdica en ella protruyen varias
molculas de origen celular, incluyendo antgenos de histocompatibilidad clase I y clase
II.
6


La caracterstica que distingue a los lentivirus de otros retrovirus es la remarcable
complejidad de su genoma. Aparte de las tres regiones estructurales previamente
mencionadas, gag, pol y env, existen al menos seis genes adicionales, no estructurales
y que se encargan de regular la replicacin viral y la interaccin del genoma viral con
el genoma celular (Figura 2). Dentro de los genes no estructurales ms importantes se
encuentran los denominados vif, vpu, vpr, tat, rev y nef. Los productos de estos genes
pueden actuar como reguladores positivos o negativos de la transcripcin, algunos de
ellos incluso de ambas formas y se asocian a infectividad. En la actividad individual,
pero coordinada de estos genes se encuentran los mecanismos bsicos y profundos de
la patognesis de la infeccin por VIH-1. Por otra parte, esta complejidad genmica
podra constituirse en el tendn de Aquiles del virus, ya que puede ser blanco de
mltiples intervenciones teraputicas en el futuro.

EL CICLO VITAL DEL VIH-1
El ciclo que se lleva a cabo en la clula husped por el VIH-1 es un evento complejo
ejemplificado en la figura 3.

Receptores celulares y entrada viral
El VIH-1 es capaz de infectar diferentes clulas del cuerpo humano. Sus blancos
principales son el linfocito T CD4+ y los macrfagos aunque es capaz de infectar otros
linfocitos, clulas de sostn(gla) del sistema nervioso central y neuronas, clulas
enterocromafines del intestino y clulas dendrticas incluyendo las clulas de
Langerhans,
7
as como precursores de mdula sea. La entrada a estas clulas
depende de la identificacin de receptores especficos entre los que destaca la
molcula CD4 y los ms recientemente descubiertos correceptores, como CCR5, y
CXCR4, el primero correceptor en macrfagos y el segundo correceptor en linfocitos
T.
8
El contacto del VIH-1 con el receptor y correceptor origina una serie de cambios en
la estructura viral, a nivel de las glicoprotenas de superficie que desemboca en la
fusin de las membranas viral y celular y la internalizacin del virin. Por otra parte, el
mejor entendimiento del proceso de fusin que es un mecanismo independiente de pH
y mediado por un polipptido (trimrico) de la gp41 ha permitido el desarrollo de
inhibidores de fusin (que impiden la unin de las membranas), uno de los nuevos
armamentarios en contra de esta infeccin, aun cuando hasta este momento se ha
enfrentado a un problema importante de desarrollo de resistencia, incluso rpidamente
en vista de que se relacionan con una de las regiones virales ms variables como es la
de las glicoprotenas de cubierta.
9

Integracin, latencia y regulacin genmica
Despus de la internalizacin se realiza la transcripcin reversa con la formacin de
DNA del RNA viral. La transcriptasa reversa es la enzima que no slo hace la copia del
material gentico viral RNA y lo convierte a una cadena simple de DNA, sino que
tambin complementa esta cadena para crear un DNA de doble cadena, que pueda
incorporarse al material gentico de la clula husped (integracin) en donde se
denomina provirus. La transcriptasa reversa es uno de los blancos teraputicos ms
usados al momento actual, ya que es la enzima que es inhibida competitivamente por
los anlogos nuclesidos (AZT, ddI, ddC, 3TC, d4T y abacavir) y no competitivamente
por los no nuclesidos (efavirenz, nevirapina y delavirdina).
10
La enzima transcriptasa
reversa al realizar estas copias comete un error de copia (mutacin) en cada genoma
que copia generando poblaciones virales cada vez ms diferentes de la cepa
predominante inicial a la cual se le denomina silvestre. A las diferentes variantes
presentes en un individuo se les denomina cuasiespecies, pudiendo existir cientos de
miles de variantes coexistentes en un solo organismo, las cuales estn relacionadas
con patogenicidad y resistencia a antirretrovirales.
El provirus es el encargado de dirigir la creacin de nuevas partculas virales, lo cual
ocurre en la mayor parte de las clulas infectadas permitiendo la produccin de un
billn de partculas virales por da, en contra de lo que se pensaba previamente en
relacin con la latencia virolgica en conjunto con la latencia clnica. Sin embargo, vale
la pena mencionar que desde el primer momento de la infeccin por VIH-1 se forma un
reservorio de clulas T latentemente infectadas que probablemente y por razones
desconocidas replican virus slo en forma espordica permaneciendo por largo tiempo
latentes y constantes en un "pool" de aproximadamente un milln de clulas.
11

Este reservorio es probablemente la causa principal del fracaso teraputico de los
antirretrovirales para lograr la cura, ya que aun cuando se haya mantenido a un
paciente indetectable por un periodo largo, al suspender el tratamiento siempre habr
un rebote viral que proviene importantemente de estas clulas T latentes.
12

Morfognesis, exocitosis y efectos citopticos
Las protenas estructurales de gag y pol son formadas de un mismo precursor, as
como las dos glicoprotenas de cubierta son originadas de otro llamado gp160. La
digestin del precursor gag-pol ocurre como efecto de la proteasa viral y generalmente
se produce ya dentro de la partcula viral, probablemente incluso cuando sta ya ha
sido exocitada. Esta proteasa viral es el blanco de accin del otro gran grupo de
antirretrovirales, los denominados inhibidores de proteasa (amprenavir, indinavir,
lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir) cuya accin genera la produccin de
partculas virales que pasan a circulacin, pero que no son infectantes para otras
clulas blanco.
13

CUASIESPECIES, SUBTIPOS VIRALES, RECOMBINANTES Y SUS
CARACTERSTICAS BIOLGICAS
El estudio de las secuencias genticas de diferentes aislados de VIH-1 alrededor del
mundo ha permitido agrupar a stos en tres grandes grupos denominados M, N y O. El
grupo M se denomina as por ser el principal y contiene al menos a ocho subtipos puros
denominados con letras: A, B, C, D, F, G, H, J y una serie de al menos cuatro
recombinantes entre stos (Figura 4). Los grupos N y O son filogenticamente
distantes del grupo M, de tal manera que se sitan incluso en forma intermedia entre
ste y el VIH-2. Esta gran diferencia genmica se traduce tambin en forma en la
expresin de antgenos, de tal manera que los inmunoensayos enzimticos actuales
(ELISA) no son capaces de detectar infeccin por grupo O o N, para lo cual se
encuentran ya en desarrollo y otros, incluso, ya en uso, nuevos ensayos que s abarcan
su deteccin. Afortunadamente estos grupos estn confinados primordialmente al
frica Central y Oeste y slo se han detectado en casos aislados en sujetos que estn
epidemiolgicamente relacionados con esa localizacin geogrfica.
14



Los subtipos y grupos de VIH-1 se ha demostrado que se introdujeron en el humano
en una forma independiente, probablemente por transmisiones especficas e
individuales de los primates a los humanos. Posteriormente cada uno de los subtipos
ha evolucionado en forma independiente y hasta este momento distintiva desde el
punto de vista filogentico.15 Sin embargo, en forma reciente se ha apreciado la
existencia de variantes que filogenticamente pertenecen a dos subtipos de acuerdo
con la regin genmica secuenciada. Estas variantes se han catalogado como
recombinantes gracias a la obtencin de secuencias del genoma completo que han
permitido analizar la presencia de secuencias de dos o incluso tres diferentes subtipos
en un mismo genoma. Para que se lleve a cabo este proceso es necesario que coexista
la infeccin de dos subtipos en un mismo individuo e incluso en una misma clula para
que los materiales genticos sean recombinados, en un fenmeno muy caracterstico
de los retrovirus y se adquieran secuencias mixtas. El resultado de estas
recombinaciones es ms variacin viral que la generada por las mutaciones por
inadecuada funcin de la transcriptasa reversa y se ha asociado, asimismo, con la
presencia de variantes virales con caractersticas especficas como la facilidad de
transmisin o la mayor replicacin.
16

Los subtipos virales se encuentran distribuidos geogrficamente en forma especfica,
predominando el subtipo B en Amrica y Europa, el subtipo E en el Sureste de Asia y el
subtipo C en frica, la India y recientemente China. Aun cuando cuestionada existen
mltiples evidencias que demuestran la relacin de estos subtipos con caractersticas
biolgicas especficas, lo cual a su vez explica el porqu de algunas de las
predominancias desde el punto de vista geogrfico. As, los virus subtipo B predominan
en sitios donde la transmisin por contacto homosexual y por uso de drogas
intravenosas es prevalente y los subtipos E y C predominan en regiones donde la
transmisin heterosexual es la dominante. Se demostr previamente que estas
diferencias eran al menos parcialmente debidas por la capacidad de seleccin y
replicacin de las clulas blanco.
17
Por ejemplo, las clulas de Langerhans, uno de los
blancos principales en la transmisin heterosexual, replican mucho mejor las cepas
virales tipos E y C, explicando el porqu predominan asociadas a dicha
transmisin.
18
Por otra parte, se ha visto que virus subtipo no B tienen una velocidad
de progresin a SIDA ms rpida que los subtipo B. En el caso muy particular de los
virus subtipo C se ha visto que la variacin genmica es mucho mayor en el tiempo
que en otros subtipos.
Finalmente, vale la pena mencionar que las recombinantes se han tambin asociado
con caractersticas especiales. As en recombinantes A-D o A-C en frica, se ha
evidenciado que cuando es la secuencia del subtipo C la que predomina en la regin
variable 3 (V3) de la cubierta, la transmisin del virus de la madre al hijo es mucho
ms frecuente que cuando esto no ocurre.
19

Recientemente se han dado a conocer las secuencias de genomas enteros de VIH. La
recombinacin existente en diferentes regiones es mucho mayor a la imaginada,
dificultando as la creacin de una vacuna universal. Ms an, se ha puesto en
evidencia cmo en frica existen dos patrones de distribucin de subtipos,
predominando las recombinantes en frica Central y del Oeste, cada uno de ellos
relacionado con diferencias en la diseminacin de la epidemia, reafirmando la
importancia de estas variantes en el comportamiento de las epidemias en diferentes
regiones geogrficas. En contraparte a esta informacin se ha evidenciado que muchos
de los nuevos candidatos a vacunas estn basados slo en virus subtipo B
predominantes en pases industrializados.
14,20

A nivel individual, las cuasiespecies son el producto de la gran cantidad de mutantes
generadas, as como del escape inmune y de otras presiones evolutivas que sufre el
virus. En este proceso tan activo se llegan a generar variantes que cambian su
tropismo y que son claramente ms patgenas al destruir ms fcilmente linfocitos
CD4+.
9

REPLICACIN VIRAL Y DESTRUCCIN LINFOCITARIA
La infeccin por VIHes un proceso crnico que implica una produccin elevada y
constante de nuevos viriones, acompaada de la consecuente destruccin de linfocitos
CD4+ (efecto citoptico).
21
Esta destruccin celular es compensada durante varios
aos, hasta que las reservas corporales se agotan, lo que desemboca en una deplecin
de estos linfocitos, que son las clulas coordinadoras de la respuesta inmune, razn
por la cual se produce una inmunodeficiencia adquirida. El evento cardinal en la
progresin a enfermedad es la replicacin viral mientras que el evento determinante
del desarrollo de inmunodeficiencia es la destruccin celular linfocitaria.
22

Desafortunadamente el o los mecanismos especficos que producen este efecto no son
adecuadamente conocidos, aunque varios son los postulados.
23
Si se imagina la
exocitosis masiva de miles de viriones, cada uno con una porcin de membrana celular
es posible pensar que por el simple efecto mecnico y la prdida de regulacin
osmtica la clula podra destruirse. Otra posibilidad ya mencionada es la acumulacin
de molculas nocivas para la clula como podra ser el DNA viral no integrado. In
vitro , la fusin de clulas gracias a la presencia en la superficie celular del receptor
CD4 y de la gp120/gp41 que permanece despus de la entrada del virus a la clula,
con la formacin de sincicios o grandes acmulos de clulas fusionadas que se
destruyen es una clara explicacin del efecto citoptico viral; sin embargo, este
fenmeno ha sido muy raramente observado in vitro . Otros mecanismos propuestos
son la apoptosis o muerte celular programada originada o estimulada en la produccin
viral y la consecuente susceptibilidad a ciertos mediadores como Fas
24
y la destruccin
autoinmune de la clula mediante un efecto de citotoxicidad mediada por anticuerpos,
as como el arresto del ciclo celular en fase G2 como efecto de otra protena regulatoria
viral denominada vpr.
25
Ser muy importante trabajar en la precisin de estos
mecanismos puesto que el bloquearlos se convertira en uno de los acercamientos ms
interesantes en la terapia antirretroviral.
Las variantes presentes en la mayora de los individuos al principio de la enfermedad
son macrofago-trpicas, lo que les da la ventaja de permanecer por largo tiempo y de
"esconderse" del sistema inmune, mientras que cuando existe un cambio de tropismo,
a mayor afinidad por clulas T se incrementan los efectos citopticos en los linfocitos
originando la inmunodeficiencia.
26

El husped participa activamente en la seleccin natural que se establece de variantes
virales a travs de la expresin de diversos receptores y correceptores para el virus,
as como de la seleccin constante de variantes que se escapan de la respuesta
inmune generada.
27
La respuesta inmune generada por el husped es variada, pero se
considera que la ms importante es la citotxica mediada por linfocitos CD8+
(linfocitos T citotxicos). La generacin de una respuesta citotxica adecuada depende
de la presencia de clulas CD4+, por lo que la disminucin de estas clulas afecta
importantemente tambin la capacidad del organismo de luchar contra el virus.
28

LA INFECCIN PRIMARIA Y SU IMPORTANCIA
Se denomina infeccin primaria a la adquisicin de la infeccin viral y a las
manifestaciones asociadas al episodio de replicacin viral inicial. Pocas veces se
detecta en poblacin abierta y rara vez en nuestro medio, aun cuando probablemente
es sintomtica en hasta 70% de los casos. La sintomatologa generalmente se
presenta de dos a cuatro semanas despus de la adquisicin de la infeccin, pero a
veces el periodo de incubacin puede ser hasta de 10 meses. Las principales
manifestaciones son:
Fiebre.
Crecimiento ganglionar.
Faringitis.
Erupcin maculopapular en cara y tronco.
Ulceraciones en mucosas.
Mialgias.
Artralgias.
Linfopenia, especialmente de linfocitos CD4+ y altos niveles de carga viral.
La presencia de sntomas durante la infeccin primaria se asocia a una progresin
rpida de la enfermedad, lo cual nos est hablando de la importancia de los eventos
que en este periodo ocurren.
29
En efecto, se ha determinado que los niveles de carga
viral principalmente, y tambin los de clulas CD4+ seis a ocho meses despus de la
infeccin primaria, en lo que se ha denominado "setpoint" o periodo estable inicial,
correlacionan fuertemente con el pronstico de desarrollo de SIDA en los siguientes
cinco aos.
30,31
Este "setpoint" es el resultado de una lucha inicial que se libra entre
dos fuerzas: la respuesta inmune y la virulencia de la cepa viral adquirida, e implica
desde luego la predominancia de alguna de estas cepas determinando as el curso
posterior que va a seguir la infeccin por VIH y la prontitud del desarrollo de SIDA. Se
ha demostrado claramente que durante la infeccin primaria es necesaria la accin de
linfocitos CD4 para lograr una mayor supresin viral y, por lo tanto, disminuir la carga
viral inicial y prolongar el tiempo a desarrollo a SIDA.
32
Se ha propuesto que el
tratamiento dentro de los primeros meses de la infeccin primaria pudiera tener un
efecto disminuyendo la carga viral y alargando la progresin a enfermedad, sin
embargo, esto no ha sido documentado categricamente y no hay bases para ser
recomendado.
HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIN POR VIH-1 Y VARIANTES DE
PROGRESIN A SIDA
El VIH es un virus predador y altamente evolucionado que elude los intentos de
nuestro sistema inmune para defendernos. La evolucin desde la adquisicin del virus
hasta el desarrollo de SIDA es muy variable para cada individuo e independiente de la
va de transmisin. La gran variabilidad en el curso de la infeccin por VIH-1 resulta de
una compleja relacin entre factores del husped y del virus
33
que desemboca en
diferentes formas y tiempos de progresin desde el momento de la infeccin al
desarrollo de SIDA. El entendimiento de las causas de estas diferencias en progresin
ser de gran ayuda para establecer un manejo preventivo y teraputico ptimo y para
ello es necesario comprender diferentes aspectos del binomio implicado, es decir, tanto
del husped como del virus. La magnitud en que cada uno de estos dos protagonistas
influye en el desarrollo de enfermedad y en la velocidad en que sta ocurre es muy
difcil de precisar y en la literatura existen como consecuencia aquellos que consideran
que es prcticamente un evento regulado por el husped
34
y otros que lo atribuyen
directamente al virus.
35

Existen diferentes tipos de progresin determinados por el tiempo que ocurre desde la
infeccin hasta el desarrollo de SIDA, denominado tambin periodo de latencia clnica.
Los progresores tpicos constituyen a 80-85% de las personas infectadas por VIH y
desarrollan SIDA en una mediana de tiempo de siete a 10 aos mientras que los
progresores rpidos (10-15%) lo hacen en tres aos o menos y los lentos
progresores(5-10%) en ms de 10 aos. En este grupo se incluyen tambin una serie
de individuos denominados No progresores a largo plazo(NPLP), que son alrededor de
2% y que abarca individuos que no han desarrollado SIDA por ms de 13 aos y en
algunos casos han permanecido asintomticos hasta 23 aos.
36
La definicin de estos
dos grupos an no es clara y se usa no slo el tiempo mencionado, sino ste
combinado con las cuentas de clulas CD4+ que generalmente se mantienen
constantes (= o > 600/mm
3
) aunque en niveles por debajo de los normales y los
niveles de carga viral, que generalmente son bajos (< 10,000 copias/mL). Asimismo,
el aislamiento viral en los NPLP es nicamente posible en 65% de los casos.
37
Estos
individuos, al pasar del tiempo, van progresando por razones desconocidas, de tal
manera que permanecen libres de progresin slo 28% despus de los 16 aos.

Factores del husped y del virus responsables de una lenta progresin a SIDA
Las diferencias en progresin observadas en individuos infectados por VIH-1 son
evidentemente multifactoriales. Entre los factores que ms se han estudiado se
encuentran los polimorfismos en genes humanos, especialmente en los que codifican
las quimiocinas y los receptores de stas, y que se mencionaron previamente, los
inmunolgicos y desde luego los originados en el virus, por su gran variacin gentica
y que se asocian a variantes virales atenuadas o que escapan a la respuesta inmune.
Estos factores relacionados a lenta o no progresin se han estudiado mediante
cohortes de individuos que son seguidos en forma prolongada despus de
seroconvertir, siendo evaluados de acuerdo con niveles de carga viral y decremento de
clulas CD4+ o bien en estudios comparativos entre grupos de individuos infectados
con diferente velocidad de progresin.
Factores genticos
Dentro de estos factores destacan una serie de polimorfismos en los receptores de
quimiocinas, que son los correceptores de la molcula CD4, tal y como se menciona
previamente en este captulo. En el caso de CCR5, el correceptor principal de las cepas
con tropismo por macrfagos, se ha detectado una delecin de 32 pares de bases del
gene, polimorfismo llamado CCR5delta32, que codifica consecuentemente para una
protena incompleta que no es capaz de llegar a la superficie celular, no existiendo
entonces el receptor para el VIH, lo que impide la entrada del virus a la clula.
37
Esta
delecin no se distribuye de manera homognea en la poblacin mundial: se encuentra
prcticamente ausente en frica, Asia y en nativos de Amrica; es rara en Australia y
en afroamericanos, y tiene una prevalencia variable en caucsicos: en Europa se ha
observado un gradiente, es mayor en el norte y disminuye progresivamente hasta ser
indetectable en Arabia Saudita, con una frecuencia aproximada de 20% en forma
heterocigota y 1% en forma homocigota. En Mxico se ha encontrado una frecuencia
de 3 a 4% de la poblacin general, sin relacin con el antecedente caucsico de los
individuos estudiados.
38

Otras variantes allicas de receptores de quimiocinas y una para un ligando de
quimiocina han sido descritas como involucradas en la patognesis del VIH-1. Una
variante allica del correceptor para VIH-1 llamada CCR2 (CCR2-64I o 46295 G/a,)
tiene una mutacin de una sola base que resulta en una sustitucin de una valina por
isoleucina que parece retrasar el desarrollo de SIDA, pero no ha sido asociado a
proteccin de infeccin. A diferencia del alelo Delta 32, este alelo llamado 64I se ha
encontrado tambin en afroamericanos y asiticos, con una frecuencia allica de 0.10
a 0.25 en estas poblaciones. No se sabe cmo esta variante allica del receptor C2b
afecta la progresin a SIDA, ya que valina e isoleucina tienen las mismas
caractersticas funcionales y qumicas y en teora no deben alterar la estructura del
receptor CCR2b. Se especula que la mutacin altera la funcin del CCR2b o que
indirectamente tiene influencia en la afinidad del CCR5 por el VIH-1.
39
El factor
derivado del estroma (SDF-1 tambin llamado fac-tor estimulante del crecimiento pre-
B, es una citocina quimioatrayente muy poderosa y es el ligando natural para CXCR4.
La variacin allica del gen de SDF-1 ha sido reconocida como importante en la
progresin a SIDA. Se trata del cambio de una sola base en la posicin 801 de la
regin no traducida 3' del ARNA de SDF-1 (SDF1-3' A). No se conoce con precisin cul
es el efecto de esta variante allica, algunos estudios sugieren que SDF-1 es capaz de
inhibir la expresin de CXCR4 en las clulas mediante la induccin de endocitosis,
bloqueando la entrada de cepas T trpicas, pero no de M-trpicas. Otro posible
mecanismo de accin es que se produce un aumento en la produccin de SDF-1 dando
como resultado un bloqueo del receptor CXCR4.
40

El polimorfismo CCR5-delta32 en forma heterocigota confiere una reduccin de 24% en
el riesgo de progresin a SIDA en un metaanlisis de 2,213 seroconvertores, lo que
implica un retraso en la progresin habitual de dos a cuatro aos. En ese mismo
estudio el polimorfismo CCR2-64I produjo 26% de reduccin, en un efecto que aunque
tiene pobre explicacin fisiopatolgica pudiera estar en relacin con la formacin de
dmeros entre esta variante y el CCR5 a nivel intracelular.
41
Estos efectos podran
tener relacin con el tipo de raza, ya que CCR5-delta32 es ms comn en caucsicos,
mientras CCR2 64I parece ser ms protector para mujeres africanas. El papel de
CCR264I en la poblacin caucsica est en debate. Mientras que se ha encontrado que
este polimorfismo se asocia en ingleses con prolongacin del tiempo de cada de los
CD4 a menos de 200 clulas, en un efecto independiente de CCR5 delta 32 o a
mutaciones en el promotor del mismo CCR5, esta informacin contrasta
importantemente con la cohorte danesa en la cual CCR264I no tuvo ninguna relacin
con desarrollo de SIDA, sobrevida o decremento anual en cifras de clulas T CD4+. A
pesar de algunos estudios muy convincentes de la asociacin de los polimorfismos de
CCR5 y CCR2, en forma reciente se han reportado casos de no progresin con pobre
relacin a estos polimorfismos, por ejemplo, en NPLP australianos. El anlisis de la
cohorte MACS demostr un efecto de la expresin heterocigota de CCR5-delta32 en la
disminucin de las cuentas de clulas CD4+ y en el desarrollo de SIDA, que, sin
embargo, desapareci cuando este efecto se ajust de acuerdo con la carga viral
inicial.
42

El polimorfismo SDF1 3'A cuando se presenta en forma homocigota es un factor de
mayor proteccin que los polimorfismos heterocigotos de CCR5 o CCR2, pero a
diferencia de ellos es ms palpable en etapas tardas de la infeccin muy
probablemente en relacin con el bloqueo de cepas R4 o linfotrpicas que estn
presentes en dicha etapa. En especial cuando se combinan los tres polimorfismos se ha
visto que ocurre un retraso en la progresin a SIDA en hasta 10 a 15 aos.
40

Otros factores genticos asociados a las variantes en progresin a SIDA radican en los
genes del complejo mayor de histocompatibilidad. En un anlisis de la cohorte MACS
se encontr que cuando las tres clases de alelos clase I del antgeno mayor de
histocompatibilidad eran heterocigotas, esto se asoci con la progresin ms lenta
comparado a cuando exista la forma homocigota para cualquiera de los alelos. Se
document, asimismo, que entre mayor nmero de alelos homocigotos ms pobre era
el pronstico.
43
Por otra parte, se encontr que cuando estaban presentes B35 y Cw04
exista un riesgo mayor de progresin rpida.
44
En los australianos y sin contar
aquellos con variantes nef se encontr un alto nmero de HLA-A32 y A25 y una
frecuencia baja de HLA-B8 que en controles. En otro estudio,
45
combinando
poblaciones de EU y Australia, encontr que 85% (11/13 NPLP) tenan un HLA B*5701
en comparacin con 9.5% de los progresores normales o tpicos, sugirindose
poderosamente un mecanismo de inmunidad viral especfica que opera directamente a
travs de la molcula B*5701.
Factores virales
En estas variaciones en la progresin a enfermedad de la infeccin por VIH se han
encontrado, asimismo, algunos factores virales que son debidos a la gran variacin
viral y a la formacin de cuasiespecies. Tanto la existencia de virus defectivos con
deleciones del gene nef o alteraciones en las regiones LTR que integran el provirus con
el genoma humano, as como la diversidad gentica de las regiones hipervariables de
la cubierta, de gag(codificadora de cpside) y nef (gene regulatorio) son polimorfismos
poco comunes y que en forma muy interesante son muy difciles de revertir a
diferencia de otras alteraciones genticas que desaparecen rpidamente. Cuasiespecies
de deleciones e inserciones nef coexistiendo con secuencias no modificadas de nef
fueron vistas en 2/3 partes de lentos progresores, pero no en NPLP americanos. En
ambos grupos se encontraron hallazgos nicos en las secuencias de cubierta,
desaparicin de un sitio de glicosilacin en V3 (frecuencia de 60%) e importantemente
una extensin en la regin V2.
46
Por otra parte, se ha encontrado que la regin V3
presenta mayor divergencia intra-paciente en NPLP (8.6 vs . 5.3% de progresores
tpicos) y que algunas mutaciones cruciales en el asa de V3 originan variantes virales
incapaces de infectar clulas CD4+.
47
Otro trabajo fue capaz de demostrar gran
variacin viral, pero en regiones constantes de la cubierta tales como C3. Esta
aparente paradoja, en vista de niveles ms bajos de carga viral, en la que las
secuencias de virus de NPLP tienen mayor variacin, podra ser secundaria a la
existencia de gran presin inmunolgica, es decir, mayor que en los casos de
progresin tpica. Aun cuando el grupo ms famoso de NPLP descrito en Australia
posterior a transmisin por productos sanguneos de virus deletados en nef, estas
variantes no han sido encontradas en otros grupos similares como drogadictos
italianos.
48

En los lentos progresores mexicanos (n = 17) definidos como aquellos con ms de
siete aos de infeccin, cuentas de clulas CD4+ por arriba de 450/mm
3
y sin
tratamiento antirretroviral y en comparacin con 11 progresores tpicos no se encontr
ninguna diferencia en la frecuencia de los polimorfismos CCR5-delta32, CCR264I y
SDF13'A.
49
Asimismo, en el seguimiento virolgico de los lentos progresores nos ha
revelado la existencia de cargas virales de mayor magnitud a las reportadas en la
literatura (> 15,000 copias/mL.) que no tienen ninguna traduccin en el decremento
de las cuentas clulas CD4+. Finalmente, en la bsqueda de las causas asociadas a
esta lenta progresin hemos descartado la participacin de anticuerpos neutralizantes
contra las protenas de la cubierta viral.
CONCLUSIONES
Como se puede observar, el entendimiento de la patognesis del VIH es amplio y a la
vez muy limitado. Es claro que slo es la superficie de todo lo que necesitamos conocer
al respecto del mismo para poder elaborar estrategias exitosas de prevencin y
tratamiento.