Indicaes do uso de imunoglobulina intravenosa

Loreni C. S. Kovalhuk
Mestre em Pediatria
Ttulo de Especialista em Alergia-Imunologia pela ASBAI
Hospital de Clnicas UFPR; lorenikovalhuk@hotmail.com

Imunoglobulinas
As imunoglobulinas so protenas presentes em grande concentrao no plasma
humano, responsveis pela imunidade humoral com proteo do organismo contra vrus,
bactrias, alrgenos, toxinas etc. So produzidas pelos plasmcitos que, por sua vez, resultam
da transformao dos linfcitos B. Podem ser agrupadas em cinco famlias, ou classes,
segundo suas caractersticas imunolgicas e fsico-qumicas (tabela -1).
Tabela - 1: Caractersticas das Imunoglobulinas
CLASSE SUBCLASSES PESO MOLECULAR CONCENTRAO SRICA VIDA MDIA
IgG IgG1 IgG2
IgG3 IgG4
150.000 1.200 mg% 23 dias
IgM 900.000 100 mg% 5 dias
IgA IgA1 IgA2 160.000 200 mg% 6 dias
IgD 180.000 3 mg% 3 dias
IgE 200.000 0,03 mg% 2 dias

Obteno das imunoglobulinas humanas para uso intravenoso
As preparaes de imunoglobulina humana para uso teraputico so obtidas a partir do
fracionamento industrial do plasma. O processo de fabricao inclui mtodos para a eliminao
e inativao de vrus, tais como precipitao com etanol e pasteurizao, utilizados para
eliminar o risco de transmisso de vrus que possuem envelopes, como o HIV e os vrus da
hepatite B e C. Na seleo dos doadores e nos testes de unidades de bolsas de sangue e de
"pools" plasmticos, so pesquisados e devem ser negativos para HbsAg, anti-HIV-1, anti-HIV-
2 e anti-HCV. Porm, infeces causadas por outros vrus (ex: Parvovrus B-19, etc) podem
no ser excludas.
As apresentaes comerciais de imunoglobulinas tm como componente principal a
IgG, apesar de tambm conterem IgM e IgA, em quantidades que variam de acordo com o
fabricante. O quadro 1 resume as principais apresentaes comerciais disponveis no mercado
(Fonte: Bulrio eletrnico da ANVISA).
Existem dois tipos de imunoglobulinas para uso clnico: as imunoglobulinas poli-
especficas e as imunoglobulinas especficas. As imunoglobulinas poli-especficas so
aplicadas principalmente por via intravenosa, mas tambm por via intramuscular, subcutnea e
intratecal.
As imunoglobulinas especficas so aquelas que possuem altos ttulos de anticorpos
especficos, por exemplo imunoglobulina antivaricela, antitetnica, anti-D (anti-Rho), entre
outras. So produzidas a partir de plasma humano hiperimune, ou seja, com altos ttulos de
determinados anticorpos. Podem ser usadas por via intravenosa ou intramuscular, dependendo
do tipo de produto e do fabricante.
Indicaes do uso imunoglobulina intravenosa
Imunoglobulina humana preparada para uso intravenoso (IGIV) foi originalmente
desenvolvida para reposio de anticorpos em imunodeficincias, entretanto por seus efeitos
antiinflamatrios e imunomodulador, tornou-se uma alternativa teraputica para doenas sem
tratamento estabelecido. As diretrizes atuais classificam as indicaes das imunoglobulinas em
formais, aceitveis, experimentais e no fundamentadas, com base em evidncias cientficas
disponveis na literatura mdica. Nos prximos quadros esto listadas as indicaes de uso de
imunoglobulinas de acordo com nveis de evidncia (quadros: 2 e 3)
Quadro 2: Indicaes de acordo com nvel de evidncia
Indicaes formais
Estudos controlados, randomizados e com amostragem adequada , que demonstrem a eficcia do uso da IGIV
Reposio de imunoglobulinas em Imunodeficincias Primrias
Infeces recorrentes em pacientes peditricos HIV positivos
Preveno de infeces e de doena enxerto versus hospedeiro ps TMO
Preveno de aneurisma de artria coronria em pacientes com Doena de Kawasaki
Aumento da contagem de plaquetas em pacientes com prpura trombocitopnica idioptica, para prevenir ou controlar
sangramento
Sndrome de Guillain-Barr

Imunodeficincias primrias e secundrias:
O uso de IGIV est indicado para o tratamento de pacientes com agamaglobulinemia
ou com hipogamaglobulinemia e infeces recorrentes e/ou graves.
Agamaglobulinemia congnita, na maioria das vezes tem padro de herana ligada ao
X, portanto afeta pacientes do sexo masculino, h reduo de todas as classes de
imunoglobulinas e dos linfcitos B.
Em pacientes que recebem TMO por imunodeficincia combinada grave nem sempre
h reconstituio de linfcitos B funcionais e necessitam de reposio de IGIV caso
mantenham-se agamaglobulinmicos.
Pacientes com infeces bacterianas recorrentes aliado a decrscimo na concentrao
de imunoglobulinas (hipogamaglobulinemia) ou falha na resposta de produo de anticorpo IgG
contra antgenos vacinais sejam estes proticos (ex.:sarampo ou rubola), polissacardeos
(ex.:pneumococo) ou ambos, tm indicao de receber IGIV. O prottipo desta situao a
hipogamaglobulinemia comum varivel, que cursa com infeces recorrentes, podendo afetar
ambos os sexos, com incio dos sintomas geralmente na adolescncia; h reduo dos nveis
de imunoglobulinas com nmero normal ou reduzido de linfcitos B no sangue perifrico.
Em pacientes com nvel srico normal de IgG total, porm com falha na produo de
anticorpos especficos, como no dficit de resposta a vrios antgenos polissacrides (ex.:
vacina no conjugada contra pneumococo); a indicao do uso de IGIV deve estar baseada na
falha grave de resposta imunizao com antgenos polissacrides e presena de infeces
recorrentes sem resposta teraputica habitual e/ou evoluo com complicaes, como por
exemplo otite mdia recorrente com supurao, pneumonia com necessidade de antibitico
endovenoso, bronquiectasia. Nestes casos, a reposio de IGIV ser provisria, podendo ser
interrompida no perodo de primavera/vero, com reavaliao da resposta imunolgica 6
meses aps a interrupo da reposio de IGIV.
Pacientes com deficincia de IgA, cujo critrio diagnstico de persistncia de nvel
srico inferior a 7mg/dL mesmo aps a idade de 4 anos, no tm indicao de receber IGIV;
exceto quando a deficincia de IgA coexista com deficincia de produo de anticorpos
especficos e infeces recorrentes com complicaes ou evoluo para hipogamaglobulinemia
comum varivel. Na deficincia isolada de IgG4 no est indicada reposio de IGIV.
Imunodeficincias secundrias:
Entre as doenas que cursam com imunodeficincia humoral secundria, a reposio
de IGIV est limitada as seguintes:
1. Leucemia linfoctica crnica (LLC) de clulas B, com nvel de IgG inferior a
500mg/dL e que apresentem infeces recorrentes
2. Crianas sintomticas infectadas pelo HIV: reposio de IGIV para preveno de
infeces bacterianas, especialmente por pneumococo, embora apresentem com
mais freqncia hipergamaglobulinemia na doena no tratada
3. Prematuridade: no h dados suficientes para a administrao rotineira de IGIV em
neonatos de risco para infeco. Alguns estudos demonstram reduo da
incidncia de sepsis em RN de baixo peso.
Preveno de infeces e de doena enxerto versus hospedeiro (DECH) ps TMO
O uso de IGIV est indicado ps TMO alognico, para reduo do risco de sepsis e de
outras infeces, pneumonia intersticial de causa infecciosa ou idioptica e de doena enxerto
versus hospedeiro (DECH).
A reduo das complicaes infecciosas e da DECH, se limita ao uso de IGIV nos
primeiros 90 dias ps TMO. A preveno de infeces tardias ps TMO, est restrita aos casos
em que no h reconstituio da resposta humoral (LB) ps TMO.
Doena de Kawasaki
A Doena de Kawasaki uma vasculite que acomete crianas e adolescentes,
compromete vasos de mdio calibre e comumente cursa com aneurisma coronariano. O uso de
IGIV associada aspirina nos primeiros 10 dias previne o desenvolvimento de aneurisma de
coronria.
Prpura trombocitopnica idioptica (PTI)
A administrao de IGIV est indicada apenas nas formas graves ou refratrias de PTI.
Sndrome de Guillain-Barr (GBS)
Poliradiculopatia caracterizada por fraqueza motora progressiva, resultante da
destruio imunolgica da bainha de mielina ou clulas de Schwann do sistema nervoso
perifrico, comumente tratada com corticides, plasmaferese e IGIV. O uso de IGIV se mostrou
equivalente plasmaferese, sendo tambm mais acessvel e seguro, particularmente em
pacientes peditricos.
Consideraes sobre dose, intervalo e via de administrao:
A dose inicial varia de 400 a 600mg/kg, administrada a cada 3 a 4 semanas,
objetivando a manuteno do nvel srico 500mg/dL de IgG. A velocidade de infuso na
primeira aplicao da imunoglobulina deve lenta, numa taxa de 0,01-0,02 mL/Kg/minuto por
30. Se bem tolerada aumentar gradativamente para 0,04 mL/Kg/minuto, at o mximo de
3mL/minuto para o restante da infuso. Entretanto, uma velocidade superior a 0,04 mL/Kg/min
pode causar queda na presso arterial. O primeiro controle de nvel srico pr-infuso pode
ser feito antes da quarta infuso e depois a cada 6 meses, exceto se houver recorrncia de
infeces.
Em todos os pacientes, a administrao de IGIV requer:
1. Pr-aquecer a IG em banho maria at a temperatura ambiente ou corprea
2. Desprezar se a soluo reconstituida estiver turva ou com depsitos
3. Hidratao adequada antes do incio da infuso de IGIV
4. Monitorao da diurese
5. Monitorao dos nveis de creatinina srica
6. Evitar o emprego de diurticos que inibem a reabsoro de sdio e cloreto
7. Registrar o nome e o nmero do lote do produto a cada infuso
Quadro 4: Resumo das recomendaes para uso das imunoglobulinas
Indicao Dose Frequncia de aplicao Observao
Reposio em IDP 400 600 mg/kg Cada 3 4 semanas Manuteno IgG 500mg/dL
ID secundria 300 400 mg/kg Cada 3 4 semanas Manuteno IgG 500mg/dL
Crianas com SIDA 200 400 mg/kg Cada 2 4 semanas
Preveno de infeces e da
DECH em TMO alognico
200 400mg/kg Semanal por at 3m aps
TMO
Iniciar 1 semana antes do
transplante
Doena de Kawasaki 2g/kg Dose nica
PTI 400mg a 1g/kg 2 - 5 dias
GBS 400mg/kg 3 7 dias
Efeitos colaterais das imunoglobulinas
As imunoglobulinas poli-especficas so produtos relativamente seguros, sobretudo em
relao transmisso de vrus. Reaes adversas graves so raras caso as recomendaes
sobre posologia, indicaes, uso e contra-indicaes sejam seguidas.
As reaes adversas observadas mais freqentemente nos estudos clnicos so febre
(4%), calafrios (3%), nuseas (1,5%) e dores de cabea (1,5%). Outras reaes adversas
moderadas podem ocorrer, como artralgia, dores lombares leves, salivao aumentada,
sonolncia, sensao de frio, eritrema palmar, rubor, hipotenso ou hipertenso moderadas,
palpitao, tosse seca, taquipnia e vmitos. Alguns pacientes podem apresentar cefalia
intensa, meningismo, fotofobia, vmitos e febre por meningite assptica aps IGIV, associada
eosinofilia, pleocitose, aumento de eosinfilos e de IgG no LCR. O incio dos sintomas pode
variar de muitas horas a alguns dias aps a administrao.
Aps a 2 ou 3 infuso com a mesma apresentao comercial, menor a
probabilidade de reaes adversas. Reduo da taxa de infuso por 15 a 30 minutos ou
interrupo temporria da administrao, at o desaparecimento dos sintomas, geralmente
suficiente para contornar estes efeitos. A velocidade de infuso pode ento ser cautelosamente
aumentada at a metade da velocidade alcanada quando a reao ocorreu.
Reaes adversas podem ocorrer com mais frequncia:
1. Taxa de infuso elevada
2. Na primeira infuso de imunoglobulina ou quando h um intervalo grande desde a
ltima infuso
3. Pacientes com infeco bacteriana recente
4. Mudana de apresentao comercial
5. Pacientes com agamaglobulinemia ou hipogamaglobulinemia com ou sem deficincia
de IgA
6. Reaes de hipersensibilidade grave (choque anafiltico) so raras, podem ocorrer
pela presena de anticorpos anti-IgA
7. Reaes mais graves, tendem a ocorrer precocemente (nos primeiros 30 minutos aps
o incio da aplicao)
Precaues para evitar potenciais complicaes:
1. Manter o paciente em observao at 20 minutos aps a administrao
2. Monitorar sintomas durante todo o perodo de infuso, particularmente nos casos de
troca de apresentao comercial ou quando houver um longo intervalo entre doses,
nestes casos observar o paciente por 1h aps a infuso
3. Considerar o contedo de glicose na soluo de IGIV, em casos de diabetes latente,
quando pode ocorrer glicosria transitria
4. Fatores de risco para falncia renal: insuficincia renal pr- existente, diabetes mellitus,
hipovolemia, obesidade, uso concomitante de medicamentos nefrotxicos ou idade
superior a 65 anos
5. Doses altas de imunoglobulina podem aumentar a viscosidade do plasma,
principalmente nos casos de hiperviscosidade pr-existente (por exemplo:
hipergamaglobulinemia, hiperfibrinogenemia, anemia falciforme) e/ou doena vascular
oclusiva, quando podem ocorrer isquemia transitria ou complicaes tromboemblicas
As medicaes que podem ser empregadas no manejo das reaes adversas incluem
os antihistamnicos, corticosterides, adrenalina e expanso do volume intravenoso. Para
preveno de reaes pode-se usar paracetamol, AAS ou ibuprofeno.
Leitura recomendada:
1. www.imunopediatria.org.br
2. www.anvisa.gov.br: Consulta Pblica n 36, de 20 de maio de 2004: Diretrizes para
transfuso de imunoglobulinas
3. Orange JS et al, Use of intravenous immunoglobulin in human disease: A review of
evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American
Academy of Allergy, Asthma and Immunology J Allergy Clin Immunol 2006; 117:
S525-53
Quadro 1 Caractersticas das formulaes de IGIV
Produto Formulao Apresentao Composio Excipiente Uso Armazenagem Origem
Blauimuno
(Blausiegel)
Liofilizado 0,6; 3,0; 9,0g Glicose
Cloreto de sdio
IV 2 a 8 C CLB - CentralLaboratory
of the Netherlands
Amsterd - Holanda
Endobulin
(Immuno)
Liofilizado 0,5; 1,0; 2,5; 5 e 10g Protena total: 55mg
IgG: 50mg
IgG1:50-80%, IgG2:20-50%, IgG3:<0,5%, IgG4:1-3%
IgA: 0,1%p/v (mx)
Glicose 50 mg NaCl 3
mg Polietilenoglicol <5
mg
2 a 8 C Immuno Produtos
Biolgico e Qumicos
ltada. BAXTER AG,
Viena, ustria
Imunoglobulin
(Blausiegel)
Soluo
injetvel
0,5 g; 1,0 g; 2,5 g; 3,0g;
5,0 g; e 10 g
Maltose 100mg/mL IV 2 a 8 C Greencross Plasma
Derivatives - Coria
Imunoglobulin
(Blausiegel)
Liofilizado 0,5 g; 1,0 g; 2,5 g e 5,0 g Albumina humana,
glicose e cloreto de sdio
IV 2 a 8 C Greencross Plasma
Derivatives - Coria
Imunoglobulina humana
normal
(Blausiegel)
Liofilizado 0,6 g; 3,0 g; 6,0g e 9,0 g Glicina, cloreto de sdio e
sacarose
IM 2 a 8 C Finnish Red Cross
Helsinki - Finlndia
Imunoglobulina humana
normal - I.M. (Meizler)
Soluo
injetvel
250mg/2mL e 750mg/5mL NaCl: 0,06mg/g
Glicina: 0,04mg/g
Acetato de Sdio:
0,01mg/g
IM 2 a 8 C BPL - Bio Products
Laboratory Dagger Lane,
Elstree - Reino Unido
Intraglobin F
(Marcos Pedrilson
Produtos Hospitalares
ltda)
Soluo
injetvel
Frasco ampola 20 mL e 10
mL
Frascos de 50 mL , 100
mL e 200 mL

Protena:50mg/mL (Ig95%:IgG1:62%, IgG2:34%, IgG3:0,5%,
IgG4:3,5%) IgA2,5mg
Glicose 25mg
Cloreto de sdio: 78mol
IV 2 a 8 C Biotest Pharma GmbH
Rep. Federal da
Alemanha
Octagam (Octapharma
Brasil ltda)
Soluo
injetvel
1g; 2,5g; 5g e 10g Protena:50mg/mL
IgG: 95%; IgG1:60%,IgG2:32%, IgG3:7%, IgG4:1% IgA:
100g/mL
Maltose 100mg/mL IV 2 a 25C
(embalagem
original)
Octapharma S.A. Frana
Pentaglobin
(Marcos Pedrilson
Produtos Hospitalares
ltda)
Soluo
injetvel
Ampolas: 10mL, 20mL
Frascos: 50mL, 100mL
Protena:50mg/mL (Ig95%:IgG:38mg; IgG1:63%,IgG2:26%,
IgG3:4%, IgG4:7%)
IgA6mg; IgM:6mg
Glicose 27,5mg; Cloreto
de sdio: 78mol
IV 2 a 8 C Biotest Pharma GmbH
Rep. Federal da
Alemanha
Sandoflobulina
(Meizler Comrcio
Internacional S/A)
Liofilizado 1,0g, 3,0g, 6,0g e 12,0g IgG: 96% (90% nas formas monomricas ou dimricas);
albumina, pequena quantidade de polmeros de IgG traos de
IgA e IgM; Subclasses de IgG plasma humano
Sacarose: 1,67g/g de IgG
Cloreto de sdio: 0,02g/g
de protena
IV < 25C
(embalagem
original)
ZLB - Bioplasma AG
Sua
Vigam-Liquid (Meizler
Comrcio Internacional
S/A)
Soluo
injetvel
1,0g; 2,5g; e 5,0g Imunoglobulina: 50mg/mL Albumina: 20mg
Sacarose: 24mg
Glicina: 5mg
Acetato de Na: 3mg
n-Octanoato de Na:0,5mg
IV 2 a 8 C BPL - Bio Products
Laboratory Dagger Lane,
Elstree - Reino Unido
Fonte: Bulrio eletrnico da ANVISA
Quadro 3: Indicaes de acordo com nvel de evidncia (continuao)
Indicaes Aceitveis Indicaes Experimentais Indicaes no fundamentadas
Trabalhos controlados, randomizados, mas com amostragem pequena
Trabalhos no controlados, no randomizados ou trabalhos
observacionais, mas com amostragem maior
Indicao de IGIV:
1.Quando no houver outra terapia eficaz
2.Teraputica adjuvante, em situaes clnicas graves
Relatos espordicos de casos ou
Estudos de pequeno porte com efeito benfico ou quando
resultados dos estudos controlados forem contraditrios
Doenas graves sem tratamento disponvel em que a IGIV
poderia teoricamente ser benfica
Estudos controlados no demonstram nenhum efeito
positivo

Polirradiculoneuropatias desmielinizantes crnicas Preveno de abortos recorrentes Autismo
Miastenia Gravis Asma brnquica Anemia aplstica
Dermato/polimiosite Inibidor adquirido de fator VIII Anemia de Diamond-Blackfan
Doena do Neurnio Motor Inibidor adquirido de fator de von Willebrand SIDA em adultos
Esclerose mltipla Anemia Hemoltica Auto-imune Infeco por rotavirus e enterocolite necrotizante em RN
Vasculites ANCA-positivas Neutropenia Auto-imune Sndrome da fadiga crnica
Retinopatia de Birdshot Lupus eritematoso sistmico Fibrose cstica
Aplasia de medula ssea por Parvovirus B19 Rejeio de transplante renal e de rgos slidos
Prpura ps-transfusional Epilepsia peditrica intratvel
Doena Inflamatria intestinal Dengue Hemorrgica
Sepsis Doena de Behet
Sndrome da pessoa rgida Artrite reumatide juvenil grave
Oftalmopatia de Graves Doena Hemoltica Peri-Natal
Polineuropatia diabtica Preveno de infeces em recm-nascidos