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PRESCRI PCI N RESPONSABLE DE MEDI CAMENTOS BI OLGI COS x Ignacio MAGLIO 1 AR

AR
Artritis Reumatoidea
ISSN 1853-1709
Buenos Aires
Vol 3 | Nm 7
Abr 2012
Pg 1-2
Los medicamentos de origen biolgico precisan reunir cuatro cualidades esenciales: se-
guridad, eficacia, calidad y accesibilidad. Las dos primeras se acreditan a travs de la
realizacin de estudios clnicos, las dos ltimas con polticas pblicas activas que permi-
tan verificar buenas prcticas de elaboracin y garantas de acceso a la mejor alternativa
teraputica disponible.
El mdico especialista en reumatologa a la hora de prescribir medicamentos debe realizar
un juicio de ponderacin entre todas las variables disponibles; pero con el horizonte pues-
to en privilegiar el ms alto inters del paciente.
La indicacin de especialidades medicinales de origen biolgico ha permitido una mejora
ostensible en los pacientes aquejados de dolencias reumatolgicas; ello genera un deber
en el prescriptor de mantenerse debidamente actualizado sobre las caractersticas y pro-
piedades de los medicamentos que puede prescribir dentro del mbito de la especialidad.
El reumatlogo no tiene la obligacin de conocer las caractersticas de todos los medica-
mentos, pero s las de aquellos que utiliza dentro del rea cientfica de su incumbencia
profesional. La Corte Suprema de Justicia de la Nacin en el precedente Abelenda esta-
bleci que el hecho de que exista gran cantidad de productos no lo exime (al mdico) de
ninguna responsabilidad; por el contrario () ello crea en cada profesional una obligacin
an mayor de conocer qu es lo que receta.
El parmetro para evaluar la conducta mdica se realiza sobre el cumplimiento de las re-
glas exigidas conforme el estndar de cuidado de cada especialidad; pero el profesional
debe, en primer lugar, evitar el mal, para luego intentar promover el bien frente a cada per-
sona enferma.
En la responsabilidad mdica derivada de la prescripcin de medicamentos, se encuentra
especialmente comprometida la obligacin genrica de no daar, de cuo hipocrtico y
consagrada en la Constitucin Nacional, receptada, adems, en la actualidad por el prin-
cipio fundante de la tica biomdica, como lo es el principio de no maleficencia.
El acto de la prescripcin medicamentosa tambin debe integrar adecuados procesos de
consentimiento informado. Cada paciente tiene derecho a conocer cules son los benefi-
cios, riesgos y alternativas teraputicas disponibles y participar activamente del proceso
de acceso a la informacin y toma de decisin en materia de medicamentos. Un pacien-
te informado es un paciente seguro, ya que se mejorar tanto la adherencia al tratamiento,
como el reporte inmediato de eventos adversos.
Es preciso tambin que cada profesional conozca las propiedades y caractersticas del
producto de origen biolgico y el marco normativo vigente que regula su autorizacin para
una prescripcin responsable, segura y eficaz.
*
Jefe de la Seccin Riesgo Mdico
Legal del Hospital de Enfermedades
Infecciosas Dr. Francisco J. Muiz.
Coordinador y miembro de los
Comits de tica en Investigacin
Clnica del Hospital de
Enfermedades Infecciosas Dr.
Francisco J. Muiz, Fundacin
Husped e INCUCAI.
Miembro del Comit Asesor
Cientco de AR.
Direccin para correspondencia
Chile 851 piso 1 depto 16.
C1098AAQ, CABA, Argentina.
ignaciomaglio@maglioyasociados.com.ar
Prescripcin responsable
de medicamentos biolgicos
EDITORIAL
Ignacio MAGLIO
*
.
1 AR
AR Artritis Reumatoidea x ISSN 1853-1709 x Buenos Aires x Vol 3 x Nm 7 x Abr 2012 x Pg 1-2 AR 2
El proceso de elaboracin del medicamento biolgico resulta
ser crtico ya que se trata de molculas de gran complejidad,
cuyos mecanismos de produccin son difciles de reprodu-
cir por distintos elaboradores.
En razn de ello, tanto la agencia de regulacin europea (EMEA),
como la propia Organizacin Mundial de la Salud, han esta-
blecido estrictas pautas para la equiparacin de productos
potencialmente similares a medicamentos biolgicos originales.
La agencia de regulacin y control local (ANMAT) ha estable-
cido que los medicamentos biolgicos son ms difciles de
caracterizar que los tradicionales de origen sinttico, es por ello
que recientemente, luego de una consulta pblica, se ha intro-
ducido un nuevo marco normativo diferencial al medicamento
qumico, tanto para el registro, como para establecer la equi-
valencia teraputica de productos potencialmente biosimilares.
En este nuevo orden, el prescriptor debe conocer acabada-
mente las caractersticas propias del medicamento de origen
biolgico, asumiendo su responsabilidad a la hora de la indi-
cacin de acuerdo a su leal saber y entender; privilegiando
en todos los casos la salud e integridad de cada paciente.
La prudencia quizs sea una de las virtudes ms reclamadas
a todos aquellos involucrados en el proceso de elaboracin,
aprobacin, prescripcin y dispensa de las especialida-
des medicinales biolgicas, ya que se encuentran en juego
bienes jurdicos de alta gravitacin social, tales como la in-
tegridad, seguridad y salud de las personas.
En esa plataforma contextual el reumatlogo debe conocer
acabadamente los perfiles de seguridad, eficacia y calidad
del biomedicamento, la farmacoindustria debe invertir en
investigacin y desarrollo para garantizar dichos presupues-
tos y el Estado tiene la obligacin de realizar todas aquellas
acciones tendientes a efectivizar expresas garantas cons-
titucionales, como el acceso a las mejores condiciones de
cuidado de la salud disponibles.
BI OSI MI LARES EN ARTRI TI S REUMATOI DEA x Christian HCHT 3 AR
AR
Artritis Reumatoidea
ISSN 1853-1709
Buenos Aires
Vol 3 | Nm 7
Abr 2012
Pg 3-9
RESUMEN Debido a la inminente expiracin de la patente de diferentes anticuerpos monoclonales y
protenas de fusion utilizadas en la terapia biolgica de la artritis reumatoidea, compaas alternativas
han comenzado con la produccin y registro de productos alternativos de etanercept y rituximab. Los
productos biolgicos presentan una estructura qumica, mecanismo de accin y proceso de manu-
factura sumamente ms compleja que los frmacos de sntesis qumica. La calidad de los productos
biofarmacuticos es inherente a las condiciones del proceso de manufactura, por lo que es virtual-
mente imposible obtener productos biolgicos iguales de dos laboratorios distintos. Por esta razn,
los productos alternaticos a los biofrmacos innovadores son denominados biosimilares, y no genri-
cos, y deben ser sometidos a una intensa evaluacin para establecer la equivalencia teraputica con
el original. La Agencia Europea de Medicamentos estableci la necesidad de llevar a cabo en forma
escalonada estudios comparativos de calidad, ensayos in vitro de actividad biolgica, y estudios precl-
nicos y clnicos de eficacia, seguridad e inmunogenicidad para establecer la similitud entre el producto
biosimilar y el biofrmaco innovador. En pases con regulaciones menos estrictas, se ha permitido el
registro y uso clnico de productos con intencin de biosimilar, los cuales no fueron sometidos a la eva-
luacin intensiva de acuerdo a los requerimientos de la Agencia Europea y de la Organizacin Mundial
de la Salud, comprometiendo la eficacia y seguridad de la terapia biolgica de la artritis reumatoidea.
Por lo tanto, el objetivo de la revisin es actualizar al mdico reumatlogo en los aspectos cientficos
y clnicos de los biosimilares para la terapia biolgica de la artritis reumatoidea.
PALABRAS CLAVE: anticuerpos monoclonales, terapia biolgica, biosimilar, inmu-
nogenicidad, biotecnologa.
Scientific and clinical aspects of biosimilars in biological therapy
of rheumatoid arthritis
ABSTRACT Due the imminent patent expiration of several monoclonal antibodies and fusion proteins used
in the biological therapy of rheumatoid arthritis, alternative companies initiate the production and registration
of different alternatives products of etanercept and rituximab. Biological products exhibit a more complex
chemical structure, mechanism of action and manufacturing process than chemically synthesized drugs.
Quality of biopharmaceutical products used in the management of arthritis is inherent to the process con-
ditions, making it virtually impossible to obtain equal biological products from two different laboratories.
For this reason, alternative products to innovative biopharmaceuticals are named biosimilars rather than
generic, and must comply intense benchmarking to ensure the therapeutic equivalence with respect to
the original. The European Medicines Agency established need to conduct stepwise comparative studies
on quality, in vitro assays of biological activity, and preclinical and clinical assessments of efficacy, safe-
ty and immunogenicity to demonstrate the similarity between the biosimilar product and the original. In
countries with less stringent regulations, it has become possible registration and clinical use of products
with intention of biosimilar, which were not subject to intensive assessment as required by the European
Agency and the World Health Organization, compromising the efficacy and safety of the biological therapy
for rheumatoid arthritis. Therefore, the objective of the review is to update rheumatologists in the scientific
and clinical aspects of biosimilars for the biological therapy for rheumatoid arthritis.
KEY WORDS: monoclonal antibodies, biologic therapy, biosimilar, immunogenici-
ty, biotechnology.
*
Departamento de Farmacologa,
Instituto de Fisiopatologa y
Bioqumica Clnica, Facultad
de Farmacia y Bioqumica,
Universidad de Buenos Aires.
Direccin para correspondencia
Ctedra de Farmacologa, Facultad
de Farmacia y Bioqumica, UBA.
Junn 956, C1113AAD, CABA,
Argentina.
chocht@ffyb.uba.ar
Recibido: 28/12/2011
Aceptado: 20/01/2012
Aspectos cientficos y clnicos de los
biosimilares en la terapia biolgica
de la artritis reumatoidea
ARTCULO DE REVISIN
Christian HCHT
*
.
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Introduccin
La incorporacin de la terapia biolgica de la artritis reuma-
toidea con anticuerpos monoclonales o protenas de fusin
ha mejorado en forma notable el control de la enfermedad in-
flamatoria permitiendo alcanzar tasas de remisin superiores
respecto al uso de frmacos modificadores de la enferme-
dad (FARME) tradicionales en monoterapia (1). Hoy en da
se cuenta con resultados de mltiples ensayos clnicos que
avalan la eficacia y seguridad de las diferentes opciones de
agentes biolgicos en pacientes artrticos, en especial como
terapia coadyuvante al metotrexato (1,2). A diferencia de los
FARME tradicionales, los cuales son obtenidos por sntesis
qumica y presentan una estructura molecular simple y bien
definida, los anticuerpos monoclonales y protenas de fusin
son macromolculas sumamente complejas producidas a tra-
vs de intrincados y laboriosos procesos biotecnolgicos (3).
De acuerdo a la regulacin farmacutica, pasado el perodo
de exclusividad de la comercializacin de un medicamen-
to original otorgado al laboratorio innovador, se permite el
desarrollo de formulaciones alternativas que contengan el
mismo principio activo en el mismo tipo de forma farma-
cutica con el objetivo principal de reducir el costo de la
medicacin. En el caso de los FARME de sntesis qumica,
la equivalencia teraputica entre la formulacin original y la
alternativa es establecida mediante estudios de bioequiva-
lencia en voluntarios sanos, los cuales permiten establecer
la biodisponibilidad relativa del principio activo generando la
posibilidad del desarrollo de formulaciones genricas (4). En
cambio, debido a la complejidad estructural de los productos
biolgicos, no es posible establecer la equivalencia terapu-
tica a travs de esta aplicacin abreviada siendo necesaria
la comparacin del biolgico original y alternativo a travs
de diferentes ensayos de calidad, seguridad y eficacia en
el mbito preclnico y clnico (5). Debido a la imposibilidad
de obtener productos alternativos exactamente iguales, los
medicamentos biolgicos alternativos que han demostrado
similitud respecto al innovador en ensayos preclnicos y cl-
nicos de eficacia y seguridad son denominados biosimilares
o productos bioteraputicos similares (5). El presente traba-
jo de revisin tiene como objetivo establecer las diferencias
entre FARME tradicionales y la terapia biolgica, comentar
el proceso de aprobacin de productos biosimilares y men-
cionar las posibles limitaciones existentes con el uso clnico
de los biosimilares en la prctica mdica reumatolgica.
Diferencias entre FARME tradicionales
y la terapia biolgica
En comparacin con los FARME tradicionales, los anticuer-
pos monoclonales y las protenas de fusin utilizadas en
la terapia biolgica de la artritis reumatoide presentan una
estructura molecular altamente compleja, elevada hetero-
geneidad en su composicin y menor estabilidad fsica y
qumica (Tabla 1) (3). Los FARME tradicionales son produ-
cidos por sntesis qumica, por lo que la concentracin del
principio activo es elevada con una baja proporcin de im-
purezas. A su vez, al tener bajo peso molecular, los FARME
tradicionales presentan una estructura qumica nica y bien
definida (3). Los anticuerpos monoclonales y las protenas
de fusin utilizadas en el tratamiento de la artritis reumatoide
son glicoprotenas con un peso molecular ms de 100 ve-
ces superior al de FARME de sntesis qumica (Tabla 2). La
estructura de los anticuerpos monoclonales es sumamente
compleja, ya que estn formados por 4 protenas diferen-
tes, las cuales se encuentran unidas por puente disulfuros
conformando la tradicional forma de Y de la inmunoglobuli-
na G (6). Las dos cadenas pesadas y 2 cadenas livianas se
agrupan de manera tal de generar dos dominios Fab que tie-
nen la capacidad de fijar el antgeno y un dominio Fc, que
determina las propiedades farmacocinticas y la accin cito-
txica del anticuerpo monoclonal (6). Al igual que todas las
protenas, los anticuerpos monoclonales y las protenas de
fusin, adems de la estructura primaria determinada por la
secuencia de aminocidos, presentan estructura secundaria,
terciaria y cuaternaria que determina la forma tridimensional
de la protena, siendo la misma esencial para la respuesta
farmacolgica adecuada (6).
TABLA 1 Diferencias entre frmacos de sntesis
qumica y productos bioteraputicos
Aspecto Medicamento de
sntesis qumica
Medicamento biolgico
Tamao 200-500 Da 90000-150000 Da
Estructura Rgida Compleja, definida por estructura
secundaria, terciaria y cuaternaria.
De pe ndi e nt e de l pa t r n de
glicosilacin.
Heterogeneidad Nula Alta. Se estima la presencia de
109 vari antes di ferentes en un
producto que contiene anticuerpo
monoclonal.
Proceso de manufactura Simple y
reproducible
Complejo, involucra clulas vivas
y mltiples pasos con diferentes
condiciones de manufactura.
Pureza Alta (Superior al
99%)
Baj a debi do a l a exi stenci a de
productos no deseados.
Estabilidad Alta y predecible Baj a debi do a l a degradaci n
qumica y fsica
Inmunogenicidad Baja, dependiente
del paciente
Alta, dependiente tanto del paciente
como de caractersticas del producto
TABLA 2 Peso molecular de FARME tradicionales y biofrmacos
utilizados en la terapia de la artritis reumatoidea
FARME tradicionales Terapia biolgica
Metotrexato 476.4 Da
Leflunomida 270.2 Da
Sulfasalazina 398.4 Da
Infliximab 149000 Da
Etanercept 150000 Da
Adalimumab 148000 Da
Rituximab 145000 Da
Tocilizumab 148000 Da
Abatacept 92300 Da
Otra caracterstica estructural que determina la compleji-
dad de los anticuerpos monoclonales usados en la terapia
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protena bioteraputica es obtenida en baja concentracin
en un medio altamente contaminado con protenas inespe-
cficas, productos de degradacin, metabolitos y diferentes
componentes celulares, es necesaria la implementacin de
complejos pasos de purificacin mediante filtracin, centri-
fugacin y mtodos cromatogrficos (7,12). Finalmente, y no
menos importante, la protena bioteraputica obtenida debe
ser formulada de manera apropiada para asegurar la estabi-
lidad del producto durante su vida til. En este contexto, los
productos biolgicos son ms inestables que los frmacos
de sntesis qumica, ya que adems de sufrir degradacin
fsica y qumica, estn sujetos a procesos de aglomeracin
que afectan la seguridad del producto (3).
FIGURA 1 Etapas del proceso de manufactura de una protena bioteraputica
y posibles diferencias entre laboratorio innovador y biosimilar
En definitiva, la composicin final de las diferentes varian-
tes del anticuerpo monoclonal, el patrn de glicosilacin del
mismo y el tipo de impurezas depende de las condiciones
de manufactura, en especial de las condiciones de cultivo
en el biorreactor y los procesos de purificacin (7,12). Por
ejemplo, cambios en el pH del medio de cultivo, en la dis-
ponibilidad de precursores y nutrientes y en la presencia y
ausencia de citoquinas y hormonas afectan el grado de gli-
cosilacin de la protena bioteraputica, y consecuentemente
su solubilidad, estabilidad, farmacocintica, acciones biol-
gicas e inmunogenicidad (7).
Es importante destacar que debido al hecho de que el pro-
ducto depende del proceso productivo, las condiciones de
manufactura desarrolladas por el laboratorio innovador estn
protegidas por propiedad intelectual, por lo que los labora-
torios alternativos difcilmente pueden reproducir el mismo
proceso productivo. Por lo tanto, es imposible el desarrollo de
un biofrmaco alternativo genrico al medicamento biolgico
biolgica de la artritis es el patrn de glicosilacin (7). Este
tipo de protenas teraputicas requiere de la conjugacin
de aminocidos con diferentes glicanos para la correcta ac-
cin biolgica. El patrn de glicosilacin depende en gran
medida de las condiciones del proceso de manufactura del
anticuerpo monoclonal, por lo que cualquier modificacin
en la elaboracin del mismo puede impactar en el compor-
tamiento farmacolgico de la terapia biolgica (7). Se ha
descripto que la presencia de cido silico en el dominio
Fc suprime la citotoxicidad celular mediada por anticuer-
pos (8). El resto N-acetilglucosamina es esencial para la
activacin del complemento inducida por anticuerpos mo-
noclonales citotxicos, como el rituximab (9). Por otro lado,
la presencia del resto galactosa se ha asociado con la apa-
ricin de inmunogenicidad (10). Uno de los ejemplos de la
importancia de la correcta glicosilacin de anticuerpos mo-
noclonales en la terapia biolgica de la artritis reumatoidea
es el rituximab, para el cual se ha demostrado una relacin
inversa entre el grado de glicosilacin y la citotoxicidad ce-
lular mediada por anticuerpos (7).
Adems del proceso de glicosilacin, los anticuerpos mo-
noclonales y las protenas de fusin sufren de numerosas
modificaciones post-translacionales que dan lugar a la obten-
cin de una preparacin altamente heterognea compuesta
de diferentes variantes de la protena (7). En este contexto,
durante el proceso de manufactura del anticuerpo mono-
clonal se produce la deamidacin, glicacin y sialilacin de
diferentes aminocidos adems de la oxidacin de metionina
dando lugar a 10
9
variantes diferentes de la protena biote-
raputica (11). En otras palabras, mientras que los FARME
tradicionales se caracterizan por contener un nico princi-
pio activo de estructura qumica conocida y complemente
caracterizada, los anticuerpos monoclonales utilizados en
artritis reumatoide son en realidad una mezcla de diferentes
variantes que puede ser caracterizada en forma parcial con
los mtodos analticos disponibles en la actualidad (Tabla 1).
Sumado a esto, la complejidad estructural del anticuerpo
monoclonal est ntimamente relacionada con el proceso
de manufactura biotecnolgico, el cual determina la com-
posicin y calidad del producto final (Figura 1) (7,12). En
este sentido, en la terapia biolgica se aplica el paradigma
de que el proceso define el producto, por cuanto cualquier
cambio en las condiciones de produccin del anticuerpo
monoclonal puede afectar la calidad, eficacia y seguridad
de la protena bioteraputica. El proceso de manufactura de
un anticuerpo monoclonal y de las protenas de fusin se ini-
cia con la clonacin en vector de la secuencia gnica que
codifica la protena bioteraputica, la cual es transferida utili-
zando un vector a clulas eucariotas para su expresin (12).
Luego, se selecciona las clulas husped con mayor capa-
cidad de produccin de la protena y se inicia la expansin
celular con la finalidad de obtener diferentes bancos de clu-
las, los cuales son colocados en biorreactores con estrictas
condiciones de cultivo para la produccin masiva del anti-
cuerpo monoclonal o protena de fusin. Debido a que la
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innovador, por lo que resulta necesaria la extensa evaluacin
comparativa de la calidad, eficacia y seguridad del biosimilar.
La inmunogenicidad representa otro aspecto que incrementa
la complejidad de las protenas biofarmacuticas utilizadas
en artritis respecto a los FARME tradicionales (13). Al tener
elevado peso molecular, los biofrmacos son propensos a
desarrollar reacciones inmunognicas debido a la ruptura
de la tolerancia de clulas B y a la consecuente generacin
de anticuerpos contra la protena biofarmacutica (13). Las
consecuencias de la inmunogenicidad son variadas e inclu-
yen la ausencia de cambios en el perfil farmacolgico del
biofrmaco, la modificacin en el perfil farmacocintico, la
aparicin de reacciones alrgicas o inclusive la anulacin
del efecto farmacolgico debido al desarrollo de anticuer-
pos neutralizantes (13). El potencial inmunognico de la
terapia biolgica depende tanto de factores clnicos (dosis,
va de administracin, duracin del tratamiento y caracters-
ticas especiales del paciente) como de las propiedades del
producto biofarmacutico, entre las que se destacan el pa-
trn de glicosilacin y las impurezas (Tabla 3) (14). En este
contexto, dado que tanto el patrn de glicosilacin como
el tipo y cantidad de impurezas presentes en el biofrma-
co dependen del proceso productivo, existe la posibilidad
que el riesgo inmunognico de un producto biolgico alter-
nativo difiera respecto de la protena bioteraputica original.
TABLA 3 Factores que determinan el potencial
inmunognico de protenas bioteraputicas
Dependientes del paciente o del
tratamiento
Dependientes del producto
Predisposicin gentica
Enfermedades concomitantes
(falla renal o heptica, enfermedad
autoinmune)
Dosis
Va de administracin
Duracin del tratamiento
Variaciones en la secuencia de
aminocidos
Patrn de glicosilacin*
Impurezas*
Formulacin*
*Estos factores probablemente difieran entre un biofrmaco original y su versin biosimilar.
Finalmente, en comparacin con los frmacos de sntesis
qumica, cuya variabilidad lote a lote es muy restringida o
nula, los productos biolgicos, al ser obtenidos por comple-
jos pasos de manufactura que incluyen la participacin de
clulas eucariotas, presentan una variabilidad interlote sig-
nificativa, la cual debe ser estandarizada. Por tal motivo, un
producto biolgico alternativo no solo debe demostrar su
similitud respecto al biofrmaco original, sino tambin una
variabilidad lote a lote comparable para asegurar la equiva-
lencia teraputica de los medicamentos biolgicos.
Reglamentacin para la aprobacin
de biosimilares
Ante la imposibilidad de obtener copias iguales de produc-
tos biolgicos desarrollados por dos laboratorios distintos,
las compaas biosimilares no pueden aplicar la equiva-
lencia teraputica de su producto respecto a la protena
bioteraputica innovadora con la simple demostracin de
bioequivalencia, sino que deben llevar a cabo un inten-
so programa de comparabilidad escalonado que permita
establecer la similitud en cuanto a la calidad, eficacia, se-
guridad e inmunogenecidad (5). En los ltimos aos se ha
avanzado en forma notable en la elaboracin de las regla-
mentaciones para la aprobacin de biosimilares, en especial
a partir de la normativa elaborada por la Agencia Europea de
Medicamentos (EMA) (15). La EMA ha desarrollado guas ge-
nerales y particulares que establecen los ensayos requeridos
para establecer la biosimilaridad de productos alternativos
a diferentes protenas bioteraputicas, las cuales incluyen
aspectos de los ensayos de calidad, no clnicos y clnicos re-
queridos (15). Debido a que mucho ensayos son particulares
para cada tipo de producto biolgico, la agencia regulato-
ria ha elaborado anexos con la informacin especfica para
biosimilares de eritropoyetina, insulina, somatotopina, hepa-
rinas de bajo peso molecular, entre otros (15). Sin embargo,
debido a su mayor complejidad estructural, hoy en da la
EMA no ha aprobado los requerimientos particulares para el
desarrollo y aprobacin de biosimilares de anticuerpos mo-
noclonales. En octubre de 2010, esta agencia regulatoria
emiti una versin preliminar de las guas para la aprobacin
de biosimilares que contienen anticuerpos monoclonales, la
cual fue sometida a consulta pblica hasta mayo 2011 (16).
En el documento se establece que los productos biosimila-
res para este tipo de protenas bioteraputicas debern ser
sometidos en forma escalonada a ensayos comparativos in
vitro, posibles estudios preclnicos in vivo, estudios clnicos
farmacocinticos y farmacodinmicos y la evaluacin de
la eficacia y seguridad clnica en ensayos clnicos contro-
lados con suficiente potencial para establecer diferencias
entre el producto biosimilar y el original (Figura 2) (16). En
este contexto, la EMA establece que se debe comparar la
eficacia, seguridad e inmunogenicidad del producto biosi-
milar y el original en un ensayo clnico de equivalencia con
diseo aleatorizado, a doble ciego y paralelo que presen-
te poder suficiente para encontrar diferencias entre ambos
productos. Adems establece la necesidad de presentar un
programa de manejo del riesgo y de farmacovigilancia con
la finalidad de establecer posibles diferencias entre ambos
productos durante su uso clnico diario (16).
FIGURA 2 Estudios comparativos requeridos por la aprobacin de productos
biosimilares que contienen anticuerpos monoclonales de acuerdo a
la versin preliminar de la Agencia Europea de Medicamentos
BI OSI MI LARES EN ARTRI TI S REUMATOI DEA x Christian HCHT 7 AR
A estas reglamentaciones se suma el documento elabora-
do por la Organizacin Mundial de la Salud que persigue
como fin facilitar la implementacin de la reglamentacin
de productos biosimilares en pases ms expuestos (17).
Este documento comparte el espritu de las reglamentacio-
nes de la EMA y establece la necesidad de comparar tanto
las propiedades fisicoqumicas, biolgicas y de eficacia y
seguridad entre el producto biosimilar y el innovador (17).
La reglamentacin de la EMA ha permitido la aprobacin de
biosimilares de la hormona de crecimiento, de eritropoyeti-
na, del factor estimulante de colonias de granulocitos que
se encuentran actualmente en comercializacin en pases
europeos y han demostrado ser opciones efectivas y segu-
ras en la terapia biolgica (16). Sin embargo, es importante
destacar que la EMA ha rechazado la aprobacin de dos
productos con intencin de ser biosimilares de la insulina y
el interfern alfa, demostrando la importancia de la realiza-
cin de estudios comparativos para prevenir la exposicin
del paciente a productos subestndar (18).
El problema de los productos biolgicos
con intencin de ser biosimilares
Si bien los productos biosimilares que son sometidos a los
ensayos comparativos requeridos por la EMA son opciones
seguras a biofrmacos originales, en los ltimos aos se ha
permitido en pases menos regulados la introduccin y el uso
clnico de copias de medicamentos biolgicos originales que
no fueron sometidos a estudios clnicos comparativos tal como
recomienda la EMA y la OMS, los cuales son denominados en
forma errnea como biosimilares (19). Estos biolgicos con
intencin de biosimilar no han demostrado ser clnicamente
equivalentes a los productos bioteraputicos originales y no
deben ser considerados como una alternativa en el manejo
de la artritis reumatoidea. Las autoridades sanitarias loca-
les de diferentes pases latinoamericanos han permitido el
registro de copias de etanercept y rituximab, denominadas
Etanar y Reditux respectivamente. En algunos pases, como
Ecuador, Per y Colombia, estos productos con intencin
de ser biosimilares fueron prohibidos en el ao 2011 debido
a la falta de datos de comparabilidad respecto a las versio-
nes innovadoras. Sin embargo, en Chile, Bolivia y Paraguay
la copia Reditux aun sigue en comercializacin.
Tanto Reditux como Etanar cuentan con muy pocas eviden-
cias que apoyen la equivalencia teraputica con respecto
a las versiones originales Mabthera y Enbrel. En cuanto al
Reditux, si bien el laboratorio elaborador considera que la
versin con intencin de ser biosimilar presenta las mismas
propiedades que el rituximab original, estudios de cali-
dad comparativos han evidenciado notables diferencias en
las caractersticas fisicoqumicas, incluidas mayor conteni-
do de impurezas, contenido de agregados no comparable,
diferente patrn de glicosilacin y actividad biolgica no
comparable (20). Sumado a esto, la nica evidencia clni-
ca disponible de Reditux, publicada en forma de resumen,
surge de un estudio clnico no comparativo realizado sobre
13 pacientes artrticos, de los cuales nicamente 9 pudieron
ser evaluados clnicamente (21). Las limitaciones de este es-
tudio son mltiples: el bajo nmero de pacientes, la falta de
comparacin con la versin original de rituximab y la elevada
tasa de pacientes que no concluyeron el estudio. Ms an,
15.3% de los pacientes evaluados desarrollaron reacciones
severas a la inyeccin de Reditux (21). Es importante desta-
car que debido al bajo nmero de pacientes incluidos en el
ensayo clnico, este tipo de evidencia tampoco permite eva-
luar el impacto clnico de la variacin interlote del producto.
En el caso de la copia Etanar del etanercept original, las
evidencias existentes tampoco aseguran la equivalencia tera-
putica entre Enbrel y la versin con intencin de biosimilar.
Rondon y cols. evaluaron Etanar en 110 pacientes artrticos
con enfermedad activa pese al tratamiento con FARME tra-
dicionales estableciendo que esta versin con intencin de
biosimilar reduce la puntuacin DAS28 luego de 20 sema-
nas de tratamiento (22). Sin embargo, estos hallazgos no
permiten establecer la equivalencia teraputica respecto
del Enbrel original, ya que el estudio no present un diseo
comparativo. Ms recientemente, Gu y cols. compararon la
farmacocintica y la tolerabilidad de etanercept original y
una versin con intencin de biosimilar en un estudio cruza-
do realizado en 23 voluntarios sanos (23). Los hallazgos son
limitados debido al reducido nmero de participantes docu-
mentando un perfil plasmtico similar entre ambas versiones.
Sin embargo, aunque sin alcanzar relevancia estadstica, la
incidencia de eventos adversos fue superior con la versin
con intencin de biosimilar respecto del producto original
(52,4% versus 38,1%) (23).
Debido a la falta de evidencia de equivalencia teraputica
entre el rituximab o etanercept original y sus versiones con
intensin de biosimilar, se debe evitar el uso clnico de es-
tas copias para el manejo de la artritis reumatoide en pos
de la seguridad del paciente.
Posicin de sociedades cientficas de
artritis reumatoide
La posible aparicin de biosimilares de anticuerpos mo-
noclonales y protenas de fusin utilizados en la terapia
biolgica de la artritis reumatoidea ha motivado a diferen-
tes sociedades cientficas nacionales e internacionales a
elaborar recomendaciones y tomas de posicin respecto al
papel de los biosimilares en la teraputica. En el ao 2009,
el American College of Rheumatology reconoce que diferen-
cias sutiles en el proceso de produccin de un anticuerpo
monoclonal pueden afectar las propiedades funcionales de
manera impredecible, por lo que se requiere de suficiente
evidencia clnica obtenida de ensayos comparativos para
asegurar la equivalencia teraputica de la versin biosimi-
lar (24). Adems establece que el proceso de aprobacin
AR Artritis Reumatoidea x ISSN 1853-1709 x Buenos Aires x Vol 3 x Nm 7 x Abr 2012 x Pg 3-9 AR 8
de biosimilares debe considerar como prioritaria el asegu-
ramiento de la seguridad y eficacia por sobre el posible
ahorro de costos (24).
La Sociedad Chilena de Reumatologa ha elaborado una de-
claracin frente a la autorizacin otorgada por el Instituto de
Salud Pblica (ISP) de medicamentos biosimilares, en la cual
establece que si bien el desarrollo de biosimilares puede ser
beneficioso al reducir el costo de un tratamiento, resulta pri-
mordial considerar la salud de los pacientes y velar por la
eficacia y seguridad de los medicamentos prescritos (25).
En el plano local, la Asociacin Mdica Argentina, en su
Declaracin sobre la seguridad de los Medicamentos bio-
lgicos similares, considera indispensable la salvaguarda
de la libertad de prescripcin de los mdicos y el derecho
de todos los pacientes a recibir medicamentos biolgicos de
calidad, seguros, eficaces y accesibles (26). A su vez, los
autores del documento manifiestan su preocupacin por la
inexistencia de normas que garanticen la calidad, seguridad
y eficacia de los productos biolgicos similares, e instan al
ANMAT, a que establezca a la mayor brevedad posible un
adecuado marco regulatorio que garantice la seguridad de
dichos producto (26).
Aspectos aun no resueltos de los
biosimilares
Hoy en da, existen dos aspectos de los biosimilares aun
controversiales: la extrapolacin a otras indicaciones y la
sustitucin automtica. En el proceso de aprobacin de un
producto biosimilar, la eficacia y seguridad del producto es
comparada con respecto al original en estudios clnicos reali-
zados sobre pacientes con una determinada indicacin para
el producto bioteraputico. Sin embargo, muchos biofrma-
cos presentan mltiples indicaciones; por caso el rituximab
se encuentra aprobado para la leucemia linfoctica crnica,
el linfoma no Hodgkin y la artritis reumatoidea. Un gran inte-
rrogante es si la equivalencia teraputica entre el biosimilar
y el producto original establecida en una indicacin puede
ser extrapolada a otra. La EMA considera que esto es facti-
ble si el laboratorio solicitante demuestra que el mecanismo
de accin del biofarmaco es similar en las diferentes indi-
caciones (5). Sin embargo, en el caso de los anticuerpos
monoclonales, la EMA reconoce la dificultad de extrapolar
la eficacia y seguridad, incluida la inmunogenicidad, de un
anticuerpo monoclonal utilizado como anticancergeno ha-
cia una indicacin inmunomoduladora (16).
La substitucin automtica de un biofrmaco original por un
producto biosimilar puede asociarse con mltiples consecuen-
cias negativas. En primer lugar, dado que los productos no
son idnticos, el intercambio reiterado de un producto biol-
gico por otro puede aumentar el riesgo de inmunogenicidad.
Adems la sustitucin automtica puede crear problemas en
materia de farmacovigilancia, ya que limita la trazabilidad
del producto biolgico administrado (19).
Conclusiones
Los anticuerpos monoclonales y las protenas de fusin uti-
lizadas en la terapia biolgica de la artritis reumatoidea son
protenas bioteraputicas sumamente complejas y heterog-
neas y su calidad y propiedades farmacolgicas dependen
de las condiciones del proceso de manufactura. Actualmente
no se cuenta con tcnicas analticas capaces de caracterizar
en forma completa la estructura de los biofrmacos, razn
por la que la seguridad y eficacia de un biosimilar debe ser
establecida en estudios comparativos que evalen calidad,
actividad biolgica, eficacia y seguridad preclnica y clnica.
Por otro parte, la farmacovigilancia del producto biosimilar es
esencial para establecer la seguridad durante su uso clnico.
El mdico reumatlogo debe estar alerta ante la aparicin
de productos con intencin de biosimilar. Estos medicamen-
tos no pueden ser considerados equivalentes teraputicos
de biofrmacos originales, ya que no fueron sometidos a
los estudios comparativos requeridos para demostrar la si-
militud, tal como lo establece EMA y OMS. El uso clnico de
estos productos con intencin de biosimilar compromete
la eficacia y seguridad de la terapia biolgica de la artritis
reumatoidea. El conocimiento y la actualizacin del mdico
reumatlogo en la problemtica de los biosimilares resultan
de suma importancia para la prescripcin racional en el ma-
nejo de la artritis reumatoidea.
BI OSI MI LARES EN ARTRI TI S REUMATOI DEA x Christian HCHT 9 AR
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AR Artritis Reumatoidea x ISSN 1853-1709 x Buenos Aires x Vol 3 x Nm 7 x Abr 2012 x Pg 10-16 AR 10
AR
Artritis Reumatoidea
ISSN 1853-1709
Buenos Aires
Vol 3 | Nm 7
Abr 2012
Pg 10-16
RESUMEN Con cierta frecuencia los pacientes con artritis reumatoidea (AR) presentan enferme-
dades hepticas. Algunas de ellas pueden ser inducidas por el tratamiento de la propia AR. En
otros casos se trata de enfermedades hepticas con mecanismos fisiopatolgicos compartidos
con la AR. Por ltimo, puede haber asociaciones que ocurran simplemente por azar. El abordaje
de estos pacientes en conjunto entre reumatlogos y hepatlogos es fundamental para obtener
los mejores resultados en el tratamiento de la AR minimizando los riesgos desde el punto de vis-
ta hepatolgico.
PALABRAS CLAVE: Artritis reumatoidea, reactivacin del virus de la hepatitis B, he-
patotoxicidad, enfermedades autoinmunes hepticas.
The liver in reumathoid arthritis from the hepatologist standpoint
ABSTRACT Patients with rheumatoid arthritis (RA )frequently have liver diseases. The mechanism of
the liver disease in these patients varies. In some cases it is induced by the treatment of RA. In other
cases the liver disease is primary, either shearing physiopathological mechanisms with RA or simply
coexisting by chance. The approach of these patients together among rheumatologists and hepatol-
ogists is essential to obtain the best treatment results minimizing liver risks.
KEY WORDS: Reumatoid arthritis, Hepatitis B virus reactivation, hepatotoxicity, liv-
er autoimmune diseases.
*
Mdico adscripto de la Seccin de
Hepatologia del Hospital Italiano
de Buenos Aires.

Becaria de perfeccionamiento en
hepatologa, Hospital Italiano de
Buenos Aires.

Jefe de la Seccin de la
Hepatologia del Hospital Italiano
de Buenos Aires.
Autor para correspondencia
Sebastian Marciano. Hospital
Italiano. Gascn 450 6, Seccin
Hepatologa. C1181ACH, CABA,
Argentina.
sebastian.marciano@hospitalitaliano.org.ar
Recibido: 09/01/2012
Aceptado: 25/01/2012
El hgado en la artritis reumatoidea:
un enfoque hepatolgico
REVISIN NARRATIVA
Sebastin MARCIANO
*
, Leila HADDAD

, Adrin GADANO

.
Introduccion
La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad con una prevalencia de hasta el 1% en nuestro
medio (1). Como ocurre con toda enfermedad prevalente, es frecuente observar en la prctica
diaria casos de toxicidad medicamentosa u otras complicaciones relacionadas a las drogas
que se emplean para el manejo de la misma, as como coexistencia con otras patologas.
El estudio de Ruderman abarc este tema evaluando necropsias de pacientes con AR (2).
En el mismo se evaluaron 182 pacientes con AR que nunca haban recibido metotrexato y se
EL H GADO EN LA ARTRI TI S REUMATOI DEA: UN ENFOQUE HEPATOLGI CO x Sebastin MARCIANO et al 11 AR
identificaron 20 casos con algn grado de fibrosis heptica,
42 con infiltracin grasa y 30 con algn grado de inflamacin.
Este trabajo presenta limitaciones, ya que es retrospectivo y
no permite establecer el rol causal de las comorbilidades o
hepatotxicos en el desarrollo del dao heptico, pero re-
fleja la elevada asociacin que puede existir entre diversas
hepatopatas y AR.
Desde una mirada hepatolgica podramos establecer las si-
guientes categoras de pacientes con AR que con relativa
frecuencia vemos en consulta:
3 Pacientes con hepatotoxicidad inducida por el tratamiento farma-
colgico de la AR.
3 Pacientes con reactivacin del virus de la hepatitis B (VHB) indu-
cida por los inmunosupresores.
3 Pacientes con hepatopatas asociadas, ya sea con un mecanis-
mo fisiopatolgico probablemente comn (cirrosis biliar primaria,
hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante primaria sndromes
de superposicin) o hepatopatas que ocurren en estos pacien-
tes por azar (Hepatitis B y C, hepatopata alcohlica, enfermedad
heptica grasa no alcohlica, etc)
3 Pacientes con hiperplasia nodular regenerativa (HNR). Si bien no
se trata de una entidad prevalente, es importante considerarla,
ya que la misma puede presentar complicaciones serias asocia-
das a la hipertensin portal.
Hepatotoxicidad por drogas utilizadas
en el manejo de la artritis reumatoidea
Es importante tener en cuenta que el diagnstico de hepato-
toxicidad es subjetivo y se realiza excluyendo otras causas
de posible dao heptico. En los ensayos que evalan fr-
maco-seguridad, ya sea como objetivo primario o no, suelen
utilizarse criterios no uniformes para definir hepatotoxicidad.
Adems, la poblacin incluida en los ensayos suele ser no re-
presentativa a la poblacin general. Por otro lado es claro que
existe un sub reporte de hepatotoxicidad fuera del marco de
los ensayos clnicos. Por ltimo no contamos con un nmero
adecuado de trabajos que comparen distintas drogas entre
s en trminos de hepatotoxicidad, y consecuentemente asu-
mir que una droga es ms hepatotxica que otra en base a
la evidencia disponible no es adecuado.
Todas estas limitaciones son responsables de la gran variabili-
dad encontrada en la literatura con respecto a hepatotoxicidad
inducida por drogas especficas. La consecuencia es inevita-
ble: gran disparidad en el abordaje diagnstico y la conducta
teraputica ante casos de presunta hepatotoxicidad, espe-
cialmente en trminos de cundo debe suspenderse la droga
en cuestin.
Anti-inflamtorios no esteroideos (AINEs)
Si bien la capacidad de inducir hepatotoxicidad con los AINEs
utilizados en la actualidad es baja, al ser drogas de uso muy
frecuente, su aporte al total de los casos de hepatotoxicidad
medicamentosa es significativo. De hecho, junto con los anti-
microbianos son la principal causa de dao heptico inducido
por drogas (3-5). El uso de otros posibles hepatotxicos si-
multneamente ha sido descripto como un factor de riesgo
para hepatotoxicidad por AINEs (6), lo cual es frecuente de
observar en pacientes con AR. El mecanismo de hepatotoxi-
cidad es idiosincrtico en la mayora de los casos.
El cuadro clnico es variable: hepatitis, colestasis, cuadros
mixtos, granulomas y ductopenia. Si bien la mayora de los
casos presentan una evolucin favorable luego de la suspen-
sin de la droga, casos de falla heptica aguda inducida por
AINEs continan siendo reportados.
En un reciente estudio prospectivo conducido en Estados
Unidos, 61 drogas fueron identificadas como causantes de
falla heptica aguda, 7 de estos casos fueron inducidos por
AINEs (bromfenac, diclofenac y etodolac) (7).
La nimesulida y el sulindac han sido los ms asociados a he-
patotoxicidad. Por este motivo la nimesulida ha sido retirada
del mercado en varios pases. Una serie de 43 casos bien do-
cumentados de hepatotoxicidad por nimesulida en Argentina
ha sido reportada recientemente, incluyendo 6 casos de fa-
lla heptica aguda (8).
El diclofenac presenta una incidencia de hepatotoxicidad del
3% cuando se define a la misma como de transaminasas tres
veces por encima del valor normal (9). El ibuprofeno parecera
ser el AINE ms seguro en trminos de hepatotoxicidad junto
con el grupo de los coxibs y los oxicams (8).
Sulfasalazina
Se ha reportado una incidencia de hepatotoxicidad relevante
en 1/1.000 pacientes tratados, con patrones tanto hepato-
celulares como colestsicos (10). La mayora de los casos
ocurrieron durante el primer mes de la exposicin.
El mecanismo puede ser idiosincrtico o inmunoalrgico, este
ltimo suele asociarse a rash y eosinofilia (11).
En el estudio americano ya mencionado, de los 61 casos de
falla heptica aguda inducida por drogas, 3 fueron secunda-
rios a sulfasalazina (7).
Leflunomida
Si bien algn grado de elevacin de tranaminasas puede ob-
servarse hasta en el 30% de pacientes en tratamiento con
leflunomida, slo alrededor del 4% presentan una elevacin
de TGP mayor a 3 veces por encima del valor normal (12). La
mayora de los casos ocurren dentro de los primeros 6 me-
ses de la exposicin. Se han reportado hasta el momento 15
casos de falla heptica aguda.
Metotrexato
En este punto la literatura es conflictiva, con reportes iniciales
de elevada tasa de hepatotoxicidad tanto aguda como crnica
AR Artritis Reumatoidea x ISSN 1853-1709 x Buenos Aires x Vol 3 x Nm 7 x Abr 2012 x Pg 10-16 AR 12
injuria vascular: hiperplasia nodular regenerativa, peliosis y
sndrome de oclusin sinusoidal. En un estudio de casos y
controles se estim una incidencia de hepatotoxicidad de
1/1.000 sujetos tratados (10).
Anti TNF
El riesgo de estas drogas desde el punto de vista hepatol-
gico est relacionado en mayor medida a la capacidad de
inducir reactivacin del VHB que a su poder hepatotxico
(ver luego). La incidencia de elevacin de transaminasas en
pacientes que recibieron infliximab, adalimumab o etaner-
cept es del alrededor del 0,6% (22).
Se ha asociado el uso de infliximab con desarrollo de hepa-
titis autoinmune (23). La hepatitis autoinmune inducida por
drogas es una entidad difcil de diagnosticar. Tanto el patrn
histolgico y bioqumico, como el perfil de autoanticuerpos
que se requiere para establecer el diagnstico, puede ser
inducido en forma transitoria por una droga hepatotxica
sin requerir tratamiento especfico con inmunosupresores.
Otras drogas
Se estima que el riesgo de hepatotoxicidad con hidroxicloro-
quina y rituximab es mnimo. Para otras drogas de desarrollo
ms reciente tales como certolizumab, golimumab, anakin-
ra, abatacept y tocilizumab, su uso con el paso del tiempo
y fuera de ensayos clnicos permitir conocer el riesgo indi-
vidual de hepatotoxicidad.
Diagnstico y manejo de los pacientes
con hepatotoxicidad
La necesidad de monitorizar hepatotoxicidad con hepatogra-
mas y con qu periodicidad debera realizarse es motivo de
debate. Quienes proponen realizarlo, se apoyan en la posi-
bilidad de que detectando precozmente una alteracin del
hepatograma se pueda suspender el posible hepatotxi-
co precozmente y evitar casos graves de hepatotoxicidad.
Quienes no creen que monitorizar hepatotoxicdad peri-
dicamente sea beneficioso, lo hacen argumentando que
probablemente los protocolos no vayan a ser cumplidos por
los pacientes o mdicos, que dicha prctica incrementara
los costos y que no existe evidencia de que la suspensin
precoz del posible hepatotxico vaya a tener implicancias
pronosticas claras (24).
No existe un abordaje estandarizado para la evaluacin de
un caso de posible hepatotoxicidad, sin embargo debe recor-
darse que se trata de un diagnstico de exclusin. Considero
que en todo caso de alteracin del hepatograma debe reali-
zarse al menos una ecografa hepatobiliar y serologas para
hepatitis virales. Profundizar mas all de esto depender de
cada caso particular.
y un riesgo de desarrollo de cirrosis significativo en relacin a
la dosis acumulada (13). Esto pone en duda el rol de MTX en el
desarrollo de la cirrosis. En una revisin sistemtica de 27 es-
tudios prospectivos que incluyeron 8.308 pacientes con AR en
tratamiento con MTX (dosis media: 10,5 mg/semana; duracin
media: 56 meses), 13% de los pacientes presentaron elevacin
de transaminasas 2 veces por encima del valor normal y 3,7%
debieron suspender el tratamiento por hepatotoxicidad (14).
Tanto la dosis como la frecuencia de administracin son factores
de riesgo para hepatotoxicidad por MTX, siendo la administra-
cin semanal la de menor riesgo. Desde el punto de vista del
husped existen factores de riesgo genticos (polimorfismos
del gen de la metilen-tetrahidrofolato reductasa) (15) y adqui-
ridos. Entre estos ltimos, la diabetes tipo II, el consumo de
alcohol en exceso, la obesidad y las hepatitis virales crnicas
son los ms significativos (16). Todas estas entidades com-
parten mecanismos fisiopatolgicos de injuria heptica con el
MTX: esteatosis, esteatohepatitis, fibrosis y en etapas avanza-
das, cirrosis.
Son bien conocidas las guas de monitoreo de hepatotoxicidad
por MTX, las cuales han ido variando con el paso del tiem-
po (17). En la actualidad, existe una tendencia ms permisiva
con respecto al uso de MTX etapas avanzadas, cirrosis. En la
mayora de los reportes, comorbilidades como hepatitis C cr-
nica, la hepatopata alcohlica y la enfermedad heptica grasa
no alcohlica (EGHNA) no fueron evaluadas en profundidad.
Esto pone en duda el rol de MTX en el desarrollo de la cirrosis.
La biopsia heptica para evaluar dao por MTX no debera in-
dicarse por la dosis acumulada del mismo, sino por los factores
de riesgo del paciente y la evolucin del hepatograma duran-
te el tratamiento. En los casos en que el paciente sea portador
de una hepatitis crnica B o C, se decidir junto con el hepa-
tlogo la necesidad de tratamiento de la misma y el riesgo en
cada caso individual. La decisin de realizar una biopsia he-
ptica antes y durante el tratamiento debe individualizarse.
La elastografa por fibroscan es una herramienta para evaluar la
fibrosis heptica en forma no invasiva y sin efectos adversos. En
el mundo, incluido Argentina, existe una gran experiencia en el
uso de la elastografa en pacientes con hepatitis C crnica (18).
La poblacin de pacientes que recibe MTX ha sido evaluada
con esta metodologa para monitoreo de la fibrosis heptica,
existiendo una buena correlacin con la fibrosis como lo re-
portan recientes publicaciones (19-21). Por esta razn algunos
grupos han propuesto la utilizacin de la elastografa como he-
rramienta para el seguimiento de los pacientes que reciben MTX,
fundamentalmente en pacientes con AR y psoriasis que es el
grupo donde mejor se ha explorado esta novedosa modalidad.
Azatioprina
El espectro de manifestaciones hepticas inducida por el
uso de azatioprina es amplio, incluyendo patrones agudos
(colestsicos o mixtos) y patrones ms tardos asociados a
EL H GADO EN LA ARTRI TI S REUMATOI DEA: UN ENFOQUE HEPATOLGI CO x Sebastin MARCIANO et al 13 AR
Ciertos factores tales como el patrn de alteracin del hepa-
tograma, el tiempo de latencia, la presencia de indicios de
hipersensibilidad y la evolucin una vez suspendido el presunto
hepatotxico, pueden ser tiles para la identificacin del mismo.
Sin duda el factor pronstico ms importante ante un caso de
hepatotoxicidad es la funcin heptica medida por el tiem-
po de protrombina, el cual deber solicitarse al momento del
diagnstico de hepatotoxicidad y durante el seguimiento.
No toda alteracin del hepatograma deber condicionar una
suspensin del tratamiento o una reduccin de las dosis de los
frmacos. No es infrecuente observar alteraciones transitorias
del hepatograma luego de iniciar una droga que luego se re-
suelven sin necesidad de suspenderla (25). En cada caso se
individualizar el riesgo y la presencia de alternativas terapu-
ticas para tomar esta decisin. En este punto es fundamental
al abordaje en conjunto entre el reumatlogo y el hepatlogo.
En todo caso de hepatotoxicidad asociada a hiperbilirrubi-
nemia directa o ante cualquier evidencia de alteracin de la
funcin heptica (alteracin del tiempo de protrombina, ence-
falopata, etc), la discontinuacin de los posibles hepatotxicos
y la consulta con el hepatlogo es mandatoria.
El uso de corticoides en caso de hepatotoxicidad con fenme-
nos inmunoalrgicos asociados o de cido ursodesoxiclico
en casos de colestasis prolongada, si bien es una prctica
relativamente frecuente, no cuenta con evidencia a su fa-
vor. Una vez ms, la implementacin de estas medidas debe
individualizarse, especialmente por los efectos adversos aso-
ciados a los corticoides y por los costos del tratamiento con
cido ursodesoxiclico (25).
Reactivacin de hepatitis B inducida
por inmunosupresores
El virus de la hepatitis B (VHB) tiene la capacidad de perma-
necer por perodos prolongados (y probablemente por tiempo
indefinido) en el ncleo de los hepatocitos en forma de DNA
covalente, cerrado y circular (cccDNA). Esto tiene implicancias
clnicas de gran importancia, ya que una vez que hemos teni-
do contacto en el VHB, existe la posibilidad de que el mismo
se reactive, independientemente del tiempo que haya pasa-
do desde que ocurri la infeccin.
A modo de ejemplo, un paciente que ha presentado en la
adolescencia una hepatitis B aguda de la cual se ha recupe-
rado (como ocurre en el 95% de los casos), puede presentar
una reactivacin en el futuro, dcadas luego de la resolucin
de la misma, si es sometido a inmunosupresin. La inmuno-
supresin puede tambin alterar el curso de una hepatitis B
crnica, generando un aumento de la replicacin viral con
consecuencias clnicas significativas.
En lo que compete a los pacientes con AR, los agentes biolgi-
cos son las drogas de mayor riesgo para inducir reactivacin,
con una elevada tasa de mortalidad asociada a la misma.
Mltiples casos de reactivacin del VHB han sido reportados
en relacin al uso de rituximab, infliximab, etanercept y ada-
limumab (26-30).
Desde el punto de vista fisiopatolgico, el sistema inmune
controla al VHB circulante mediante la produccin de an-
ticuerpos, y elimina al VHB intrahepatocitario mediante la
accin de los linfocitos T (mediada en parte por el TNF-).
Con el tratamiento con rituximab se pierde el control de VHB
por afectarse el primer mecanismo, y con los anti-TNF- por
afeccin del segundo.
Otras drogas utilizadas en el tratamiento de la AR han sido
asociadas a reactivacin del VHB, tales como el MTX y la aza-
tioprina (31-33). Sin embargo los reportes son aislados y no
es claro el rol de las mismas en la reactivacin del VHB cuan-
do se usan como monoterapia.
Los corticoides en altas dosis y por tiempo prolongado han
sido tambin asociados a reactivacin del VHB, pero en la
mayora de los reportes de reactivacin inducida por glucocor-
ticoides, los pacientes reciban los mismos para el tratamiento
de neoplasias hematolgicas junto con otros agentes como
parte de esquemas de quimioterapia (34).
Independientemente de cul sea la droga que induce la
reactivacin, la mortalidad de la misma es elevada. Lo ms
importante es que la reactivacin puede ser prevenida con el
uso de antivirales. Por esto es fundamental en todo paciente
en que se indicar tratamiento inmunosupresor, solicitar es-
tudios serolgicos para el VHB, independientemente de los
factores de riesgo del paciente para haber adquirido una in-
feccin por el mismo.
Recientemente se ha realizado el Consenso Argentino de
Hepatitis B, en el cual se concluyeron los siguientes aspec-
tos respecto a este tema:
3 Se deben solicitar a todos los pacientes antes del inicio del tratamien-
to inmunosupresor los siguientes marcadores serolgicos: Antgeno
de superficie (HBsAg), anticuerpos anti-core (Anti-HBc) y anticuerpos
anti-antgenos de superficie (Anti-HBs). Eventualmente, en casos
seleccionados se solicitar carga vital o PCR cualitativa de VHB.
3 Indicaciones de profilaxis con antivirales segn los resultados de
los marcadores serolgicos:
3 Anti-HBc +, HBsAg +: En caso de que estos pacientes no tengan
indicacin de tratamiento por su hepatitis B, se debe indicar pro-
filaxis previa a la inmunosupresin.
3 Anti-HBc +, HBsAg - (independientemente del resultado del Anti-
HBs): Existe un riesgo menor de reactivacin que en el grupo
previo, por lo que puede realizarse un seguimiento sin necesidad
de indicar profilaxis: idealmente con carga viral o PCR cualitativa
de VHB trimestral. Si esto no puede ser realizado, est indicada
la profilaxis previa a la inmunosupresin.
3 AntiHBc -, HBsAg -: se recomienda la vacunacin para VHB.
3 La profilaxis debe ser iniciada 1 semana antes del inicio de la
inmunosupresin, y debe ser extendida hasta 12 meses post sus-
pensin de la misma.
AR Artritis Reumatoidea x ISSN 1853-1709 x Buenos Aires x Vol 3 x Nm 7 x Abr 2012 x Pg 10-16 AR 14
3 Se sugiere el uso de entecavir o tenofovir de primera lnea, aunque
puede considerarse el uso de lamivudina cuando el tratamiento
sea de corta duracin (hasta 6 meses) y el HBsAg sea negativo
basalmente.
Con respecto al riesgo de complicaciones asociadas al
virus de la hepatitis C (VHC) por la inmunosupresin, la
evidencia muestra que si bien existe la posibilidad de que
ocurra un aumento de la carga viral durante el tratamiento
inmunosupresor, el riesgo de descompensacin aguda es
mnimo, si es que existe (35). En cambio, la inmunosupre-
sin prolongada s podra acelerar la evolucin a cirrosis.
En los pacientes con hepatitis C crnica solamente se rea-
lizar un seguimiento clnico, con laboratorio e imgenes a
criterio del hepatlogo.
En los pacientes con hepatitis C crnica y AR, es el hepa-
tlogo quien frecuentemente debe consultar al reumatlogo
cuando se desea iniciar tratamiento con peginterfern y ri-
bavirina, ya que son bien conocidas las exacerbaciones
reumatolgicas que pueden ocurrir en pacientes tratados
con peginterfern (36)
En los pacientes con hepatitis B o C crnica en fase cirrtica,
el uso de inmunosupresores debera evitarse, especialmen-
te en pacientes con cirrosis descompensada, por la elevada
tasa de complicaciones asociadas, especialmente infecciones.
Enfermedades asociadas
Enfermedad grasa heptica
no alcohlica (EGHNA)
La EGHNA es uno de los principales motivos de consulta he-
patolgica en la poblacin general. Existen dos variantes,
la esteatosis simple (ES) y la esteatohepatitis no alcohlica
(NASH, de las siglas en ingls). La primera es la ms preva-
lente y se asocia a un bajo riesgo de progresin a cirrosis.
En cambio, el NASH puede desarrollar con fibrosis progre-
siva y cirrosis hasta en un 10-15% de los casos, siendo hoy
una causa importante de enfermedad heptica terminal y tras-
plante heptico (37).
La gran mayora de los casos de EGHNA ocurren en el con-
texto de un sndrome metablico.
Las lesiones histolgicas de esta entidad son similares a las
que ocurren en algunos casos de hepatotoxicidad, como es
el caso de los glucocorticoides y el MTX.
Si bien no contamos con datos epidemiolgicos locales, la
EGHNA impresiona ser altamente prevalente en nuestro me-
dio. Por esto es posible ver con frecuencia pacientes en los
que la EGHNA y la AR coexisten por azar. Sin embargo, se
ha reportado una mayor prevalencia de sndrome metabli-
co en pacientes con AR lo que podra condicionar una mayor
prevalencia de EGHNA en pacientes con AR que en la pobla-
cin general (38).
Un estudio demostr una prevalencia de esteatosis/NASH
del 22% por histologa en 117 pacientes no seleccionados
con AR (39).
En conclusin, esta asociacin podra ser la consecuencia
de una mayor prevalencia de sndrome metablico en los pa-
ciente con AR, el resultado de toxicidad medicamentosa (ej:
corticoides, MTX), o simplemente una coincidencia por ser
dos enfermedades prevalentes.
Es importante recordar en este punto el mayor riesgo de he-
patotoxicidad, especialmente por MTX, que presentan los
pacientes con EGHNA. La biopsia heptica en este esce-
nario es de utilidad para definir el grado de lesin heptica
antes y durante el tratamiento. El tratamiento con MTX en
pacientes con fibrosis significativa asociada a la EGHNA
debe evitarse.
Enfermedades autoinmunes hepticas
Sin ser la intencin de esta revisin profundizar en los as-
pectos clnicos de las enfermedades asociadas, considero
importante tener en cuenta que las enfermedades autoinmunes
hepticas frecuentemente se asocian a otras enfermedades
del tejido conectivo.
En un estudio desarrollado en 3 centros de Hepatologa de
Buenos Aires se evaluaron 80 pacientes adultos que cum-
plan criterios de hepatitis autoinmune (HAI), cirrosis biliar
primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP) y sn-
dromes de superposicin (SS) registrando la coexistencia de
enfermedades del tejido conectivo definidas segn criterios
del American College Rheumatology (40). En un 14% de los
casos se document la presencia de enfermedad del tejido co-
nectivo definida. Seis de las mismas se hallaron en pacientes
con CBP (esclerodermia 2, Sjgren 2, artritis reumatoidea 1,
y lupus discoide 1) y 5 asociadas a HAI (LES 4, Sjgren 1).
Siendo las asociaciones relativamente frecuentes, es importan-
te que el reumatlogo sepa que ninguna de estas hepatopatas
contraindica el tratamiento de la AR de manera formal. Existe
el riesgo potencial de empeoramiento o reagudizacin de las
mismas, especialmente la hepatitis autoinmune, con el uso de
agentes biologicos (ej: infliximab).
El riesgo del tratamiento prolongado con MTX en pacientes
con enfermedades hepticas autoinmunes no ha sido eva-
luado. En principio no existira contraindicacin para el uso
del mismo en pacientes sin fibrosis o con fibrosis no signifi-
cativa. La decisin de iniciar MTX en pacientes con fibrosis
significativa deber individualizarse.
Hepatopata alcohlica
Estudios conducidos en Argentina han descripto una tasa de
abuso de bebidas alcohlicas del 10% y de dependencia del
4% en la poblacin general (41).
EL H GADO EN LA ARTRI TI S REUMATOI DEA: UN ENFOQUE HEPATOLGI CO x Sebastin MARCIANO et al 15 AR
Es importante intentar pesquisar este problema con el inte-
rrogatorio, especialmente antes del inicio del tratamiento con
MTX. Sin embargo, muchas veces no contamos con el tiempo
necesario para conversar con el paciente sobre este tema.
Dos preguntas clave nos pueden ayudar a reconocer a los
pacientes en riesgo:
3 Ha tomado alcohol en el ltimo ao? En caso que la respuesta
sea SI:
3 Alguna vez en este ao tom ms de 5 tragos? En caso de que
la respuesta sea SI, se trata de un paciente en riesgo
Un trago corresponde a una lata de cerveza (350 ml), un vaso
de vino (150 ml), o una medida de bebida destilada (41).
Existe una importante variabilidad interpersonal en el riesgo
de desarrollar hepatopata alcohlica. El espectro de la mis-
ma incluye a la esteatosis, la esteatohepatitis y la cirrosis.
Adems los pacientes pueden presentar un cuadro de ex-
trema gravedad conocido como hepatitis alcohlica aguda.
Una vez que se detecta un paciente en riesgo, se debe evaluar
con el examen fsico y los mtodos de laboratorio e imge-
nes si existe evidencia de hepatopata alcohlica. En casos
en que sea necesario se realizar una biopsia heptica para
confirmarla y evaluar la severidad de la misma. Esto puede
ser necesario especialmente en pacientes en riesgo que pla-
nean iniciar MTX.
Hiperplasia nodular regenerativa (HNR)
La HNR es una causa de hipertensin portal no cirrtica que
se caracteriza por la transformacin nodular del parnquima
heptico con ausencia o mnima fibrosis, lo cual la distingue
de la cirrosis (42). Se estima que hasta un 25% de los casos
de hipertensin portal no cirrtica son secundarios a HNR,
siendo una entidad cada vez ms reconocida y diagnosticada.
Si bien puede ocurrir aisladamente, la mayora de los casos
se asocian a enfermedades autoinmunes, hematolgicas o
neoplsicas. Ciertas drogas como la azatioprina pueden ge-
nerar HNR como expresin de hepatotoxicidad (43).
Desde el punto de vista clnico los pacientes suelen estar
asintomticos, con o sin mnima alteracin del hepatograma
(principalmente leve aumento de fosfatasa alcalina y gamaglu-
tamiltranspeptida). Sin embargo algunos pacientes presentan
hipertensin portal clnicamente significativa manifestada por
el desarrollo de varices esofgicas e hiperesplenismo. Como
el mecanismo de hipertensin portal es presinusoidal, el de-
sarrollo de ascitis en infrecuente.
La AR es una de las enfermedades asociadas que con mayor
frecuencia ha sido reportada. Se postula que el mecanismo
fisiopatolgico que subyace a esta entidad se encuentra en
relacin a trastornos del flujo sanguneo heptico por dao
endotelial y microtrombosis con la consecuente regeneracin
del parnquima heptico como mecanismo adaptativo (43).
En julio del 2010 se cre el registro de HNR del Hospital ita-
liano de Buenos Aires, hasta la fecha se han incluido 11
pacientes (44). Nueve de ellos presentaron enfermedades
asociadas, 2 de las cuales fueron AR. Es importante remar-
car que 2 pacientes se presentaron con hemorragia digestiva
variceal como primera manifestacin.
Por esto es de gran valor reconocer esta entidad en fase
asintomtica, ya que el pronstico de los pacientes desde el
punto de vista hepatolgico depende de la evaluacin de la
presencia de varices esofgicas o gstricas y de la preven-
cin del sangrado de las mismas.
Comentarios finales
La mayora de los tratamientos indicados para el manejo de la
AR son seguros desde el punto de vista hepatolgico. Incluso
en pacientes con hepatopatas asociadas, es improbable que
existan limitaciones teraputicas formales.
Respecto al uso de MTX, son las comorbilidades del paciente
las que condicionan el mayor riesgo, no la dosis acumula-
da de manera independiente. Dentro de ellas el sndrome
metablico y el consumo de alcohol son probablemente las
comorbilidades ms frecuentes y sobre las cuales debemos
optimizar toda estrategia posible para su manejo.
Ha quedado claro que los pacientes con hepatitis B resuelta
o crnica pueden recibir inmunosupresores si se utilizan anti-
virales y/o se realiza un seguimiento adecuado. En el caso de
los pacientes con hepatitis C crnica, la inmunosupresin no
aportara un riesgo de empeoramiento a corto o mediano plazo.
Con cierta frecuencia se observa asociacin entre AR y en-
fermedades hepticas autoinmunes. El reconocimiento de
las mismas por parte del reumatlogo es importante para im-
plementar tratamientos especficos y minimizar el riesgo de
progresin a cirrosis. Con cierta frecuencia se observa aso-
ciacin entre AR y enfermedades hepticas autoinmunes. El
reconocimiento de las mismas por parte del reumatlogo es
importante para implementar tratamientos especficos y minimi-
zar el riesgo de hepatotoxicidad, especialmente en pacientes
con hepatopatas avanzadas.
Por todo lo expuesto, considero fundamental el dilogo en-
tre el hepatlogo y el reumatlogo y la evaluacin conjunta
de estos pacientes. El trabajo conjunto permitir optimizar el
tratamiento y minimizar los riesgos, garantizando el mejor re-
sultado para los pacientes.
Reconocimientos
Un especial agradecimiento a los Doctores Fernando Bessone,
Nora Fernandez, Mario Arzeno y Joaqun Solari por su apor-
te en reas especficas.
AR Artritis Reumatoidea x ISSN 1853-1709 x Buenos Aires x Vol 3 x Nm 7 x Abr 2012 x Pg 10-16 AR 16
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SENSI BI LI DAD Y ESPECI FI CI DAD DE AMCV VS. ACCP x Federico ZAZZETTI et al 17 AR
AR
Artritis Reumatoidea
ISSN 1853-1709
Buenos Aires
Vol 3 | Nm 7
Abr 2012
Pg 17-20
RESUMEN La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad sistmica autoinmune frecuente. Los
anticuerpos anti-vimetina mutada citrulinada (aMCV) y anti-pptido citrulinado cclico (aCCP) han
demostrado ser tiles como marcadores precoces de formas erosivas de peor pronstico com-
parados con el factor reumatoideo (FR). El objetivo de este estudio fue evaluar la sensibilidad y
especificidad de los aMCV y aCCP de 3 generacin mediante tcnica de ELISA en el diagnsti-
co de AR. Se incluyeron 50 pacientes que cumplan criterios para AR. La edad promedio fue de
50,54 12,9 aos, la mediana del tiempo desde el diagnstico fue de 69,78 meses (rango = 4
204). La sensibilidad fue de 70% para FR (IC 55% 82%), de 90% para aMCV (IC 78% 96%)
y de 72% para aCCP (IC 57% 83%). La especificidad fue de 89% para FR (IC 71% 91%), de
89% para aMCV (IC 71% 91%) y de 68% para aCCP (IC 54% 80%). La concordancia absoluta
entre aMCV y aCCP fue del 82% (Kappa=0,44); aunque presentaron una discordancia significa-
tiva (Mc Nemar p=0,002). Los niveles de los anticuerpos detectados no se correlacionaron con
la actividad de la enfermedad. En conclusin, la sensibilidad y especificidad del aMCV resultaron
superiores a las del aCCP y si bien ambos mtodos presentaron un buen nivel de concordancia;
tambin exhibieron una discordancia estadsticamente significativa. No se hall correlacin de los
niveles de anticuerpos con actividad de la enfermedad. Un mayor nmero de observaciones es
necesario para aseverar stas observaciones.
PALABRAS CLAVE: autoinmunidad, autoanticuerpos, artritis reumatoidea, vimentina.
Sensitivity and specificity of anti vimentin versus anti citrullinated
peptide in rheumatoid arthritis and relation to activity
ABSTRACT Rheumatoid arthritis (RA) is a common systemic autoimmune disease. Antibodies against
mutated-citrullinated vimetin (aMCV) and anti-cyclic citrullinated peptide (aCCP) have proved use-
ful as early markers of erosive forms of poor prognosis compared with rheumatoid factor (RF). The
aim of this study was to evaluate the sensitivity and specificity of aMCV and 3rd generation aCCP
through ELISA in patients with RA. We included 50 patients who met ACR criteria for RA. Mean age
was 50.54 12.9 years, median time since diagnosis was 69.78 months (range = 4 - 204). The
sensitivity was 70% for RF (CI 55% - 82%) of 90% for aMCV (CI 78% - 96%) and 72% for aCCP (CI
57% - 83%). The specificity was 89% for RF (CI 71% - 91%) of 89% aMCV (CI 71% - 91%) and 68%
for aCCP (CI 54% - 80%). Absolute agreement between aCCP and aMCV and was 82% (Kappa =
0.44), but they also showed a significant discordance (McNemar p=0.002). The levels of antibodies
detected did not correlate with disease activity. In conclusion, the sensitivity and specificity of aMCV
were higher than aCCP and while both methods showed a good level of agreement, they also ex-
hibited a statistically significant discrepancy. There was no correlation of antibody levels with disease
activity. A greater number of observations are needed to affirm these observations.
KEY WORDS: autoimmunity, autoantibodies, rheumatoid arthritis, vimentin.
*
Mdico Especialista en
Reumatologa, Staff del Servicio de
Reumatologa.

Bioqumica, Satff de la Seccin


Autoinmunidad del Laboratorio
Central.

Mdica Especialista en Estadstica,


Departamento de Estadstica.

Doctor en Medicina, Especialista


en Reumatologa, Jefe de Servicio
del Servicio de Reumatologa del
Hospital Britnico de Buenos Aires.
Autor para correspondencia
Federico Zazzetti. Perdriel 74,
CABA, Argentina.
reumatologia@hbritanico.com.ar
Recibido: 22/12/2011
Aceptado: 06/03/2012
Sensibilidad y especificidad de anti
vimentina versus anti pptido citrulinado
en artritis reumatoidea y relacin
con la actividad
ARTCULO ORIGINAL
Federico ZAZZETTI
*
, Amalia Elena SCHIEL

,
Marina Claudia KHOURY

, Juan Carlos BARREIRA

.
AR Artritis Reumatoidea x ISSN 1853-1709 x Buenos Aires x Vol 3 x Nm 7 x Abr 2012 x Pg 17-20 AR 18
Introduccin
La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad articular cr-
nica con compromiso sistmico, de carcter autoinmune,
que afecta al 1-2% de la poblacin mundial, reconocida por
producir mltiples deformidades y asociada a una elevada
morbimortalidad (1). Su diagnstico se basa principalmente en
manifestaciones clnicas y un limitado soporte serolgico (2,3).
El factor reumatoideo (FR) se emplea de rutina en el diagnsti-
co de AR, sin embargo su positividad tiene poca especificidad,
ya que puede estar presente en otras enfermedades autoin-
munes, inflamatorias, neoplsicas, infecciones e incluso en
individuos sanos de edad avanzada (4,5).
A travs del tiempo, diversos anticuerpos han sido utilizados
en el diagnstico de AR: anticuerpos anti-factor perinuclear
(APF), anti-keratina (AKA), anti-filagrina (AFA), anti-pptido
citrulinado cclico (aCCP), y anti-vimentina mutada citrulinada
(aMCV) (6-10). Todos de alta sensibilidad pero tendientes a
mejorar la baja especificidad y valor predictivo positivo del FR.
Durante la diferenciacin celular, la filagrina es defosforila-
da y los residuos de Arginina convertidos en citrulina por la
peptidil-arginina deaminasa (PAD). La citrulinacin no es un
evento especfico de la membrana sinovial, ocurre en otros
tejidos asociada a inflamacin (11). Lo que es especfico de
la membrana sinovial es la respuesta humoral a la citrulina-
cin con produccin de anticuerpos en pacientes con AR.
Por lo tanto, los aCCP son producidos localmente por clulas
plasmticas contra protenas citrulinadas de la sinovial infla-
mada (12). Los aCCP de primera generacin son anticuerpos
dirigidos contra pptidos cclicos citrulinados derivados de
la filagrina, pero como sta no se expresa habitualmente en
la membrana sinovial, se usaron otros derivados antigni-
cos sintticos que se hallan en la membrana sinovial, dando
origen a los pptidos cclicos citrulinados sintticos o aCCP
de segunda generacin.
Los anticuerpos dirigidos contra la vimentina citrulinada,
fueron descriptos por primera vez en 1994 en un paciente fran-
co-canadiense cuyo nombre comenzaba con las letras Sa (10).
La vimentina es una protena fibrilar del citoesqueleto que
se expresa en clulas mesenquimales, macrfagos y sobre
todo en sinoviocitos. In vivo, no es una protena citrulina-
da, su citrulinacin ocurre durante la apoptosis celular en
los macrfagos (12,13). Los aMCV tienen hasta 45 dominios
capaces de ser citrulinados, en contraste con los aCCP que
solo tienen uno o dos epitopes potenciales (14).
Tanto aMCV como aCCP han demostrado ser tiles como
marcadores precoces en formas erosivas de peor pronstico.
Ambos marcadores han sido asociados al eptope compartido
del HLA-DRB1, confirmando su especificidad en la AR (13).
Sin embargo, los aMCV han sido mayormente asociados con
la severidad de la AR comparados con FR, aCCP y el epto-
pe compartido (14-16) y han sido considerados como los
mejores predictores de severidad en poliartritis de recien-
te comienzo (17). Carrier et al. concluyeron que los aMCV
son marcadores independientes de severidad en poliartri-
tis temprana, no as los aCCP (16). Adems, la positividad
temprana de aMCV predijo un dao radiogrfico precoz, in-
cluso si desaparecan con el tiempo; en contraste con el FR
y los aCCP de segunda generacin, los cuales solo predije-
ron dao articular severo cuando persistan en el tiempo (17).
Es conocida la sensibilidad y especificidad superiores de
aMCV y aCCP comparadas con el FR. Si bien existen pocos
estudios comparativos entre aMCV y aCCP en pacientes con
AR, los datos sobre sensibilidad y especificidad son contra-
dictorios. Segn algunos autores, la concentracin de aMCV
tambin guardara correlacin con la actividad de la enferme-
dad (18), aunque otros no han podido demostrarlo (19,20).
El objetivo fue evaluar la sensibilidad y la especificidad de
los aMCV y aCCP de 3 generacin en el diagnstico de
AR y evaluar la correlacin del aMCV con la actividad de la
enfermedad.
Material y mtodos
Pacientes
Se estudiaron sueros de pacientes que cumplan al menos
4 de 7 criterios del Colegio Americano de Reumatologa
1987 para AR evaluados en el Servicio de Reumatologa del
Hospital Britnico de Buenos Aires, Argentina desde mar-
zo de 2009 hasta agosto de 2010. Se excluyeron sueros de
pacientes que tuvieran diagnstico de otras enfermedades,
sueros hemolizados, hiperlipmicos o con contaminacin
bacteriana. Se realiz una revisin de historias clnicas y se
registraron datos demogrficos, manifestaciones clnicas y
determinaciones inmunolgicas. La actividad de la AR se
evalu mediante conteo de articulaciones tumefactas y do-
lorosas, escala visual anloga global del paciente y mdico,
reactantes de fase aguda y el score de actividad DAS-28. El
estudio cumpli con los requerimientos del comit de tica
local. Se incluyeron 28 sueros de pacientes sanos utilizados
como controles para el clculo de la especificidad.
Determinacin de FR, aCCP y aMCV
El FR se determin por tcnica de inmunoturbidimetra y se
consider positivo un valor > 12 U/ml utilizando un kit comercial
(Johnson & Johnson, New Jersey, Estados Unidos) procesado
en un autoanalizador System Vitros 5600 Integrated, Ortho-
Clinical Diagnostics, Inc. de la misma marca comercial. Para
la deteccin de aMCV se utiliz un enzimoinmunoensayo tipo
IgG (ORGENTEC Diagnostika, Mainz, Alemania) y se consi-
der positivo a un valor de corte > 20 U/ml. Para la deteccin
de aCCP de tercera generacin se emple la misma tcnica
de enzimoinmunoensayo tipo IgG (BioSystems, Barcelona,
Espaa) y se consider positivo a un valor > 10 U/ml. La pro-
tena C reactiva (PCR) ultrasensible se determin mediante
SENSI BI LI DAD Y ESPECI FI CI DAD DE AMCV VS. ACCP x Federico ZAZZETTI et al 19 AR
TABLA 2 Comparacin de sensibilidad y especificidad de factor reumatoideo, anti-
vimentina mutada citrulinada y pptido cclico citrulinado de 3 generacin (n = 50)
Sensibilidad Especificidad
FR 70% (IC 55% - 82%) 89% (IC 71% - 91%)
aMCV 90% (IC 78% - 96%) 89% (IC 71% - 91%)
aCCP 72% (IC 57% - 83%) 68% (IC 54% - 80%)
Para la comparacin directa del valor diagnstico de aMCV
y aCCP, se realiz un anlisis de curvas ROC (Figura 1). El
rea bajo la curva (AUC) calculada fue de 0,900 para aMCV
(0,774 - 1,026) y de 0,702 para aCCP (0,643 - 0,761).
FIGURA 1 Comparacin de los valores diagnsticos de anti-vimentina mutada
citrulinada (aMCV) y anti-pptido citrulinado cclico (aCCP) de tercera generacin
Se muestran las curvas ROC de ambos mtodos. La sensibilidad de cada test est trazada contra
la especificidad menos uno para los respectivos valores de corte.
La concordancia absoluta entre aMCV y CCP3 fue del 82%
(Kappa=0,44); pero presentaron una discordancia significa-
tiva (Mc Nemar p=0,002). No hubo diferencias significativas
entre los grupos. Los niveles de ningn anticuerpo detec-
tado se correlacionaron con la actividad de la enfermedad.
Discusin
La intervencin teraputica temprana en el curso de la AR
conduce a un menor dao articular y por lo tanto a un me-
jor pronstico de la enfermedad. Por lo tanto, pruebas ms
especficas de laboratorio se han desarrollado para identi-
ficar formas de AR ms tempranamente.
Varios estudios han demostrado la utilidad diagnstica de
los anticuerpos aCCP y aMCV en la AR, presentando am-
bos una especificidad mayor al 90%. Los pacientes con AR
pueden presentar seropositividad para stos autoanticuer-
pos incluso aos antes de que se desarrolle la enfermedad.
En los casos de artritis indiferenciada de tipo poliarticular, la
determinacin del ttulo de stos anticuerpos permitira deter-
minar tempranamente los casos de AR debido a su elevada
especificidad (21). Los aCCP son a la fecha, los anticuerpos
inmunoturbidimetria, con un valor normal 0 0.1 mg/dl y la
eritrosedimentacin (ERS) mediante mtodo cintico de flu-
jo continuo, con un valor normal de 0 20 mm, en un equipo
TEST-1 TH (ALLIFAX). Para todas las detecciones se siguieron
las especificaciones y recomendaciones de los fabricantes.
Anlisis estadstico
Los resultados se expresaron como porcentaje para variables
categricas y como media desvo estndar, o mediana y
rango, para variables cuantitativas. El valor diagnstico de
los anticuerpos aMCV, aCCP y FR se describieron como sen-
sibilidad y especificidad, con un intervalo de confianza del
95% (IC). Se utiliz test de Student en variables continuas y
x
2
para categricas. Para comparar los datos cuantitativos,
la U de Mann-Whitney y el test de Kruskal-Wallis (para com-
paraciones mltiples) se realizaron mediante el programa
STATA, versin 10 (StataCorp LP, Texas, Estados Unidos).
Resultados
Se incluyeron 50 pacientes con AR, 44 de sexo femenino
(88%). La edad media fue de 50,54 12,9 aos, la mediana
del tiempo desde el diagnstico fue de 69,78 meses (rango
= 4 204), la mediana del DAS-28 fue de 2,5 (rango = 1,13
6,15). Las caractersticas clnicas de los pacientes anali-
zados se resumen en la Tabla 1.
TABLA 1 Caractersticas clnicas de los pacientes con artritis reumatoidea (n = 50)
Edad 50,54 (12,9)
a
Sexo femenino, n (%) 44 (88,0)
Duracin de la enfermedad (meses) 69,78 (4 - 204)
b
< 1 ao, n (%) 12 (24,0)
1 5 aos, n (%) 21 (42,0)
> 5 aos, n (%) 17 (34,0)
DAS-28 2,5 (1,5 - 6,15)
b
Conteo articulaciones tumefactas 1 (0 - 23)
b
Conteo articulaciones dolorosas 1 (0 - 28)
b
Actividad global de la enfermedad por el paciente (EVA) 23,2 (22,5)
a
ESR (mm/primera hora) 23,9 (15,5)
a
PCR (mg/dl) 1,6 (1,4)
a
a
Media (desvo estandard).
b
Mediana (rango). PCR, protena C reactiva (valores normales 0
- 0.1 mg/dl); DAS, disease activity score; ESR, eritrosedimentacin (valores normales 0 - 10
mm/primer hora); EVA, escala visual anloga (rango 0 - 100 mm).
La mediana de valores de aMCV fue de 290 U/ml (rango =
10 1000) y de aCCP de 220 U/ml (rango = 1 500). De los
50 pacientes, 35 presentaron FR positivo, 36 aMCV positi-
vo y 34 aCCP positivo. En la Tabla 2 se resumen los datos
de sensibilidad y especificidad para todos los mtodos eva-
luados. La sensibilidad para sta muestra fue de 70% para
FR (IC 55% 82%), de 90% para aMCV (IC 78% 96%) y
de 72% para aCCP (IC 57% 83%). La especificidad fue de
89% para FR (IC 71% 91%), de 89% para aMCV (IC 71%
91%) y de 68% para aCCP (IC 54% 80%).
AR Artritis Reumatoidea x ISSN 1853-1709 x Buenos Aires x Vol 3 x Nm 7 x Abr 2012 x Pg 17-20 AR 20
ms especficos para AR, y la precocidad de su aparicin en
los enfermos hace de su uso algo casi rutinario (22).
La presencia de vimentina en clulas sinoviales de pacien-
tes con AR y la reciente observacin de que la vimentina se
expresa en la superficie de neutrfilos apoptticos hacen
de sta protena un importante autoantgeno en la AR. La vi-
mentina es producida y modificada por los macrfagos en
respuesta a seales proinflamatorias. La citrulinacin por s
sola no aumenta sustancialmente la sensibilidad diagnsti-
ca de los anticuerpos dirigidos contra la vimentina (23). Es
posible que dicho proceso genere alteraciones cualitativas
o cuantitativas que participen en la prdida de la tolerancia
inmunolgica y el desarrollo de autoinmunidad (24). La ex-
posicin a radicales libres bajo una condicin proinflamatoria
puede causar mutaciones dentro de la membrana sinovial
y generar un nuevo tipo de autoantgeno. El estudio de las
modificaciones de la expresin de vimentina bajo condicio-
nes patolgicas permiti identificar isoformas de vimentina
mutada que fueron expresadas, posteriormente citrulina-
das y usadas para desarrollar un kit diagnstico de ELISA
para aMCV mejorando la sensibilidad con respecto al aCCP.
Segn Mutlu et al, en contraste con aCCP, los aMCV permiti-
ran discriminar entre formas de evolucin de leves a severas
de AR y sus ttulos correlacionaran con la actividad de la
enfermedad medida por DAS-28 y la respuesta al tratamien-
to especialmente en estadios tempranos (23). Sin embargo,
otros autores no han podido reproducir stos hallazgos.
Las principales limitaciones de nuestro estudio son el nmero
reducido de pacientes estudiados y la falta de seguimien-
to en los datos de los pacientes con AR y los controles. La
comparacin de las sensibilidades y especificidades de los
anticuerpos estudiados deben ser interpretados con caute-
la debido a la recoleccin retrospectiva de datos.
La seropositividad ha demostrado ser un factor de peor pro-
nstico para el desarrollo de erosiones en la AR (25,26). En
este estudio la sensibilidad del aMCV result superior a la del
aCCP de tercera generacin y si bien ambos mtodos pre-
sentaron un buen nivel de concordancia; tambin exhibieron
una discordancia estadsticamente significativa. En nuestra
experiencia, los niveles de ningn anticuerpo evaluado se
correlacionaron con la actividad de la enfermedad. Un mayor
nmero de observaciones es necesario para conocer si los
niveles de aMCV se correlacionan con la actividad de la AR.
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