Tolerancia y dependencia

Las etapas iniciales de la adiccin se caracterizan por la tolerancia y la dependencia.

Tras cierto saboreo de la droga, el adicto comienza a necesitarla en mayor cuanta para
alcanzar los mismos efectos sobre el talante, la concentracin, etctera. Esta tolerancia
provoca un progreso geomtrico del consumo, que aboca en la dependencia. El droga-
dicto siente una intensa ansiedad compulsiva, un sufrimiento emocional que se
convierte en fsico si se le impide el acceso a la droga. Tolerancia y dependencia se
deben a la anulacin de ciertas partes del circuito de recompensa, lo que no dea de
resultar paradico.
En el corazn de esta cruel supresin se encuentra la protena !"E# $de %c&'(
response elementbinding protein%). *e trata de un factor de transcripcin, una molcula
que regula la e+presin, o actividad, de genes y, por lo tanto, determina el
comportamiento de la neurona. !uando se consumen drogas, aumenta la concentracin
de dopamina en el nucleus accumbens, ello provoca que las clulas sensibles a la do-
pamina incrementen la produccin de &'( cclico $&'(c), una peque-a molcula de
se-alizacin que, a su vez, activa !"E#. Entonces, esta protena se une a un grupo
especfico de genes y dispara la sntesis de las protenas determinadas por dic.os
genes.
El uso crnico de una droga induce la activacin persistente de la protena !"E#, que
potencia la e+presin de sus genes diana, algunos de los cuales codifican protenas que
acallan el circuito de recompensa. (or eemplo, !"E# controla la sntesis de dinorfina,
una molcula natural con propiedades opi/ceas. La dinorfina se sintetiza en un
subgrupo de neuronas del nucleus accumbens. Estas, en un mecanismo retroactivo,
bloquean las neuronas del &T0. La accin de !"E#, por tanto, termina por silenciar
$mediante la produccin de dinorfina) el circuito de recompensa del cerebro, induce
tolerancia al tornar menos satisfactoria la cuanta previa de la dosis. El aumento de los
niveles de dinorfina tambin contribuye a la dependencia, pues la in.ibicin de la va de
recompensa dea al individuo, privado del estupefaciente, deprimido e incapaz de
disfrutar de e+periencias que antes le resultaban placenteras.
(ero !"E# constituye slo una pieza m/s del engranae. Este factor de transcripcin se
apaga a los pocos das de abandonar la droga. 1o cabe, pues, atribuir a dic.a protena
los trastornos perdurables, las alteraciones cerebrales que .acen que el adicto vuelva a
la droga, pasados incluso a-os o decenios de abstinencia. Esta recada se debe, en
gran medida, al fenmeno de la sensibilizacin, que potencia los efectos causados por
la droga.
La accin de delta 2os#3 sensibilizacin
(or contradictorio que parezca, una misma sustancia puede evocar tolerancia y
sensibilizacin. Tras la administracin de una dosis, se intensifica la actividad del factor
de transcripcin !"E# y se impone la tolerancia3 durante varios das, siente la
necesidad de aumentar la dosis para realimentar el circuito de recompensa. (ero si
logra abstenerse, decae la actividad de esa protena, en cuyo momento la tolerancia
dea el mando a la sensibilizacin, que apacigua el deseo ansioso subyacente a la
b4squeda compulsiva de droga. En ese estadio, que persiste incluso durante largos
perodos de abstencin, un simple recuerdo o la administracin de una peque-a dosis
pueden provocar la recada. (ara entender las races de la sensibilizacin debemos
abordar los cambios moleculares que persisten m/s all/ de unos das. (ara ello
contamos con un candidato firme, el factor de transcripcin delta 2os#.
En el proceso de la adiccin, el papel de la protena delta 2os# difiere del desarrollado
por el factor !"E#. 5e las investigaciones realizadas con ratones y ratas se desprende
que, ante un abuso crnico de estupefacientes, aumentan de manera gradual y
progresiva las concentraciones de delta 2os# en el nucleus accumbens y otras regiones
del cerebro. (or tratarse, adem/s, de una protena e+traordinariamente estable,
permanece activa en estas clulas nerviosas durante semanas o incluso meses
despus de la 4ltima dosis. Tan larga persistencia le permite mantener los cambios en la
e+presin de genes transcurrido muc.o tiempo desde la interrupcin del consumo de
droga.
La investigacin con ratones mutantes que sintetizan cantidades e+cesivas de delta
2os# en el nucleus accumbens demuestra que la actividad prolongada de esta molcula
induce en ellos .ipersensibilidad a las drogas. Tras interrumpir la administracin de
droga y su posterior disponibilidad, los animales se mostraban muy propensos a la re-
cada. 5e acuerdo con este .allazgo, las concentraciones de delta 2os# podran
contribuir al incremento perdurable de la sensibilidad de las vas de recompensa en el
.ombre. 6mporta se-alar que la protena delta 2os# se sintetiza en el nucleus accum-
bens de los ratones tambin en respuesta a recompensas repetitivas sin vinculacin con
la droga, por eemplo, un terrn de az4car tras un eercicio intenso en la noria. (or con-
siguiente, el factor de transcripcin podra tener una misin m/s general en el desarrollo
de comportamientos compulsivos asociados a un abanico amplio de estmulos con re-
compensa.
!iertos resultados recientes apuntan .acia determinado mecanismo que e+plicara la
persistencia de la sensibilidad despus incluso de que los niveles de la protena delta
2os# retornasen a su normalidad.
La e+posicin crnica a la cocana y otros estupefacientes promueve la aparicin de
nuevas espinas dendrticas en las neuronas del nucleus accumbens, esos botones
terminales posibilitan el establecimiento de nuevas cone+iones entre neuronas. En los
roedores, esa produccin de botones contin4a en los meses subsiguientes al abandono
del consumo. 78u nos ense-a esa observacin9 *ugiere, cuando menos, que el factor
delta 2os# podra ser responsable de la formacin de las espinas adicionales. : si nos
deamos llevar por la especulacin, podramos pensar, basados en tales resultados, que
las cone+iones trenzadas merced a la actividad de la protena 2os# multiplican la
asociacin semitica, durante a-os, entre las clulas conectadas.
Tama-o refuerzo se-alizador podra e+plicar, tal vez, la reaccin desproporcionada del
cerebro ante cualquier referencia a la droga. & la postre, los cambios operados en la
configuracin de las dendritas constituiran la adaptacin decisiva a la intransigencia de
la adiccin.