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1.

-Conceptos generales sobre la hemostasia


La hemostasia es el conjunto de mecanismos fisiolgicos que el organismo pone en
funcionamiento para mantener la integridad vascular, prevenir y reparar roturas y
obstrucciones de los vasos sanguneos y evitar las consecuencias de una hemorragia, a
la vez que se mantiene la fluidez de la sangre circulante.
En la hemostasia interaccionan factores vasculares, plaquetarios y plasmticos con sus
correspondientes mecanismos de regulacin.
Se entiende por hemostasia primaria a la que ocurre en primer lugar, desarrollada por la
pared vascular y las plaquetas y que conduce a la formacin de un trombo provisional.
Por otra parte la hemostasia secundaria es el proceso de coagulacin plasmtica.
Cuando se produce una lesin en la pared vascular se activan todos los mecanismos
hemostticos.
Fases generales de la hemostasia

Primera fase
Respuesta vascular: vasoconstriccin del
vaso lesionado y enlentecimiento de la
circulacin sangunea
Segunda fase Formacin del tapn plaquetario sobre la
superficie vascular alterada

Tercera fase
Coagulacin plasmtica: activacin de los
factores plasmticos de la coagulacin y
formacin de una red de fibrina para
estabilizar el tapn plaquetario
Cuarta fase Fibrinlisis: disolucin del cogulo de
fibrina

2.-Elementos responsables de la hemostasia
2.1.-Elementos vasculares
2.1.1.-Vasos sanguneos
Ante la rotura de un vaso (efraccin) se produce una vasoconstriccin refleja localizada
que enlentece el flujo sanguneo y favorece el acercamiento plaquetar.
La pared vascular est formada por tres capas: ntima, media y adventicia.
-La capa ntima est formada por clulas endoteliales y por tejido subendotelial muy
trombognico.
-La capa media es trombognica y est formada por msculo liso, colgeno y fibras
elsticas.
-La capa adventicia est formada por fibras elsticas y contiene los vasa vasorum .

2.1.2.-Factores tisulares
Estos factores son sustancias que aparecen en la zona de lesin tras la rotura vascular.
Entre estos factores encontramos:
-Tromboplastina hstica o factor tisular
-Factor de von Willebrand
-Colgeno
-Fibronectina
-Activador tisular del plasmingeno (t-PA)

2.2.-Elementos plaquetarios
Las plaquetas se adhieren al endotelio y se agregan unas a otras para formar un trombo
que tapone el vaso. Dentro de las sustancias contenidas en las plaquetas encontramos:
-Fosfolpido procoagulante o factor 3 plaquetario
-Serotonina: sustancia vasoconstrictora que se encuentra en diversos tejidos. Tiene
muchas propiedades:
Estimula la secrecin intestinal
Neurotransmisor
precursor de la melatonina
-Factor mitgeno plaquetario: estimula el crecimiento y migracin de fibroblastos y
clulas del msculo liso, proceso necesario para la reparacin del vaso

2.2.1.-Estructura de las plaquetas
-Membrana plaquetaria: el glucocalix contiene mucopolisacridos, glucoprotenas
necesarias para su funcin y fosfolpido procoagulante .
-Sistema contractil citoplasmtico: se compone de un anillo de microtbulos localizados
en la lnea media del citoplasma que le da forma discoide, y de microfilamentos
repartidos por todo el citoplasma responsables de la contraccin plaquetaria.
-Sistema canalicular puede ser abierto (invaginaciones de la membrana) o tubular denso
(acumula calcio)
-Granulaciones citoplasmticas: hay tres tipos de granulaciones:
Grnulos densos: serotonina, ca, y nucletidos
Grnulos alfa: fibringeno, factor plaquetario 4, acelerina, factor von
willebrand, fibronectina, factor mitgeno plaquetario y -tromboglobulina
Lisosomas: enzimas relacionadas con la lisis celular

2.3.-Factores plasmticos
Es el conjunto de protenas que tras ser activadas de forma sucesiva conducen a la
transformacin del fibringeno en fibrina y, con ello, a la formacin del coagulo.
En cuanto a su nomenclatura los factores plasmticos son designados con nmeros
romanos y se les aade una a para indicar que estn activados y los factores plaquetarios
son enunciados con nmeros rabes.
Estos factores se clasifican en tres grupos:
-Factores dependientes de la vitamina K: factor II, VII, IX y X
-Factores sensibles a la trombina: factor I, V, VIII y XIII
-Factores de contacto: factor XI, XII, precalicreina (PK) y ciningeno de alto peso
molecular (HMWK).
Los factores II, VII, IX y X se sintetizan en el hgado y poseen un aminocido, el -
carboxiglutmico que fija el Ca
++
y que en ausencia de la vitamina K es sustituido por
glutamato que no se une al Ca++ y por tanto no se activarn.
Los factores de contacto, (XI, XII, HMWK y precalicrena) intervienen en el
desencadenamiento de la coagulacin al contactar con superficies con carga negativa.


2.3.1.-Factor I: fibringeno
Es una glucoprotena plasmtica de sntesis heptica que tambin se encuentra en el
citoplasma y membrana plaquetar. Es el precursor de la fibrina.

2.3.2.-Factor II: protombina
Es una glucoprotena de sntesis heptica vitamino-K dependiente. Es el precursor de la
trombina, serinproteasa, que convierte el fibringeno en fibrina.

2.3.3.-Factor V: lbil o proacelerina
Es una glucoprotena de sntesis heptica, presente en los grnulos de las plaquetas en
forma activa. Es inhibido por la protena C activada.

2.3.4.-Factor VII: estable o proconvertina
Es una glucoprotena de sntesis heptica vitamino-K dependiente. Este factor es
inhibido por la protena C activada.

2.3.5.-Factor VIII: antihemoflico A (globulina antihemoflica)
Est formado por dos subunidades:
-Factor von Willebrand (FVW) o factor VIII-vW: es sintetizado por el endotelio
vascular y las plaquetas. Facilita la agregacin de las plaquetas adhirindose a ellas y
permite la unin, mediante receptores especficos, de las plaquetas y los vasos durante
la fase del tapn plaquetario. Mientras circula unido al factor VIII-C le protege de la
protelisis. Su dficit origina la enfermedad de Von-Willebrand
-Factor VIII-C, coagulante o antihemoflico: forma parte de la coagulacin y es
sintetizado en el hgado. Su dficit provoca la hemofilia A.

2.3.6.-Factor IX: Christmas o antomhemoflico B
Es una glucoprotena de sntesis heptica vitamino-K dependiente. Este factor es
inhibido por la antitrombina III (AT III). Su dficit causa la hemofilia B o enfermedad
de christmas.

2.3.7.-Factor X: Stuart-Power
Es una glucoprotena de sntesis heptica vitamino-K dependiente que forma parte del
complejo que convierte la protrombina en trombina. Es inhibido por la AT III y la 2-
antiplasmina.

2.3.8.-Factor XI: precursor de la tromboplastina plasmtica, PTA
Es una glucoprotena precursora de la tromboplastina plasmtica o PTA. Es un factor de
activacin por contacto que es inhibido por la AT III, la 1-antitripsina y el C-1
inhibidor.




2.3.9.-Factor XII: Hageman o de contacto
Es una glucoprotena factor de contacto que se activa en presencia de cargas negativas y
por la accin de la plasmina y calicrena. Activa al factor XI y PK, adems de la
fibrinlisis

2.3.10.-Factor XIII: estabilizador de la fibrina
Es una glucoprotena estabilizador de la fibrina y que es activada por la trombina.

2.3.11.-Pecalicrena (PK) o factor Fletcher
Es una glucoprotena de sntesis heptica que se convierte en calicrena por accin del
factor XIIa y del HMWK

2.3.12.-Ciningeno de alto peso molecular (HMWK) o factor Fitzgerald
Acta como factor de contacto y activa al FXI y a la PK

2.4.-Factores plasmticos inhibidores de la coagulacin
Son protenas cuya accin consiste en neutralizar la accin de los factores
procoagulantes activados para controlar la formacin del cogulo y adecuarlo a las
necesidades hemostticas. Permiten el mantenimiento de la sangre en estado lquido y
se dividen en dos grupos:
-Inhibidores de las serinproteasas
-Sistema de la protena C

Factores inhibidores de las sernprotenas
Componentes Caractersticas generales

Antitrombina III (ATIII)
Es el inhibidor ms importante de las
reacciones de coagulacin. Inhibe la
trombina y FIXa, Xa, XIa y XIIa
La heparina es su cofactor.
Alfa-2-macroglobulina Glucoprotena que inhibe la trombina y la
PK.
Alfa-1-antitripsina Inhibe la trombina, la PK y lel factor XIa

Antiplasmina A
2

Glucoprotena que inhibe a la plasmina,
PK y FX. Es anticoagulante y antifi-
brinoltico.
Cofactor II de la heparina Inhibe especficamente a la trombina. Su
accin es potenciada por la heparina.







Factores del sistema de la protena C
Componentes Caractersticas generales


Protena C (PC)
Glucoprotena de sntesis heptica
vitamino-K dependiente. Es convertida en
PCa por trombina en presencia de
trombomodulina. Inhibe a FVa y FVIIa.

Protena S (PS) Es vitamino-K dependiente. Inhibe a FVa
y FVIIa . Acta como cofactor de la PC.

Trombomodulina
Es receptor de la trombina en la clula
endotelial. Al unirse a la trombina activa a
la PC.
Inhibidor de la protena C activada (PCa) Es un regulador del sistema

2.5.-Fibrinolticos
La fibrinlisis es la destruccin de la fibrina formada durante la coagulacin. Los
factores fibrinolticos activan el mecanismo de la fibrinlisis. La fibrina es destruida por
la plasmina.
Factores fibrinolticos del plasma
Componentes Caractersticas generales


Plasmingeno
Es una glucoprotena inactiva sintetiza-da
en el hgado. Existen dos formas
moleculares: glu-plasmingeno (molcula
bsica) y lis-plasmingeno o forma
preactivada.


Urocinasa
Es una glucoprotena activadora del
plasmingeno sintetizada por el endotelio
vascular y otras clulas (epiteliales renales
y de las glndulas mamarias). Existe una
molcula precursora, la prourocinasa.

Plasmina
Es una molcula proteoltica resultante de
la activacin del plasmingeno. Ejerce su
accin sobre la fibrina, el fibringeno y
otras protenas coagulantes.

2.6.-Factores plasmticos inhibidores de la fibrinlisis o antifibrinolticos
Factores antifibrinolticos
Componentes Caractersticas generales
Inhibidor activador del plasmingeno-1
(PAI-1)
Inhibe la accin del activador tisular de la
plasmina (t-PA)
Inhibidor de la fibrinlisis activable por
trombina (TAFI)
Inhibe la activacin del plasmingeno
Antiplasmina A
2
Inhibidor de la plasmina
Alfa-2-macroglobulina Inhibidor lento de la plasmina

3.-Fases de la hemostasia
La hemostasia primaria es suficiente para reparar las lesiones de los pequeos vasos.
Para daos mayores se hace necesaria la coagulacin que forma un tapn resistente
adaptado al lecho vascular. Una vez formado el coagulo se produce la retraccin del
mismo y por ltimo se inician los procesos de fibrinlisis y reparacin del vaso
lesionado.

3.1.-Hemostasia primaria
3.1.1.-Respuesta vascular
Se inicia al producirse una lesin del endotelio vascular. Pueden producirse dos
respuestas:
-Vasoconstriccin refleja local o primaria por contraccin del msculo liso: esta
respuesta hace que los bordes de la lesin se aproximen, lo que facilita el contacto de las
plaquetas con las capas vasculares trombognicas.
-Liberacin de sustancias vasoactivas y hemostticas: estas sustancias activan los
mecanismos de la hemostasia y provocan vasoconstriccin secundaria.

3.1.2.-Formacin del trombo plaquetario
Es el modo habitual de sellar las lesiones menores de los vasos. En la formacin del
trombo intervienen dos fenmenos:
-Adhesin de las plaquetas al endotelio lesionado
-Agregacin plaquetaria

Adhesin plaquetar
Es la fijacin de las plaquetas a las superficies lesionadas del vaso. Se inicia al contactar
con una superficie subendotelial y se realiza mediante dos tipos de unin:
-Entre el FvW endotelial y la glucoprotena Ib de la membrana plaquetaria.
-Entre el colgeno subendotelial y el complejo proteico Ia-IIa de la membrana
plaquetaria.
El contacto de la plaqueta con la superficie vascular lesionada produce la activacin
plaquetar. Las plaquetas activas se hinchan, adoptan formas irregulares y liberan el
contenido de sus grnulos. Adems producen tromboxano A
2
que vierten a la sangre y
acta sobre las plaquetas cercanas, que al activarse se adhieren a las iniciales
inicindose la agregacin plaquetaria.
El tromboxano A
2
es una sustancia de alto poder vasoconstrictor liberado por las
plaquetas, que induce la agregacin plaquetar y su accin se contrarresta por accin de
la prostaciclina PGI
2
que es sintetizada a partir de los fosfolpidos de la pared vascular.

Agregacin plaquetar
Es la unin de las plaquetas entre si y sobre las ya fijadas al subendotelio
Una vez activadas las plaquetas expresan los receptores IIb y IIIa sobre los que se fijan
el fibringeno, el FvW y la fibronectina.
Durante la activacin hay una contraccin plaquetar y liberacin de sustancias
agregantes como el tromboxano y el ADP y coagulantes como el FVa. La contraccin
plaquetar la origina la trombostenina contrctil activada por el Ca
++
que entra en el
citoplasma plaquetar. A su vez la trombina generada en la coagulacin favorece la
agregacin plaquetar.

3.2- La coagulacin
Es la fase de la hemostasia en la que el trombo plaquetario provisional se transforma en
definitivo.
Es un proceso complejo de reacciones enzimticas en el que intervienen numerosos
elementos cuyo objetivo es transformar el fibringeno soluble en fibrina insoluble.
En este proceso se distinguen tres fases:
-Activacin del factor X con sus dos vas interrelacionadas, intrnseca y extrnseca
-Trombinoformacin
-Fibrinoformacin

3.2.1.-Activacin del factor X
El inicio de la coagulacin se puede llevar a cabo por dos vas:
-Va intrnseca
-Va extrnseca
Ambas actan a la vez y estn interrelacionadas:
-FVIIa es capaz de activar a FIX
-FIXa y FXa aceleran la activacin de FVII
FXa es el inicio de la va comn que comprende de forma sucesiva la
trombinoformacin y la fibrinoformacin.
La va intrnseca comienza con la activacin del FXII, HMWK, PK y FXI al contactar
con una superficie con cargas negativas como el colgeno subendotelial. Es necesario
que cada factor potencie la accin del siguiente.
La activacin de este factor necesita la preactivacin de FXII al contactar con una
superficie con carga negativa y posteriormente la activacin de la PK por accin del
HMWK para dar calicrena. Despus de producirse este contacto el FXII es susceptible
a la activacin por la calicrena y pasa a FXIIa que activa al FXI y lo transforma en
FXIa. Posteriormente FXIa activa al FIX y lo transforma en FIXa. Finalmente FVIIIc es
activado por la trombina y actuar como cofactor acelerador en la activacin de FX.
A continuacin el FIXa junto con el FVIIIa, el Ca
++
y el fosfolpido procoagulante
forman un complejo capaz de activar el factor X.
La va extrnseca se inicia al entrar en contacto la sangre con la tromboplastina tisular,
protena de membrana no presente normalmente en la superficie endotelial.
La tromboplastina tisular en presencia de Ca
++
activa al FVII y el FVIIa activa al FX y
lo convierte en FXa.

3.2.2.-Trombinoformacin
La trombina se forma a partir de la protrombina cuando acta sobre esta el complejo
protombinasa. Este complejo est formado por el FXa, el FVa y fosfolpidos en
presencia de Ca
++
.
El FVa procede de la secrecin plaquetaria y del producido por la accin de la trombina
sobre FV.
Los fosfolpidos son aportados por la membrana de las plaquetas, fosfolpido
procoagulante, y por la tromboplastina tisular.

3.2.3.-Fibrinoformacin
Es la formacin de fibrina a partir de fibringeno por accin de la trombina. El
fibringeno es degradado por la trombina dando por un lado fibrinopptidos A y B o
productos de degradacin del fibringeno, y por otro lado, monmeros de fibrina. Los
monmeros de fibrina se polimerizan convirtindose en polmeros solubles de fibrina,
todava inestables.
El proceso siguiente consiste en la estabilizacin del cogulo. Este proceso es realizado
por el FXIII que es activado por la trombina en presencia de Ca
++
. El FXIIIa hace que
los polmeros de fibrina se consoliden y sean insolubles.
Posteriormente se produce la retraccin del cogulo por accin de la trombostenina
plaquetaria.

3.2.4.-Mecanismos de regulacin
Los mecanismo se regulacin impiden la generacin de trombosis locales o generales.
La regulacin consiste en neutralizar los factores activados.
Los inhibidores encargados de este proceso son:
-Antitrombina III: el ms potente. Inhibe a la trombina y a FIXa, Xa, XIa y XIIa
--2-macroglogulina, -2-antitripsina, anti-plasmina a2 y el cofactor II de la heparina
tienen acciones similares a la anterior
-Protena C y protena S: que son vitamino-K dependientes. La trombina cuando est
unida a la trombomodulina activa a la protena C, que una vez activada junto a la
protena S y fosfolpido procoagulante inactivan a FVIIa y FVa.

3.3.-Fibrinlisis
Es la disolucin del cogulo una vez reparada la lesin. Transforma la fibrina insoluble
en productos de degradacin solubles por accin de la plasmina. La plasmina es una
potente enzima que cataliza la fibrinlisis. La fibrinolisis corre pareja a los procesos de
cicatrizacin
Las fases de la fibrinlisis son la formacin de la plasmina la degradacin de la fibrina.

3.3.1.-Formacin de plasmina
La formacin de la plasmina se produce por la activacin del plasmingeno. El
plasmingeno tiene gran afinidad por la fibrina y se fija a la fibrina por los receptores de
lisina que quedaron libres cuando el fibringeno se transform en fibrina.
Hay dos vas de activacin, la va extrnseca y la va intrnseca. Esta ltima se activa por
el FXII y la calicrena que favorecen el paso de prourocinasa a urocinasa en el plasma.
Por la va extrnseca, el plasmingeno se convierte en plasmina por la accin del
activador tisular del plasmingeno (tPA) y de la urocinasa. El tPA es una glucoprotena
que se encuentra en las clulas endoteliales y en muchos tejidos y que convierte al
plasmingeno en plasmina. Es poco eficaz cuando el plasmingeno est libre en el
plasma, pero esta reaccin se potencia cuando el plasmingeno circulante se fija sobre
la fibrina.
La formacin de la plasmina por accin del tPA se desarrolla en tres pasos:
-El plasmingeno se une a la fibrina por sus receptores de lisina
-El t-PA se une tambin a la fibrina, formndose el complejo plasmingeno-fibrina-tPA
-El plasmingeno de este complejo se convierte en plasmina. La plasmina unida a la
fibrina est protegida por esta de la accin de la antiplasmina A
2.

La urocinasa transforma el plasmingeno en plasmina, pero es ms activa cuando hay
fibrina en las inmediaciones.

3.3.2.-Degradacin de la fibrina
La plasmina degrada a la fibrina en dos fragmentos grandes solubles, X e Y, para luego
ser fraccionados nuevamente en otros dos fragmentos, D y E.
La degradacin del fibringeno es similar pero sus fragmentos X, Y y E contienen
fibrinopptidos A y B.
La plasmina tambin origina que se unan dos fragmentos D para formar un dmero D.
Los fragmentos X, Y y E son conocidos como productos de degradacin del
fibringeno/fibrina o PDF.

3.3.3.-Regulacin de la fibrinlisis
Hay inhibidores plasmticos de los activadores del plasmingeno y de la plasmina. Su
funcin es regular la fibrinlisis. Actan a dos niveles:
-Inhibiendo a la plasmina:
antiplasmina a2
-2-macroglobulina
-Inhibiendo a los activadores del plasmingeno.
Otros inhibidores de la activacin del plasmingeno son:
-Inhibidor del activador del plasmingeno-1 o IAP-1 o PAI-1: glucoprotena presente en
el plasma, sintetizada por las clulas endoteliales y las plaquetas.
-IAP-2 o PAI-2: alcanza su mximo nivel al final del embarazo.
-IAP-3 o PAI-3: inhibidor de la protena C
-Inhibidor de la fibrinlisis activable por trombina o TAFI
-C-1 inhibidor: inhibe al FXIIa y a la calicrena
-GRH o glucoprotena rica en histidina: compite con los receptores de lisina del
plasmingeno circulante por lo que disminuye su biodisponibilidad.