UNIVERSIDAD DE MONTERREY

DIVISIN DE CIENCIAS DE LA SALUD

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BSICAS

BIOLOGA CELULAR Y MOLECULAR


SNDROME DE LI- FRAUMENI





Dra. Ana Moreno Mendiola
Mara Fernanda Barrn 350323
Martha Vanessa Villarreal Campos 277244
Vctor Seplveda de Len 356531
Liliana Gonzlez Cuesta



San Pedro Garza Garca, N.L. 8 DE Mayo del 2013
Nosotros, declaramos que hemos realizado esta trabajo final con estricto apego al
cdigo de honor de la UDEM



Mara Fernanda Barrn___________________________



Martha Vanessa Villarreal Campos_________________________



Vctor Seplveda de Len________________________________



Liliana Gonzlez Cuesta________________________________

TABLA DE CONTENIDO

INTRODUCCIN .................................................................................................... 1
ANTECEDENTES ................................................................................................... 2
CICLO CELULAR ................................................................................................ 2
REGULACIN DEL CICLO CELULAR ................................................................ 3
PROTENA P53 ................................................................................................... 4
SINDROME DE LI FRAUMENI ............................................................................... 5
TIPOS DE CNCERES QUE OCASIONA.............................................................. 7
TUMORES CEREBRALES .......................................................................................... 7
Gliomas ........................................................................................................... 8
CNCER DE MAMA ................................................................................................ 11
OSTEOSARCOMAS ................................................................................................ 14
LEUCEMIA ........................................................................................................... 20
CONCLUSIONES ................................................................................................. 30
REFERENCIAS ..................................................................................................... 31




INTRODUCCIN


A lo largo de esta monografa se expone unos de los sndromes ms
peculiares respecto a la identificacin o ausencia de genes especficos
precursores de enfermedades, en este caso, precursor de distintos cnceres: el
sndrome de Li-Fraumeni. Se pretende clarificar la etiologa de tal padecimiento,
as como tambin exponer los componentes gnicos involucrados.
La relevancia de dicha investigacin es tal, que el conocer la existencia de
este sndrome puede alertar a las familias en las que ya se han presentado
diversos cuadros de cncer para que las medidas preventivas se multipliquen y se
pueda prevenir el empeoramiento de un determinado tumor.
Se incluye la descripcin detallada de la enfermedad, as como los
cnceres ms comunes producidos mediante el sndrome de Li-Fraumeni con su
respectiva explicacin. Para su desarrollo se consultaron pginas de internet,
revistas cientficas y libros electrnicos.

2

SNDROME DE LI- FRAUMENI
Antecedentes
CICLO CELULAR

Las diferentes fases por las que atraviesa una clula a lo largo de su vida
se le denomina ciclo celular. Este est dividido por las etapas M, G1, S, G2 y G0.
Las fases G1, S y G2 conforman la interfase. (Welsch, 2009)

Fase M
Es la etapa donde ocurre la mitosis, en la cual se ha duplicado el DNA, los
cromosomas se separan y se dividen en dos ncleos nuevos (cariocinesis), asi
como el plasma tambin se divide en dos (citocinesis) formando en conjunto dos
clulas hijas. (Welsch, 2009)

Fase G1
Esta es la etapa de crecimiento en la cual la clula realiza sus funciones
propias y se decide la sntesis de su DNA y el momento en que lo har. (Alberts, y
otros, 2011)

Fase S
Es la fase de sntesis del DNA, es decir, el DNA se duplica. En esta etapa la
doble hlice del DNA se abre para que acten las helicasa y las ligasas en cada
monocadena del DNA para comenzar la duplicacin. LA polimerizacin esta dada
por la DNA polimerasa y la primasa en una velocidad de 50 nucletidos por
segundo. Hay mecanismos para la correccin de errores y as asegurarse de que
se duplique solo una vez cada regin. (Alberts, y otros, 2011)

Fase G2
3

En este estadio del ciclo celular se verifica la perfecta duplicacin del DNA y
se corrigen errores antes de que la clula vuelva a dividirse (entrar de nuevo a la
fase de mitosis) (Alberts, y otros, 2011)
Fase G0
Al terminar la fase M, las clulas pueden entrar en esta fase de reposo en
espera a ser activadas de nuevo a G1 para comenzar la sntesis de DNA. Un
ejemplo son lo hepatocitos (clulas estables).
Sin embargo hay clulas que ya no regresan al curso normal del ciclo
celular y no pueden regenerarse, como lo son las neuronas (clulas permanentes).
(Welsch, 2009)

REGULACIN DEL CICLO CELULAR


Existe un sistema de control del ciclo celular cuyos puntos estratgicos son
antes del comienzo de la mitosis en G2, antes de la anafase (en la metafase), y
antes del comienzo de la fase S en G1.
Regulacin del ciclo celular
(Welsch, 2009)
4

La familia de proteincinasas, cinasas dependientes de ciclina (Cdk) son
fundamentales en este sistema de control y su actividad cambia dependiendo de
la etapa del ciclo celular, haciendo modificaciones por fosforilacin de protenas
intracelulares que regulan el seguimiento de las etapas fundamentales del ciclo
celular. La actividad de las Cdk est regulada por enzimas y protenas, entre las
protenas ms importantes estn las ciclinas y la protena p53.
(Welsch, 2009)


PROTENA P53

La protena p53 regula la transcripcin en varios procesos celulares, en
especial el control del seguimiento del ciclo celular y de la apoptosis. La p53
regula a los genes p21, mdm2, Gadd25, ciclina G, Bax e IGF-BP3.
La p53 tiene una vida media de 20 minutos, en su forma mutada tienen una
vida ms larga (24horas). Consta de un dominio amino-terminal que se puede
transactivar, un dominio central que se une al DNA y un dominio carboxi-terminal
que se hace cargo de la oligomerizacin y dela localizacin nuclear.
Esta p53 se activa en caso de dao al DNA y esta a su vez activa la
expresin del gen p21 y la inhibicin del ciclo celular en la fase G1 antes de entrar
a fase S. De esta manera los mecanismos de reparacin tienen tiempo para
corregir el dao del DAN, y ya reparadas las clulas continan el ciclo celular. En
caso de que la reparacin no sea posible, las clulas activan los mecanismos de
apoptosis, es decir muerte celular. (Daz Rubio & Garca Conde, 2000)
5


La ruta de p53 (Welsch, 2009)

El gen que codifica a la protena p53 se encuentra en el brazo corto del
cromosoma 17 en la banda 13. La protena nuclear consta de 53 Kb.(Strtesk,
2005).

SINDROME DE LI FRAUMENI


Las mutaciones del P53 se presentan en aproximadamente en el 50% de
los tumores malignos, ya que al estar afectada esta protena reguladora del ciclo
celular, las clulas defectuosas que ocasionan los tumores malignos, pueden
seguir multiplicndose sin fin. El grupo de tumores ocasionados por la mutacin
del P53 se le denomina Sndrome de Li-Fraumeni. (Strtesk, 2005)
En este sndrome esta inactivado un alelo en la lnea germinal y es por esto
que solo requiere una mutacin somtica en el alelo restante para que aparezca el
tumor. De un 73 a 88% de las mutaciones germinales que se dan en el gen P53
se agrupan entre los exones 5, 6, 7 y 8 que corresponden a la regin central. A
esto se le aaden los efectos de ciertas exposiciones ambientales biolgicas,
fsicas o qumicas. (National Cancer Institute, 2011)
6

Este sndrome afecta a pacientes jvenes y se caracteriza por la
predisposicin a la aparicin generalmente temprana de tumores, en ocasiones
mltiples en el mismo individuo, y por la afeccin a varios miembros de la misma
familia.
La incidencia de esta enfermedad no es muy comn. El sndrome de Li-
Fraumeni se asocia una amplia variedad de tumores, los ms comunes son
osteosarcomas, sarcomas de tejido blando, cncer de mama, tumores cerebrales,
leucemias y carcinomas adrenocorticales, as como el neuroblastoma y algunos
tumores pancreticos y de colon tambin se asocian a este sndrome. (National
Cancer Institute, 2011)
El diagnstico del Sndrome de Li-Fraumeni generalmente se realiza
cuando en la familia se presentan la siguiente serie de caractersticas:
Sarcoma en un individuo menor de 45 aos de edad
Un familiar de primer-grado con cncer con menos de
45 aos de edad
Un familiar de primer o segundo grado con cncer con
menos de 45 aos de edad o sarcoma a cualquier edad. (Chompret,
2004)

Actualmente se estn realizando algunas terapias experimentales en las
cuales se trata de corregir la ausencia de P53, aunque estos estudios estn en
fases iniciales es interesante explorar la posibilidad que la terapia gnica pueda
corregir la deficiencia de P53. (Strtesk, 2005)






7

TIPOS DE CNCERES QUE OCASIONA

Tumores cerebrales
Existen muchas variedades de tumor
cerebral. Sin embargo algunos tumores
cerebrales tienen en comn que son
desarrollados por un crecimiento anormal de
las clulas y su crecimiento descontrolado
debido al defecto del Sndrome de Li-
Fraumeni, es decir, la mutacin del gen p53 y la consecuente delecin de la tan
importante fase G1.
Existen dos tipos de tumores los que inician en el cerebro y los que inician
en otros rganos y por metstasis se diseminan a regiones cerebrales, algunos de
estos tipos de cnceres son el cncer de pulmn (50%), el cncer de mama (15-
20%), melanoma (10%) y el cncer de colon (5%). (Instituto Nacional del Cancer,
2009)
Los tumores que inician en el cerebro se les llaman tumores cerebrales
primarios, estos representan el 90% de los tumores presentados en el sistema
nervioso. (Instituto Nacional del Cancer, 2009).
Los tumores cerebrales primarios se pueden originar a partir de defectos
en las clulas cerebrales, menngeas, nervios o glndulas y su accin puede ser
directamente daando al tejido nervioso o aumentando la presin intracraneal.
(Instituto Nacional del Cancer, 2009)
Los tumores cerebrales representan son el 34% del cncer generado por el
Sndrome de Li- Fraumeni y se clasifican segn su localizacin, el tejido afectado,
la edad, etc. De todos los canceres de este Sndrome destacan los gliomas (64%).
Otros tumores cerebrales en este sndrome son los meduloblastomas,
ependiomas, espongioblastomas, tumores de plexo coroideo y tumores
cerebelosos. (Lpez, Kulisevsky, & Caballero, 1997)


8

Gliomas

Los gliomas se clasifican por el tipo de clulas que estn daadas:
Ependiomas (clulas ependimarias)
Astrocitomas (astrocitos)
Oligodendrogliomas (dendrocitos)

Los astrocitomas son clasificados segn su grado de agresividad por la OMS,
siendo el 1 el menos agresivo y el 4 el mas agresivo.
Grado Astrocitoma Descripcin
1 Astrocitoma piloctico Este tumor puede permanecer
inactivo o se lo puede tratar
eficazmente con radiacin
2 Astrocitoma de bajo grado Son tumores de lento
crecimiento, pero si no son
tratados pueden progresar a un
grado 3 o 4.
3 Astrocitoma anaplsico De lento crecimiento, sin
embargo con mas agresivos
4 Glioblastoma multiforme (ms
comn en adultos)
Son muy agresivos y tienden a
infiltrarse en toda la zona
cerebral donde se encuentra el
tumor, complicando mucho la
curacin del paciente

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De igual manera los gliomas se clasifican segn su localizacin ya sea externo a
las meninges (ms comn en adultos) o interno a las meninges (ms comn en
nios). (Mawr, 2013)

Sntomas:
dolores de cabeza
convulsiones
prdida de memoria
cambios en el comportamiento
(Mawr, 2013)

Las funciones de las clulas gliales es principalmente proteger a las
neuronas. Los oligodendrocitos sirven como sostn y unin, al mismo tiempo que
forman una vaina de mielina que recubre a todo el sistema nervioso central. Los
astrocitos se encargan del sostn bioqumico de las clulas endoteliales, las
cuales forman la barrera hemato-enceflica; suministro de nutrientes al tejido
nervioso; 3) mantencin del balance inico extracelular; reparacin y cicatrizacin
de heridas traumticas de la mdula y el cerebro. Y por ltimo la funcin de las
clulas ependimarias es formar una membrana delgada que reviste los ventrculos
del encfalo y del conducto ependimario de la mdula espinal, tambin forman el
epitelio del plexo coroideo especializado, el cual segrega lquido cefalorraqudeo.
(Buckner, Brown, O'Neill, Meyer, Wetmore, & JH, 2007)
Por lo tanto la mutacin en alguna de estas celular y la replicacin
descontrolada de estas produce un tumor que afectar ya sea la importante
barrera hematoenceflica como la nutricin as el bance inico; o el debilitamiento
de la capa de mielina, as como tambin puede daarse el funcionamiento del
lquido cefalorraqudeo.
La proliferacin, el crecimiento y el dao de los gliomas dependen de la
localizacin en que se encuentre, as como el grado de agresividad que presente,
es por eso que no existe una fisiopatologa especfica, ya que esta es ms
personalizada. Sin embargo existen puntos referenciales que indican algn tipo de
10

glioma, comenzando por los sntomas anteriormente mencionados y seguido por
los antecedentes familiares, ya que si en la familia est presente la mutacin del
gen p53 es un indicador de riesgo para este tipo de cncer como para los que ms
adelante se mencionan. (Buckner, Brown, O'Neill, Meyer, Wetmore, & JH, 2007)

Diagnstico
Se empezar obteniendo el historial mdico del paciente y le realizar un
examen fsico que incluye revisar la visin, la audicin, el equilibrio, la
coordinacin y los reflejos. Dependiendo de los resultados, el mdico podra
solicitar imgenes radiolgicas, una biopsia o las dos cosas. En la biopsia el
doctor normalmente extirpa una pequea muestra de tejido tumoral para analizarla
y estudiarla, confirmando el tipo de tumor que se presenta. Entre los exmenes
especializados por imgenes radiolgicas ms usados estn:
-Imgenes por resonancia magntica (IRM)
-Exploracin por tomografa computarizada (TC)
-Tomografa por emisin de positrones (PET) y la
tomografa computarizada por emisin de fotn
simple (SPECT)
-Espectroscopia por resonancia magntica
(Bliblioteca Nadional de Medicina de EE. UU., 2012)

Tratamiento
Dependiendo del tipo de tumor se recomienda algn tipo de tratamiento ya
sea para eliminar el tumor por completo o disminuirlo en tamao y crecimiento.
Algunos de estos tratamientos son la ciruga, la radioterapia, la quimioterapia o
alguna terapia experimental (vacunas y terapias virales y terapias moleculares
dirigidas) (Bliblioteca Nadional de Medicina de EE. UU., 2012)

Epidemiologa
Anualmente se diagnostican de 15 a 10 tumores del SNC por cada 100,000
habitantes, de los cuales el 45% constituyen el grupo de los gliomas y el 50% de
11

estos son malignos. Los gliomas afectan principalmente a nios y adolescentes.
(Reyes & Lema, 2007)



Cncer de mama

Para quienes padecen el sndrome de Li-Fraumeni, el cncer de mama es
el tumor ms frecuente en las mujeres y aparece por lo general entre los 15 y los
44 aos. Para las mujeres, el riesgo de cncer de mama oscila entre el 50 y el 80
por ciento al alcanzar los 45 aos. Se observa a menudo cncer de mama
bilateral o multifocal (American Cancer Society, 2013).
Una mujer que tiene un familiar de primer
grado (madre, hermana o hija) con cncer de
mama, las posibilidades de presentar cncer de
seno que una mujer que no tenga antecedentes
familiares de este tipo de cncer se duplica. Junto
con el cncer de seno y de ovario, el sndrome de
Li-Fraumeni puede tambin conducir al cncer de
seno masculino, cncer de pncreas, en la
prstata, entre algunos otros tipos de cncer. Este cncer inicia en el tejido
mamario y hay dos clases principales:
El carcinoma ductal aparece en los conductos que llevan leche desde la
mama hasta el pezn. La mayora de los cnceres de mama son de este
tipo.
El carcinoma lobulillar comienza en partes de las mamas, llamadas
lobulillos, que producen leche.
12

El cncer de mama puede ser o
no invasivo. El cncer invasivo
corresponde al tipo de cncer que
se ha propagado desde el conducto
galactforo o lobulillo a otros tejidos
en la mama. No invasivo significa
que an no ha invadido otro tejido
mamario. A este cncer se le
denomina in situ.
El carcinoma ductal in situ (CDIS), o carcinoma intraductal, es un cncer de
mama con aparicin en el revestimiento de los conductos galactforos que
todava no ha invadido tejidos cercanos. Sin tratamiento, puede complicarse
y convertirse en cncer invasivo.
El carcinoma lobulillar in situ (CLIS) marca el aumento del riesgo de cncer
invasivo en la misma o ambas mamas. (U.S. National Institutes of Health,
2009)
A medida que el cncer progresa, los sntomas pueden incluir:
Tumores mamarios o tumoraciones duras en las axilas, tienen bordes
irregulares y generalmente no duelen.
Cambios fsicos en las mamas (tamao, forma o textura de las mamas o el
pezn, enrojecimiento, agujeros o fruncimiento)
Secrecin de lquido proveniente del pezn, que puede ser de claro a
amarillento o verdoso y lucir como pus.
Los hombres tambin pueden padecer cncer de mama y los sntomas
caractersticos en estos casos abarcan tumoracin mamaria, as como dolor y
sensibilidad en las mamas.
El tratamiento para el cncer de mama depende de muchos factores tales
como el tipo y estadio del cncer o si el cncer es sensible o no a ciertas
13

hormonas. Sin embargo, entre los tratamientos ms tiles para este padecimiento
estn los frmacos quimioteraputicos que destruyen las clulas cancerosas,
radioterapia para la destruccin del tejido enfermo, y por ltimo est la ciruga para
extirpar el tejido canceroso. En estos casos, se utiliza una tumorectoma para
extirpar nicamente el tumor mamario, mientras que una mastectoma se utiliza
para extirpar toda o una parte de la mama.
La mayora de las mujeres recibe una combinacin de tratamientos. Para las
mujeres con cncer de mama en estadio I, II o III, el objetivo principal es tratar el
cncer e impedir de nuevo su aparicin (curarlo). Para las mujeres con cncer en
estadio IV, el objetivo es procurar que se sientan mejor y ayudar a que las
personas vivan ms tiempo. En la mayora de los casos, el cncer de mama en
estadio IV no se puede curar.
Estadio 0 y carcinoma ductal in situ (CDIS): el tratamiento en este estadio
es la tumorectoma ms radiacin o la mastectoma.
Estadio I y II: el tratamiento estndar es la tumorectoma ms radiacin o la
mastectoma con algn tipo de extirpacin de ganglios linfticos. Asimismo,
se pueden recomendar la hormonoterapia (terapia con hormonas), la
quimioterapia y la terapia biolgica despus de la ciruga.
Estadio III: el tratamiento requiere de ciruga posiblemente seguida de
quimioterapia, hormonoterapia y terapia biolgica.
Estadio IV: el tratamiento incluye ciruga, radiacin, quimioterapia,
hormonoterapia o una combinacin de estos tratamientos. (Sierra A., 2006)
Despus del tratamiento, algunas mujeres deben continuar tomando
tamoxifeno por un tiempo, esto con el propsito de emplearlo como terapia
complementaria para el cncer. Se utiliza durante 5 aos despus de la ciruga y
tras haber concluido con la quimioterapia con la finalidad de disminuir
considerablemente la incidencia de reaparicin del tumor. (American Cancer
Society, 2013)

14

Osteosarcomas
El osteosarcoma es un cncer de hueso, donde es ms comn en personas
menores de 15 aos y mayores de 60. Los nios y las nias tienen una
probabilidad similar de desarrollar este tumor hasta finales de la adolescencia,
cuando se presenta con mayor frecuencia en los varones. (National Institutes of
Health, 2013)

Como ya se dijo, este cncer es en hueso y se da con mayor frecuencia en
las epfisis de los huesos:
Fmur distal
Fmur proximal
Tibia proximal
Humero proximal
Humero difisis
Pelvis

SINTOMAS
Fractura sea despus de un movimiento rutinario
Dolor seo
Cojera, si el tumor esta en algn hueso de la extremidad
inferior
Dolor al alzar un brazo, esto es si el tumor esta en la
Extremidad Superior
Se aprecia hinchazn, enrojecimiento en el rea del hueso
afectado.


PRESENTACION CLINICA
La mayora de los pacientes consultan con dolor localizado y progresivo de
varios meses de evolucin. La mayora de los casos est relacionada con algn
15

traumatismo previo. En el individuo no se llega a presentar fiebre, prdida de peso
ni mal estado general.
Cuando se realiza el examen fsico, se puede palpar una gran masa
dolorosa, que comprende de las partes blandas, localizada en las regiones
metafisarias.

Con respecto al laboratorio, los exmenes suelen ser normales, excepto
por:
Aumento de la fosfatasa alcalina (40%)
Lactato deshidrogenasa (LDH, 30%)
Eritrosedimentacion

Segn las alteraciones de los exmenes de laboratorio no se deberan de
correlacionar con la extensin tumoral, pero un gran aumento en LDH, est
asociado con un mal pronstico.
DIAGNOSTICO

Lo primero que se debe de realizar es un estudio por la sospecha de un
tumor seo es una radiografa de la zona afectada. Las caractersticas de un
osteosarcoma central incluyen la total destruccin del patrn trabecular normal con
mrgenes no delimitados y no presentan respuesta sea angostica, lo cual es una
lesin ltica).







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Imagen tpica de un osteosarcoma del fmur distal. A. Radiografa de fmur
de frente, donde se evidencia la destruccin del patrn trabecular normal con
mrgenes no delimitados y sin respuesta sea endstica (lesin ltica) con zonas
mixtas (radiolcidas y radiopacas), reaccin peristica, elevacin de la cortical y
formacin del tringulo de Codman. B. Resonancia magntica que muestra el
compromiso de las partes blandas. C. Pieza de reseccin donde se observa el
tumor que provoca destruccin sea, compromiso de las partes blandas y zonas
hemorrgicas.
El segundo requerimiento para asegurarse es una resonancia magntica ya
que esta muestra lesiones no evidentes en la radiografa y es muy bueno para
evaluar el estado del tumor y para una planificacin quirrgica. Adems que con
esta se puede evaluar la extensin a las partes blandas, los vasos sanguneos,
nervios, si hubo algn dao en la articulacin.

Cabe decir que el cncer puede llegar a hacer metstasis y la mayora de
los casos afecta a los pulmones. En este caso se utilizara una Tomografa
Computarizada. Ya que no es un mtodo 100% seguro, ser necesaria una
confirmacin histolgica de los ndulos linfticos que sean mayores a 1
centmetro.

SISTEMA DE ESTADIFICACION
Los tumores malignos no metastasicos de hueso tienen su propio sistema
de estatificacin, la MSTS que lo divide del nivel 1 al nivel 2 dependiendo del
grado histolgico. Y cada nivel tiene subdivisiones:

Tumor Extracompartimental: El cual invade ms all de las
barreras anatmicas como hueso, musculo-aponeurosis.

Tumor Intracompartimental: Este tumor est limitado a las
barreras anatmicas.
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Cualquier paciente que ya presente una metstasis en otro lugar retirado
del tumor inicial se le considera al estadio 3.


CLASIFICACION HISTOLOGICA

El diagnostico histolgico del osteosarcoma se basa si se presenta una
produccin del osteoide tumoral. Se ha llegado a pensar que este tipo de cncer
seo se deriva de una clula madre de origen mesenquimatoso que es capaz de
diferenciarse hacia cualquier tejido como fibroso, cartilaginoso u seo. (National
Cancer Institute, 2012)
Por esta razn los tumores se llegan a confundir con los osteosarcoma y
fibrosarcomas. Pero lo que llega a diferenciarlos es que el osteosarcoma es el
nico que presenta osteoide tumorales.



El osteoide se reconoce por la tincion
eosinofila, con una apariencia en vidrio
esmerilado. Alrededor de ella estan las
celulas tumorales (Arriba a la derecha). (H&E
400x)
18


TRATAMIENTO

Primero antes de cualquier tratamiento se tiene que realizar una biopsia
para asegurarse del tumor.

Antes de una ciruga mayor para extirpar el tumor, generalmente se
administra quimioterapia. Esto llega a hacer al tumor de menor tamao y facilita la
ciruga. Tambin se puede llegar a destruir cualquier tipo de clula cancerosa que
se haya esparcido por el cuerpo.

En el momento de la ciruga que casi siempre es despus de aplicaciones
de quimioterapia se suele remover cualquier remanente de tumor. Siempre se
espera que sea una ciruga menor donde no se requiera una amputacin de la
extremidad.

En la quimioterapia se suelen usar estos medicamentos:
Carboplatino
Medicamento basado en platino, el cual se usa principalmente para
los tumores en ovarios, pulmones, cuello y cerebro. A comparacin de otros
medicamentos paterno como el cisplatino, este presenta menos efectos
secundarios. Las nuseas y vmitos son ms controlables con el
carboplatino. Lo nico no tan positivo que se le puede encontrar es que
provoca una disminucin de las plaquetas y clulas sanguneas, es decir
una mielosupresion. La disminucin de leucocitos trae complicaciones lo
cual puede llevar a las posibilidades de padecer infecciones.
(UNMSM,2008)

Etoposido
Es una podofilina semisintetica que deriva de la planta Podophyllum
notatum. Es utilizado por su capacidad de inhibir las multiplicaciones de las
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clulas tumorales. Aunque es muy bueno lo que realiza tiene algunos
efectos secundarios como cada de pelo, nauseas, vomito, dao heptico y
tambin llega a disminuir las clulas sanguneas lo cual lleva a un
incremento de padecer alguna infeccin. (Vademecum, 2010)

Epirubicina
Se recomienda este medicamento para alentar o detener
completamente las clulas cancerosas.
La epirrubicina puede provocar problemas cardacos graves o que
ponen la vida en riesgo en cualquier momento durante su tratamiento, o
incluso meses o aos despus de que su tratamiento haya terminado. Para
estar consciente de los riesgos, el doctor deber mandar a hacer un
electrocardiograma y un ecocardiograma para verificar que el corazn sigue
bombeando el nivel de sangre adecuado y as no estar. (Medline,2013)
Se debe de tener precaucin ya que combinar este medicamento con
otros puede provocar leucemia.


20

Leucemia
La leucemia son tumoraciones cancerosas que afectan a los tejidos
encargados de formar la sangre en el cuerpo humano, incluyendo la medula sea
y el sistema linftico. Lo que provocan estos canceres en el cuerpo es que
comienzan a formar grandes cantidades de glbulos blancos anormales, los
cuales llegan a alcanzar altas concentraciones en la medula sea, el sistema
linftico y el torrente circulatorio. (Roncali, 2010, p.546)
Ocasionando as una acumulacin en la cual interfiere con las funciones de
los rganos vitales y que estos eviten que en los tejidos afectados se produzcan
clulas sanguneas saludables como glbulos rojos y plaquetas. Por eso las
personas con leucemia son altamente vulnerables a desarrollar infecciones
severas como anemia y a sufrir de hemorragias. (Roncali, 2010)
Existen dos formas de clasificar la leucemia puede ser leucemia aguda
como crnica, pero otro factor que determina la leucemia es dependiendo del
glbulo blanco que se est desarrollando anormalmente. Por ejemplo:
Si los glbulos blancos anormales se derivan de los linfocitos o
de sus precursores no maduros que son los linfoblastos, la enfermedad
recibir el nombre de leucemia linfoctica. (Roncali, 2010)
Por otro lado cuando las clulas anormales provienen de otro
tipo de glbulos blancos se le llama leucemia mieloidea. (Roncali, 2010)

Nosotros nos enfocaremos ms en la leucemia mieloide crnica (LMC) en
donde su anormalidad citogentica ms comn es en el cromosoma Philadelphia,
que es producida por la translocacin recproca entre los cromosomas 9 y 22.
En el cromosoma 22 se encuentra la regin bcr, denominada tambin gen
BCR, en el cual se puede distinguir la regin mayor (M-bcr) entre los exones 12 al
16, (originalmente descritos como exones b1-b5) y la regin menor (m-bcr)
ubicada entre los exones e2' y e2. Donde los puntos de rupturas ms frecuentes
en este gen ocurren en los exones: 1(e1), 12(b2), 13(b3) y 19(e19). (Morn, 2005)
21

Y en el cromosoma 9 se encuentra el gen ABL, el cual este es transferido e
insertado dentro del gen BCR, originando as el gen de fusin BCR-ABL. Y sus
puntos de ruptura ms frecuentes se producen en el exn 2(a2), generando los
reordenamientos e1a2, b2a2 o b3a2 y el e19a2. (Morn, 2005)
Pero en la leucemia mieloide crnica el gen hibrido predominante es en la
regin mayor (M-BCR). Donde el producto final de este gen es una protena de
fusin citoplasmtica de 210 kd, la cual es responsable de la mayora de las
anormalidades fenotpicas de la fase crnica; puede ser b3a2, en el 55 % de los
casos o b2a2 en el 40 %. (Morn, 2005). Esta protena es la que se observa en
ms del 95 % de los pacientes con Leucemia mieloide crnica y en el 20 % de los
pacientes con leucemia linfoide aguda (LLA).





Cromosoma philadelphia. Recuperado el 4 de Mayo 2013
Seales y sntomas de la Leucemia mieloide crnica
En la primera fase, los sntomas se desarrollan lentamente y puede haber:
Debilidad.
Cansancio.
Sudores nocturnos.
Prdida de peso.
22

Fiebre.
Dolor en los huesos.
Agrandamiento del bazo (se siente una masa debajo del lado
izquierdo de la caja torcica).
Dolor o una sensacin de llenura en el estmago.
Sensacin de llenura despus de las comidas incluso tras
comer poco.
Sntomas de emergencia
Hemorragias severas
La aparicin de manchas rojas en la piel
Algunos pacientes padecen dolor en los huesos o en las articulaciones
debido a la propagacin de las clulas leucmicas de la cavidad de la mdula a la
superficie de los huesos o a las articulaciones gracias a que hay un nmero
elevado de glbulos blancos en la sangre ocasionando que esta se vuelve de una
consistencia viscosa, impidiendo as que el oxgeno llegue con normalidad.
(American Cancer Sociaty, 2013)
Diagnostico
Se pueden utilizar las siguientes pruebas y procedimientos:
Examen fsico y antecedentes : examen del cuerpo para revisar el
estado general de salud, e identificar cualquier signo de enfermedad, como
un bazo agrandado. Tambin se toman datos sobre los hbitos de salud del
paciente, as como los antecedentes de enfermedades y los tratamientos
anteriores.
Recuento sanguneo completo (RSC) con diferencial : se toma una
muestra de sangre y se analiza lo siguiente:
o La cantidad de glbulos rojos y plaquetas.
o La cantidad y el tipo de glbulos blancos.
23

o La cantidad de hemoglobina (la protena que transporta oxgeno) en
los glbulos rojos.
o La parte de la muestra compuesta de glbulos rojos.










Recuento Sanguneo Completo. American Cancer Sociaty (2013)
Estudios qumicos de la sangre : en este procedimiento se examina
una muestra de sangre para medir las cantidades de ciertas sustancias liberadas
a la sangre por rganos y tejidos del cuerpo. Una cantidad (mayor o menor que lo
normal) de una sustancia puede ser signo de enfermedad en el rgano o el tejido
que la elabora.
Aspiracin de la mdula sea y biopsia : extraccin de mdula sea,
sangre y un trozo pequeo de hueso mediante la insercin de una aguja en el
hueso de la cadera o el esternn. En el cual un patlogo observa y analiza las
muestras de mdula sea, sangre y hueso al microscopio para determinar si hay
clulas anormales.
24



Aspiracin de la medula sea y biopsis. American Cancer
Sociaty (2013)
Con las muestras de sangre y mdula sea que se obtienen, se pueden
realizar uno de los siguientes exmenes:
o Anlisis citogentico : prueba para la que se observa una muestra
de sangre o mdula sea al microscopio para buscar ciertos cambios en los
cromosomas, como el cromosoma Filadelfia. (Morn, 2005)

o HFIS (hibridacin fluorescente in situ): tcnica de laboratorio que se
usa para examinar simultneamente los cromosomas, la expresin gnica y la
distribucin de los productos gnicos como protenas anormales o patolgicas.
En donde se coloca un tinte fluorescente con sondas de nucletidos, lo que
posibilita la visualizacin de muchas sondas al mismo tiempo todo esto sobre un
portaobjetos de vidrio. (Negrete, 2008 p. 12)

25

o Prueba de reaccin en cadena de la polimerasa con transcripcin
reversa. (RCP-TI):. Una de las tcnicas ms usadas, es la PCR con transcripcin
reversa (RT-PCR), mediante la cual a partir de secuencias del ARN mensajero
es posible detectar transcriptos de fusin del gen BCR-ABL e identificar
diferentes reordenamientos segn el punto de ruptura dentro del gen BCR con
una mayor sensibilidad y especificidad que con el estudio citogentico. De este
modo, el uso de la tcnica de RT-PCR entrega mayor informacin para el
diagnstico y pronstico de las leucemias. (Artigas, 2003)
Tratamiento
Como se haba mencionado con anterioridad las clulas de leucemia
mieloide crnica contienen un oncogn llamado BCR-ABL, que no se encuentra en
las clulas normales. Este gen produce una protena BCR-ABL, que causa que las
clulas de leucemia crezcan y se reproduzcan descontroladamente. La BCR-ABL
es un tipo de protena conocida como tirosina cinasa. Los medicamentos que se
dirigen a la protena BCR-ABL son conocidos como inhibidores de la tirosina
cinasa que son los que se han convertido en el tratamiento convencional de la
leucemia mieloide crnica. Estos medicamentos son los que tienen menos
probabilidad de afectar a las clulas normales de manera que sus efectos
secundarios no son tan graves como los medicamentos quimioteraputicos. Este
tratamiento se le llama terapia dirigida y la describiremos a continuacin.
(American Cancer Sociaty, 2012)
Terapia dirigida
La terapia dirigida es un tipo de tratamiento en el que se
utilizan medicamentos u otras sustancias para identificar y
atacar clulas cancerosas especficas sin daar a las clulas normales.
Los inhibidores de la tirosina cinasa como el mesilato de imatinib, el nilotinib y
el dasatinib son medicamentos que se usan en la terapia dirigida para el
tratamiento de la leucemia mielgena crnica. (American Cancer Sociaty, 2012)


26

Mesilato de Imatinib
Imatinib (Gleevec) fue el primer medicamento especficamente dirigido a la
protena tirosina cinasa BCR-ABL, este medicamento no parece provocar que la
leucemia desaparezca y no regrese. Por lo tanto, los pacientes necesitan tomarlo
indefinidamente (o hasta que deje de surtir efecto). Imatinib se toma por va oral
como pastilla, con comida, usualmente una vez al da. Algunos efectos
secundarios comunes pueden incluir diarrea, nuseas, dolores musculares y
cansancio, los cuales son habitualmente leves. Aproximadamente un 30% de las
personas que reciben este medicamento experimentan erupciones drmicas con
comezn. Si es necesario, la mayora de estos sntomas se puede tratar
eficazmente. (American Cancer Sociaty, 2012)
Nilotinib
El nilotinib (Tasigna) es otro inhibidor de la tirosina cinasa de segunda
generacin que se dirige a la protena BCR-ABL. Al igual que el dasatinib, este
medicamento fue principalmente aprobado para usarse en personas que no
podran tomar imatinib o para aquellas que ya no respondan para la leucemia
mielodie crnica. Algunos de los efectos secundarios del nilotinib parecen ser
leves, pero pueden incluir acumulacin de lquido, disminucin de los nmeros de
clulas sanguneas, nuseas, diarrea y algunas anomalas en pruebas de
laboratorio. (American Cancer Sociaty, 2012)
Tambin puede causar altos niveles de azcar en la sangre y pancreatitis,
aunque esto ocurre en pocas ocasiones. Este medicamento tambin puede afectar
el ritmo cardiaco, causando algo llamado sndrome de QT prolongado. Por lo
general, esto no causa ningn sntoma, pero puede ser puede algo grave o incluso
mortal. Por esta razn, los pacientes deben someterse a un electrocardiograma
(ECG) antes de tomar nilotinib, y una vez ms durante el tratamiento. (American
Cancer Sociaty, 2012)

27

Dasatinib
Es otro inhibidor de la tirosina cinasa que se dirige a la protena BCR-
ABL. La dosis que se us inicialmente fue de 70 mg dos veces al da. Luego, los
mdicos se dieron cuenta que administrar 100 mg al da es igual de eficaz pero
con menos efectos secundarios. Por lo tanto, sta es la dosis que se usa con ms
frecuencia. (American Cancer Sociaty, 2012)
Los posibles efectos secundarios del dasatinib parecen ser similares a los
del imatinib, incluso la acumulacin de lquido, disminucin de los nmeros de
clulas sanguneas, nuseas, diarrea y erupciones drmicas. Pero un efecto
secundario importante que se puede presentar con este medicamento consiste en
acumulacin de lquido alrededor del pulmn (llamado derrame pleural). (American
Cancer Sociaty, 2012)
Este efecto secundario es ms comn en pacientes que reciben este
medicamento dos veces al da. El lquido se puede drenar con una aguja, aunque
se puede acumular nuevamente, lo que pudiera requerir que se reduzca la dosis
de dasatinib. (American Cancer Sociaty, 2012)
Quimioterapia
La quimioterapia es un tratamiento de cncer que utiliza medicamentos
para interrumpir el crecimiento de clulas cancerosas, mediante su eliminacin o
evitando su multiplicacin. Cuando la quimioterapia se administra oralmente o
se inyecta en una vena o msculo, los medicamentos ingresan al torrente
sanguneo y pueden afectar a clulas cancerosas en todo el cuerpo (quimioterapia
sistmica). (American Cancer Sociaty, 2013)
Cuando la quimioterapia se coloca directamente en el lquido
cefalorraqudeo, un rgano o una cavidad corporal como el abdomen, los
medicamentos afectan principalmente a clulas cancerosas en esas reas
(quimioterapia regional). La forma en que la quimioterapia se administra depende
del tipo y el estadio del cncer que est bajo tratamiento.
28

En el proceso de la quimioterapia puede traer al cuerpo efectos secundarios
los cuales dependen del tipo y la dosis de los medicamentos administrados y el
periodo de tiempo que se administran. Algunos de esos efectos secundarios ms
comunes son:
Cada del cabello
Llagas en la boca
Falta de apetito
Nusea y vmito
Aumento en el riesgo de infecciones (debido a los bajos recuentos de
glbulos blancos).
Tendencia a presentar moretones o sangrados fcilmente (a causa
de bajos niveles de plaquetas).
Cansancio (por bajos recuentos de glbulos rojos).
Otra cosa importante es que si su nmero de glbulos blancos es muy bajo
durante el tratamiento, tambin puede reducir su riesgo de contraer infecciones
evitando cuidadosamente la exposicin a grmenes. Es posible que el mdico le
recomiende que:
Se lave frecuentemente las manos.
Evite las frutas y los vegetales frescos y crudos, as como otros
alimentos, pues pueden portar grmenes.
Evite flores frescas y plantas porque pueden portar moho.
Asegurarse que las personas se laven las manos cuando hacen
contacto con usted.
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Evite lugares con muchas personas y a enfermos (el uso de una
mascarilla quirrgica frecuentemente ofrece algo de proteccin en estas
situaciones). (American Cancer Sociaty, 2012)
Quimioterapia de dosis alta con trasplante de clulas madre
El procedimiento del trasplante de las clulas madre productoras de sangre
se recolectan de la mdula sea o de la sangre perifrica de un donante y lo que
se busca es que los tejidos sean lo ms compatibles posibles para que las clulas
trasplantadas sean aceptadas y puedan comenzar a producir nuevas clulas
sanguneas. Una vez recolectadas estas se congelan y se almacenan. Mientras
tanto el paciente recibe altas dosis de quimioterapia, y algunas veces tambin
tratamiento con radiacin en todo el cuerpo (se utilizan protectores contra la
radiacin para evitar el dao a los pulmones, el corazn y los riones durante la
radioterapia). (American Cancer Society, 2013)
Los tratamientos de quimioterapia y radiacin tienen como objetivo destruir
todas las clulas cancerosas remanentes. Tambin destruyen clulas normales de
la mdula sea y del sistema inmune. Esto evita que el trasplante de clulas
madre (injerto) sea rechazado. Varios das despus de estos tratamientos, las
clulas madre congeladas se descongelan y se administran como una infusin
intravenosa. Las clulas madre se establecen en la mdula sea del paciente en
los siguientes das y comienzan a crecer y a producir nuevas clulas sanguneas.
(American Cancer Society, 2013)
En las semanas subsiguientes el paciente se somete a pruebas sanguneas
regulares y a terapias de apoyo segn sea necesario, lo que puede incluir
antibiticos, transfusiones de glbulos rojos o plaquetas, otras medicinas y ayuda
en la nutricin. Por lo general, los pacientes se mantienen aislados en el hospital
para su proteccin (para protegerlos contra la exposicin a los grmenes) hasta
que el recuento de glbulos blancos se eleve y est por encima de 500.
Generalmente pueden abandonar el hospital cuando sus recuentos de glbulos
blancos se aproximen a 1,000. Como la cuenta de plaquetas tarda ms tiempo
30

para llegar hasta un nivel seguro, los pacientes pueden recibir transfusiones de
plaquetas como un procedimiento ambulatorio. (American Cancer Society, 2013)

CONCLUSIONES

El Sndrome de Li- Fraumeni es un grupo de canceres que estn
relacionados con la mutacin del P53, el cual es indispensable para el correcto
funcionamiento del ciclo celular, en especial de la fase G1. Esto debido a que p53
es una protena que activa el proceso de correccin del DNA daado o induce la
apoptosis.
Este sndrome es caracterizado por la aparicin temprana de ciertos
canceres como gliomas, cncer de mama, osteosarcomas, glucemia, entre otros.
Se podra pensar que no existe relacin gentica cuando en una familia se
presenta cncer pero en diferentes rganos o partes del cuerpo, sin embargo el
Sndrome de Li-Fraumeni indica que es posible ya que esta inactivado un alelo
en la lnea germinal y es por esto que solo se requiere de una mutacin somtica
en el alelo restante para que aparezca el tumor, que puede presentarse en
diferentes regiones anatmicas.




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REFERENCIAS

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