Las etapas iniciales de la adiccin se caracterizan por la tolerancia y la dependencia.
Tras cierto saboreo de la droga, el adicto comienza a necesitarla en mayor cuanta para alcanzar los mismos efectos sobre el talante, la concentracin, etctera. Esta tolerancia provoca un progreso geomtrico del consumo, que aboca en la dependencia. El droga- dicto siente una intensa ansiedad compulsiva, un sufrimiento emocional que se convierte en fsico si se le impide el acceso a la droga. Tolerancia y dependencia se deben a la anulacin de ciertas partes del circuito de recompensa, lo que no dea de resultar paradico. En el corazn de esta cruel supresin se encuentra la protena !"E# $de %c&'( response elementbinding protein%). *e trata de un factor de transcripcin, una molcula que regula la e+presin, o actividad, de genes y, por lo tanto, determina el comportamiento de la neurona. !uando se consumen drogas, aumenta la concentracin de dopamina en el nucleus accumbens, ello provoca que las clulas sensibles a la do- pamina incrementen la produccin de &'( cclico $&'(c), una peque-a molcula de se-alizacin que, a su vez, activa !"E#. Entonces, esta protena se une a un grupo especfico de genes y dispara la sntesis de las protenas determinadas por dic.os genes. El uso crnico de una droga induce la activacin persistente de la protena !"E#, que potencia la e+presin de sus genes diana, algunos de los cuales codifican protenas que acallan el circuito de recompensa. (or eemplo, !"E# controla la sntesis de dinorfina, una molcula natural con propiedades opi/ceas. La dinorfina se sintetiza en un subgrupo de neuronas del nucleus accumbens. Estas, en un mecanismo retroactivo, bloquean las neuronas del &T0. La accin de !"E#, por tanto, termina por silenciar $mediante la produccin de dinorfina) el circuito de recompensa del cerebro, induce tolerancia al tornar menos satisfactoria la cuanta previa de la dosis. El aumento de los niveles de dinorfina tambin contribuye a la dependencia, pues la in.ibicin de la va de recompensa dea al individuo, privado del estupefaciente, deprimido e incapaz de disfrutar de e+periencias que antes le resultaban placenteras. (ero !"E# constituye slo una pieza m/s del engranae. Este factor de transcripcin se apaga a los pocos das de abandonar la droga. 1o cabe, pues, atribuir a dic.a protena los trastornos perdurables, las alteraciones cerebrales que .acen que el adicto vuelva a la droga, pasados incluso a-os o decenios de abstinencia. Esta recada se debe, en gran medida, al fenmeno de la sensibilizacin, que potencia los efectos causados por la droga. La accin de delta 2os#3 sensibilizacin (or contradictorio que parezca, una misma sustancia puede evocar tolerancia y sensibilizacin. Tras la administracin de una dosis, se intensifica la actividad del factor de transcripcin !"E# y se impone la tolerancia3 durante varios das, siente la necesidad de aumentar la dosis para realimentar el circuito de recompensa. (ero si logra abstenerse, decae la actividad de esa protena, en cuyo momento la tolerancia dea el mando a la sensibilizacin, que apacigua el deseo ansioso subyacente a la b4squeda compulsiva de droga. En ese estadio, que persiste incluso durante largos perodos de abstencin, un simple recuerdo o la administracin de una peque-a dosis pueden provocar la recada. (ara entender las races de la sensibilizacin debemos abordar los cambios moleculares que persisten m/s all/ de unos das. (ara ello contamos con un candidato firme, el factor de transcripcin delta 2os#. En el proceso de la adiccin, el papel de la protena delta 2os# difiere del desarrollado por el factor !"E#. 5e las investigaciones realizadas con ratones y ratas se desprende que, ante un abuso crnico de estupefacientes, aumentan de manera gradual y progresiva las concentraciones de delta 2os# en el nucleus accumbens y otras regiones del cerebro. (or tratarse, adem/s, de una protena e+traordinariamente estable, permanece activa en estas clulas nerviosas durante semanas o incluso meses despus de la 4ltima dosis. Tan larga persistencia le permite mantener los cambios en la e+presin de genes transcurrido muc.o tiempo desde la interrupcin del consumo de droga. La investigacin con ratones mutantes que sintetizan cantidades e+cesivas de delta 2os# en el nucleus accumbens demuestra que la actividad prolongada de esta molcula induce en ellos .ipersensibilidad a las drogas. Tras interrumpir la administracin de droga y su posterior disponibilidad, los animales se mostraban muy propensos a la re- cada. 5e acuerdo con este .allazgo, las concentraciones de delta 2os# podran contribuir al incremento perdurable de la sensibilidad de las vas de recompensa en el .ombre. 6mporta se-alar que la protena delta 2os# se sintetiza en el nucleus accum- bens de los ratones tambin en respuesta a recompensas repetitivas sin vinculacin con la droga, por eemplo, un terrn de az4car tras un eercicio intenso en la noria. (or con- siguiente, el factor de transcripcin podra tener una misin m/s general en el desarrollo de comportamientos compulsivos asociados a un abanico amplio de estmulos con re- compensa. !iertos resultados recientes apuntan .acia determinado mecanismo que e+plicara la persistencia de la sensibilidad despus incluso de que los niveles de la protena delta 2os# retornasen a su normalidad. La e+posicin crnica a la cocana y otros estupefacientes promueve la aparicin de nuevas espinas dendrticas en las neuronas del nucleus accumbens, esos botones terminales posibilitan el establecimiento de nuevas cone+iones entre neuronas. En los roedores, esa produccin de botones contin4a en los meses subsiguientes al abandono del consumo. 78u nos ense-a esa observacin9 *ugiere, cuando menos, que el factor delta 2os# podra ser responsable de la formacin de las espinas adicionales. : si nos deamos llevar por la especulacin, podramos pensar, basados en tales resultados, que las cone+iones trenzadas merced a la actividad de la protena 2os# multiplican la asociacin semitica, durante a-os, entre las clulas conectadas. Tama-o refuerzo se-alizador podra e+plicar, tal vez, la reaccin desproporcionada del cerebro ante cualquier referencia a la droga. & la postre, los cambios operados en la configuracin de las dendritas constituiran la adaptacin decisiva a la intransigencia de la adiccin.