USMP EMBRIOLOGIA HUMANA Y GENETICA BASICA SEMINARIO 3- 2014-I

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GENETICA DEL CANCER
1. Resumen
A lo largo de la vida, las clulas pueden ir acumulando mutaciones como consecuencia de la exposicin a
agentes qumicos, radiaciones, virus, etc. Si bien la mayora de esas alteraciones genticas, no tienen
repercusiones futuras, a veces estas mutaciones producen alteraciones en la maquinaria gentica que
conducen a la clula y a sus descendientes a una proliferacin descontrolada.
El cncer es, por tanto, la consecuencia de una proliferacin incontrolada de clulas con anomalas en su
material gentico. Las clulas aberrantes que escapan a los mecanismos que tiene el organismo para
evitar la enfermedad, no son eliminadas por apoptosis y perpetan las anomalas en su descendencia.
La carcinognesis es un proceso complejo en el que se piensa que estn implicados numerosos genes.
Existen determinados genes cuya expresin conduce en un momento dado, generalmente a travs de la
sntesis enzimtica, a la supervivencia o muerte celular. Los genes cuya expresin promueven la
supervivencia y la proliferacin celular se denominan oncogenes, y aquellos que la inhiben e inducen la
apoptosis se les denominan genes supresores (figura 1). En la actualidad se conocen decenas de genes
diferentes, que estn asociados a tipos tumorales especficos. Aunque los oncogenes son fundamentales
en este proceso, slo se han detectado en un 15-30% de los tumores humanos. Sin embargo, las
alteraciones en los genes supresores son muy frecuentes. De hecho el 50% de los tumores muestran
alteraciones de p53.
El ciclo celular est regulado por factores externos que se unen a receptores celulares especficos, dando
lugar a la "transduccin de la seal", mediante la cual se activan determinadas protenas nucleares. Las
mutaciones que modifiquen la expresin de una o ms de estas protenas, alterarn el ciclo celular
favoreciendo la carcinognesis.








Figura 1.
Relacin de p53
con genes
reguladores de
apoptosis y
proliferacin
celular
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Las pruebas genticas buscan cambios hereditarios especficos (mutaciones) en los cromosomas, en los
genes o en las protenas de una persona. Las mutaciones genticas pueden tener efectos dainos,
beneficiosos, neutrales (ningn efecto), o efectos inciertos para la salud. Las mutaciones que son dainas
pueden aumentar la posibilidad, o el riesgo, de una persona de presentar una enfermedad como el cncer.
En general, se cree que las mutaciones heredadas desempean un papel en casi 5 a 10% de todos los
cnceres.
El cncer a veces puede parecer que ocurre en familias an cuando no sea causado por una mutacin
heredada. Por ejemplo, un ambiente o estilos de vida compartidos, tal como el consumo de tabaco, puede
hacer que cnceres parecidos se presenten en los miembros de una familia. Sin embargo, ciertos patrones
como los tipos de cncer que se presentan, otros padecimientos no cancerosos que se observan y las
edades a las que aparece ordinariamente el cncer pueden sugerir la presencia de un sndrome
hereditario de cncer.
Se han identificado las mutaciones genticas que causan muchos de los sndromes hereditarios de cncer,
y las pruebas genticas pueden confirmar si un padecimiento es, en efecto, el resultado de un sndrome
hereditario. Las pruebas genticas se hacen tambin para determinar si los miembros de la familia que no
tienen una enfermedad obvia han heredado la misma mutacin que un miembro de la familia que se sabe
es portador de una mutacin asociada con el cncer.
Las mutaciones genticas heredadas pueden aumentar el riesgo de una persona de presentar cncer por
mecanismos diversos, dependiendo de la funcin del gen. Las mutaciones en los genes que controlan el
crecimiento celular y la reparacin del ADN daado tienen una probabilidad especial de estar asociados
con un riesgo mayor de cncer.
2. Oncogenes:
Gen que participa en el crecimiento de las clulas normales pero su forma ha tenido una mutacin
(cambio). Los oncogenes pueden hacer crecer las clulas cancerosas. Las mutaciones de los genes que
se convierten en oncogenes pueden ser heredadas o pueden resultar de la exposicin a sustancias del
ambiente que causan cncer.
En un individuo sano, existen ms de 30 trillones de clulas que viven en un condominio interdependiente,
regulando de forma mutua su proliferacin, para asegurar que el tamao de los diferentes rganos est
coordinado y de acuerdo a la talla del individuo. Por ello, las clulas slo proliferan cuando reciben seales
muy especficas que provienen de otras clulas vecinas. Las clulas cancerosas, sin embargo, violan este
esquema: ignoran todas las seales que reciben del exterior, y siguen sus propios esquemas de
proliferacin, invadiendo no slo los espacios adyacentes, sino tambin sitios alejados del lugar de origen,
a travs del proceso de metstasis. Desde este punto de vista, las clulas cancerosas pueden considerarse
como clulas "asociales", que no siguen las pautas del conjunto del organismo e incluso amenazan su
supervivencia.
Todas las clulas de un tumor proceden de una nica clula (pertenecen a un mismo clon), un ancestro
comn que en un momento dado (puede que dcadas antes de la deteccin del tumor) inici un programa
inadecuado de proliferacin. Esta transformacin maligna se produce por acumulacin de mutaciones en
un conjunto de genes muy especfico. Existen dos clases de genes, que en conjunto representan una
proporcin muy pequea del conjunto del genoma, que juegan un papel fundamental en el inicio de la
progresin tumoral. En condiciones normales, estos genes participan en la regulacin del ciclo vital de la
clula: el conjunto de sucesos que definen cundo una clula debe crecer y proliferar.
2.1 Proto-oncogenes y Oncogenes
Los genes reguladores pueden realizar dos tipos de funciones:
activar los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferacin -- estos genes se denominan
protooncogenes; contribuyen a la progresin tumoral cuando sufren mutaciones que los activan de forma
permanente o constitutiva, es decir, cuando se produce una ganancia de funcin; este tipo de mutacin
tiene un efecto dominante: basta que uno de los dos alelos de la clula est mutado para que aparezca la
actividad; inhibir dichos procesos -- son los denominados genes supresores de tumores; en este caso,
intervienen en el proceso tumoral si sufren mutaciones que los inactivan, es decir, si se produce una
prdida de funcin; este tipo de mutacin tiene un efecto recesivo: para eliminar la actividad, tienen que
estar mutados los dos alelos (ver tambin Hiptesis de Knudson).
Para que un cncer pueda progresar y desarrollarse, deben producirse al menos media docena de
mutaciones que afecten a varios genes reguladores. Sin embargo, otros tipos de genes tambin pueden
participar en la malignidad, facilitando la capacidad invasiva del tumor (por ejemplo, mutaciones en las
protenas del citoesqueleto que favorecen la motilidad celular).
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Los proto-oncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la
diferenciacin celular. Sus protenas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles
para su regulacin. En principio, el trmino proto-oncogn puede ser confuso, ya que implica de forma
errnea que estos genes existen con el nico fin de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su
funcin es esencial para la regulacin del ciclo celular. Determinados cambios estructurales y/o funcionales
en los proto-oncogenes contribuyen a la malignizacin de la estirpe celular, convirtindolos en oncogenes.
Estos oncogenes originarn protenas con expresin/funcin alterada que favorecern el crecimiento y/o
la invasividad tumoral.
La investigacin de estos genes, ha ido asociada a los avances que se han realizado en biologa molecular
sobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se descubri la relacin entre el virus del
papiloma humano y cncer de crvix, VHB y cncer heptico, o VEB y linfoma de Burkitt y el carcinoma
nasofarngeo, entre otros.
Los oncogenes slo precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresin de una
protena dada y esta ejerza su accin promotora. En cambio, en los genes supresores es necesario que
estn mutados los dos alelos, de forma que el gen no se exprese de ninguna manera (si uno de los alelos
permaneciera inalterado podra producir la protena supresora normal). Este es el motivo por lo que a los
primeros se les conoce como oncogenes dominantes y a los ltimos oncogenes recesivos.
2.2 Mecanismos De Activacin Oncognica
El paso/activacin de protooncogn a oncogn se puede producir por diferentes mecanismos:
- Translocacin: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un hbrido de
cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteracin en la transcripcin del DNA.
- Mutaciones puntuales: sustitucin de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por
ejemplo
G:C por A:T.
- Amplificacin: las clulas eucariotas estn formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos copias
de cada gen. En determinadas circunstancias una de las copias puede multiplicarse miles de veces,
aumentando su tasa de expresin, dando lugar a la amplificacin del gen. Es uno de los mecanismos ms
habitualmente implicados en la carcinognesis.
- Mutagnesis por insercin: producida por la insercin del ADN del virus en el genoma del husped.
2.3 Tipos De Oncogenes
- Retrovirales: En una infeccin retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la clula infectada, previa
conversin de su ARN en cadena doble de DNA en el citoplasma. Se ha comprobado que la insercin del
provirus, adems, modifica la expresin de la regin del cromosoma donde se inserta. Si el locus es un
proto-oncogn, la insercin puede condicionar cambios en la expresin del mismo, contribuyendo a la
carcinognesis. El virus del sarcoma de Rous es un ejemplo tpico. Este virus posee cuatro genes: gag
(codifica antgenos especficos del grupo viral), pol (codifica una polimerasa inversa), env (codifica
glucoprotenas de la envuelta viral) y src (tirosn-kinasa). Este ltimo es el causante de la transformacin
oncognica y su mecanismo de accin es la activacin de una protenkinasa y la transmisin de seales
en la clula. Entre los retrovirus que inducen cncer en humanos estn el HTLV-1 asociado al sndrome
leucemia/linfoma de clulas T del adulto, y el HTLV-2 asociado a enfermedades proliferantes malignas de
clulas T.
- Virus ADN: Se integran en el genoma del husped de forma permanente. Pueden expresar de esta
manera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y tambin estimular la ciclina A y E. Algunos
ejemplos son el Ag E1A de los adenovirus, el Ag T del SV-40, y la protena E6 en el HPV. Se han
constatado tres tipos de virus con importancia oncognica clnica:
los herpesvirus, como el virus de Ebstein-Barr en relacin con linfoma Burkitt y el carcinoma nasofarngeo,
los hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en relacin con el hepatocarcinoma
los papilomavirus (HPV) en relacin con el carcinoma de cervix , anorrectales, esfago y piel.
- Oncogenes detectados por transferencia gnica: Destaca en este grupo la familia de genes Ras: H-
ras, K-ras, N-ras. Es el ejemplo tpico de activacin oncognica por mutacin puntual. Estn implicados en
la transduccin de seales desde la membrana al ncleo. Relacionados con el cncer de colon y pulmn.
En este ltimo el K-ras es predictor del pronstico del tumor. Otros genes implicados son neu, met y trk
que codifican receptores de factores de crecimiento, y tambin hst y ks3 que son factores de crecimiento
fbroblstico.
- Oncogenes detectados por anomalas cromosmicas: Pueden producirse por dos tipos de
alteraciones en los cromosomas:
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Translocaciones: la primera en describirse fue la del cromosoma Philadelphia (9,22) (q34,q 11), que est
presente en el 95% de los pacientes con leucemia mieloide crnica. El protooncogn c-abl se trasloca
desde el cromosoma 9, banda q34, hasta el cromosoma 22, banda q11.
En el 75% de los linfomas Burkitt se produce tambin una translocacin que contiene el oncogn c-myc
al locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas - t(8,14) (q24.13, q32.33). Otra posibilidad son
las translocaciones de los genes de las cadenas ligeras lamdda y kappa de los cromosomas 22 y 2,
respectivamente, hacia el cromosoma 8. Como resultado, en todos los casos tenemos la disregulacin de
c- myc y el aumento de proliferacin celular.
Delecciones: la prdida de parte del ADN se ha asociado a diferentes tumores. Es el caso de los
retinoblastomas en los que se produce deleccin de la banda 14q del cromosoma 13, y del tumor de Wilms
(banda 13p, cromosoma 11).
- Factores de crecimiento Existe evidencia del comportamiento de determinados factores de crecimiento y
receptores celulares, en circunstancias apropiadas, como oncogenes. Entre ellos estn:
Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FDGF) acta como el oncogn v-sis.
Receptor de un factor de crecimiento epidrmico (EGFR) como v-erbB.
Receptor para M-CSF y CSF-1 como v-fms.
Receptores de crecimiento de la familia de las tirosinquinasas como los oncogenes Neu, met, trk.
Al estimularse tanto los receptores como los factores de crecimiento, se incrementan las seales de
replicacin celular.
2.4 Niveles De Actuacin De Los Oncogenes
Los oncogenes codifican protenas que van a actuar siguiendo el esquema de funcionamiento de los genes
normales de los que derivan, interviniendo en la regulacin de las rutas de sealizacin de la proliferacin
celular. Esto es:
- Como factores de crecimiento: En condiciones normales stos se unen a receptores en la membrana
celular que a su vez interaccionan con quinasas citoplasmticas que transmiten y amplifican un estmulo
al interior de la clula. Un ejemplo es el protooncogn c-sis que codifica el factor de crecimiento derivado
de las plaquetas (PDGF-b) que es un potente agente mitognico del tejido conectivo. Cuando c-sis est
mutado se convierte en el oncogn v-sis, induciendo una proliferacin celular incontrolada.
- Como receptores de factores de crecimiento: Son receptores de membrana. Los ms estudiados son los
receptores con actividad tirosina quinasa, entre ellos la familia del receptor del factor de crecimiento
epidrmico (EGF). El gen que codifica el receptor del EGF es el c-erb B2. El receptor normal es una
protena transmembrana con un dominio intracelular que es una tirosina quinasa, que se activa cuando se
une el EGF a la porcin exterior del receptor. Esta activacin desencadena una serie de reacciones que
culminan en la mitosis. El gen mutado, v-erb B2, produce un receptor que permanece activado sin que
exista EGF, por lo que la clula es estimulada a crecer y dividirse constantemente de manera incontrolada.
- Como transductores citoplasmticos de seales: La transmisin de la seal en el interior de la clula
hasta el ncleo, se realiza mediante una serie de reacciones en cascada en las que interaccionan
protenas, dando lugar a numerosas fosforilaciones (mediadas por quinasas), defosforilaciones e hidrlisis
de GTP. En esta cascada de reacciones van a intervenir, por tanto, distintas quinasas as como enzimas
que generarn segundos mensajeros (cAMP, cGMP, inositoles fosfatos...). Las quinasas dependientes de
ciclinas o CDKs son protenas capaces de fosforilar otras protenas gracias a su actividad quinasa,
favoreciendo la transmisin de la seal al ncleo. Numerosas ciclinas (D, E, B, A) se encuentran elevadas
en distintas fases del ciclo y promueven tambin la progresin del ciclo celular. Niveles elevados
de ciclinas y/o sobreexpresin de CDKs se han podido demostrar en numerosos tumores humanos.
Diversas protenas como las derivadas de protooncogenes de la familia ras (K-ras, H-ras, N-ras) actan
como GTPasas bloqueando el paso de GTP a GDP. Cuando aparecen mutadas estas protenas (v-K-ras
por ejemplo) se favorece el crecimiento celular de forma incontrolada al permitirse la hidrlisis de GTP.
Numerosos tipos tumorales humanos presentan el gen ras alterado. Otras protenas que amplifican la
seal hacia el ncleo son src y abl, cuyo oncogn activado estimula la proliferacin celular incontrolada.
- Como factores de transcripcin: Estos actan sobre un segundo grupo de genes involucrados en la
proliferacin celular, entre los que se encuentran los oncogenes nucleares c-myc, c-fos y c-jun. Algunos
factores de transcripcin son SRF, SIS y NF-kB, que estn inactivos en las clulas quiescentes y tras la
activacin mitgena se activan unindose a c-fos, c-jun y c-myc. La protena c-myc funciona como un
factor de transcripcin que cuando est mutada (v-myc) se expresa sin control induciendo una proliferacin
persistente.

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3. Genes Supresores
Ya hemos comentado que en la regulacin de la proliferacin celular intervienen genes que estimulan el
proceso, denominados protooncogenes, y genes que controlan el ciclo celular evitando el crecimiento
excesivo, a los que denominamos genes supresores.
Los genes supresores inhiben el crecimiento celular en condiciones normales. Cuando se produce una
mutacin en estos genes, sus protenas no se expresan o dan lugar a protenas no funcionantes,
favoreciendo la aparicin del proceso de carcinognesis, al no existir un control de la proliferacin celular.
Para que estos genes supresores adquieran su capacidad oncognica, necesitan sufrir mutaciones
independientes en ambos alelos, de manera que pierdan completamente su capacidad funcional. Como
consecuencia, el crecimiento celular queda sin regulacin, producindose una proliferacin descontrolada
que puede conducir a la formacin de tumores. Es decir, la alteracin se manifiesta con carcter recesivo.
Tambin puede ser heredada esta alteracin en la lnea germinal, lo que explicara el carcter hereditario
de determinados tumores, cuya frecuencia es elevada en una misma familia. En este caso, uno de los
alelos ya se hereda alterado, por lo que slo se necesita una mutacin en el otro alelo, para que se
manifieste la enfermedad.
Los mecanismos por los cuales se puede alterar la expresin de los genes supresores son similares a los
descritos para los oncogenes.
Son numerosos los genes oncosupresores estudiados, entre los ms conocidos tenemos p53,
retinoblastoma (RB), DCC, MCC, APC, NF1, NF2 y WT-1.
3.1 Gen Del Retinoblastoma
El gen de la retinoblastoma (Rb) codifica una protena que acta al alterar la actividad de los factores de
transcripcin. Al interactuar con los factores de transcripcin, Rb es capaz de control la expresin gentica
indirectamente. Adems de esta funcin, Rb y otras protenas relacionadas poseen varias actividades
menos documentadas. En fin, Rb y sus parientes contribuyen al control del proceso de la divisin celular
Fue el primer gen en el que se descubri su relacin con el cncer. Este gen se encuentra en el cromosoma
13 banda q14. Codifica una protena nuclear, pRB, cuya funcin es la de bloquear el ciclo celular ante una
lesin del DNA. pRB se une al factor de transcripcin E2F, impidiendo la progresin del ciclo celular. La
actividad de pRB es dependiente de fosforilacin/defosforilacin, de manera que quinasas y ciclinas que
activen su fosforilacin van a inhibir su funcin, mientras que los que inducen su defosforilacin van a
favorecer su accin de bloqueo del ciclo celular. Entre los activadores de la fosforilacin de pRB estn los
complejos ciclina D-CDK4/6 y ciclina E-CDK2.
Si se produce una mutacin en el gen RB (por mutacin puntual, por deleccin, por sustitucin) se
favorecer la proliferacin incontrolada de la clula. No slo la mutacin provoca este efecto, sino que en
presencia de infeccin viral por HPV, ste produce una protena, E7, que se une a la protena del gen RB
bloqueando su unin a E2F, impidiendo tambin la detencin del ciclo celular en casos de alteracin del
DNA. De esta manera, la clula continuar proliferando de manera incontrolada con un DNA alterado.
La alteracin de la funcin de pRB la podemos encontrar en pacientes con retinoblastoma, osteosarcoma,
tumores de vejiga, prstata, mama, microctico de pulmn, crvix y algunas leucemias. El porcentaje es
diferente segn la localizacin tumoral, lo que nos indica que en algunos tumores en los que est presente
casi en el 100% de los casos (retinoblastomas y microcticos) su papel es primordial, mientras que en otros
en los que slo aparece en un 30% (mama, vejiga) la alteracin de la funcin de pRB es slo parte del
complejo proceso de carcinognesis.
3.2 Gen P53
La protena p53 juega un rol ntegro en la clula y es presente normalmente en todos los tipos de clulas.
La protena se encuentra en el ncleo donde funciona como un factor de transcripcin. La protena p53
est al centro de una gran red de protenas que "sienten" la salud celular y el ADN celular. La protena
p53 es el conductor de un sistema bien orquestrado de la deteccin y el control del dao celular. Cuando
el dao es sentido, la actividad de la protena p53 ayuda en la decisin entre reparo y la induccin de la
muerte celular (apoptosis).
Se trata de un gen supresor que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 banda 13, y codifica
una protena nuclear de 53 Kd. La funcin del P53 en estado normal es la de regulacin del ciclo celular
ante un dao del DNA, por lo que se le ha denominado "guardin del genoma". Cuando el DNA se daa,
el P53 se acumula en el ncleo, y es capaz de detener el ciclo celular en G1 (check point) antes que se
duplique el DNA e iniciar su reparacin. P53 va a inducir la sntesis de protenas inhibidoras de los
complejos ciclina- CDKs, bloqueando el ciclo celular. Si se repara la lesin el ciclo contina, pero si no se
repara se induce la apoptosis de la clula mediante la expresin de genes como bax. La alteracin de la
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protena P53 produce inestabilidad genmica, siendo las clulas incapaces de evitar la proliferacin o
activar la apoptosis, cuando est comprometida la integridad del ADN, de manera que son capaces de
acumular las mutaciones para completar la carcinognesis (figura 2).
Las mutaciones del P53 se encuentran en aproximadamente la mitad de los tumores humanos malignos.
Son fundamentalmente mutaciones por sustitucin, en las que se cambia un aminocido. El P53 aparece
mutado en el 70% de los carcinomas colorrectales, el 50% de los carcinomas de pulmn y el 40% de los
carcinomas de mama. Es signo de mal pronstico y se suele relacionar con diseminacin y metstasis.
La prdida de funcin de P53 tambin puede ser por delecciones como en los sarcomas, o por inactivacin
de la protena como en el carcinoma de cervix. En este ltimo, los virus HPV 16 y 18 producen la protena
E6, que promueve la proteolisis de la protena P53 con prdida de la funcin de la misma.
Mutaciones de la lnea germinal en P53 pueden dar lugar a consecuencias espectaculares como el
sndrome de Li-Fraumeni, en el que los individuos de una familia pueden padecer diversos sarcomas,
tumores cerebrales, leucemias y carcinomas suprarrenocorticales, entre otros tumores. Tiene una herencia
autosmica dominante. En este sndrome un alelo est inactivado en la lnea germinal, por lo que slo
requiere una mutacin somtica en el alelo restante para que aparezca un tumor.
Si existe un gen susceptible en el futuro de ser tratado con terapia gnica, se es el P53. Al no encontrarse
el gen o estar mutado simplemente se tendra que introducir ese fragmento en las clulas del organismo,
para que pueda realizar su funcin como regulador negativo de la proliferacin. Adems sirve como
"dosmetro molecular" al observarse su mutacin tras la actuacin persistente de carcingenos.















3.3 Genes De Susceptibilidad De Desarrollar Cncer De Mama Y Ovario
Entre un 5-10% de estos tumores se originan por mutaciones hereditarias en dos genes:
- BRCA-1: se localiza en el cromosoma 17q. Se conocen hasta 63 mutaciones germinales que conllevan
un riesgo elevado de padecer cncer de mama y tambin de ovario, sobre todo en relacin con edad
precoz (45%) y con historia familiar (90% de los casos). No se detectan en cnceres de mama espordicos.
En los varones aumenta ligeramente la incidencia de cncer de prstata.
- BRCA-2: localizado en el cromosoma 13q. Presenta mutaciones en el 40% de los cnceres de mama de
Figura 2.
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aparicin precoz. Su presencia, por tanto, confiere un riesgo elevado de padecer cncer de mama, aunque
tiene menos relacin con el cncer de ovario que la alteracin de BRCA-1.
La inhibicin de la expresin de dichos genes en lneas celulares sugiere su papel como genes supresores
de tumores.
3.4 Gen Del Tumor De Wilms
Este tumor peditrico afecta a 1/10.000 nios. Existen dos tipos:
- WT-1: se asocia a aniridia, retraso mental y anomalas genitourinarias. El gen responsable se encuentra
en el cromosoma 11p13 y presenta mutaciones en sus dos alelos.
- WT-2: presenta anomalas en el cromosoma 11p15 y da lugar al llamado sndrome de Becwith-
Weidemann, que no tienen ninguno de los sntomas previos. Ambos genes se lesionan por delecciones.
3.5 Poliposis Colnica Adenomatosa
Es una enfermedad que ocurre en 1/10.000 personas. El gen responsable es el APC, que se encuentra
situado en el cromosoma 5q21. Presenta mutaciones, como delecciones, sustituciones de aminocidos y
prdidas de heterozigotidad (LOH). Este gen se expresa en distintos tejidos, pero slo produce tumores
de colon. Se utiliza como marcador de riesgo para cncer de colon familiar.
3.6 Gen Mcc (mutated In Colon Cancer)
Es un gen que se encuentra tambin en el cromosoma 5q21. Se han observado mutaciones en este gen
en el cncer de colon espordico.
3.7 Gen Dcc (deleted In Colon Cancer)
Este gen se encuentra en la banda 18q21. La protena que codifica el DCC tiene propiedades de adhesin
celular, por lo que al estar alterado se aumenta su capacidad de adhesin y/o invasin. En un 70% de los
carcinomas colorrectales aparecen prdidas allicas en la banda 18q21, asocindose en estos casos a
una mayor tasa de metstasis y menor esperanza de vida. En estos casos se emplea una quimioterapia
ms agresiva. Al tratarse de una deleccin del gen estos pacientes seran candidatos a terapia gnica
incorporando la regin de DNA que falta.
3.8 Oncogenes Asociados A Neurofibromatosis
En algunos casos el descubrimiento de genes relacionados con algn cncer ha servido para conocer el
control normal del crecimiento celular. Un buen ejemplo es la neurofibromatosis tipo 1 o Enfermedad de
Von Recklinghausen.
Se pudo descubrir as un gen en el cromosoma 17 q, que cuando mutaba produca un fenotipo clnico de
manchas caf con leche, neurofibromas, ndulos de Lisch en el iris (hamartomas) y predisposicin para
los neurofibrosarcomas, feocromocitoma y gliomas. La transmisin es autosmica dominante. El gen
responsable se denomin NF-1 y su protena, la neurofibromina, es un regulador negativo del proto-
oncogn ras. La neurofibromina es una protena activadora de la GTPasa que normalmente acta
convirtiendo ras desde su forma activa (unida a GTP) a su forma inactiva (unida a GDP). Cuando est
alterada su funcin, se produce un crecimiento celular descontrolado, ya que ras queda en posicin de
encendido (activa). La mutacin que se ha observado en NF1, es una mutacin dominante acompaada
de la prdida del alelo que queda, similar a la observada en RB y algunos casos de P53. Si se produce la
mutacin en ambos alelos del gen la clula comienza su crecimiento descontrolado.
En la neurofibromatosis tipo 2 o bilateral del acstico, el gen responsable es el NF-2. Este gen se localiza
en el cromosoma 22, y parece estar relacionado con la unin de protenas de membrana, siendo su funcin
oncosupresora. En el 50% de los casos su alteracin se produce debido a la aparicin de nuevas
mutaciones. Esta enfermedad tiene una transmisin autosmica dominante, con un 95% de probabilidad
de desarrollar schwannomas bilaterales acsticos.
Hormonas Y Cncer
La primera evidencia cientfica que relacionaba cncer con hormonas fue obtenida por el cirujano escocs
George Betason en 1898, cuando demostr que algunos cnceres inoperables detenan su progresin tras
la ovariectoma quirrgica (Beatson, 1898). Pero es preciso constatar que el trmino hormona no sera
introducido hasta 1921 por Bayliss y Starling para la Secretina, y que el trmino estrgeno sera introducido
en 1935, por lo que Beaston se refiri nicamente a la dependencia ovrica del cncer de mama.
Ahora sabemos que los cnceres relacionados con hormonas "clsicas", las segregadas por rganos
especializados y que alcanzan sus clulas diana a travs de la sangre, constituyen una lista creciente:
estrgenos en mama y endometrio; andrgenos en prstata; gonadotropinas en ovario y testculo;
tiroestimulante en tiroides.
Pero el concepto de hormona tambin ha evolucionado. Para la Endocrine Society, hormona es todo
compuesto producido por clulas del organismo capaz de modificar la actividad de otras clulas distantes.
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Esta definicin incluye a los factores de crecimiento y las molculas implicadas en la respuesta celular a
las mismas, cuyos mecanismos de accin no difieren de algunas hormonas clsicas. Si se utiliza esta
interpretacin amplia del concepto de hormona, seguramente no habr ningn tipo de cncer que de
alguna forma no est relacionado con las hormonas.
Aqu nos referiremos nicamente a los cnceres dependientes de un grupo hormonal concreto, los
estrgenos, y a su capacidad carcinognica sobre el epitelio mamario.
Evidencias De Carcinognesis Por Estrgenos
Existen varios tipos de evidencia de que los estrgenos son carcingenos:
- Evidencia experimental: en 1938 LaCassagne demostr que era posible inducir carcinognesis mamaria
en ratn macho mediante estradiol. Desde entonces se ha acumulado una impresionante cantidad de datos
confirmatorios.
- Evidencia epidemiolgica: las mujeres tratadas por con un estrgeno potente, el dietilestilbestrol,
desarrollaron cncer de endometrio con mucha mayor frecuencia que las no tratadas. La concentracin
elevada de estrgenos en sangre de participantes en una cohorte bien conocida de enfermeras tuvieron
cncer de mama al cabo de aos con una frecuencia significativamente ms alta que las de concentracin
normal de estradiol
- Evidencia clnica: la supresin de la produccin de estrgenos -mediante ovariectoma quirrgica,
supresin de la secrecin con anlogos de LH-RH o con inhibidores de aromatasa- o el bloqueo de su
accin intracelular -mediante antiestrgenos- son tratamientos efectivos en la detencin de la evolucin
del cncer de mama dependiente de estrgenos.
- Los estrgenos como carcingenos
La capacidad carcinognica de los estrgenos est relacionada con su potencial para la induccin de
proliferacin celular en varias estirpes celulares. Esta capacidad es espectacular en el epitelio endometrial,
donde inyeccin de mnimas cantidades de estradiol -que producen concentraciones de 10-10 M - son
suficientes para poner en marcha la maquinaria molecular de divisin celular. Pero es evidente
que induccin de proliferacin no es equivalente a induccin de carcinognesis. De hecho, las clulas
epiteliales mamarias -entre otras- se pasan toda la vida dividindose y entrando en apoptosis, sin que por
ello se produzcan necesariamente tumores.
El epitelio mamario tambin responde a los estrgenos, que provocan la entrada de algunas clulas en el
ciclo de divisin celular. Esta diferencia de respuesta es seguramente debida a la desigual distribucin de
los receptores de estrgenos (RE) en ambos tejidos. Los RE son intermediarios necesarios en la accin
estrognica, pero varan ampliamente entre tejidos, e incluso entre clulas epiteliales del mismo tejido. La
abundancia de RE asegura una mejor respuesta a los estrgenos en endometrio que en mama. Adems,
los estrgenos seguramente encuentran ya sintetizados en el epitelio endometrial otros elementos
importantes para el funcionamiento de la maquinaria de divisin celular.
Desde los aos 70 sabemos que los cnceres de mama que son dependientes de estrgenos se
caracterizan por tener una concentracin elevada de RE. Esta concentracin es significativamente ms
elevada que en el epitelio mamario normal. Esta certeza conlleva a otra: seguramente los cnceres de
mama dependientes de estrgenos se desarrollaron en clulas del epitelio mamario con mayor
concentracin de RE. Es posible que en condiciones de baja estrogenicidad -despus de la menopausia
el nivel plasmtico de estrgenos es muy bajo- algunas clulas del epitelio mamario mejor dotadas de RE
adquieran ventaja proliferativa, o al menos de supervivencia en un medio pobre en estrgenos. Tambin
es posible que las clulas que tengan mayor capacidad endgena de producir estradiol tengan ventaja
proliferativa.
En fin, uno puede imaginar que la coincidencia de varios factores que otorguen individualmente mnimas
ventajas sobre las clulas circundantes, pero que en conjunto les proporcione la ventaja suficiente para
proliferar ms rpidamente.
Con todo, proliferar rpidamente impulsadas por el estradiol es lo que hacen las clulas endometriales
normales. Pero el cncer de endometrio es una enfermedad bastante ms rara que el de mama. Esto nos
lleva a concluir que hace falta que ocurran otras cosas en las clulas mamarias en divisin rpida
impulsada por el estradiol para que se malignicen.
Los cnceres de mama dependientes de estrgenos acumulan un conjunto bastante amplio de
alteraciones genticas y desregulaciones funcionales cuando consideramos a diferentes pacientes. No
obstante, estas alteraciones y disfunciones no siguen un patrn comn; ms bien parece que se acumulan
aleatoriamente en el tumor de cada paciente.
USMP EMBRIOLOGIA HUMANA Y GENETICA BASICA SEMINARIO 3- 2014-I
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Por lo que hasta hoy sabemos, la malignizacin de las clulas mamarias tiene lugar como consecuencia
de la proliferacin rpida impulsada por el estradiol. En tales condiciones, a las alteraciones genticas
inducidas por agentes externos presentes en todas las clulas del organismo, se acumulan otras
alteraciones genticas debidas a fallos en la duplicacin del ADN y en la correccin de dichos errores.
Todas estas alteraciones inducidas y espontneas acaban por afectar a importantes genes reguladores.
La consecuente aparicin de disfunciones gnicas y desregulaciones de procesos celulares bsicos da
lugar a la aparicin de clulas malignas que escapan al control de los genes supresores. Estos principios
son actualmente aceptados como los fundamentos de la carcinognesis mamaria dependiente de
estrgenos.
Tumores:
El cuerpo est compuesto de muchos tipos de clulas. Normalmente, las clulas crecen y se dividen para
producir clulas nuevas en forma controlada y ordenada. Algunas veces, sin embargo, clulas nuevas
siguen producindose cuando no se necesitan. Como resultado de esto, se puede formar una masa de
tejido sobrante que es lo que se llama tumor. Un tumor puede ser benigno (no canceroso) o maligno
(canceroso). Las clulas en los tumores malignos son anormales y se dividen sin orden ni control. Estas
clulas cancerosas pueden invadir y daar tejidos cercanos y diseminarse a otras partes del cuerpo (lo
que se llama metstasis).
Si se sospecha que un tumor es maligno, el mdico remueve una muestra de tejido o todo el tumor en un
procedimiento que se llama biopsia. Un patlogo (un mdico que identifica enfermedades al estudiar las
clulas al microscopio) examina el tejido para determinar si el tumor es benigno o maligno. El patlogo
puede tambin determinar el grado del tumor e identificar otras caractersticas de las clulas del tumor.
Basndose en la apariencia de las clulas cancerosas en el microscopio, los patlogos generalmente
describen el grado de un tumor usando uno de los cuatro grados de gravedad: 1, 2, 3 y 4. Las clulas de
tumores de grado 1 se parecen a las clulas normales y tienden a crecer y a multiplicarse lentamente. Los
tumores de grado 1 se consideran generalmente de comportamiento menos agresivo.
Por el contrario, las clulas de tumores de grado 3 4 no se ven como las clulas normales del mismo
tipo. Los tumores de grado 3 y 4 tienden a crecer rpidamente y a diseminarse con ms rapidez que l os
tumores de un grado inferior.
Los sistemas de gradacin son diferentes para cada tipo de cncer. Por ejemplo, los patlogos usan el
sistema Gleason para describir el nivel de diferenciacin de clulas cancerosas de prstata. El sistema
Gleason usa puntuaciones que van desde grado 2 a grado 10. Las puntuaciones bajas de Gleason
describen tumores bien diferenciados, menos agresivos. Puntuaciones altas describen tumores mal
diferenciados, ms agresivos. Otros sistemas de gradacin son el Sistema Bloom-Richardson para cncer
de seno y el sistema Fuhrman para cncer de rin.
Los mdicos usan el grado del tumor y muchos otros factores, como la etapa o estadio del cncer, para
preparar un plan individual de tratamiento para el paciente y para predecir su pronstico. Generalmente,
un grado bajo indica un pronstico mejor (el resultado posible o curso de una enfermedad; la posibilidad
de recuperacin o de recurrencia). Sin embargo, la importancia del grado de un tumor en la planeacin del
tratamiento y en el clculo del pronstico de un paciente es mayor para ciertos tipos de cncer, como
sarcomas de tejidos blandos, tumores primarios de cerebro, linfomas, y cncer de seno y de prstata. Los
pacientes debern hablar con su mdico sobre el grado del tumor y sobre la relacin que tiene con su
diagnstico y tratamiento.