CICATRIZACIN DE HERIDAS Saymon M.

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Cicatrizacin de heridas
LESION Y RESPUESTA DE LOS TEJIDOS
REPARACION.-Es el intento de los tejidos para restablecer la capacidad funcional y estructura
normal despus de una lesin. No se produce la reorganizacin perfecta.
REGENERACION.-Es la restauracin perfecta de la arquitectura tisular preexistente, sin la
formacin de cicatrices. Solo se observa en el proceso embrionario de cangrejos y salamandras o
en algunos tejidos como hgado y hueso.
HERIDA AGUDAS.-experimentan un proceso de reparacin ordenado, sistemtico y oportuno, para
una restauracin duradera de la estructura y la capacidad funcional.
HERIDAS CRONICAS.- No avanzan al restablecimiento de la integridad funcional, se detienen en la
fase inflamatoria y no progresan al cierre de las heridas. (Ulceras de decbito, pacientes que
estn mucho tiempo en decbito)
Una vez que se produce una lesin
La cicatrizacin tiene 3 fases
1. Inflamatoria (reactiva)
2. Proliferativa (regenerativa)
3. Maduracin (remodelacin)
No hay un lmite especficos entre
esas fases, o sea no se puede
determinar en que punto inicia o
termina cada una de ellas. Sino que
cuando est terminando la fase de
inflamacin, ya est empezando la
fase proliferativa, y cuando est
acabando esa ya est empezando la
fase de maduracin, o sea esas tres
fases se interponen.
La primera fase (inflamatoria) tiene dos hechos importantes: la hemostasia y la inflamacin
La hemostasia porque inmediatamente se produce una lesin, la primera reaccin de los
tejidos es contener la hemorragia,
La inflamacin porque una vez que se despierta la respuesta inflamatoria local lo primero
que hace es estimular a la quimiotaxis (proceso mediado por citosinas que produce la
atraccin de glbulos bancos, principalmente macrfagos, neutrfilos y linfocitos)
Segunda fase (proliferativa) ocurre una vez que se ha controlado la hemorragia, se ha controlado
la inflamacin, se caracteriza por el proceso de regeneracin del tejido daado, producir la parte
que se lesiono y se caracteriza por haver migracin de clulas epiteliales, proliferacin de la matriz
extracelular y las fibras de esa.
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Tercera fase (maduracin) una vez que ya se haya regenerado esa lesin, la herida trata de volver
a su estado anterior, y para eso se produce la contraccin.
La inflamacin des del
momento de la lesin
puede durar entre 6-7
das, pero des del 4 da
ya ha empezado la
proliferacin que esa
dura +/- hasta el da
14, pero ya antes ya
tendra empezado la
fase de maduracin
des del da 8 y en
situaciones normales
tardara +/- hasta el
da 18,
- Esta fractura indica
que existen heridas
cornicas, o sea que
no se van a cerrar o
que tardan + para
cerrar (meses o aos)
1 Fase: predominan los
neutrfilos, se
produce la lesin y
estos son los primeros
a aumentar, pero a
medida que los neutrfilos van disminuyendo, aparecen los macrfagos (que ya estaban presentes
des del principio pero en menor cantidad) una vez que se produce la infeccin ellos empiezan a
alimentar drsticamente y persisten mucho mas tiempo que los neutrfilos ya que alcanzan la fase
de proliferacin y incluso la maduracin. Otra clula importante en el proceso de cicatrizacin son
los fibroblastos que se incrementan una vez que empiezan a disminuir los macrfagos, son
indispensables en la fase de proliferacin y maduracin. Los linfocitos estan presente des del 2-3
da pero se incrementan una vez que empiezan a disminuir los neutrfilos e macrfagos.
Una vez que se produce una lesin inmediatamente se produce una respuesta inflamatoria, a nivel
local pasa el siguiente:
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Se produce la lesin y inmediatamente los vasos que estn lesionados o que estn cerca producen
una 1). vasodilatacin refleja transitoria, para evitar prdidas de sangre, adems esta mediada por
el sistema simptico, pero una vez que se haya controlado el sangrado se produce
2).Vasodilatacin, para permitir el paso de las clulas a la zona lesionada, el proceso de diapdesis.
Una vez producida vasodilatacin se puede observar en la herida los 3). signos de la inflamacin:
Rubor, calar, tumor
Al mismo tiempo ya existe alteracin en la arquitectura celular, se tiene de formar el coagulo
sanguneo, el tapn en la herida, para eso se activan las plaquetas que activan el sistema de
coagulacin tanto por va intrnseca o extrnseca, se activan la cascada del complemento, se
activan la cascada de cininas, y se activa la generacin de plasmina que son enzimas que empiezan
a modular el proceso de coagulacin, o sea limita ese proceso.
En el proceso de la lesin tambin se liberan mediadores qumicos de los cuales los principales son
la histamina, serotonina y cininas. 1). La serotonina que causa una alteracin de la permeabilidad
capilar lo que produce edema. 2). La cininas que tiene efecto similar a serotonina e histamina y
van producir acciones inflamatorias prolongadas. 3). La serotonina que va causar una separacin
en las clulas endoteliales, que estaban perfectamente ajustadas formando los vasos sanguneos,
y la serotonina las separa para aumentar la permeabilidad capilar por tanto la migracin celular as
a la zona lesionada.
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FASE INFLAMATORIA
Se caracteriza por 3 hechos

1. Hemostasia e inflamacin- es decir la formacin del coagulo y la liberacin de los
mediadores de la inflamacin
a. 1.-La Hemostasia precede e inicia la inflamacin. Es la primera manifestacin
b. 2.-La lesin vascular inicialmente produce Vasoconstriccin de arteriolas y
capilares, seguida de Vasodilatacin y un aumento de la permeabilidad vascular.
c. 3.-Eritrocitos y plaquetas se adhieren al endotelio capilar y detienen la
hemorragia. Los primeros que reaccionan frente a una lesin vascular son los
eritrocitos, plaquetas y clulas endoteliales por lo que estn mas cerca
d. 4.-Las plaquetas entran en contacto con tos tejidos de la matriz extracelular y una
vez que entran en contacto en esas fibras se activan al unirse al colgeno IV y V,
dando lugar a la agregacin plaquetaria (formacin del tapon para detener la
hemorragia), inicio cascada de coagulacin (plaqueta + factor V inicia el factor de
coagulacin) y desgranulacin plaquetaria (producen sustancias que inducen a
quimiotaxis o sustancias que van a producir en la coagulacin) Para eso se
requiere la presencia del factor de von Willebrand (VIII), secretada por el
endotelio y megacariocitos.
e. Una vez que se ha producido la adhesin de plaquetas al endotelio esta mediada
por:
i. Complejos de Glucoproteina de alta afinidad al receptor para integrina
GPIIb-IIIa. (alfa IIb-Beta3)
ii. Presencia de las Integrinas que median la unin al colgeno (alfa2-beta1)
y la laminina (alfa6-beta1).
iii. -Fibronectina subendotelial- en la matriz (alfa5-beta1), vitronectina
(alfa5-beta3). Son esas protenas que van a permitir la adhesin de las
plaquetas y la agregacin de las mismas
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2. Aumento de la permeabilidad vascular
Porque se produce??
1.-principalmente porque una vez que se produce la adhesin plaquetaria, activa
las plaquetas y esta liberan protenas en la degranulacin:
-Grnulos Beta: PDGF (factor de agregacin plaquetaria), TGF-beta (factor de
crecimiento transformante beta), IGF-1 (Factor de crecimiento insulnico tipo 1),
Fibronectina, fibringeno, trombospodina y vWF, o sea eses grnulos tienen todos
los factores que van a estimular el crecimiento del endotelio, de los
queratinocitos, activacin de otras plaquetas, estimulacin de los macrofagos.
-Grnulos densos: serotonina (VD y > permeabilidad)
2.-Los mastocitos adheridos al endotelio: Histamina y serotonina (facilitan VD).
3.- Cuando se produce el almento de la permeabilidad vascular Se activan las vas
intrnsecas y extrnsecas de la coagulacin, es decir se van activar las dos vas de la
coagulacin, primeramente la extrnseca porque requieren de tejido externo
lesionado y es la que mas perdura y despus recin se actica la va intrnseca
-Plaquetas+factorV potencian la coagulacin.
-Se activa la protrombinasa que incrementa la sntesis de trombina.
-la trombina activa las plaquetas y transforma el fibringeno en fibrina, formando
redes que van a mantener el coagulo.
4.-Se activa la va del acido araquidnico: por lo cual se priduce TxA2 y la PG
F2alfa, que favorecen la agregacin plaquetaria y la VC.
3. QUIMIOCININAS
Son sustancias que estimulan la migracin de diferentes tipos celulares inflamatorios a la
herida. (estn presente entre las 24-48 h.)
1.-Luego de la lesin se produce MCP-1 o CCL2 o protena quimiotctica del macrfago. Atrae
monocitos, macrfagos, linfocitos T y los mastocitos. Se halla presente en las heridas
crnicas.
2.-CXCL1 (complejo de la IL1) (GRO-alfa) potente quimiotctico de PMN, participan en heridas
agudas y en la reepitelizacin.
3.-IL8 o CXCL8: Se halla en heridas aguda y crnicas:partidipan en la reepitelizacin,
reestructuracin. Y son Quimiotctico de PMN
As como hay cininas que favorecen la cicatrizacin, tambin hay cininas que bloquean la
cicatrizacin, y tienen de haber un equilibrio entre esos factores, cuando se rompe el
equilibrio ocurren alteraciones de la cicatrizacin. Ej. Queloides
4.-proteina 10 inducida por interfern (IP-10o CXCL10): aumentada en las heridas aguda y
crnicas., incrementa la inflamacin y los linfocitos dificultando la cicatrizacin, inhibe la
reepitelizacin y la migracin del fibroblasto.
5.- Factor 1 derivado de la clula estromal : (SDF-1,o CXCL12) producida en celulas
endoteliales, miofibroblastos y queratinocitos, recluta linfocitos, promueve la angiogenia y la
reepitelizacin.
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4. CELULAS POLIMORFONUCLEARES.-
En la fase de la inflamacin predominan neutrfilos e macrfagos; en la
fase de proliferacin predomina macrfagos e fibroblastos adems de los
linfocitos; en la fase de maduracin van disminuyendo las clulas e
solamente van a persistir los fibroblastos hasta que se produzca la
remodelacin. Sin embargo en el proceso de cicatrizacin participan las
clulas: Macrfago van a participar en todos los procesos de las
cicatrizacin, sea produciendo los factores
del crecimiento, EGF (factor de crecimiento
epidrmico), FGF-1=Factor de crecimiento
de fibroblastos; KGF=Factor de crecimiento
de queratinocitos); VEGF=factor de
crecimiento endotelial vascular: TGF-alfa=
factor de crecimiento transformador alfa
IGF=Factor de crecimiento insulnico.
MACROFAGOS
Son las clulas ms importantes de la
cicatrizacin
Aparecen cuando desaparecen los neutrfilos, entre las 24 y 48 h.
Su quimiotaxis est guiada por: productos que atraen a los macrfagos principalmente los
productos bacterianos, C5a, trombina, fibronectina, colgeno, TGF-beta y PDGF-B,
integrina, protenas de la MEC, como fibrina y fibronectina.
La integrina B incrementa su fagocitosis.
Restos bacterianos inducen al monocito a liberan radicales libres y citocinas que median
la angiogenia y la fibroplasia.
IL2 estimula la liberacin de radicales libres y la accin bactericida.
Los macrfagos de herida tambin producen xido ntrico que produce VD
Los macrfagos travez de la inducion a la Fosfolipasa actan travs del cido aracdonico
produciendo: TXA2, PG F2 alfa.
Los macrfagos estimulan los linfocitos a liberan Leucotrieno B4, C4 y acido 15 y 5 HETE.
Los macrfagos liberan proteasas, como las metaloproteasas matriciales (son las enzimas
que van a digerir las fibras colgenas de la matriz extracelular, evitan que se produzca
mayor cantidad de colgeno y MEC) (MMP-1 (colagenasa),MMP-2 (gelatinasa) , MMP-3 y
MMP-9) que degradan la MEC.
Los macrfagos secretan citocinas y factores de crecimiento (TNF y IL-1)
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El TNF y IL-1 tienen casi la misma funcin, es decir participan en las tres fases de la
cicatrizacin, fase inflamatoria, fase proliferativa y fase remodelacin.
Adems de las citosinas pro inflamatorias existen las citosinas antiinflamatorias (pregunta
examen) Esas citosinas bloquean la cicatrizacin

Los macrfagos
tambin
producen
factores de
crecimiento

Resumen de la
actividad de los
Macrfagos
2.-LINFOCITOS.-
-Aparecen en el quinto
da y mximos en el 7mo
da.
-Participan en la
regulacin en baja en la
cicatrizacin.
Estimulan a los
fibroblastos mediante la
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IL-2, factor de activacin fibroblstica, e inhibidores TGF-Beta, TNF-alfa e IFN-y.
Los linfocitos T sintetizan IFN-alfa que inducen a los macrofagos a liberar citocinas: TNF-y e IL-1 y
IFN-y tambin pueden reducen las prostaglandinas y el colgeno
FASE PROLIFERATIVA
Es la fase donde la herida va empezar a rellenar o sea la porcin que se ha
perdido por el dao
Se desarrolla entre los 4 y 12 das.
Consta de tres fases: Angiogenia, fibroplasia y la epitelizacin.
(Preg. Examen)
Se caracteriza por un tejido de granulacin, constituido por un lecho capilar,
fibroblastos, macrfagos (sintetizan
productos para rellenar la herida), una
malla laxa de colgeno, fibronectina y acido
hialurnico.
En la imagen se observa que que por primero se
presenta la fibronectina, y una vez que esta
disminuyendo al 4-5 dia empieza la formacin de
colgeno tipo 1 (proporciona resistencia a la herida) y 3
ANGIOGENIA.-
Es el proceso caracterizado por la formacin de
nuevos vasos sanguneos. (para que se pueda transportar celulas, productos asi a la herida)
Se produce por la degradacin de la membrana basal de vnulas poscapilares, migracin de
celulas endoteliales y formacin de tbulos nuevos y membrana basal. (cuando se une las
celulas endoteliales forman estructuras tubulares)
El proceso esta mediado por el VCAM-1 activan la plasmina y las metaloproteasas que digieren
la membrana basal y MEC, lo hacen para liberar espacio para que puedan migrar las celulas
endoteliales.
Esta favorecido por los factores de crecimiento: FGF, FDGF y TGF-beta favorecen la migracin
de clulas endoteliales.
Las CELULAS ENDOTELIALES DAADAS expresan molculas adhesivas como integrina alfa-y,
beta-3 que facilitan la adhesin a la fibrina,, la fibronectina y el fibringeno.
PECAM-1 modula la interaccin entre celulas endoteliales y plaquetas.
CITOCINAS: TNF-alfa, heparina favorece la migracin de celulas endoteliales.
VEGF (Factor de crecimiento del endotelio): es un potente angigeno. Producido por
queratinocitos, macrofagos, celulas endoteliales, plaquetas, etc.
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El FGF-1 (Factor de crecimiento de los fibroblastos) y FGF-2 estimulan precozmente la
angiogenia. Proceden de celulas parenquimatosas daadas.
TNF-alfa y EGF (Factor de crecimiento de endotelio): Estimulan la proliferacin de celulas
endoteliales y formacin del tubo capilar.
TGF-B (Factor de crecimiento transformante beta) es quimiotctico sobre fibroblastos y
favorece la angiogenia.
La angiotensina, IL-8 y el acido lctico (hipoxia) favorecen la angiogenia.
FIBROPLASIA
Es fa formacin de fibras colgenos por los fibroblastos que van a proporcionar suporte e
satn a la matriz y cicatrizacin
Mediada por fibroblastos formada a partir de clulas mesenquimatosas en reposo del tejido
conjuntivo.
Estimulados por citocinas, factores de crecimiento de macrfagos y plaquetas; son atrados, se
replican y proliferan.
El TGF-G estimula la liberacin fibroblstica mediante el PDGF.
FGF-2, EGF o Igf-1 estimulan la proliferacin y crecimiento.
La funcin primordial de los fibroblastos es sintetizar colgeno iniciado en la fase de la
inflamacin.
El colgeno se produce por 1 mes y luego decae por la colagenasa (MMP-1) (una vez
que se ha producido suficiente tejido de reparacin empieza la degradacin del exceso
de tejido) que se ha, ingresando la herida a la fase de maduracin.
Una vez que ya se ha llenado el sitio de la lesin, la epidermis tiene de volver a su estado original
(normal)
EPITELIZACION
Comienza horas despus de la lesin por migracin de las clulas epidrmicas por el defecto.
Los queratinocitos migran para intentar recubrir la herida y sufren cambios:
desprendimiento, migracin, proliferacin, diferenciacin y estratificacin.
La migracin de celulas epidrmicas esta regulada por la colagenasa (MMP-1) y el
activador de plasmingeno, que activa la colagenasa y la plasmina.
La migracin y proliferacin estn estimuladas tambin por: (factores de crecimiento) EGF,
TGF-alfa y KFG.
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Va haber una buena reepitelizacin se existe una base, y
estsa base va ser instalada por la membrana basal y est
dada por la lmina basal y la MEC son como el ndame
sobre la cual se va a producir la reepitelizacin,
FASE PROLIFERATIVA
Las celulas de la MEC producen
glucosaminoglucanos (GAG); protenas fibrosas,
colgeno, elastina, fibronectina y laminina.
En la MEC los proteoglicanos forman una sustancia
fundamental parecida al gel, reforzada por fibras de
colgeno y elastina.
En una lesin la MEC provisional esta formada por
fibrina, fibringeno, fibronectina y vitronectina y
luego colgeno que predomina en las lesiones.
Qu importancia tiene la MEC?
La MEC no son sustancia adinamias, sino que esa sustancia esta en contante realaccion
con las celulas, (macrfagos, fibroblastos, clulas elsticas, miofibroblastos), o sea lo que
pase en la MEC influye en las clulas y lo que pase en las clulas va influye en la MEC
El elemento ma importante de la MEC es el COLAGENO que es una protena rica en
prolina y glicina, abundante en la piel y el hueso.
Existen 20 tipos, los mas importantes son: I,II,II,V y XI (tipos IX, XII (formadores de
fibrillas), IV y V (formadores de mallas), forman parte de la lamina basal.)
tipo VII forma protenas de anclaje.
El colgeno se sintetiza en los ribosomas y pasan a al membrana del RE
FIBRAS ELASTICAS.- Son fibras compuestas por elastina (por su presencia los tejidos tienen
elasticidad, Pulmones corazn, vasos sanguneos) que dan la capacidad de distensin y
contraccin a los tejidos.
GLUCOSAMINOGLUCANOS Y PROTEOGLUCANOS: Los GAG estn compuestos por: hialurano,
sulfato de condroitina y sulfato de dermatano, sulfato de heparina y sulfato de queratano.
LAMINA BASAL.-Son capas finas, que estan dispuestas de manera ordenada, unidas por fibras de
anclaje.
Funciones de la lamina basal:
o Filtro molecular impide el paso de macromolculas.
o Barrera selectiva contra determinadas celulas
o Andamio para la migracin de celulas regeneradoras
Estructurado por colgeno tipo IV, perlecano y las glicoprotenas laminina y nidgeno
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DEGRADACION MATRIZ EXTRACELULAR
Esta dada por las metaloproteinas, y serinas proteasas que van a degradar la matriz extracelular, y
se produce la degradacin para que puedan migrar las clulas endoteliales (protelisis favorece la
migracin celular) y de otras clulas.
FASE MADURACION
Una vez que ya se rellen la herida, lo que el organismo trata de hacer e que esa herida volva a lo
que era antes, y para esso ocurre una reaccin importante que es el fenmeno de la contraccin
Se caracteriza por la contraccin fsica y limitacin funcional de la herida. Es decir esa herida se
tiene de cerrar, para logra su estado original, en esta fase de dice que est ocurriendo la
remodelacin, los fibroblastos empiezan a disminuir, los vasos empiezan a
desaparecer, las celulas empiezan a retirarse y aumenta la resistencia en el
plazo de 1 a 6 semanas
Porque se produce la contraccin? Porque a nivel de las heridas los fibroblastos
se pueden modificar en otro tipo de clula miofibroblastos (denominados
fibras de tensin) que son como las fibras musculares que se tensionan y
empiezan a cerrar la herida
CICATRIZACIN ANOMALA DE LAS HERIDAS
QUELOIDES: Son cicatrices proliferativas que se
caracterizan por un deposito excesivo de colgeno, en
otras palabras en los queloides se deposita gran cantidad
de colgeno y no se degrada, por eso es importante que
exista las enzimas de degradacin, en ese caso la
Colagenasa MMP-1.
Se caracterizan por lo que Sobrepasan el tamao de la
herida y no disminuyen con el tiempo
No pueden prevenirse y son refractarias al tratamiento
mdico y quirrgico, Son ms frecuentes en piel
pigmentad y obscura.
Poseen menor cantidad de clulas y abundante cantidad
de colgeno.
Se forman por Representan un fenotipo especial con predisposicin gentica
CICATRICES HIPERTROFICAS
Son cicatrices con relieve que se limitan a la herida y normalmente remiten espontneamente.
Contienen haces de colgeno estirados y alineados
Pueden prevenirse con tcnicas quirrgicas adecuada., Representan un fenotipo hiperproliferativo
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En ambas la degradacin de colgeno es escaza, MMP-1 (colagenasa) y MMP-9 (gelatinasa) estn
disminuidas, mas el MMP-2 (gelatinasa de remodelado tisular tarda) se halla elevada
HERIDAS CRONICAS QUE NO CICATRIZAN
Son heridas que no han pasado por un proceso reparador oportuno para producir una integridad
anatmica y funcional a lo largo de un periodo de tres meses.