PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE

Prezentele protocoale au fost ntoc!"te #e$

Prof% un"&% #r% Tu#or 'DRI(TOI' ) '%M%F% Cra"o&a* Pre+e#"ntele Soc"et,-"" Ro!.ne #e
Ps"/"atr"e 0"olo1"c, +" Ps"/ofar!acolo1"e2
Prof% un"&% #r% Dra1o+ MARINESC' ) '%M%F% Cra"o&a* 3"cepre+e#"ntele Soc"et,-"" Ro!.ne
#e Ps"/"atr"e 0"olo1"c, +" Ps"/ofar!acolo1"e2
Prof% un"&% #r% Del"a PODEA ) 'n"&ers"tatea #e 3est Ara#2
Prof% un"&% #r% Po!p"la DEHELEAN ) '%M%F% 3"ctor 0a4e+ T"!"+oara* Pre+e#"ntele
Asoc"a-"e" Ro!.ne #e Ps"/"atr"e%
Au cola4orat$
Prof% un"&% #r% Dan PRELIPCEAN' ) '%M%F% Carol Da&"la 0ucure+t"2
Prof% un"&% #r% Aurel NIRE(TEAN ) '%M%F% T.r1u Mure+2
Prof% un"&% #r% Ioana MICL'5IA ) '%M%F% Iul"u Ha-"e1anu Clu6 Napoca2
Prof% un"&% #r% Ro7ana CHIRI58 ) '%M%F% 9r% T% Popa Ia+"2
Conf% un"&% #r% Cr"st"nel (TEF8NESC' ) '%M%F% 9r% T% Popa Ia+"%
'p1ra#e f"nal$ : "ul"e ;<=<
3ar"ant, f"nal, &ala4"l, pentru pu4l"care n Mon"torul Of"c"al* reconf"r!at, ;: "anuar"e ;<==
1
PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE
Se propune un protocol de farmacoterapie pentru schizofrenie, care s respecte principiile generale ale
medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). rotocolul se aplic pacien!ilor peste 1" ani #i are
scopul s $ndrume #i nu s limiteze %udecata #i e&perien!a clinicianului.
Schizofrenia este o afec!iune psihiatric ma%or, multisistemic, cu un suport neurobiologic conturat,
caracteriz'ndu(se prin afectarea $ntregii personalit!i. rincipalele simptome $nt'lnite $n schizofrenie pot fi
grupate $n simptome pozitive (delir, halucina!ii), simptome negative (aplatizarea afectiv, apatie, hipobulie),
alterare cognitiv, simptome depresive, manifestri comportamentale de tipul agita!iei psihomotorii sau
inhibi!iei psihomotorii. Se consider c maladia prezint o mare heterogenitate simptomatologic, corelat cu
modele neurobiologice diferen!iate, $n consecin!, abordarea terapeutic lipsit de adecvare farmacologic
bazat pe un model neurobiologic e&plic par!ial e#ecurile terapeutice $nregistrate, frecven!a $nalt a
remisiunilor incomplete, a recidivelor #i evolu!iei cronice defectuale.
Se asociaz comorbidit!i psihiatrice (depresie, adic!ie, comportament autolitic, deteriorare cognitiv
important) #i non(psihiatrice importante (dis)inezie tardiv, fenomene e&trapiramidale, hiperprolactinemii,
disfunc!ii se&uale, boli cardiovasculare, dislipdemiile, diabetul zaharat, hipertensiunea arterial, sindromul
metabolic) ce determin un grad de invaliditate #i dependen! marcat, asociat unui risc de mortalitate ridicat, cu
costuri de $ngri%ire semnificativ crescute. *iscul evolu!iei de proast calitate este direct propor!ional cu slaba
calitate a remisiunilor, iar evolu!ia cronic se coreleaz cu episoadele multiple #i cu scderea aderen!ei #i
complian!ei la tratament. Evolu!ia schizofreniei este dependent de men!inerea integrit!ii #i func!ionalit!ii
structurilor cerebrale #i pstrarea neuroprotec!iei. +odificrile structurale cerebrale decelabile neuroimagistic
anticipeaz disconectivitatea #i rezisten!a terapeutic. ,ntipsihoticele din prima genera!ie (neurolepticele) scad
semnificativ neuroprotec!ia, comparativ cu antipsihoticele din a doua genera!ie (-iebermann, .//0).
1n ultimii ani au fost elaborate o serie de ghiduri pentru tratamentul schizofreniei #i au fost propu#i algoritmi
terapeutici. Scopurile principale ale unui ghid terapeutic sunt de a evalua rolul specific al fiecarui agent
farmacologic in tratamentul si managementul schizofreniei, integrarea datelor din literatura de specialitate
avand la baza in special rezultatele din studiile clinice randomizate, date farmaco(economice, evaluari tip
cost(eficienta pe termen mediu si lung. 1n toate ghidurile elaborate incepand cu anii 23/ e&ist un patern
comun, de a include antipsihoticele noi, de a doua genera!ie, printre op!iunile pentru tratamentul de prima
linie. 4ocumentul de fa! se concentreaz asupra tratamentului formelor acute ale bolii psihotice, deoarece
tratamentul acestei faze prezint numeroase oportunit!i de evitare a stigmatizrii #i de men!inere a
pacien!ilor $n comunit!ile lor. 5ratamentului $n faza acut conform 6 ractice 7uidelines for the 5reatment
of atients 8ith Schizophrenia6 are drept scop prevenirea agravarii strii pacientului, controlul tulburarilor
de comportament , suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la cel mai bun nivel de
func!ionare, dezvoltarea unei alian!e cu pacientul #i a unei colaborri str'nse cu familia acestuia, formularea
planurilor de tratament pe termen scurt #i lung, asigurarea asisten!ei adecvate de men!inere #i urmrire a
.
pacientului $n comunitate #i adaptarea scopurilor tratamentului $n conte&tul comunit!ii $n care are loc
tratamentul.
DATE EPIDEMIOLO9ICE
9nciden!a schizofreniei este foarte diferit $n diverse studii, av'nd ca limite e&treme :/ #i .:/
o
;
oooo
.
revalen!a afec!iunii se situeaz $n %urul cifrei de 1 <.
e se&e, distribu!ia schizofreniei este cvasiegal. 4ate epidemiologice recente corelate cu studii de
neuropsihologie eviden!iaz faptul c tulburrile cognitive #i unele disabilit!i #i simptome negative preced
cu mult timp debutul clinic, primul episod eviden!iindu(se mai ales prin simptomatologia pozitiv. 4ebutul
se situeaz $n ma%oritatea cazurilor $naintea v'rstei de =/ de ani.
ornind de la modelul propus de >ro8 (schizofrenie pozitiv #i negativ), Eaton ? 133@, grupeaz factorii de
vulnerabilitate neurobiologic $n dou surseA
sursa A ? corelat probabil cu factori genetici, non(lezional cerebral, are o distribu!ie uniform, cu
un risc de boal apreciat la .,: < din popula!ia ce trie#te sub spectrul schizofrenieiB ?
sc/"zofren"a f,r, !o#"f"c,r" structurale cere4rale cu conect"&"tate conser&at,%
sursa 0 ? afecteaz /,. < din popula!ia general. ,ndreasen ? 1330, aprecia prevalen!a sa la ./(:/
< din totalul cazurilor de schizofrenie. ,ceast surs este considerat ca fiind corelat cu factori de
agresiune cerebral (factori de neurodezvoltare sau factori de vulnerabilitate primar neurobiologic
#i biochimic) ? sc/"zofren"a cu !o#"f"c,r" structurale cere4rale +" #"sconect"&"tate pr"!ar,%
Schizofrenia cu modificri structurale cerebrale #i disconectivitate primar este sugerat de o serie de
constatriA
,namnez pozitiv pentru traumatisme obstetricale #i manifestri de tip hipo&ic intra(, peri( #i
postnatalC
rezen!a manifestrilor convulsive nonepileptice (convulsii febrile, modificri EE7 de tip iritativ)C
Semne neurologice minime (piramidale, e&trapiramidale #i cerebeloase) e&istente anterior instituirii
medica!iei antipsihotice.
Dtilizarea antipsihoticelor din prima genera!ie la pacien!ii cu schizofrenie cu modificri structurale cerebrale
#i disconectivitate primar amplific semnificativ riscul efecte secundare serioase de tip neurologic
(dis)inezie tardiv, par)insonism, evolu!ie pseudo(demen!ial)
AR9'MENTE NE'RO0IOLO9ICE (I PSIHOFARMACOLO9ICE
1. Factori de neurodezvoltare.
rincipalii factori de neurodezvoltare sunt traumatismele obstetricale, suferin!ele fetale, sezonalitatea #i
infec!iile virale, agresiunile cerebrale postnatale prin factori traumatici, to&ici, infec!io#i sau hipo&ici.
5endin!a actual este de a accepta ipoteza conform creia $n sursa E de vulnerabilitate se $ntreptrund
anomalii de neurodezvoltare #i elemente neurodegenerative.
2. Factori neurobiologici.
4isfunc!iile #i deteriorarea cognitiv ar putea avea dou modalit!i de e&primare neurobiochimicA
=
H"pofrontal"etate pr"!ar,, datorat hipodopaminergiei structurilor corticale frontale, predominant
la nivelul corte&ului frontal dorso(medial, corelat semnificativ cu disfunc!iile cognitive, av'nd la
baz o disfunc!ie primar a autoreceptorilor de tip 4
1
.
H"pofrontal"etate secun#ar,, consecin! a perturbrii balan!ei 4,;7,E,, prin intermediul
blocadei receptorilor de tip 4
.
striatali, cu declan#area hiperactivit!ii neuroto&ice a sistemului
glutamat.
Studii de neuroimagistic +*9 #i >5 au eviden!iat #"sconect"&"tatea &ert"cal, $ntre circuitele corticale #i
subcorticale, fiind implicate predominent corte&ul prefrontal, nucleii talamici #i cerebelul. ,ceast perturbare
a conectrii circuitelor cortico(subcorticale a fost definit drept dismetrie cognitiv, tulburare primar $n
schizofrenie (,ndreasen, 133F), caracterizat prin dificult!i de selectare, procesare, coordonare #i rspuns
ale informa!iei. *olul talamusului $n stabilirea cone&iunilor $ntre eta%ul cortical #i cel subcortical ocup un
loc central $n cercetrile actuale.
4eficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat #i cu disfunc!ia de coordonare $ntre emisferele cerebrale,
mai ales pentru func!iile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei as"!etr"" neurostructurale s(ar datora
$n schizofrenie unei alterri selective a zonelor temporo(parietale din cele dou emisfere. >utting ? 1330,
sugereaz c disfunc!ionalitatea emisferului st'ng $n schizofrenie ar fi o consecin! a incapacit!ii emisferului
drept de a func!iona la $ntreaga capacitate, cu diminuare evident #i alterare func!ional #i structural a
balan!ei interemisferice. ,lte asimetrii neurostructurale eviden!iate $n schizofrenieA
,trofii #i aplazii de tip focal la nivelul emisferului st'ngC
Gentriculomegalie predominent st'ngC
*educerea densit!ii emisferului st'ngC
,lterarea structural #i func!ional a lobului temporal st'ngC
*educerea volumului substan!ei cenu#ii #i albe, localizate $n lobul temporal st'ng, mai ales la nivelul
girusului temporal superior #i medialC
,trofii #i reducerea volumului regiunilor hipocampice #i parahipocampice, predominent st'ngi.
Not: Toate aceste asimetrii sunt asociate cu alterri semnificative de tip deficitar ale
funciei cognitive i cu simptome negative. De un interes particular se bucur observaiile
recente asupra anomaliilor de dezvoltare i funcionare la nivelul corpului calos,
disconectiviti de tip orizontal (defecte structurale cerebrale de linie median), asociate
semnificativ cu deficitul cognitiv.
+ecanismele apoptotice primare, datorate alterrilor neurobiologice determinate de tulburri de
neurodezvoltare, consecin!e imediate la nivel prefrontal, temporo(limbic, striatal #i entorinal,
mecanisme primare confirmate prin studii post(mortem #i neuroimagistice, responsabile de rezisten!a
terapeutic primar $n corela!ie direct cu sursa E de vulnerabilitateC
+ecanismele apoptotice secundare, consecin! a blocadei pe termen lung a receptorilor 4
.
prin
substan!e antipsihotice, ceea ce genereaz eliberarea unor radicali liberi, cu accentuarea stresului
o&idativ ca #i consecin! direct a activit!ii glutamatergice accentuate. ,cest tip de apoptoz are
0
drept !int nivelul hipocampal #i parahipocampal precum #i nucleii talamici, gener'nd amplificarea
deficitelor cognitive primare #i a rezisten!ei terapeutice.
3. Factorii neurobiochimici
,nomaliile de neurochimie cerebral constituie o verig important a vulnerabilit!ii biologico(genetice $n
schizofrenie, iar descifrarea acestora a determinat apari!ia principalelor clase de medicamente cu ac!iune
antipsihotic. Dlterior, studii de psihofarmacologie clinic au validat strategiile terapeutice $n rela!ie direct
cu criteriul adecvan!ei. >ele mai cunoscute ipoteze biochimice $n schizofrenie suntA
a. poteza dopaminergic. lec'nd de la observa!iile lui van *ossum asupra efectului halucinogen produs de
agen!ii dopaminomimetici, *andrup #i +un)vad ? 13@", sus!in ipoteza implicrii dopaminei $n schizofrenie,
validat ulterior prin urmtoarele argumenteA
substan!ele 4, agoniste pot induce psihoze paranoide schizoformeC
neurolepticele inhib activitatea dopaminergic, produc'nd ameliorarea simptomatologieiC
hiperactivitatea dopaminergic se manifest diferen!iat ? presinaptic (cre#te sinteza #i eliberarea
dopaminei) #i postsinaptic (hipersensibilizarea cantitativ #i calitativ a receptorilor dopaminici sau a
altor componente din comple&ul receptor).
b. poteza serotoninergic. *odnight ? 133=, bazat pe propriet!ile psihotomimetice ale unor substan!e
psihoactive de tip -S4 .:, ce manifest o activitate crescut pentru receptorii serotoninergici de tip :(H5
.
,
lanseaz ipoteza implicrii serotoninei $n etiopatogenia schizofreniei. *eceptorii :(H5
.
au o distribu!ie
crescut $n regiunile cerebrale implicate $n medierea func!iilor comportamentale, inclusiv la nivelul
corte&ului frontal, e&ercit'nd un puternic rol de control asupra sistemului 4,. *olul sistemului serotoninic $n
etiopatogenia schizofreniei a fost confirmat prin eficacitatea antipsihoticelor atipice, cu ac!iune puternic
antagonist a receptorilor :(H5
.
? clozapin, olanzapin #i risperidon.
c. poteza noradrenergic. -a baza acestei ipoteze se situeaz rela!iile de heteroreglare e&istente $ntre
sistemele dopaminic #i noradrenergic. 1n schizofrenie se sus!ine o cre#tere a activit!ii receptorilor alpha
.
(
I,, hiperactivitatea acestora corel'ndu(se cu sindromul de e&cita!ie psihomotorieC de asemenea, se
raporteaz, $n studii post(mortem, o cre#tere important a numrului acestor receptori.
d. poteza !"#"$ergic. 9mplicarea sistemului 7,E, a fost sus!inut de *oberts ? 13"., bazat pe rolul
inhibitor al acestui aminoacid. Studii post(mortem au relevat $n !esutul cerebral #i ->* la pacien!ii cu
schizofrenie o reducere evident a activit!ii neuronilor 7,E,. Esen!a ipotezei 7,E,(ergice a schizofreniei
const $n reducerea efectului inhibitor al neuronilor 7,E,(ergici, determin'nd o cre#tere a activit!ii
dopaminergice la nivelul structurilor mezolimbice #i $n corte&ul temporal.
Perspect"&e ps"/ofar!acolo1"ce actuale
Jactorii neurobiologici #i neurobiochimici aduc $n discu!ie prezen!a $n clinica schizofreniei a unor sindroame
specifice ce devin !inte terapeutice #i a cror responsivitate la substan!e antipsihotice conven!ionale sau
atipice este diferit.
:
Ta4el I
S"!pto!e AP con&en-"onal AP at"p"c
ozitive K K K K K K
Iegative K ( K K K
4isfunc!ionalit!i cognitive ( K K
4epresive K ( K K
,gita!ie psihomotorie K K K K K K
9nhibi!ie psihomotorie K K K
E&ist diferen!e ma%ore #i $ntre profilul de siguran! ; efecte adverse #i tolerabilitate $ntre antipsihotivele
conven!ionale #i cele atipice.
Ta4el II
Efecte a#&erse AP con&en-"onal AP at"p"c
Simptome e&trapiramidale K K K K
rolactinemie K K K
4is)inezie tardiv K K K K (
Hipotensiune ortostatic K K K (
relungirea intervalului L5 K K K K (
Sindrom metabolic K K K
>rize comi!iale K K
4iabet zaharat K K
+oarte subit K K K
Sindrom neuroleptic malign K K K K (
Sindrom serotoninergicM K ( K
4eteriorare cognitiv K K K (
% risc amplificat de tratamente anterioare sau concomitente cu antidepresive serotoninergice.
&bservaie: riscul efectelor adverse serioase este amplificat de e&isten!a $n antecedente a unui episod similar.
Ta4el III Ant"ps"/ot"cele #"n a #oua 1enera-"e +" #"sfunc-""le !eta4ol"ce
,ntipsihotic >re#tere $n greutate *isc pentru diabet +odificarea profilului lipidic
>lozapin K K K K K
Nlanzapin K K K K K
*isperidon K K 4 4
Luetiapin K K 4 4
,ripiprazolM K ; ? ? ?
OiprasidonM K ; ? ? ?
' ( efect crescut) * ( fr efect) D( rezultate discrepante) % substane noi fr date pe termen lung
Ta4el I3 Protocolul #e !on"tor"zare pentru pac"en-"" trata-" cu ant"ps"/ot"ce #"n a #oua 1enera-"e>
0asel"ne ? s,pt% @ s,pt% =; s,pt% Tr"!estr"al Anual C"nc"nal
Istor"cul personal A fa!"l"al B B
9reutate C0MID B B B B B
C"rcu!fer"n-a a4#o!"nal, B B
Tens"unea arter"al, B B B
Prof"lul 1luc"#"c rap"# B B B
Prof"lul l"p"#"c rap"# B B B
+onitorizarea mai frecvent poate fi susinut i de starea clinic
@
(4up Consensus De&elop!ent Conference on Ant"psEc/ot"c Dru1s an# O4es"tE an# D"a4etes ? ,merican
4iabetes ,ssociation, ,merican sPchiatric ,ssociation, ,merican ,ssociation of >linical Endocrinologist, Iorth
,merican ,ssociation for the StudP of NbesitP, Diabetes ,are, volume -., number -, februar/ -001.)
Eviden!ele psihofarmacologice privind eficacitatea #i tolerabilitatea sunt net $n favoarea antipsihoticelor din
a doua genera!ie, scz'nd semnificativ costurile $ngri%irilor pe termen mediu #i lung, reduc'nd perioada #i
numrul recderilor, cresc'nd semnificativ calitatea vie!ii pacien!ilor. 1n plus, antipsihoticele din a doua
genera!ie au modificat pozitiv capacitatea de rspuns terapeutic, influen!'nd simptome pozitive, negative,
depresive, amelior'nd cogni!ia #i men!in'nd neuroprotec!ia. >resc semnificativ complian!a #i aderen!a la
tratament, favoriz'nd alian!a terapeutic #i $mbunt!ind semnificativ evolu!ia #i prognosticul bolii $n
condi!iile tratamentului precoce cu aceste substan!e $nc de la primul episod psihotic.
N aten!ie deosebit trebuie acordat factorilor de vulnerabilitate biologico(genetici pentru depresie #i suicid
$n schizofrenie (1F< suicid finalizat ? Eald8in, .//1)A
Jactori primari ? genereaz dezechilibre ale balan!ei 4,;:(H5 #i sunt obiectiva!i prin indicatori
predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament violent, autoagresiv #i adictivC
Jactori secundari ? consecutivi blocadei prelungite a receptorilor 4
.
clasici nigrostriatali.
Jactorii clinici de risc ma%or pentru suicid $n schizofrenie sunt reprezenta!i de persisten!a simptomelor
negative #i a depresiei, prezen!a fenomenelor e&trapiramidale, deteriorarea cognitiv #i alterarea
func!ionalit!ii sociale. 5ratamentul $ndelungat cu neuroleptice cu episoade multiple #i remisiuni incomplete
anticipeaz comportamentul autolitic.
>orela!iile neurobiologice $ntre principalele sindroame din schizofrenie, simptomele !int,substratul
neurobiologic #i neurobiochimic sugereaz comple&itatea modelului etiopatogenic al schizofreniei #i limitele
efeicien!ei prin tratamente unispectrale cu neuroleptice de tip incisiv (haloperidol).
Ta4el 3
S"n#roa!e
S"!pto!
e
Su4strat neuro4"olo1"c
#"sfunc-"onal A lez"onal
Suport 4"oc/"!"c
4istorsiunea realit!ii ozitive
4N-> st'ng (suprastimulare)
-ob temporo(median st'ng
Hiperactivare 4,
4ezorganizare Iegative
5alamus
-ob temporal st'ng
>orte& cigular anterior drept
Hipoactivare 4,
4ezechilibru 4,;:(H5
Srcire psihomotorie Iegative
-eziuni bilaterale ale nucleului
caudat
4ezechilibru 4,;:(H5
"
E&cita!ie psihomotorie +i&te >orte& frontal Q
Hiperactivarea I,, 4, #i :(
H5
Hipoactivitate 7,E,
4epresie Iegative Oona mezolimbic
Hipoactivitate :(H5 #i 4,
4ezechilibru multiplu
ETAPELE E3OL'5IEI SCHIZOFRENIEI
1n momentul actual se recunosc pentru schizofrenie urmtoarele etape de evolu!ieA
Etapa pre!or4"#,, caracterizat prin modificri de personalitate (trsturi de tip schizotipal),
disfunc!ionalit!i cognitive (deficit de aten!ie, alterri ale memoriei de lucru), inabilitate rela!ional
social. 1n aceast etap se eviden!iaz la peste :/< din pacien!i semne minore neurologice (semne
piramido(e&trapiramidale, dismetrii, dificult!i de orientare st'nga(dreapta).
Etapa pro#ro!al,, caracterizat prin scderea semnificativ a capacit!ilor cognitive #i pierderea
tangen!ial a contactului cu realitatea (retragerea social #i inabilitatea de prospectare a viitorului).
Pr"!ul ep"so# ps"/ot"c, caracterizat mai frecvent prin simptomatologie predominent pozitiv la care
se asociaz setul de simptome ce permite $ncadrarea diagnostic $n conformitate cu clasificarea
interna!ional.
Re!"s"unea, definit prin urmtoarele criteriiA
o scor ,ISS R= la urmtorii itemi pe o perioad de cel pu!in @ luniA
1 idea!ie delirantC
. dezorganizare conceptualC
= comportament halucinatorC
73 con!inut neobi#nuit #i aberant al g'ndurilorC
7: manierism $n procesele ideative #i posturalC
I1 afect aplatizatC
I0 retragere socialC
I@ lips de spontaneitate #i cursivitate a conversa!iei.
Reacut"zarea reprezentat de reapari!ia simptomelor pozitive cu dep#irea scorurilor ,ISS la
itemii sugera!i de remisiune $n mai pu!in de @ luniC
Rec,#erea* reprezentat de un nou episod psihotic instalat dup cel pu!in @ luni de la remisiune.
Factor"" #e r"sc pentru ep"so# ps"/ot"c* reacut"zare* rec,#ere se grupeaz $nA
Jactori socio(demografici mediu social defavorabil, handicapul social #i discriminarea social #i
nivel socio(cultural redus, statutul marital (persoanele necstorite prezint o frecven! de 0 ori mai
mare dec't cele cstorite)C
Jactori predispozan!i genetici (prezen!a tulburrilor psihotice sau a schizofreniei la rudele de gradul
9), traumatisme obstetricale cu asfi&ie prelungit la na#tere #i episoade convulsive febrile sau
F
to&icoze $n primele 1. luni de via!, consum de substan!e psihodisleptice $n timpul sarcinii sau cu
anemie sever, discrazie sanguinC
Jactori precipitan!iA psihostresul social, familie cu incapacitate de comunicare emo!ional ? mama
schizofrenigen, sau familie cu e&presie emo!ional foarte ridicat, consumul de substan!e
psihodisleptice.
sihiatria biologic, pe baza studiilor neuroimagistice, a putut obiectiva la pacien!ii cu trsturi premorbide
sau semne prodromale ce au dezvoltat ulterior schizofreniaA scderea volumului hipocampic, cre#terea
volumului #i a activit!ii la nivelul striatumului #i putamenului, scderea metabolismului glucozei la nivelul
corte&ului prefrontal #i asimetrie structural #i metabolic la nivel talamic.
,socierea mai multor elemente de risc cu mar)eri neurobiologici au determinat introducerea no!iunii de
factor de risc cu semnifican 2nalt, %ustific'nd $n condi!ii standardizate interven!ia terapeutic precoce cu
substan!e antipsihotice.
DIA9NOSTIC (I FORME CLINICE
1n clasificarea interna!ional a tulburrilor mentale #i de comportament ? 9>4 1/, schizofrenia ocup un
capitol separat, alturi de tulburrile schizotipale #i cele delirante (J./(J.3). Se subliniaz $n primul r'nd
faptul c tulburrile g'ndirii, percep!iei #i ale afectelor sunt fundamentale #i caracteristiceB, astfel $nc't ele
duc la pierderea sentimentului de identitate #i autonomie, iar deficitul cognitiv se instaleaz progresiv.
ersoanele care sufer de boal $ncep s aib o capacitate limitat de a interac!iona cu al!i oameni #i adesea
se retrag din lumea e&terioar. ,spectul clinic al schizofreniei variaz mult de la un pacient la altul si de la
un episod al bolii la altulC cu toate acestea, o serie din simptome sunt aproape ubicuitareA
5ulburarea de g'ndireA dedus de obicei din anormalit!ile limba%ului scris #i vorbit, cum ar fi
slbirea asocia!iilor, digresiunile continue $n vorbire, srcia con!inutului vorbirii #i utilizarea unor
e&presii idiosincratice.
4elirurileA credin!e false bazate pe inferen!e incorecte despre realitate, $n contradic!ie cu fondul
social #i cultural al pacientului. Se pot observa adeseori idei de referin!, control sau persecu!ie.
HalucinatiileA percep!ii senzoriale $n absen!a unor stimuli e&teriori. Halucina!iile auditive ($n special
vocile) #i senza!iile fizice bizare sunt cele mai frecvente.
,fectul anormalA reducere a intensit!ii sau variabilit!ii emo!ionale rspunsuri afective inadecvate
sau incongruente din punctul de vedere al conte&tului comunicrii.
erturbrile comportamentului motorA adoptarea pentru un timp $ndelungat a unor pozi!ii bizareC
scheme de mi#cri repetate, lipsite de scopC activitate intens #i dezorganizat sau reducerea
mi#crilor spontane, cu o aparent ignorare a mediului.
4istinc!ia dintre cele dou categorii largi ale simptomelor pozitive #i negative a c'#tigat o larg acceptare.
Simptomele pozitive sunt acelea care par s reflecte un e&ces sau o distorsionare a func!iilor normale,
simptomele negative sunt acelea care par s reflecte diminuarea sau pierderea func!iilor normale. >onceptul
de schizofrenie se bazeaz pe patru clustereA simptome pozitive, negative, afective (depresive) #i cognitive.
3
4e#i nu e&ist simptome patognomonice, se men!ioneaz anumite grupuri de importan! special pentru
diagnostic, cum ar fiA
ecoul, rsp'ndirea, inser!ia sau furtul g'ndiriiC
idei delirante de control #i influen!C
halucina!ii auditive comentative sau venind dintr(o anumit parte a corpuluiC
idei delirante bizareC
comportament catatonicC
simptome negative (apatie, srcirea limba%ului, aplatizarea afectiv, retragerea social, avoli!ie,
lips de interes).
>riteriul de timp impus de clasificarea interna!ional, mult mai pu!in restrictiv dec't cel al manualului
,socia!iei ,mericane de sihiatrie ? 4S+ 9G 5*, este de 1 lun de prezen! continu a cel pu!in unuia
(ideal dou) din simptomele enumerate mai sus.
Ta4el 3I Corela-"" ntre for!ele cl"n"ce #e sc/"zofren"e DSM I3* ICD =< +" clas"f"c,r"le
ps"/ofar!acolo1"ce
DSM I3 ICD =<
Clas"f"care ps"/ofar!acolo1"c,
CroF A An#reasen
5ipul paranoid Schizofrenie paranoid 5ip 9
Schizofrenia cu simptome pozitive
5ip dezorganizat
5ip catatonic
5ip rezidual
Schizofrenie hebefrenic
Schizofrenie simpl
Schizofrenie catatonic
Schizofrenie rezidual
4epresie post(schizofrenic
5ip 99
Schizofrenia cu simptome negative
5ip nediferen!iat
5ulburare schizoafectiv
Schizofrenie nediferen!iat
,lte forme de schizofrenie
Schizofrenie cenestopat
Schizofrenie fr alt precizare
5ip 999
Schizofrenie cu simptome mi&te
Pe 4aza ele!entelor #e #"a1nost"c cupr"nse n ICD =< +" a pr"nc"p""lor ps"/"atr"e" 4"olo1"ce* a!
"#ent"f"cat ? clustere #e pac"en-"* rele&ante n a4or#area terapeut"c, #"feren-"at,* cu apl"carea a #ou,
pr"nc"p"" #e 4un, pract"c, !e#"cal,$
I. Principiul neuroproteciei i conservrii cognitive care trebuie s fie primordial n urmtoarele
circumstane!
1. Per"oa#a #e #e4ut ? include manifestrile prodromale, primul episod de boal #i 1(. ani de la
debutul clinicC
.. For!a cu s"!pto!e ne1at"&e +" #ef"c"t co1n"t"& semnificativ, cu risc suicidar important #i cu
elemente de lezionalitate eviden!iabile anamnestic, clinic sau paraclinicC
II. Principiul limitrii consecinelor evoluiei de tip defectual adresat n special!
1/
=. For!e" cu s"!pto!atolo1"e pre#o!"nant poz"t"&,, fr deficit cognitiv semnificativ #i
simptome afective sau elemente lezionaleC
0. For!e" cron"ce, reziduale.
E3OL'5IE (I PRO9NOSTIC
Evolu!ia $n timp a schizofreniei variaz considerabil de la o persoan la alta. >ei mai mul!i pacien!i au
perioade de e&acerbare #i de remisiune a simptomelor, $n timp ce al!ii pstreaz un nivel stabil al
simptomelor #i al dizabilit!ii, nivel care poate s se $ntind de la moderat la sever. +a%oritatea pacien!ilor au
cel pu!in unul, adesea mai multe episoade, dup primul lor episod psihotic.
Evolu!ia schizofreniei mai este influen!at #i de orientarea #i motivarea personal precum #i de spri%inul
primit, sub forma asisten!ei pentru refacerea capacit!ilor #i pentru recuperare. N mic parte ($n %ur de 1/<)
din pacien!i rm'n sever bolnavi pe perioade $ndelungate de timp. (Eleuer, 13"F) +ul!i pacien!i nu revin la
starea lor anterioar de func!ionare mintal. >u toate acestea, $ntre o %umtate #i dou treimi din oamenii cu
schizofrenie se amelioreaz semnificativ sau recupereaz, unii dintre ei aproape complet.
rintre factorii importanti care influenteaza aceasta evolutie diferentiata se numara includerea in cadrul unui
program comple& care implica diverse abordri terapeutice, de obicei inseparabil legate $ntre ele, care trebuie
s fie utilizate simultan. (Eleuer, 13"F). >ercetarea clinica a aratat ca intirzierea accesului la servicii de
sanatate mintala (4D ( 6duration of untreated psPchosis6 ; durata psihozei netratate) este frecvent asociata
cu raspuns incetinit sau incomplet (-oebel et al, 133.) si cu risc crescut de recaderi in urmatorii . ani
(Sohnstone et al, 133@).
e scurt, schizofrenia nu urmeaz o singur cale. >a #i $n cazul altor boli, mintale #i somatice, evolu!ia bolii
#i recuperarea sunt determinate de o constela!ie de factori biologici, psihologiei #i socio(culturali. 4at fiind
c ace#ti factori pot fi influen!a!i #i c $n prezent au devenit disponibile noi mi%loace farmacologice, e&ist
#anse considerabile ca pacien!ii s duc o via! independent, s $#i poarte singuri de gri% #i s $#i reia
activitatea $n familie #i la locul de munc.
STRATE9IILE TERAPE'TICE MEDICAMENTOASE N SCHIZOFRENIE
O4"ect"&e terapeut"ce 1enerale$
*educerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive #i afectiveC
Nb!inerea remisiuniiC
revenirea recderilorC
Siguran!a #i tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse #i a riscurilor terapeuticeC
,sigurarea neuroprotec!iei cu conservarea eficien!ei sinaptice #i evitarea modificrilor structurale
cerebrale%
A% Trata!entul pr"!ulu" ep"so# ps"/ot"c
Se recomand utilizarea antipsihoticelor din a doua genera!ie datorit eficien!ei pe simptome pozitive, negative #i
cognitive, $n condi!ii de toleran! #i siguran! semnificativ superioare antipsihoticelor conven!ionale. rincipalele
11
antipsihotice atipice validate suntA amisulprid, olanzapin, risperidon, Tuetiapin, ziprasidon, aripiprazol,
paliperidon.
E&isten!a formelor in%ectabile permite abordarea cu aceste antipsihotice a condi!iilor de urgen! (agita!ie
psihomotorie ma%or, comportament disruptiv, agresivitate)A olanzapin, aripiprazol, ziprasidon.
Dtilizarea neurolepticelor de tipul haloperidol #i zuclopenti&ol este limitat, datorit apari!iei efectelor
e&trapiramidale severe #i a efectelor anticolinergice evidente, cu agresivitate asupra creierului, ceea ce impune
trecerea la un antipsihotic atipic.
0% Far!acoterap"a n ep"so#ul acut #e sc/"zofren"e
4ecizia de a institui orice tratament trebuie s fie precedat de o evaluare amnun!it a pacientului.
E&aminarea trebuie s includ evaluarea riscului de comportament hetero( sau autoagresiv #i consecin!ele
previzibile ale $nt'rzierii tratamentului. 4at fiind c nu e&ist teste definitive pentru tulburrile psihotice
acute, diagnosticul trebuie s se bazeze pe evaluarea comprehensiv a istoricului, simptomelor #i semnelor
clinice.
5impul dintre debutul simptomelor psihotice #i primul tratament (durata psihozei netratate) este invers
propor!ional cu rapiditatea instalarii rspunsului terapeutic, dar si cu calitatea acestuia #i cu severitatea
simptomelor negative. Este %ustificat ca $n unele cazuri s se $nceap tratamentul farmacologic chiar dac nu
a fost fcut o categorializare diagnostic specific. ,ceast decizie a%ut de obicei, de asemenea, s se fac
fa! #i simptomelor asociate care se $nt'lnesc $n psihoza acut, cum ar fi an&ietatea.
5ratamentul precoce este %ustificat, de asemenea, de necesitatea de a reduce riscul de sinucidere sau de
violen!, de a evita consecin!ele sociale devastatoare ale schizofreniei $n termenii re%ec!iei de ctre
comunitate #i reintegrarea dificil ulterioar $n comunitate.
*ecent, a aprut o controvers ma%or $nso!it de dileme etice $n legtur cu propunerile de a introduce
tratamentul atunci c'nd sunt prezente semne ale strilor prodromale ale tulburrilor psihotice (1/), cu alte
cuvinte ( $nainte de debutul diagnosticabil al bolii. Suportul #tiin!ific $n favoarea acestei proceduri rmne
echivocC $n consecin!, $n opinia noastr, tratamentul antipsihotic nu trebuie ini!iat dec't $n prezen!a
simptomelor psihotice.
,legerea cadrului de tratament (plasarea $n sec!ii de spital, $ntr(un spital de zi, un centru de criz, o locuin!
comunitar sau managementul $n facilit!i ambulatorii) depinde de severitatea simptomelor, de impactul
acestora asupra situa!iei #i suportului social al pacientului, de nevoia de terapie specific, de disponibilitatea
diferitelor op!iuni terapeutice $n diferite medii, de cooperarea #i preferin!ele pacientului #i de caracteristicile
sistemului de asisten! a snt!ii. 1n timp ce suportul comunitar poate s a%ute pacientul s stea $n afara
spitalului, unele proceduri terapeutice necesit spitalizarea. 4e regul, cadrul de tratament trebuie s fie sigur
pentru pacient #i pentru cei din %ur #i cel mai pu!in restrictiv cu putin!.
1n managementul pacien!ilor agita!i sau violen!i, securitatea pacientului #i a personalului trebuie s fie
asigurat $n primul r'nd. acientul violent trebuie abordat cu suficiente a%utoare pentru a evita orice
confruntare. 1n astfel de situa!ii pacientul trebuie plasat $ntr(un cadru sigur, folosind restr'ngeri fizice sau
secluzia (izolarea) atunci c'nd este necesar. Se folosesc preferabil antipsihotice cu administrare
1.
intramusculara. +edica!ia antipsihotica trebuie folosit cu pruden! la pacien!ii care au suferit un traumatism
cranian. Nri de c'te ori este posibil, administrarea per os trebuie preferat.
1n faza acut, interven!ia psihoterapeutic trebuie s !inteasc reducerea situa!iilor, mediului, sau
evenimentelor de via! suprastimulante #i stresante. sihiatrul #i ceilal!i membri ai echipei trebuie s
furnizeze suport. >omunicarea cu pacientul #i precizarea e&pecta!iilor trebuie s fie simple, clare #i coerente.
articiparea familiei trebuie s includ psihoeduca!ie, ameliorarea strategiilor de a tace fa! #i de a rezolva
probleme, $mbunt!irea comunicarii, reducerea stresului #i suportul familial. rogramele de interven!ie
precoce sunt concepute pentru a educa pacien!ii #i familiile $n legtur cu simptomele prodromale #i a(i
$ncura%a s solicite interven!ia precoce, $n special $n cazul recderii iminente. acien!ilor #i membrilor de
familie trebuie s li furnizeze informa!ii cu privire la natura #i managementul bolii #i trebuie s fie $ncura%a!i
s colaboreze la planificarea #i implementarea tratamentului.
rincipalele scopuri ale interven!iilor psihosociale $n managementul tulburrilor psihotice sunt cre#terea,
men!inerea sau introducerea func!ionrii mai bune $n sfera interpersonal #i $n cea social #i promovarea
vie!ii independente. ,bordrile psihosociale de baz, care au fcut obiectul a numeroase studii, includ
managementul de caz, reabilitarea social, reabilitarea voca!ional, interven!ia familial, antrenarea
abilit!ilor #i managementul propriei boli, reabilitarea cognitiv, precum #i tratamentul integrat al dublelor
diagnostice.
Ale1erea ant"ps"/ot"culu"
Ndat ce a fost stabilit nevoia de tratament medicamentos al unei tulburri psihotice acute, selec!ionarea
medica!iei potrivite este o sarcin de importan! esen!ial. 1n prezent este disponibil o gam larga de
antipsihotice. e l'ng agen!ii conven!ionali, antidopaminergici, au aprut $n ultimii c'!iva ani numeroase
antipsihotice noi, de genera!ia a doua. 7hidurile pentru tratamentul schizofreniei pozitioneaza antipsihoticele
noi drept optiuni pentru urmatoarele circumstanteA
pacient nou diagnosticat cu schizofrenieC
rspuns inadecvat ; absent fa! de antipsihoticele tipiceC
raspuns terapeutic la antipsihotice conventionale, dar cu efecte secundare importante.
+edicul trebuie s aleaga medicamentul optim care s determine remisiunea rapid fr stigmatizarea
pacientului, s fie u#or de administrat #i bine tolerat. -a alegerea cii de administrare trebuie luate $n
considerare dorin!a #i abilitatea de a coopera ale pacientului, precum #i nevoia de tranchilizare rapid.
Siguran!a in administrare #i posibilele efecte secundare trebuie luate $n considera!ie, pentru c afecteaz
calitatea vie!ii pacien!ilor, cooperarea #i atitudinea acestora fa! de terapie. 1n prezen!a complian!ei par!iale
pot fi luate $n considerare tabletele cu dizolvare rapid sau formulrile lichide.
E&perien!a subiectiv #i rspunsul la tratamentele anterioare, eviden!iate printr(o analiz atent a istoricului
medical al pacientului, pot s contribuie semnificativ la procesul de selec!ie #i pot s rezulte $ntr(o acceptare
mai bun a medica!iei.
Dn alt element important al procesului de elaborare a deciziei sunt regulile sistemelelor specifice de asisten!
a snt!ii #i de asigurri, pentru c ele determin disponibilitatea medicamentelor la diferitele niveluri ale
1=
asisten!ei de sntate. 1n op!iunea terapeutic, pe baza principiilor psihiatriei biologice se recomand
urmtorii pa#iA
Pasul I$ D"a1nost"cul su4t"pulu" #e sc/"zofren"e (>ro8, 133/C ,ndreasen, 133@)A
5ip 9 ? cu simptome predominent pozitiveC
5ip 99 ? cu simptome predominent negativeC
5ip 999 ? cu simptome mi&te.
Pasul II$ Corelarea su4t"pulu" #e sc/"zofren"e cu sursa #e &ulnera4"l"tate preciz'ndu(se dac provine din
spectrul sc/"zofren"e" f,r, !o#"f"c,r" structurale cere4rale cu conect"&"tate conser&at, sau al
sc/"zofren"e" cu !o#"f"c,r" structurale cere4rale cu #"sconect"&"tate pr"!ar,.
Pasul III$ Op-"unea terapeut"c, corel.n# pa+"" I +" II%
1n schizofrenia cu simptome pozitive, antipsihoticele atipice au eficacitate $naltA amisulprid, risperidon,
ziprasidon, olanzapin, Tuetiapin, aripiprazol, paliperidon. >'nd situa!ia clinic impune se pot folosi
formele in%ectabile ale olanzapinei, ziprasidonei #i aripiprazolului.
Not: 3a pacienii cu simptome pozitive, utilizarea antipsi4oticelor convenionale
(4aloperidol, clopi5ol, fluan5ol) este oportun numai la cei cu toleran bun i absena
cvasicomplet a elementelor deficitare cognitive, fr antecedente sau elemente care ar
sugera un substrat lezional cerebral, provenind din r6ndul sc4izofreniei fr modificri
structurale cerebrale i conectivitate conservat. ,4iar 2n aceste condiii, apariia 789
impune trecerea la un antipsi4otic atipic, de preferin olanzapina, :uetiapina aripiprazol sau
paliperidon.
1n schizofrenia cu simptome predominent negative, utilizarea antipsihoticele atipice este indica!ie ma%or,
fiind recunoscut lipsa de eficacitate a antipsihoticelor conven!ionale (neuroleptice). ineficacitatea
neurolepticelor pentru acest tip de simptome.
1n schizofrenia cu simptome mi&te, antipsihoticele atipice constituie de asemenea prima linie.
Not: "pariia efectelor adverse, c4iar 2n condiiile medicaiei atipice impune sc4imbarea
terapeutic, suger6ndu$se urmtoarele variante:
789 * trecere la :uetiapin, olanzapin, aripiprazol)
8rolactinemie * trecere la :uetiapin (aripiprazol '))
9indrom metabolic * trecere la ziprasidon, aripiprazol, amisulprid, risperidon,
paliperidon)
8relungirea intervalului ;T * trecere la aripiprazol, amisulprid)
9edarea e5cesiv * trecerea la ziprasidon, aripiprazol, risperidon, paliperidon)
,omportament disruptiv, agresiv * trecere la :uetiapin sau la pacienii non$
compliani pe risperidon cu aciune prelungit <0 mg= - sptm6ni (8ecena>,
-00?) 8eus>ens, -00?))
,omportament autolitic recurent * trecere la clozapin.
10
7fecte adverse la tratamentul cu risperidon, trecerea la paliperidon (metabolitul
activ) reduce semnificativ riscul acestora.
C% TRATAMENT'L DE STA0ILIZARE A NTRE5INERE
5ratamentul antipsihotic continu natural dincolo de faza acut, $n fazele de stabilizare #i de men!inere
($ntre!inere). Se recomand utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut responsivitatea cea mai bun $n
episodul acut, $n condi!ii de toleran! #i lips de efecte adverse, cu men!inerea eficacit!ii pe toat gama de
simptome, inclusiv cele negative, depresive #i cognitive. Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura
c nivelul de func!ionare #i calitatea vie!ii pacientului se men!in #i se amelioreaz, $n timp ce simptomele
sunt controlate, iar efectele secundare sunt evitate.
1n cazul apari!iei unor simptome noi, de e&emplu, simptome negative sau depresive, poate fi luat $n
considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. 4up primul episod de boal, de
obicei se recomand o perioad de 1.(.0 de luni de tratament de men!inere. -a pacien!ii cu episoade
multiple, perioada de $ntre!inere este mai lungC $n astfel de cazuri se recomand s se continue utilizarea
tratamentului antipsihotic pentru cinci ani dup dispari!ia simptomelor psihotice.
,deren!a #i complian!a la tratament poate fi semnificativ $mbunt!it prin utilizarea antipsihoticelor atipice
cu ac!iune prelungit in%ectabile (risperidon, olanzapin) sau cu administrare oral (Tuetiapin).
,ntipsihoticele atipice in%ectabile cu ac!iune prelungit conserv eficacitatea produsului oral cu scderea
semnificativ a riscului apari!iei efectelor adverse.
Not: @tilizarea neurolepticelor depozit (4aloperidol, flupenti5ol, clopenti5ol, flufenazin)
este limitat cazurilor cu evoluie prelungit, episoade multiple, comportament disruptiv 2n
care intele terapeutice sunt predominent simptomatice, fiind considerat depit etapa
etiopatogenic.
D% R8SP'NS'L TERAPE'TIC INS'FICIENT G REZISTEN5A LA TRATAMENT
Dna din problemele managementului tulburrilor psihotice este numrul mare de pacien!i a cror boal nu
rspunde complet la tratamentul antipsihotic (rezisten!a la tratament). *ecomandrile cu privire la durata
administrrii unui anumit tratament se $ntind de la .(0 sptm'ni la c'teva luni. Dnii autori sugereaz c
absen!a oricrei descre#teri a severit!ii simptomelor $n primele dou sptm'ni de tratament indic faptul c
pacientul nu se va ameliora. Dn rspuns $nt'rziat se poate astepta $n recderile bolii la pacien!ii cu evolu!ie
cronic a schizofreniei sau atunci c'nd e&ist un istoric de rspuns nesatisfctor la tratament $n trecut.
,ntipsihoticele de genera!ia a doua trebuie luate $n considerare $n cazurile de rezisten! terapeutic la alte
medicamente, dar si pentru pacien!ii care nu tolereaz efectele secundare ale unui anumit medicament.
rincipalele antipsihotice atipice recomandate $n schizofrenia rezistent sunt clozapina #i sertindolul.
Ieurolepticele $n formele rezistente cresc riscul de apari!ie a efectelor adverse severe, de tipul sindromului
neuroleptic malign, dis)ineziei tardive #i mor!ii subite.
Terap""le ero"ce sus!inute de unii autori (Stahl, .//:) pot fi folosite $n situa!ii e&cep!ionale, fiind insituite $n
condi!ii de spital (5aPlor, 1333) $nso!ite de msuri de monitorizare specialA
asociere antipsihotice de genera!ia a doua cu SS*9 sau nefazodon (riscuri crescute de sindrom
serotoninergic)C
1:
asociere clozapin K sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate)C
asocieri $ntre dou sau mai multe antipsihotice atipice (risc ma%or de poten!are #i sumare a efectelor
adverse)C
asocieri $ntre antipsihotice conven!ionale #i atipice ce nu #i(au dovedit eficacitatea, cresc'nd
e&ponen!ial riscul de dis)inezie tardiv #i moarte subit.
E% TERAPIA PRINCIPALELOR EFECTE AD3ERSE IND'SE DE MEDICA5IA ANTIPSIHOTIC8
5ratamentul par)insonismului indus de neuroleptice, mult mai rar de antipsihoticele atipice nu se va face cu
antipar)insoniene, fenomenele e&trapiramidale constituind un important indicator de scdere a
neuroprotec!iei. ,v'nd $n vedere #i riscul aamplificrii deteriorrii cognitive prin medicamente
antipar)insoniene anticolinergice, apari!ia ES la un pacient cu schizofrenie trebuie s determine trecerea la
un antipsihotic atipic cu risc minim de ES (olanzapin, aripiprazol, Tuetiapin) (Stanniland #i 5aPlor, .///C
>aroff, .//.). ,pari!ia a)atisiei poate fi tratat pe termen scurt prin asocierea de propranolol,
benzodiazepine #i;sau ciproheptadin, dar indica!ia ma%or este cea de schimbare.
1n caz de hiperprolactinemie, se trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de cre#tere a prolactinemiei ?
Tuetiapin, olanzapin (5urone, .//.), sau tratament cu agoni#ti dopaminergici.
-a apari!ia dis)ineziei tardive, se va sista corectorul antipar)insonian #i gradat antipsihoticul, asociindu(se
vitamina E #i >lonazepam, apoi tratament de elec!ie cu clozapin (4aniel, .//.).
Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricrui tratament antipsihotic, monitorizare $ntr(o sec!ie de
terapie intensiv #i reluarea ulterioar a tratamentului cu un agent cu capacitate mic de blocare a
receptorilor 4. (clozapin, olanzapin, Tuetiapin) (-emmens, 1333).
1n cazul $n care pacientul nu(#i poate controla cre#terea $n greutate sau prezint intoleran! la glucoz, se
poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidon (medicamente cu risc nesemnificativ de inducere a
simptomelor metabolice #i a diabetului zaharat).
Not: apariia manifestrilor convulsive poate aprea la o treime din cazurile tratate cu
clozapin, iar discrazia sanguin la 0,- * 0,AB din pacienii sub tratament cu clozapin.
reven!ia efectelor adverse va fi realizat prin selec!ia corect a cazurilor, individualizarea tratamentului,
monitorizare specific #i schimbarea terapiei $n condi!iile apari!iei, men!inerii #i riscului determinat de
efectul advers.
MEDICA5IA ANTIPSIHOTIC8
I% ANTIPSIHOTICELE CON3EN5IONALE A NE'ROLEPTICELE$
1@
AC5I'NE TERAPE'TIC8
,ntipsihoticele antidopaminergice au reprezentat alegerea tradi!ional $n tratamentul schizofreniei #i
tulburrilor psihotice. -a mul!i pacien!i boala manifest un rspuns $n general bun la administrarea acestor
medicamente. Se produce o reducere a simptomelor pozitive $n faza acut a bolii, durata episoadelor se
reduce. ,ntipsihoticele cu poten! ridicat #i cu poten! sczut nu sunt numai blocante stereo(neselective ale
dopaminei 4
.
, ci pot avea afinitate #i pentru receptorii muscarinici, histarninici, alfa adrenergici #i alte
sisteme de receptori.
Se consider c efectele antipsihotice ale antipsihoticelor conven!ionale se datoreaz blocadei sistemului
dopaminic, $n special a receptorilor 4
.
. 4ovezile cu privire la eficacitatea lor asupra simptomelor pozitive
(deliruri, halucina!ii, tulburri de g'ndire, perturbri comportamentale) deriv din studiile controlate $ncepute
$n anii 2:/ #i din e&perien!a clinic e&tensiv de p'n acum.
,ntipsihoticele conven!ionale scurteaz episoadele psihoticeC totu#i, eficacitatea lor poate fi mai mic $n
prevenirea recderilor, din cauza problemelor de complian!. >hiar dac administrarea lor reduce cert
simptomele pozitive, antipsihoticele conven!ionale sunt unanim considerate mai pu!in eficiente $n
tratamentul simptomelor negative #i afective #i al afectrilor cognitive. 1n fapt, ele pot chiar s induc sau s
$nrut!easc simptomele negative. ,pro&imativ =/(:/< din pacien!i sufer de simptome rezidualeC conform
altor studii, aceasta cifra ar putea fi mult mai mare. revalen!a ridicat a efectelor secundare poate, de
asemenea, s limiteze utilizarea lor #i, s rezulte, $n cele din urm, $n noncomplian!. Iumrul pacien!ilor
care nu rspund la tratamentul farmacologic este mareC date mai vechi au sugerat c apro&imativ =/< din
pacien!i nu manifest un rspuns terapeutic suficient la antipsihoticele conven!ionale.
Ta4el 3II ,ntipsihotice conven!ionale
DCI Mo# prezentare Doze uzuale
>hlorpromazinum Sol. 9n%. : mg;ml, fiola : ml ":(1:/ mg;zi, cre#tere gradat
-evomepromazinum >pr. .: mg
Jiole .: mg;ml
.:(1// mg;zi
Haloperidolum >pr. : mg
Sol. 9n%. : mg;ml (1 ml)
Sol. Nral /,. <, fl. 1/ ml
'n la =/ mg;zi (cazuri severe)
4oza de $ntre!inereA :(1/ mg;zi
Ouclopenthi&olum >pr. Jilm. 1/, .: mg
ic. Nrale, sol. ./ mg;ml
Sol. 9n%. :/ mg;ml, fiola 1 ml
./(1:/ mg;zi
1ntre!inere ./(:/ mg;zi
5hioridazinum 4ra%. :, :/ mg 4oza ini!iala ./(0/ mg;zi, p'n la ://(@// mg;zi
4oza de $ntre!inere 1//(.// mg;zi
Ta4el 3III oten!a antipsihoticelor conven!ionale #i profilul reac!iilor adverse
rodus otenta Efect sedativ Efect hipotensor Efect anticolinergic Efect e&trapiramidal
>lorpromazina %oasa crescut crescut moderat scazut
Jlufenazina inalta moderat scazut scazut crescut
Haloperidol inalta scazut scazut scazut crescut
1"
5ioridazina %oasa crescut crescut crescut scazut
5rifluoperazina inalta moderat scazut scazut crescut
"daptare dupa C/man 97, "rana !D, Eosenbaum FG. Candboo> of 8s/c4iatric Drug T4erap/, editia a H$a.
*ata $nalt a recidivelor, consecutiv tratamentelor cu neuroleptice subliniaz poten!ialul disconectiv,
neurostructural cu cre#terea important a costurilor prin internri repetate #i rezisten! terapeutic.
Ta4el IB Rata rec,#er"lor #up, pr"!ul ep"so# ps"/ot"c tratat cu ant"ps"/ot"ce con&en-"onale
,utori 4urata follo8(up (ani) rocenta% recderi
Uane et all. (13F.) =.: @3
*abiner et al. (13F@) 1 .3
>ro8 et al. (13F@) . ::
rudo and Elum (13F") : F/
+c>readie et al. (13FF, 133.) : "/
*a%)umar and 5hara (13F3) = :3
*obinson et al. (1333) : F.
Efecte a#&erse
-imiteaz drastic op!iunea terapeutic, scad semnificativ complian!a #i aderen!a la tratament, amplific riscul
pentru complica!ii neurologice, somatice #i psihoendocrine ceea ce sugereaz poten!ialul disconectiv al
acestor substan!e.
manifestri e&trapiramidale direct propor!ionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a
receptorilor de tip 4.A
o precoce (reac!iile distonice)
o timpurii (par)insonismul medicamentos, a)athisie, sindromul a)athisie ; disforie)
o tardive (dis)inezia tardiv)
Not: apariia manifestrilor e5trapiramidale 2n orice moment al tratamentului cu o
substan antipsi4otic poate constitui unb important mar>er spre evoluia de tip
neurodegenerativ i rezisten terapeutic.
manifestri anticolinergice direct propor!ionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a
receptorilor de tip +1 (efect antimuscarinic)A
o centrale (accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu manifestri
confuzionale $n condi!ii de discontinuitate)
o periferice (grea!, constipa!ie, disurie, glob vezical, cre#terea tensiunii intraoculare (
pseudoglaucom)
hipotensiunea ortostatic direct propor!ional cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor
de tip noradrenergic alpha.A
o hipotensiune ortostatic, sincop, modificri de ritm cardiacC
1F
o hipotensiune intracerebral cu hipoperfuzie la nivelul corte&ului frontal (sindromul de
hipofrontalietate indus prin scderea perfuziei arteriale) cu accentuarea simptomatologiei
negative #i a riscului lezional la nivelul corte&ului frontal.
Not: 4ipotensiunea ortostatic acompaniat de sincop poate determina accidente
traumatice prin cdere, predominent cranio$cerebrale, cu consecine maIore.
cardioto&icitateA
o cre#terea intervalului L5 #i tendin!a la aritmie cardiac, moartea subitC (,bdelma8la V
+itchell, .//@)
Not: riscul cardioto5ic, evaluarea factorilor de risc i atitudinea de bun practic
medical 2n prevenia i tratamentul acestora va fi discutat i comparativ dup trecerea 2n
revist a antipsi4oticelor atipice.
Ta4el B R"scul #e ar"t!"" car#"ace la neurolept"ce (,bdelma8la V +itchell, .//@)
Su4stan-, Structur, c/"!"c, R"sc #e ar"t!"" car#"ace
>lorpromazin Jenotiazin alifatic 1nalt
imozid 4ifenibutilpiperidin 1nalt
5ioridazin iperidin 1nalt
5rifluoperazin iperazin Sczut
Haloperidol Eutiloferon Sczut
Sulpirid Eenzamid substituit Sczut
hiperprolactinemie determinat de blocarea e&cesiv a receptorilor 4. de la nivelul zonei tubero(
infundibulare poate avea urmtoarele consecin!e somaticeA galactoree, risc pentru cancerul de s'n,
amenoree, disfunc!ie se&ual, diminuarea fertilit!ii, osteoporoz, prolactinom, risc cardio(vascular.
Not: nivelul 2nalt al prolactinei dup neuroleptice, meninut pe o durat 2ndelungat de
timp a putut fi corelat cu lrgirea ventricular (indicator ,T) i creterea agresivitii.
*isc crescut pentru crize comi!iale #i trasee EE7 de tip iritativ (>entorrino, .//.)A
o trifluoperazina ? risc $nalt, clorpromazina ? risc mediu, haloperidol ? risc sczut.
Not: riscul pentru acest efect advers poate fi amplificat de e5istena 2n antecedente a
terapiei electroconvulsivante sau a tratamentului cu clozapin.
sedare e&cesiv, corelat cu blocarea e&cesiv a receptorilor histaminici H1, poate scdea
semnificativ complian!a #i aderen!a la tratament #i poate masca comorbidit!i somatice #i agravarea
simptomelor de tip negativ #i cognitiv.
cre#tere $n greutate
sindrom metabolic
diabet zaharat de tip 99
sindrom neuroleptic malign
alte efecte adverse mai pu!in prezenteA oftalmologice (retinita pigmentar), dermatologice (rashul #i
fotodermatoza).
13
,dministrarea neurolepticelor va fi individualizat #i diferen!iat $n func!ie de ac!iunea acestora, toleran!a #i
reactivitatea bolnavului !in'nd cont de faptul c nu este lipsit de riscuri (sindromul neuroleptic malign,
agranulocitoz, psihoze colinergice) sau de inconveniente dominate de efectele adverse, e&trapiramidale sau
cardiovasculare.
5oleran!a la neuroleptice este foarte diferit, dependent de factori farmaco)inetici, farmacodinamici #i de
metabolismul proteic, neurolepticele circul'nd legate de proteine (nivelul plasmatic fiind corelat cu
eficacitatea terapeutic).
Ta4el BI Neurolept"ce cu ac-"une prelun1"t,
DEN'MIRE
INTERNA5IONAL8
DEN'MIRE
COMERCIAL8
MOD DE
PREZENTARE
DOZA TERAPE'TIC8
ipotiazina palmitat iportil -0
iportil -.
fiole 1// mg
fiole .: mg
1//(.// mg ; 0 spt.
.:(": mg ; . spt.
Jlufenazina enantat sau
decanoat
+oditen
+odecat
-Pogen
roli&in
fiole 1/ #i .: mg .:(:/ mg ; lun
Jlupenti&ol Jluan&ol fiole . <, 0/ mg
fiole 1/ <, 1// mg
./(0/ mg ; .(= spt.
1// mg ; =(0 spt.
Ouclopenti&ol >lopi&ol fiole .// #i :// mg .// mg ; spt.
Haloperidol decanoat Haldol fiole :/ mg :/ mg ; 0 spt.
Jluspirilen 9map fiole . mg 0(1/ mg ; spt.
enfluridol Semap cp. ./ mg ./(0/ mg ; spt.
imozid Nrap cp. 1 #i 0 mg .(1. mg ; spt.
>lopenti&ol Sordinol fiole .// mg .//(0// mg ; .(0 spt.
II% ANTIPSIHOTICELE DE 9ENERA5IA A DO'A
CANTIPSIHOTICE ATIPICE* NO3EL* SDAD
,ntipsihoticele de a doua genera!ie constituie un grup eterogen de medicamente. N defini!ie scurt, a%ustat
le descrie ca antipsihotice cel pu!in la fel de eficiente #i mult mai bine tolerate dec't antipsihoticele
conven!ionale, $n msura $n care este vorba despre ES. >lozapina a fost primul antipsihotic atipic,
introdus $n anii 2@/ #i 2"/ urmata apoi de risperidona, olanzapina, amisulprid, Tuetiapina, ziprasidona.
ropriet!ile clinice unice, at't $n termenii eficacit!ii c't #i $n cei ai tolerabilit!ii, au distins clar acest grup
de antipsihoticele conven!ionale, 6tipice6.
./
>hiar dac toate aceste medicamente blocheaz receptorii 4
.
post(sinaptici, ele difer $n capacitatea de a !inti
o multitudine de sisteme de neurotransmi!tori, fa! de care au afinit!i foarte diferite (="). ,u fost
subliniateA afinitatea lor fa! de receptorii serotoninici (:(Hf), ocuparea selectiv din punct de vedere
anatomic a receptorilor dopaminici 4
.
#i 4= $n aria mezolimbic (blocada e&trastriatal) #i activit!ile
multiple #i simultane de legare de neurotransmi!tori. Dna din caracteristicile cele mai semnificative ale
multora din aceste medicamente este raportul relativ mare de blocare a receptorilor <$CT
-
D
-
.
,ntipsihoticele de genera!ia a doua se clasific $n func!ie de mecanismul lor de ac!iune asupra diferitelor
sisteme de receptoriA
antagoni#ti selectivi ai dopaminei (4.94=) (de e&., amisulprid)C
agoni#ti de serotonin;dopamin;alfa(l (S4,) (de e&., risperidon, ziprasidon, paliperidon,
sertindol)C
antipsihotice cu ac!iune multireceptoral (multi$acting receptor targeting antips/c4otics, +,*5,)
(de e&., clozapin, olanzapin, Tuetiapin, zotepin)C
agoni#ti par!iali dopaminergici #i serotoninergici (de e&., aripiprazol).
,misulpridul $n doz mai mic blocheaz receptorii dopaminici D
-
D
H
presinaptici #i accentueaz sinteza #i
eliberarea de dopamin, reduc'nd astfel simptomele negative. afective #i. par!ial, pe cele cognitive. 4ozele
mai mari de amisulprid, la fel ca #i cele ale altor antipsihotice din genera!ia a doua, inhib specific receptorii
dopaminici postsinaptici e&trastriatali #i, astfel. amelioreaz simptomele pozitive.
+edicamentele S4, blocheaz nu numai receptorii dopaminici 4., >9, pnn inhibarea receptorilor :(H5 .,
cresc, de asemenea #i eliberarea de dopamin $n corte&ul prefrontal #i, astfel, reduc simptomele negative,
afective #i ES. ropriet!ile grupului +,*5, sunt identice cu cele ale S4,C adi!ional, afmitatea lor pentru
receptorii muscarinici cre#te eliberarea presinaptic de acetilcolin (efect procognitiv) iar blocarea
receptorului histaminic H
1
induce sedare #i posibil cre#tere $n greutate.
ropriet!ile farmacologice ale antipsihoticelor de genera!ia a doua defmesc, de asemenea, profilul lor clinic
de siguran!. >u e&cep!ia amisulpridului, risperidonei #i zotepinei, nu conduc la cre#teri sus!inute ale
nivelurilor prolactinei. Evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea (blocarea receptorilor
histaminici H
1
#i a receptorilor noradrenergici alfa 1), hipotensiunea ortostatic (blocarea receptorilor
noradrenergici alfa 1), cre#terea $n greutate (blocarea receptorilor histarninici Hl), efectele secundare
anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) #i prelungirea intervalului L5 pe electrocardiogram.
>lozapina #i zotepina au fost asociate cu un poten!ial proconvulsivant dependent de doz, iar amisulpridul #i
risperidona pot produce hiperprolactinemie #i, mai rar, semne e&trapiramidale.
+ai recent, au devenit disponibile forme cu administrare oral lichide (risperidon solu!ie oral), tablete cu
dizolvare rapid (olanzapin) precum #i preparate pentru administrarea acut intramuscular (olanzapin,
ziprasidona) #i formulri ca microsfere cu eliberare prelungit (risperidon). Eficacitatea terapeutic
$mpotriva simptomelor pozitive, negative, afective #i cognitive, precum #i $n managementul pe termen lung
#i la pacien!ii rezisten!i la tratament sunt trecute $n revist $n capitolele urmtoare.
Not: 8rivirea noastr general asupra antipsi4oticelor de a doua generaie se bazeaz
numai pe rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu$orb, controlate, publicate ca
.1
articole integrale. 9tudiile desc4ise nu au fost incluse. Jn privina efectelor secundare, sunt
listate e5emple relevante clinic ale evenimentelor adverse citate 2n literatur. Trecerea 2n
revist, in ordine alfabetica, nu include o list complet a tuturor efectelor adverse
raportate.
"#I$%&P'I(
,misulpridul este un antagonist specific al dopaminei, bloc'nd receptorii dopaminici 4
.
;4
=
pre( #i
postsinaptici $n mod dependent de doz. Eficacitatea sa $n agita!ia acut nu a fost studiat.
1n studiile controlate la pacien!i cu schizofrenie acuta, amisulpridul a avut o eficacitate antipsihotic similar
cu cea a antipsihoticelor conven!ionale ( haloperidolul, flupenti&olul, flufenazina sau risperidonul.
,misulpridul a fost mai eficient $n reducerea simptomelor negative #i depresive, incluz'nd tendin!ele
suicidare, dec't haloperidolul #i dec't flufenazina, sau a fost comparabil cu haloperidolul #i risperidona.
1n indica!iile din afara schizofreniei, s(a constatat c amisulpridul este eficient $n studiile controlate ale
distimiei #i depresiei #i $ntr(un studiu controlat, dar lot mic de pacienti, $n autismul infantil. Eficacitatea sa $n
agita!ia acut nu a fost studiat.
,misulpridul induce eliberarea de prolactinC inciden!a ES este mai mic dec't $n cazul antipsihoticelor
conven!ionale. >u administrareaamisulpridului s(au asociat disfunc!ie se&ual, insomnie, an&ietate, cre#tere
$n greutate #i, rar, cre#terea hormonului stimulator al tiroidei (5SH).
"'IPIP'")*&
Eficacitatea aripiprazolului $n schizofrenie este mediat prin intermediul unei combina!ii de efect agonist
par!ial la nivelul receptorilor dopaminergici 4. #i serotoninergici :H51a #i de efect antagonist la nivelul
receptorilor serotoninergici :H5.a. ,ripiprazolul a demonstrat propriet!i antagoniste pe modele animale de
hiperactivitate dopaminergic #i propriet!i agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergic. n
vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici 4. #i 4=,
serotoninergici :H51a #i :H5.a #i afinitate moderat pentru receptorii dopaminergici 40, serotoninergici
:H5.c #i :H5", alfa(1 adrenergici #i histaminergici H1. 4e asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate
moderat de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei #i afinitate nesemnificativ pentru receptorii
muscarinici. 9nterac!iunea cu al!i receptori $n afara subtipurilor de receptori dopaminergici #i serotoninergici
poate e&plica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
rofilul de efecte adverse arat o tendin! sczut ctre producerea efectelor e&trapriamidale #i
hiperprolactinemie. +edicamentul nu induce cre#tere $n greutate #i sindrom metabolic, $n unele studii
semnal'ndu(se chiar o scdere a greut!ii #i o ameliorare semnificativ a profilului dislipidemic. Iu cre#te
nivelul glucozei libere, av'nd un risc practice nul de induc!ie a diabetului zaharat. 4atorit propriete!ilor
agonistice prodopaminergice (agonist par!ial), $mbunt!e#te semnificativ simptomele negative, are risc
..
sczut pentru hipotensiune ortostatic #i nu produce sedare. Este un agent antipsihotic cu puternic ac!iune
pe simptomatologia pozitiv #i negativ.
,ripiprazolul este disponibil #i sub form de solu!ie in%ectabil intramuscular, ceea ce permite utilizarea $n
situa!ii de urgen! (studiu >I1=F/1=). >ele mai frecvente efecte adverse dup administrarea intramuscular
au fostA insomnia, cefaleea, an&ietatea.
+&*)"PI,-
>lozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua genera!ie, cu eficacitate #i efecte secundare bine
documentate. >lozapina este o dibenzazepin triciclic, are specific $n profilul su farmacologic un raport
foarte ridicat de afinitate, :H5.(4., caracteristicp ce a demnostrat pe modelul e&perimental c, serotonina #i
dopamina particip la filtrarea mesa%elor aferente spre corte&ul prefrontal, prin intermediul receptorilor
:H5.(4. (+atz, 133/, 7odhout, 1331), e&plic'nd ameliorarea tulburrilor cognitive la schizofrenii trata!i cu
clozapin. 4e altfel, caracteristic clozapinei este spectrul larg al ac!iunii blocante e&ercitat aspura
receptorilor 4. varian!i, (receptorii 4=;40) corespunztori proiec!iilor la nivel mezolimbic #i mezocortical a
ariei ,1/, $nalta afinitate pentru receptorii 40 #i e&trem de slab ac!iune blocant fa! de receptorii 4.
clasici ai zonei negrostriatale ,3. Efectele adverse redutabile sunt generate de puternica ac!iune
anticolinergic determinat de blocada receptorilor +1(+:.
4ovezile asupra eficacit!ii antipsihotice a clozapinei provin din numeroase studii. >lozapina #i(a manifestat
superioritatea fa! de medicamentele conven!ionale la pacien!ii rezisten!i la tratament, iar eficacitatea ei la
non(responden!ii par!iali a fost comparabil cu aceea a altor antipsihotice de a doua genera!ie ( risperidona #i
olanzapina. S(a constatat, de asemenea, c clozapina este eficient $n reducerea simptomelor negative,
afective #i cognitive, #i $n general superioar sau egal fa! de alte alte antipsihotice. Jormularea in%ectabil a
medicamentului, pentru administrarea intramuscular, este $nc disponibil $n c'teva !ri.
1n indica!ii $n afara schizofreniei, eficacitatea clozapinei a fost confirmat $n studiile controlate ale psihozelor
dopaminomimetice din bolile ar)inson #i Huntington.
,dministrarea clozapinei se asociaz cu riscul de apari!ie al agranulocitozei poten!ial letale. Iecesitatea de a
lua precau!ii de siguran!, de a monitoriza regulat numrul de leucocite #i poten!ialul epileptogen (clozapina
induce scderea dependent de doz a pragului convulsivant) limiteaz utilizarea acestui medicament ca
medicament de prima linie. rintre alte efecte secundare se numr sedarea, tahicardia, hipersaliva!ia,
constipa!ia, hipotensiunea, cre#terea $n greutate #i anormalit!ile glucozei #i ale lipidelor la pacien!ii
predispu#i (risc $nalt pentru sindrom metabolic). ,nalizele bazelor de date de siguran! post(mar)eting
sugereaz c clozapina se asociaz rar cu risc crescut de miocardit letal, $n special $n cursul primelor luni
de tratament, dar fr s se limiteze la acest interval. -a pacien!ii la care se suspecteaz miocardit,
tratamentul cu clozapin trebuie $ntrerupt imediat.
*&",)"PI,-
.=
,ntipsihotic cu ac!iune multireceptoral, asupra receptorilor de tip 4, :H5., :H5@, :H5", H1, +1, ,lpha..
,re o capacitate $nalt de blocare a receptorilor de tip 4., e&ercit'nd un puternic efect antipsihotic asupra
simptomatologiei pozitive, riscul de efecte e&trapiramidale fiind minimalizat datorit selectivit!ii $nalte de
blocare a receptorilor :H5. de la nivelul rapheului dorsal. >alitatea specific de blocare a receptorilor de tip
:H5@, :H5" $i confer o ac!iune procognitiv. uternica ac!iune antihistaminic determin sedarea e&cesiv,
cre#terea $n greutate #i riscul pentru sindromul metabolic, $n timp ce blocarea receptorilor noradrenergici
determin efect hipotensor.
Eficacitatea olanzapinei $n tulburrile psihotice acute a fost demonstrat $n studii controlate, at't fa! de
placebo c't #i cu un comparator activ. e l'ng superioritatea fa! de placebo, olanzapina a fost la fel de
eficient ca haloperidolul $n tratamentul e&acerbrilor acute ale schizofrenieiC a fost superioar
haloperidolului #i risperidonei. Dn alt studiu a aratat eficacitate similara cu risperidonei. Nlanzapina a fost,
de asemenea, mai eficient ca haloperidolul $n $ndeprtarea simptomelor negative #i afective
(an&ietate;depresie) #i cognitive la pacien!ii cu e&acerbare acut a schizofreniei. -a pacien!ii par!ial
rezisten!i, olanzapina a fost la fel de eficient ca #i clozapina #i mai bun dec't haloperidolul.
Nlanzapina nu induce simptome e&trapiramidale $n rate mai mari dec't placebo, cu e&cep!ia a)atisiei.
5ratamentul cu olanzapin se asociaz cu cre#tere $n greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat
#i posibil cu cre#terea tranzitorie, reversibila a enzimelor hepatice, motiv pentru care necesit monitorizare
conform standardelor de bun practic medical.
Nlanzapina este disponibil, de asemenea, ca tablete cu dizolvare rapidC recent, a devenit disponibil o
formulare in%ectabil a olanzapinei. 1n studiu dublu(orb controlat placebo $n managementul agita!iei acute
din schizofrenie, olanzapina parenteral a fost superioar fa! de placebo precum #i la fel de eficient ca
haloperidolul, dar cu debut mai rapid al ac!iunii. acien!ii trata!i cu olanzapin au semnificativ mai pu!ine
ES #i nu au distonie acut. -a pacien!ii cu agita!ie acut cu manie bipolar, olanzapina a fost superioar fa!
de placebo, si cu instalare mai rapida a actiunii fata de lorazepam.
Nlanzapina prezint forma de administrare in%ectabil intramuscular (*,9+ ? rapid intramuscular),
permi!'nd controlul semnificativ al urgen!elor din tratamentul schizofreniei #i forma in%ectabil cu ac!iune
prelungit (zPp(adhera) administrat la . sau 0 sptm'ni. Schema dozelor recomandate la trecerea de pe
tratamentul cu olanzapin per(os la tratamentul cu forma in%ectabil cu ac!iunea prelungit (5abel W99)A
Ta4el BII Sc/e!a #ozelor reco!an#ate la trecerea #e pe trata!entul cu olanzap"n, perGos la trata!entul cu
for!a "n6ecta4"l, cu ac-"unea prelun1"t,
4oza !int de olanzapin
administrat oral
4oza ini!ial recomandat de OPpadhera 4oza de $ntre!inere dup . luni de tratament cu
OPpadhera
1/ mg;zi .1/ mg;. sptm'ni sau 0/: mg;0 sptm'ni 1:/ mg ; . sptm'ni sau =// mg ; 0 sptm'ni
1: mg;zi =// mg ; . sptm'ni .1/ mg ; . sptm'ni sau 0/: mg ; 0 sptm'ni
./ mg;zi =// mg ; . sptm'ni =// mg ; . sptm'ni
P"&IP.'I(*,-
.0
aliperidona este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, ale crui propriet!i farmacologice sunt
diferite de cele ale neurolepticelor tradi!ionale. aliperidona se leag puternic de receptorii serotoninergici :(
H5. #i dopaminergici 4.. aliperidona blocheaz de asemenea receptorii adrenergici alfa1 #i, $ntr(o msur
mai mic, receptorii histaminergici H1 #i adrenergici alfa.. ,ctivitatea farmacologic a enantiomerilor (K) #i
(() de paliperidon este calitativ #i cantitativ similar.
aliperidona nu se leag de receptorii colinergici. >hiar dac paliperidona este un antagonist 4. puternic,
despre care se crede c amelioreaz simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta provoac mai pu!in
catalepsie #i scade $ntr(o msur mai mic func!iile motorii dec't neurolepticele tradi!ionale. ,ntagonismul
serotoninergic central dominant poate reduce tendin!a paliperidonei de a determina reac!ii adverse
e&trapiramidale. streaz profilul de eficacitate al risperidonei $n condi!ii de toleran! #i siguran!
superioare. 9ndica!ia ma%or a produsului este reprezentat de episodul acut de schizofrenie #i tratamentul de
$ntre!inere al acesteia.
Eficacitatea produsului este sus!inut de numeroase studii multicentrice, dublu orb, controlate placebo,
conduse de echipe redutabile (Uane et al, .//@, 4avidson et al, .//@, Uramer et al. .//", 5zimos et al,
.//@), principalele indica!ii find $n tulburare psihotic acut, schizofrenie, tulburare schizoafectiv, iar ca
particularit!i are un debut de ac!iune mai rapid comparativ cu al!i agen!i antipsihotici, cre#tere limitat $n
greutate (apro& @<), inciden! sczut a ES, efect benefic asupra arhitecturii #i calitatii somnului.
/%.0I"PI,-
,ntipsihotic din a doua genera!ie cu ac!iune antagonist pe receptorii din spectrul dopaminic, 4. #i 4.
varian!i (4=, 40) #i 41, spectrul serotoninic (:H51,, :H5.,, :H5.>, :H5") #i spectrul noradrenergic
(alpha1 #i alpha.). ,c!iunea antagonist semnificativ pentru receptorii histaminici H1#i relativ slab
antagonismul pentru receptorii anticolinergici muscarinici determin sedarea, dar #i o efectele secundare
defavorabile. N calitate farmacologic particular a Tuetiapinei este relativ slaba capacitate de blocare a
receptorilor de tip 4., comparativ cu toate celelalte antipsihotice #i capacitatea mare de disociere de pe acest
tip de receptori, calitate farmacologic ce determin riscul minim pentru fenomene e&trapiramidale #i lipsa
de induc!ie a cre#terii prolactinei, fapt confirmat de studii E5. (Uapur, .//1)
1n tratamentul pacien!ilor cu e&acerbare acut a schizofreniei, Tuetiapina a fost mai eficient dec't placebo #i
la fel de eficient ca medicamentele antidopaminergice, cum ar fi haloperidolul #i clorpromazina. Luetiapina
nu a fost superioar haloperidolului #i clorpromazinei $n privin!a influen!rii simptomelor negative dar a fost
mai eficient dec't haloperidolul #i risperidonul $n reducerea simptomatologiei depresive. 1n dou studii
controlate Tuetiapina a fost apreciat ca mai eficient dec't haloperidolul $n tratamentul disfunc!iei cognitive.
'n acum nu sunt studii controlate publicate ale eficacit!ii Tuetiapinei $n alte. indica!ii. *iscul de inducere
a simptomelor e&trapiramidale nu a fost mai mare dec't la placebo.
Efectele secundare ale Tuetiapinei includ ame!eala #i hipotensiunea, tahicardie, cre#terea $n greutate cu risc
poten!ial de sindrom metabolic #i diabet, cre#terea tranzitorie a enzimelor hepatice. >ataracta a fost raportat
$n studiile la animale, dar nu a fost confirmat $n utilizarea clinic. 4ate recente au subliniat faptul c
.:
administrarea Tuetiapinei sub forma oral orodispersabil cu ac!iune prelungit poate fi fcut $ntr(o manier
rapid cu trecerea progresiv de la =// mg spre doza ma&im de 3// mg.
9ndica!ia ma%or a preparatului este pentru schizofrenie #i tulburarea bipolar ? depresia bipolar. >alit!ile
sedative pot constitui indica!ie $n controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul efectelor adverse
o indic ca #i solu!ie de schimb $n situa!iile prezen!ei nivelelor $nalte de prolactin #i a manifestrilor
e&trapiramidale.
reparatul are #i forma de prezentare cu eliberare prelungit, comprimate filmate ce permit administrarea cu
complian! crescut.
'I$P.'I(*,-
*isperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu propriet!i unice. ,re o afinitate ridicat pentru
receptorii serotoninergici :(H5. #i dopaminergici 4.. *isperidona se leag de asemenea de receptorii alfa1(
adrenergici #i, cu o afinitate mai sczut, de receptorii H1(histaminergici #i alfa.(adrenergici. *isperidone nu
are afinitate pentru receptorii colinergici. 4e#i risperidone este un potent antagonist 4., considerat a
$mbunt!i simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de neurolepticele clasice produce mai pu!in
depresia activit!ii motorii #i inducerea catalepsiei. ,ntagonismul central echilibrat al serotoninei #i al
dopaminei poate reduce inciden!a efectelor secundare e&trapiramidale #i e&tinde activitatea terapeutic
asupra simptomelor negative #i afective ale schizofreniei.
*isperidona a fost testat $n studii multicentru, la pacien!i diagnostica!i cu schizofrenie acut #i cronic. -a
pacien!ii cu e&acerbare acuta a schizofreniei, risperidona a manifestat o eficacitaate similar cu aceea a
haloperidolului, perfenazinei, zuclopenti&o1ului, levomepromazinei, olanzapinei, clozapinei #i
amisulpridului. 1n dou studii, risperidona a fost mai pu!in eficient dec't clozapina #i $ntr(un trial a fost
inferioar amisulpridului $n privin!a anumitor variabile. +ai mult, $n ceea ce prive#te reducerea simptomelor
negative, afective #i cognitive, risperidona a fost superioar antipsihoticelor conven!ionale cum ar fi
haloperidolul, levomepromazina, tioridazinul #i zuclopenti&olul #i $n cele mai multe compara!ii a fost egal
cu alte antipsihotice de genera!ia a doua ( clozapina, olanzapina #i amisulpridul. 9ni!ial, dintr(un total de .@
de studii, numai 0 studii au demonstrat risperidona mai pu!in eficient dec't olanzapina, clozapina #i
haloperidolul $n reducerea simptomelor negative, afective #i cognitiveC meta(analiza 4avis (.//=) #i studiul
>,59E (-iebermann, .//:) au subliniat eficacitatea superioar pe cogni!ie #i simptome negative a
antipsihoticelor din a doua genera!ie comparativ cu cele din prima genera!ie.
1n studiile controlate $n alte tulburri psihotice, risperidona a fost eficient terapeutic $n tulburarea
schizoafectiv #i $n tulburarea bipolar (maniacal). ,dministrarea risperidonei a fost, de asemenea, benefic
$n studii controlate $n simptomele comportamentale #i psihologice ale demen!ei (ES4), comportamentul
disruptiv la copiii cu retardare mintal #i cu tulburri pervazive ale dezvoltrii, $n tulburarea 5ourette, $ns pe
un lot foarte mic de subiecti, #i ca augmentare a inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei (SS*9) $n
tulburarea obsesiv compulsiv refractar. ,u fost raportate rezultate negative ale tratamentului cu doze mai
mari de risperidon $n tulburarea ar)inson ($nrut!irea simptomelor motorii) #i $n tulburarea depresiv #i
dependen!a de cocain.
.@
E&ist un risc dependent de doz de apari!ie a ES #i de cre#tere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la
pacien!ii trata!i cu risperidon cu toate c ES au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doz
sub cea de @ mg pe zi. *isperidon induce, de asemenea, insomnie, cre#tere moderat $n greutate #i
hipotensiune.
1n prezent e&ist o formula cu durat lung de ac!iune a risperidonei (in%ec!ii cu risperidon microsfere),
pentru tratamentul de $ntre!inere al pacien!ilor cu schizofrenie. 4e asemeni e&ist #i forma de solu!ie cu
administrare oral ce permite o mai bun fle&ibilitate a dozelor, fiind medica!ia de elec!ie pentru acoperirea
cu risperidon $n primele trei sptm'ni, concomitent cu administrarea formei cu ac!iune prelungit.
Not: 8reparatul inIectabil cu eliberare prelungit 2i atinge nivelul farmacologic de
aciune 2ncep6nd din ziua -0$-- de la administrare (,4ue -00H), motiv pentru care acest
interval va fi acoperit de administrarea per$os.
$.'0I,(*&
rofilul neurofarmacologic al sertindolului ca medicament antipsihotic, provine din efectul su inhibitor
selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbic #i din efectele de echilibrare e&ercitate prin
inhibarea receptorilor centrali dopaminergici 4
.
#i serotoninergici :H5
.
ca #i a receptorilor X
1
( adrenergici.
1n studiile farmacologice efectuate la animale, sertindol a inhibat spontan neuronii dopaminergici activi la
nivelul zonei mezolimbice ventrale din aria tegmental (,5G) cu o selectivitate mai mare de apro&imativ
1// de ori comparativ cu neuronii dopaminergici din nigrostriat. Se crede c inhibarea neuronilor din
nigrostriat este implicat $n reac!iile adverse motorii de tip e&trapiramidal asociate cu multe medicamente
antipsihotice.
+edicamentele antipsihotice sunt cunoscute pentru cre#terea concentra!iei de prolactin seric prin blocarea
dopaminei. >oncentra!iile de prolactin la pacien!ii $n tratament cu sertindol rm'n $n limite normale, at't $n
studiile pe termen scurt c't #i $n tratamentul de lung durat (un an).
Sertindolul nu afecteaz receptorii muscarinici #i histaminici H
1.
,ceasta este confirmat de absen!a efectelor
anticolinergice #i sedative $n rela!ie cu ace#ti receptori. Sertindolul prezint un profil de siguran! cu risc
sczut pentru efecte e&trapiramidale #i sindrom metabolic. ,re ac!iune procognitiv recunoscut #i nu
produce sedare e&cesiv. 4e asemeni, nu determin sindrom metabolic, diabet zaharat #i dislipdemie.
,c!ioneaz comple& pe simptome pozitive, negative, discognitive, amelior'nd defectualitatea de tip rezidual,
motiv pentru care constituie un antipsihotic de elec!ie $n schizophrenia cu rezisten! terapeutic. rincipalul
efect advers semnalat $n ma%oritatea studiilor observa!ionale este riscul de prelungire a intervalului L5.
)IP'"$I(*,-
,ntipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici 4. #i 4= #i receptorii serotoninergici de tip
:H5. #i :H5.>. >apacitatea de blocare #i inhibi!ie a recaptrii sinaptice pentru serotonin #i noradrenalin
este datorat efectului preparatului asupra receptorilor :H51,, :H514 #i noradrenergici alpha1, propriet!i
particulare ce pot conferi preparatului efect antidepresiv. Oiprasidona nu are ac!iune antimuscarinic (efect
."
procognitiv) #i ac!iune minim pe receptorii histaminici, responsabil $n unele cazuri de sedarea e&cesiv.
+ecanismele farmacologice confer preparatului eficacitate $n schizofrenie #i tulburarea bipolar.
rofilul de efecte secundare lipsit de induc!ia cre#terii $n greutate, sindrom metabolic #i riscul minim pentru
diabet zaharat $l indic ca #i antipsihotic de elec!ie $n schimbarea terapeutic de pe alt antipsihotic atipic cu
ce a indus efectele secundare men!ionate.
1n e&acerbrile din schizofrenia acuta, ziprasidona a fost superioar fa! de placebo #i a manifestat eficacitate
similar cu cea a haloperidolului. Oiprasidona nu a fost mai eficient dec't haloperidolul $n reducerea
simptomelor negative, pozitive #i afective ale schizofreniei. Oiprasidona este disponibil, de asemenea, $ntr(o
formulare ca in%ec!ie intramuscular pentru controlul agita!iei acuteC $ntr(o compara!ie dublu(orb cu
haloperidol i.m., ziprasidona a fost mai eficient #i mai bine tolerat.
Oiprasidona a manifestat, de asemenea, o bun eficacitate $n studiile controlate la pacien!ii cu tulburare
schizoafectiva #i la copiii #i adolescen!ii cu sindrom 5ourette.
>a #i celelalte antipsihotice din genera!ia a doua, ziprasidona este bine tolerat, $n special datorit inciden!ei
%oase a ES. Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s(a constatat cre#tere $n greutate. Dn
efect secundar care trebuie evaluat este prelungirea intervalului L5c si posibila relevan! clinic a acestei
modificri electrofiziologice. rintre celelalte efecte secundare, au fost raportate grea!, constipa!ie,
somnolen! #i ame!eal.
Oiprasidona prezint #i forma in%ectabil intramuscular cu control semnificativ al urgen!elor din schizofrenie.
Not: "dministrarea oral 2n timpul alimentaiei crete semnificativ nivelele plasmatice ale
preparatului.
Ta4el BIII Ant"ps"/ot"cele at"p"ce
DCI Prezentare Doz, C!1D Ac-"une
,misulpridum >p. .// mg =//(F// 4.;4=
,ripiprazolum
>p. :, 1/, 1:, =/ mg
Jl. sol. 1.= ml (",: mg;ml) (9+)
./(=/
:(H5. antagonist #i modulator al
transmisiei dopaminergice
>lozapinum 5b. .:, 1// mg .//(@//
41;40 antagonist 4., :(H5., :(H5",
:(H50, :(H51 #i +0
Nlanzapinum
>p. :, 1/ mg,
Jl. 1/ mg pulbere (9+)
>p. :, 1/, 1:, ./ mg. (orodisp.)
1/(./
,ntagonist 41;4.;40;:(
H5.>;+=;+0
aliperidonum >p. elib. prelung., 1, :, =, @, 3, 1. mg. =(1.
+etabolit activ al risperidonum cu
acelea#i propriet!i farmacologice
Luetiapinum
5b. .:, 1//, .// mg
>p. W* :/, .//, =//, 0// mg (elib.
prelung.)
=//(F// 4.;:(H5. moderat X. antagonist
*isperidonum
5b. 1, ., =, 0 mg
Jl. sol. oral =/ ml, 1// ml (1mg;1ml)
=(@ uternic antagonist :(H5.;4. (par!ial)
Sertindolum >p. film. 0, 1., 1@, ./ mg. 0(./ Elocant al receptorilor 4., :H5.
mezencefalici, ac!iune pe receptorii
.F
X1, fr ac!iune anticolinergic
Oiprasidonum
>ps. ./, 0/, @/, F/ mg
Jl. ./ mg;ml liofilizat (9+)
F/(1@/ :(H5.;4. antagonist
Ta4el BI3 Ant"ps"/ot"ce at"p"ce "n6ecta4"le cu el"4erare prelun1"t,
DCIACo!erc"al Prezentare Doz, C!1D Ac-"une
Nlanzapinum
(OPp(,dhera)
.1/ mg pulbere
#i solvent
.1/mg;. spt.
0/: mg 0 spt.
,ntagonist 41;4.;40;:(H5.>;+=;+0
*isperidonum
(*ispolept >onsta)
Jl. .: mg, =".:
mg #i :/ mg.
.:(:/ mg;.
spt.
uternic antagonist :(H5.;4. (par!ial)
,ntipsihoticele atipice constituie medica!ia de elec!ie pentru primele episoade din schizofrenie cu sau fr
disconectivitate, fiind superioare ca eficacitate antipsihoticelor din prima genera!ie pe toat gama de
simptome #i sindroame cu risc minim de induc!ie a efectelor secundare ce pot fi mar)eri ai evolu!iei
defavorabile (simptome e&trapiramidale, hiperprolactinemie, modificri cardiovasculare).
CONCL'ZII
rogresele realizate $n tratamentul farmacologic #i non.biologic al psihozelor impun ca in momentul actual
schizofrenia sa fie considerata o afectiune care raspunde la tratament si de aceea necesita un mangement
corespunzator. Sunt disponibile programe care a%uta pacientii sa isi dezvolte abilitatile sociale, sa se
reintegreze in viata sociala, sa inteleaga boala si impactul acesteia, sa realizeze o recuperare functionala.
*ezultatele studiilor dublu(orb, controlate, arat c eficacitatea antipsihoticelor de a doua genera!ie $n
tratamentul simptomelor pozitive este similara sau $n unele cazuri superioar celei a medicamentelor
conven!ionale antidopaminergice. Eficacitatea medicamentelor antipsihotice de a doua genera!ie $n
prevenirea recderilor pe termen mediu este mai mare sau egala cu aceea a medicamentelor conven!ionale.
+edica!ia antipsihotic de a doua genera!ie poate s amelioreze simptomele negative #i pe cele afective #i
cognitive. Superioritatea unora dintre ace#ti agen!i fa! de antipsihoticele conven!ionale a fost demonstrat.
,ntipsihoticele de a doua genera!ie sunt $n general mai bine tolerate, cu efecte secundare mai pu!in frecvente
#i mai pu!in severe #i cu o complian! mai bun decat neurolepticele tradi!ionale.
4isponibilitatea formulrilor i.m. cu ac!iune rapid ale olanzapinei #i ziprasidonului va face posibil
utilizarea lor eficient $n tratamentul tulburarilor psihiatrice acute. E&ista de%a suficiente dovezi pentru a
recomanda utilizarea antipsihoticelor de a doua genera!ie ca o op!iune ferma $n tratamentul de prima linie al
tulburrilor psihotice acute.
4e#i costurile lor de achizi!ie sunt mai ridicate, antipsihoticele de a doua genera!ie a%ut la reducerea ratelor
de recdere #i de respitalizare. Ele sunt, de asemenea, bine tolerate de pacien!i, care au raportat ameliorarea
calit!ii vie!ii. 1n acest fel, antipsihoticele de genera!ia a doua au poten!ialul de a fi cost(eficiente $n
perspectiva pe termen mediu #i lung. ,ceast afirma!ie este spri%init de constatrile diferitelor studii
farmacoeconomice. 4atorit eficacitatii, profilului lor de siguran! favorabil, compliantei pacientului,
.3
utilizarea noilor antipsihotice este op!iunea de prima linie preferabil $n tratamentul pacien!ilor cu prim
episod psihotic #i $n primii : ani de evolu!ie.
1n acela#i timp, este important s notm c e&ist un mare grad de variabilitate interindividual $n termenii
rspunsului la un medicament. asul crucial pentru clinician rm'ne s selecteze medicamentul potrivit
pentru pacientul potrivit, pstr'nd $n minte $ntotdeauna necesitatea managementului individual.
=/