COMPLICACIONES CRONICAS DE LA DIABETES MELLITUS La diabetes es una enfermedad crnica que aparece debido a que el pncreas no fabrica la cantidad

de insulina que el cuerpo humano necesita, o bien la fabrica de una calidad inferior. La insulina, una hormona producida por el pncreas, es la principal sustancia responsable del mantenimiento de los valores adecuados de azcar en sangre. Permite que la glucosa sea transportada al interior de las clulas, de modo que stas produzcan energa o almacenen la glucosa hasta que su utilizacin sea necesaria. Cuando falla, origina un aumento excesivo del azcar que contiene la sangre (hiperglucemia). De hecho, el nombre cientfico de la enfermedad es diabetes mellitus, que significa "miel". La Gran Culpable - La Hiperglicemia: Entre las dcadas de 1940 y 1970, se saba que las complicaciones crnicas existan, y que aparecan varios aos despus del diagnstico de la Diabetes. Inicialmente, los mdicos las consideraron, con criterio algo fatalista, como parte de la historia natural de la enfermedad. Sin embargo, en la dcada de los aos 70 comenzaron a aparecer diversos estudios retrospectivos que correlacionaban la severidad de las complicaciones, con la mala calidad del control glicmico de los diabticos. Finalmente, en 1993 qued demostrado que el control estricto de la glicemia en diabticos era capaz de reducir drsticamente la aparicin de complicaciones crnicas: retinopata, nefropata y neuropata. El estudio DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) mostr que, en gran parte, la fisiopatologa de las tres complicaciones crnicas de la Diabetes tiene un punto en comn para el origen de la retinopata, la nefropata y la neuropata: la hiperglicemia. Es la sumatoria de las elevaciones de la glicemia la que, a travs de los aos, va desencadenando procesos bioqumicos y fsico-qumicos en los tejidos, los que finalmente se manifiestan como los sntomas y signos clsicos de las complicaciones. El estudio DCCT tambin demostr los enormes beneficios del buen control de la glicemia: reduccin en la aparicin de neuropata (en 76%), nefropata (en 56%) y neuropata (en 60%). Se demostr tambin que, mientras ms cercana a lo normal se mantiene la glicemia y la hemoglobina glicosilada, mayor es el beneficio en la reduccin de complicaciones. Mecanismos Fisiopatolgicos de Complicaciones a partir de la Hiperglicemia: En general, hay tres vas metablicas a travs de las cuales la hiperglicemia lleva, a travs de los aos, a las complicaciones microvasculares crnicas de la diabetes: 1) Aumento de la actividad de la Aldosa Reductasa 2) Aumento del Diacilglicerol (DAG) y de la actividad de la b2 - Proten Kinasa-C 3) Aceleracin de la glicosilacin no enzimtica de protenas.

1) Aumento de la Actividad de la Enzima Aldosa-Reductasa: La Aldosa-Reductasa, es una enzima que cataliza la reduccin de hexosas, como la glucosa, a sorbitol. La Aldosa-Reductasa est presente en el ojo (epitelio corneal, cristalino y pericitos retinales), rin (podocitos, clulas mesangiales, epitelio tubular), y nervio perifrico (axones y clulas de Schwann). Cada vez que hay hiperglicemia, la Aldosa Reductasa transforma a la glucosa en sorbitol, y este ltimo es metabolizado a fructosa a travs de la Sorbitol-Deshidrogenasa. En este proceso ocurren cuatro fenmenos: (1) produccin de sorbitol, (2) produccin de fructosa, (3) disminucin del NADPH, y (4) aumento del NADH. El sorbitol mismo aumenta la presin osmtica intracelular, y daara a los tejidos por edema celular. Pero tambin, particularmente en las fibras nerviosas, el aumento del sorbitol bloquea el contratransportador Na /Mioinositol, haciendo disminuir el mioinositol y los fosfoinositsidos intracelulares, lo que causa una deplecin de diacilglicerol. En el nervio, la disminucin del diacilglicerol (DAG) frena la actividad de la ATPasa Na / K, causando mayor edema axonal. La disminucin del diacilglicerol ocurre exclusivamente en la neuropata, pero no en la retinopata ni en la nefropata diabtica, donde el diacilglicerol en realidad aumenta. El aumento de la fructosa causa fructosilacin de las protenas, un fenmeno muy similar a la glicosilacin. El consumo de NADPH favorece por un lado el estrs oxidativo, al disminuir el cuociente glutatin reducido / oxidado. Ms adelante, en la seccin de glicosilacin proteica, aparece que el estrs oxidativo acelera la glicosilacin. El aumento de la actividad de la ciclooxigenasa, tambin favorece la produccin de PGE2 , sumndose a uno de los efectos de la activacin de la b 2 -Protein Kinasa C. La baja del NADPH tambin aumenta la actividad de la va de las pentosas, activando a su vez a la b2 -Proten Kinasa C. Finalmente, el aumento del NADH favorece la sntesis de diacilglicerol (DAG) , lo que ocurre en la retinopata y en la nefropata, pero no en la neuropata, como decamos ms arriba. El aumento del DAG tambin activa a la b2 -Proten Kinasa C. En resumen, la activacin de la Aldosa Reductasa no slo produce dao celular por s misma, sino que aumenta el dao producido por los otros dos mecanismos que veremos luego, - la activacin de la b2 -Proten Kinasa C y la glicosilacin proteica. 2) Aumento del Diacilglicerol (DAG) y de la Actividad de la b2 -Proten Kinasa C: Este mecanismo ocurre en la retinopata y la nefropata, pero, como decamos antes, no es vlido para lo que sucede en la neuropata, ya que en este ltimo caso el DAG est disminuido. La Protein Kinasa C es miembro de una familia de enzimas que tienen en comn el ser capaces de fosforilar las protenas responsables de la transduccin de seales intracelulares. La isoforma b2 -Proten Kinasa C aumenta su actividad en las clulas endoteliales de retina y rin, cuando stas son expuestas a la hiperglicemia. Esta activacin de la b2 -Proten Kinasa C ocurre porque la hiperglicemia produce un aumento en la sntesis de novo de diacilglicerol (DAG), que es un potente estimulador de esta enzima. Este aumento en la sntesis de

diacilglicerol a partir de hiperglicemia ocurre gracias a una activacin en la va de las pentosas, y a una mayor oferta de dihidroxiacetonfosfato (DHAP). La b 2 -Proten Kinasa C, a su vez, activa a la Fosfolipasa A2, aumentando as la produccin de prostaglandina PGE2 y de Tromboxano A2. Estos ltimos mediadores modifican drsticamente la permeabilidad endotelial y la respuesta a la Angiotensina II en el msculo liso vascular. Precisamente, los cambios en la permeabilidad endotelial y en la respuesta vasoconstrictora a la Angiotensina II son importantsimos en la gnesis de la retinopata y la nefropata diabticas. 3) Glicosilacin No Enzimtica de Protenas: La glucosa se combina con los residuos amino de las protenas, formando inicialmente una base de Schiff, la cual posteriormente se reordena, formando el as llamado Producto Amadori. El producto Amadori demora horas o das en producirse, y la reaccin inversa es muy lenta. Precisamente, la Hemoglobina Glicosilada que es un ndice de calidad de control glicmico, es un producto Amadori de glucosa y hemoglobina. En protenas de larga vida, y en el curso de meses y aos, el producto Amadori se reordena para formar compuestos de ketoaldehido que son mucho ms estables (irreversibles). Se forman as los AGE (Productos de Glicosilacin Avanzada), que son protenas que sufren una serie de cambios a consecuencia de este proceso: (a) formacin de puentes anormales entre pptidos, (b) alteracin de la estructura secundaria y terciaria y (c) alteraciones funcionales. Entre las alteraciones funcionales de las protenas se destaca el cambio en la permeabilidad de las membranas basales, fenmeno muy importante en la gnesis de la retinopata y la nefropata diabtica. La glicosilacin del colgeno hace que ligamentos, cpsulas y aponeurosis pierdan elasticidad. En este punto, cabe recordar que, especialmente en condiciones de hiperglicemia, la glucosa puede tambin sufrir un proceso de autooxidacin intracelular en presencia de un metal de transicin, generando radicales libres y ketoaldehido. El mismo ketoaldehido acta como propagador en la transformacin de producto Amadori en AGE. De este modo, la autooxidacin de la glucosa acelera an ms la glicosilacin no enzimtica de protenas. En resumen, la hiperglicemia hace que la glucosa se combine con las protenas en un proceso que puede producir cambios irreversibles en la estructura y funcin de estas molculas. Tambin la autooxidacin de la glucosa, que no slo genera radicales libres oxidantes, es capaz de acelerar an ms el proceso de glicosilacin avanzada, al transformar a la glucosa en un ketoaldehido.

RETINOPATA DIABETICA Esta complicacin crnica est estrechamente relacionada con el dao que la hiperglicemia es capaz de hacer especialmente en los capilares de la retina. Los pericitos retinales son los primeros en ser afectados, ya que acumulan sorbitol, pierden capacidad contrctil, y mueren. Simultneamente, ocurre una vasodilatacin capilar, que se debe en parte a la prdida de pericitos, y en parte a la activacin de la b 2 -Proten Kinasa C. Ya a estas alturas hay aumento de la permeabilidad capilar. Sin embargo, tienen que transcurrir 5 o ms aos desde el comienzo de la hiperglicemia para que esta permeabilidad aumentada de la membrana basal (glicosilacin) produzca exudados creos por exudacin de lpidos y microhemorragias por grietas en los capilares. En este mismo momento comienzan a perderse las clulas endoteliales, debilitndose la pared capilar y dando origen a microaneurismas. Aos despus, la prdida de clulas endoteliales llega a tal punto que se da origen a los capilares acelulares, simples tubos de membrana basal, obstrudos en parte por microtrombos originados en el interior de los microaneurismas. A partir de este momento hay isquemia en extensas reas de la retina, producindose microinfartos que se ven en el oftalmoscopio como exudados algodonosos. Como respuesta a la isquemia, la retina secreta un factor angiognico, que estimula la gnesis de capilares de neoformacin. Estos nuevos capilares son frgiles, y se rompen con gran facilidad, dando origen a hemorragias mayores en la retina primero, y en el cuerpo vtreo despus. Es la hemorragia vtrea la responsable final de la ceguera en la mayora de los diabticos. NEFROPATIA DIABETICA Esta causa el 44% de todas las insuficiencias renales terminales en el mundo occidental. La hiperglicemia crnica es tambin la responsable de esta complicacin. En los primeros aos de la diabetes, la hiperglicemia produce cambios funcionales, como son la vasodilatacin de las arteriolas aferente y eferente (Aldosa Reductasa y b2 -Proten Kinasa C activadas), con aumento del flujo plasmtico renal. Sin embargo, la activacin de la b2 -Proten Kinasa C hace que la vasodilatacin sea mayor en la arteriola aferente que en la eferente, aumentando la presin de filtracin y la filtracin glomerular. Ya despus de 5 aos de diabetes, la hiperglicemia se ha traducido en cambios moleculares y estructurales. El engrosamiento de la pared de las arteriolas aferente y eferente (glicosilacin) normaliza eventualmente el flujo plasmtico renal, y la membrana basal glomerular se engruesa y aumenta su permeabilidad, apareciendo microalbuminuria primero (30-200 mg/24 horas), y macroalbuminuria despus (>200 mg/24 horas). Simultneamente las clulas mesangiales se multiplican (activacin de b2 - Proten Kinasa C) y aumenta la cantidad de matriz mesangial. En esta etapa el paciente tiene macroalbuminuria en el rango de sndrome nefrsico, con hipertensin arterial en casi todos los casos. Finalmente, la suma de matriz mesangial aumentada, ms el engrosamiento de la membrana basal glomerular, van estrangulando a las asas capilares, reduciendo progresivamente el lumen de stos.

En esta situacin sobreviene una progresiva disminucin del flujo plasmtico renal y de la filtracin glomerular, que llevan al paciente a la insuficiencia renal terminal. La leccin ms importante que da el conocimiento de la fisiopatologa de la nefropata diabtica, es que la hiperglicemia ya est produciendo drsticos cambios en la fisiologa renal aos antes de la aparicin de macroalbuminuria, hipertensin y cada de la funcin renal. De all la importancia del buen control de la hiperglicemia desde el momento del diagnstico de la Diabetes. NEUROPATA DIABETICA: Esta complicacin de la hiperglicemia est relacionada con la activacin de la Aldosa Reductasa y con la glicosilacin de protenas. La activacin de b2 -Proten Kinasa C poco o nada tiene que ver con esta complicacin, ya que en las fibras nerviosas sometidas a hiperglicemia no existe un aumento sino una disminucin del diacilglicerol. Muy precozmente en la evolucin de la Diabetes, la activacin de la Aldosa Reductasa en el nervio produce una deplecin de Mioinositol, lo que lleva a una disminucin del diacilglicerol. Esto produce una menor actividad de la ATPasa Na /K y edema axonal. En estas circunstancias ya se observa una disminucin en la velocidad de conduccin nerviosa. El edema tambin puede producir compresin de nervios que pasan por canales seos inextensibles, como los pares craneanos (mononeuropatas), fenmeno que puede ocurrir a poco de diagnosticada la Diabetes, y que es reversible. Ms adelante, la combinacin de obstruccin de vasa nervorum (arteriolosclerosis y engrosamiento de membrana basal), ms la glicosilacin de la mielina, que la hace apetecible a los macrfagos, produce desmielinizacin segmentaria. A esto se agrega la glicosilacin de la tubulina, con severo dao del transporte axonal. Este ltimo fenmeno producira mayor dao en las fibras ms largas, lo que explicara la mayor severidad distal de la neuropata diabtica. Clsicamente, esta secuencia de eventos hace que en una biopsia de nervio perifrico, aparezca una combinacin simultnea de fibras normales, fibras desmielinizadas, fibras destruidas, y axones en regeneracin. Cabe recalcar que la susceptibilidad de las fibras nerviosas al dao por la diabetes no es la misma para cada tipo de fibra. En general, las fibras mielinizadas gruesas (motoras, sensibilidad tctil y vibratoria) son ms resistentes a la hiperglicemia y ms susceptibles al dao por la isquemia. Por otro lado, las fibras mielinizadas delgadas, y las fibras no mielinizadas (sensaciones de dolor y calor), son ms sensibles al dao por hiperglicemia y ms resistentes a la isquemia. Es por esta razn que los diabticos pueden perder la sensibilidad al dolor y al calor en los pies, aos antes de tener prdida de sensibilidad vibratoria o tctil. El dao que produce la hiperglicemia en los nervios perifricos no slo ocurre precozmente en la Diabetes, sino que es extraordinariamente frecuente. Tambin, por su naturaleza, puede producir una variada gama de manifestaciones clnicas. Sin embargo, el conocimiento de su fisiopatologa le permitir entender que el clnico no debe esperar a que estas manifestaciones clnicas aparezcan para comenzar a luchar por obtener glicemias normales en los diabticos.

La neuropata, junto con las otras complicaciones crnicas de la diabetes nos ensea que el mdico debe hacer esfuerzos por obtener euglicemia desde el momento del diagnstico de la Diabetes, y debe continuar esa lucha por toda la vida del paciente. HIPOGLICEMIA La hipoglicemia se define como:

1. El desarrollo de sntomas autonmicos o neuroglicopnicos, 2. Una concentracin baja de glicemia plasmtica ( 50 mg/dl) y 3. Alivio de los sntomas con la administracin de carbohidratos.

La hipoglicemia es una complicacin grave, aunque relativamente infrecuente en el tratamiento de los pacientes con Diabetes tipo 2. Los pacientes tratados con insulina estn en mayor riesgo. En estas personas la hipoglicemia puede aparecer fundamentalmente a causa de la supresin de una comida o bien despus de la realizacin de ejercicio. En este caso se debe tomar un suplemento de carbohidratos como prevencin. La hipoglicemia tambin se puede dar en los que estn tomando sulfonilureas. El riesgo de hipoglicemia es mayor en el caso de este tipo de hipoglicemiante oral al medioda y por la noche, o si concurre insuficiencia renal crnica. La hipoglicemia no se produce cuando se trata a las personas solo con dieta, inhibidores de la alfa-glucosidasa o metformina. Generalmente la hipoglicemia puede desarrollarse con los sntomas habituales, aunque en las personas de edad avanzada son frecuentes las alteraciones del comportamiento y otros sntomas poco habituales, como el estado de sueo profundo. Dentro de los riesgos a corto plazo o inmediatos de un episodio de hipoglicemia se incluyen situaciones de riesgo que pueden suceder mientras el individuo hipoglicmico se encuentra en el trabajo o en el hogar (ej: manejando, caminando). Un coma hipoglicmico prolongado puede asociarse con sntomas como paresia, convulsiones y encefalopatia. Las posibles complicaciones a largo plazo de una hipoglicemia severa consisten en una alteracin leve del estado intelectual y secuelas neurolgicas permanentes como hemiparesia y disfuncin pontina. Las ltimas, aunque raras han sido reportadasen estudios de casos.

PIE DIABETICO Es una complicacin crnica de la Diabetes Mellitus que agrupa tres entidades patolgicas: neuropata, enfermedad arterial perifrica y sepsis, cuyo principal riesgo es llevar a un individuo a ulceracin con alto riesgo de amputacin. Se ha descrito que un 15 % de los diabticos van a desarrollar una ulcera en sus pies en el transcurso de su enfermedad, y que entre un 50 y un 80% van a presentar neuropata perifrica, un 20% enfermedad arterial pura y aproximadamente un 30% enfermedad neuroisqumica. El riesgo de amputacin es de 15 a 40 veces mayor en diabticos comparados con no diabticos y aumenta con la edad, siendo siete veces mayor en personas de 75 aos y ms. La atencin integral que incluye cuidados y atencin del pie en riesgo son la piedra angular en la prevencin de la alta morbilidad y mortalidad por esta causa. Factores de riesgo Edad mayor de 40 aos Tabaquismo Duracin Clnica de la Diabetes Neuropata Perifrica Enfermedad Vascular Deformidades Anatmicas Historia de lceras o amputaciones

COMPLICACIONES AGUDAS DE LA DIABETES MELLITUS (DESCOMPESACIONES) Las complicaciones agudas en DM son las descompensaciones metablicas hperglicmicas graves (Cetoacidosis y el Sndrome Hiperosmolar no Cetoacidtico) y la Hipoglicemia que son emergencias mdicas. Los dos primeros derivan de un dficit absoluto o relativo de insulina y las hipoglicemias por un exceso de insulina. Es preciso destacar que los efectos metablicos de un dficit de accin de la insulina, no slo dependen de su menor actividad biolgica, sino tambin de una disregulacin con aumento de las hormonas catablicas (catecolaminas, glucagn, corticoides, hormona de crecimiento). En estas situaciones los trastornos metablicos comprometen no slo el metabolismo de la glucosa, sino tambin el de los otros sustratos.

CAMBIOS METABOLICOS AGUDOS POR EL DFICIT DE INSULINA Metabolismo de la glucosa. 1) Menor captacin de glucosa por el tejido muscular y adiposo: Por menor activacin del transportador de la glucosa (GLUT 4) en los tejidos dependientes, reduciendo su sntesis o interfiriendo con su translocacin desde el citosol a la membrana. 2) Reduccin de la sntesis de glicgeno a nivel heptico y muscular: A nivel heptico la glucosa no requiere de transportador, pero la menor actividad de la glucokinasa y de la glicgeno sintetasa, limitan la sntesis de glicgeno. A nivel muscular, la menor actividad de la hexokinasa y de la glicgeno sintetasa, tienen igual efecto. 3) Reduccin de la glicolisis anaerbica y aerbica en tejidos dependientes de la Insulina: La menor actividad de la glucokinasa y hexokinasa, al limitar la fosforilacin de la glucosa, inhiben la glicolisis anaerbica. Adicionalmente, una menor actividad de la piruvatokinasa limita la incorporacin de la glucosa a la glicolisis aerbica. 4) Mayor produccin heptica de glucosa: Por acentuacin de la glicogenolisis y neoglucogenia. Hay una menor frenacin de las fosforilasas y se activa la glicogenolisis. La mayor actividad de algunas enzimas especficas, aumentan la neglucogenia a partir de aminocidos, lactato y glicerol. Esto lleva a la formacin de glucosa 6-fosfato, que, en condiciones de dficit insulnico, no puede incorporarse en forma eficiente a la glicolisis o depositarse en forma de glicgeno, transformndose en glucosa libre. Una reduccin de la oxidacin de la glucosa y de su capacidad de depositarse como glicgeno, sumado a un incremento de su produccin heptica, se traduce en hiperglicemia, signo clave de esta patologa. 5) Incremento del estrs oxidativo: Los radicales libres son tomos o molculas altamente reactivas que tienen uno o ms electrones impares. Pueden inducir severas alteraciones metablicas como degradacin de lpidos, protenas, glcidos y nucleoprotenas, que se traducen en dao gentico, estructural y funcional. Los sistemas biolgicos estn continuamente amenazados por la generacin de radicales libres de origen exgeno (dieta y

drogas) y endgenos derivados del metabolismo de sustratos y del sistema inmunitario. Los tejidos estn protegidos por antioxidantes enzimticos y no enzimticos. Se habla de estrs oxidativo cuando la produccin de radicales libres supera la capacidad antioxidante del organismo. En la diabetes existe estrs oxidativo, por incremento de radicales libres y reduccin de la actividad de los antioxidantes. La hiperglicemia promueve la produccin de radicales libres por el incremento de su enolizacin y por glicosilacin que genera la 3-glucosona, compuesto altamente reactivo. Reduce la capacidad antioxidante al activar la va de los polioles, que depleta de NAPDH, e inhibe enzimas NADPH dependientes como la glutation reductasa. Metabolismo lipdico 1) Reduccin de la sntesis de triglicridos: Para su sntesis se requiere de glicerofosfato y de cidos grasos. Al existir una menor glicolisis anaerbica se forma menos glicerofosfato Por otro lado, existe una menor sntesis de cidos grasos a partir del acetil CoA, por una menor activacin de la acetil CoA carboxilasa que hace posible transformar el acetil CoA en malonil CoA, primer paso de la sntesis de cidos grasos. Tambin, en la diabetes hay una menor actividad de la enzima cido graso sintetasa (FAS). 2) Aumento del catabolismo de los triglicridos del tejido adiposo y del transporte de cidos grasos hacia el hgado: Al reducir la frenacin de la lipasa del tejido adiposo, se incrementa la hidrlisis de los triglicridos y los niveles de cidos grasos libres del plasma y su captacin por el hgado. Este efecto es debido a la accin conjunta del dficit de accin biolgica de la insulina y al incremento de las hormonas de contrarregulacin, especialmente catecolaminas y glucagn. 3) Activacin de la cetognesis heptica: Debido al dficit insulnico y a mayor actividad del glucagn. El acetil CoA es el precursor de los cetocidos. Para que los cidos grasos penetren a la mitocondria, se requiere su acoplamiento con la carnitin transferasa la cual es regulada por la concentracin de malonil CoA. El glucagn juega un rol fundamental en la sntesis y activacin del sistema acil carnitin transferasa, promueve la sntesis de carnitina a nivel heptico y en conjunto con el dficit insulnico, reducen el malonil CoA que es el principal frenador del sistema. Como resultante de ambos defectos hay mayor penetracin de cidos grasos a la mitocondria y oxidacin hacia acetil CoA. Este ltimo no puede ingresar en forma eficiente al ciclo de Krebs y no puede incorporarse a sntesis de cidos grasos, formando cuerpos cetnicos, acetoactico y hidroxibutrico. Por otra parte, existe una menor capacidad de oxidar los cuerpos cetnicos, lo que lleva a su retencin y acidosis metablica. Metabolismo proteico Est relacionado con la reduccin del efecto de la insulina a nivel transcripcional y posttranscripcional de enzimas involucradas en el metabolismo de las protenas. Existe una reduccin de su sntesis e incremento de su catabolismo especialmente a nivel heptico y muscular. Esto ltimo est ligado a una mayor actividad lisosomal y de proteasas no lisosomales. El resultado es un balance nitrogenado negativo

Metabolismo de las lipoprotenas El dficit insulnico reduce la actividad del sistema lipasa lipoproteico perifrico, ya sea por defecto de su sntesis, translocacin o activacin. Ello se traduce en una reduccin del catabolismo de las lipoprotenas ricas en triglicridos: VLDL y quilomicrones y se expresa en clnica por incremento de los niveles de triglicridos sricos en ayunas y postprandiales.

CETOACIDOSIS DIABETICA Se le define como un sndrome causado por dficit de insulina y/o desenfreno de las hormonas catablicas, caracterizado por hiperglicemia, deshidratacin, desequilibrio electroltico y acidosis metablica. Afecta de preferencia a los diabticos insulino dependientes, pero no es infrecuente en los no dependientes en condiciones de estrs metablico. Fisiopatologa La cetoacidosis es desencadenada por un dficit de insulina e incremento de las hormonas de contrarregulacin. El dficit de insulina es una condicin indispensable, aunque l puede ser absoluto o relativo. Las concentraciones sricas de glucagn, catecolaminas, cortisol y hormona de crecimiento estn elevadas, ya que el diabtico sobrerresponde al estrs con un mayor aumento de estas hormonas producto del dficit de insulina. Esta alteracin endocrina condiciona una serie de manifestaciones metablicas: 1) Hiperglicemia: Secundaria a una menor utilizacin de la glucosa y a una mayor produccin endgena, por incremento de la neoglucogenia y glicogenolisis. La hiperglicemia produce una hiperosmolaridad extracelular y deshidratacin celular compensatoria, que a nivel enceflico se expresa con compromiso de conciencia. 2) Deshidratacin: El incremento de la glucosa en el filtrado glomerular, aumenta la carga tubular superando la capacidad mxima de reabsorcin. Como consecuencia de ello se produce glucosuria y diuresis osmtica, perdiendo agua entre 50-100 ml/kg de peso. En los casos ms severos se desencadena un shock hipovolmico. 3) Desequilibrio electroltico: Como consecuencia de la diuresis osmtica hay importantes prdidas de electrolitos: 7 a 10 mEq de sodio, 3 a 5 mEq de potasio, 5 a 7 mEq de cloro, 1 mmol de fsforo y 0.5-0.8 mEq de magnesio, todos expresados por kg de peso. Pese a ello, las concentraciones plasmticas pueden estar levemente bajas o normales, existiendo una correlacin inversa entre los niveles de sodio y la glicemia. Los niveles del cloro son habitualmente normales. Las concentraciones plasmticas de potasio y fsforo, electrolitos intracelulares, se encuentran normales o altas y ello se explica por su salida acompaando la movilizacin de los sustratos endgenos. En el caso del potasio, juega tambin un rol importante el mecanismo tampn celular para mantener el equilibrio cido bsico, ya que cuando hay acidosis la clula captura hidrogeniones y entrega potasio al extracelular.

4) Acidosis metablica: Producto de la retencin de cetocidos: cidos acetoactico y beta hidroxibutrico. Son sintetizados en el hgado, usando como sustratos los cidos grasos libres cuya movilizacin est aumentada. Adems, la sntesis heptica est especialmente favorecida y su utilizacin perifrica est disminuida. El glucagn juega un rol fundamental en la generacin de los cetocidos. 5) Mayor riesgo de trombosis venosas y arteriales: En pacientes de edad, con daos vasculares producto de la macroangiopata (ateroesclerosis) y de la hipercoagulabilidad por la descompensacin metablica aguda (mayor agregacin plaquetaria, hiper viscosidad sangunea y reducida la fibrinolisis). 6) Mayor riesgo de infecciones: La hiperglicemia y la acidosis deterioran la inmunidad celular especfica e inespecfica. Hay defectos en la adhesin y migracin de los polimorfonucleares, menor actividad fagocitaria de los monocitos y una menor respuesta proliferativa de los linfocitos. Algunos grmenes (hongos) aumentan su virulencia Clnica Principales causas desencadenantes: La principal causa son las infecciones. Tambin lo son la suspensin de la terapia insulnica y el inicio clnico de la enfermedad en diabticos insulino dependientes. Menos frecuentes son el estrs quirrgico, el embarazo y las transgresiones alimentarias. Sntomas y signos: Los principales sntomas son: aumento de la polidipsia y poliuria, astenia, somnolencia, anorexia y sntomas gastrointestinales (nuseas, vmitos y dolor abdominal). Estos ltimos son atribuibles a gastroectasia y distensin de la cpsula heptica por infiltracin grasa y glicogenosis. Los signos ms frecuentes son la deshidratacin, la hiperventilacin y la halitosis cetnica. El compromiso de conciencia es variable desde la normalidad al coma profundo, dependiendo estrictamente de la hiperosmolaridad. Alteraciones Bioqumicas 1) Hiperglicemia: Oscila entre 250-750 mg/dl. No es infrecuente observar niveles bajos en diabticos insulino dependientes, aunque tengan una profunda acidosis metablica. En cambio, en pacientes con gran contraccin de volumen las glicemias son significativamente mayores. 2) Hipercetonemia y cetonuria: Los mtodos habituales slo detectan acetona y cido acetoactico. Su presencia en el suero en diluciones al 1: 8 o mayores, constituye el elemento clave de diagnstico de cetoacidosis. En raras ocasiones el cuadro de cetoacidosis se debe a una elevacin preferente del cido beta hidroxibutrico. En estos casos el diagnstico requiere de su determinacin. 3) Hiperosmolaridad: Oscila entre 280-330 mOsm/l. Puede estimarse por la siguiente frmula: 2(Na + K) mEq/l +[ Glicemia mg/dl /18] + [Nitrgeno ureico plasmtico mg/dl/2.8]

4) Acidosis metablica: El pH en sangre arterial y venosa se presenta bajo, llegando en ocasiones a cifras menores de 7,0. Existe un dficit de la concentracin de bicarbonato (base excess negativo) y un anin gap [Na-(Cl + HCO3)] habitualmente sobre 20 (normal <12). 5) Alteraciones electrolticas: Los niveles sricos de cloro son normales, los de sodio normales o bajos y los de fsforo y potasio normales o altos. La eventual elevacin del potasio srico debe destacarse por su implicancia en la terapia de reemplazo. 6) Otras alteraciones: Frecuentemente existe leucocitosis y marcada desviacin a la izquierda. Elevacin de las amilasas, transaminasas, creatinfosfokinasa y amilasuria. Tambin puede incrementarse la concentracin de triglicridos sricos y aparecer quilomicrones. Pronstico La letalidad de la cetoacidosis diabtica se ha reducido significativamente en las ltimas dcadas. Oscila entre el 3 y 7%, dependiendo ms de las condiciones causales que del sndrome mismo. Las principales causas de muerte son las sepsis y los accidentes vasculares.

SINDROME HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLAR NO CETOACIDOTICO Se caracteriza por hiperglicemia, severa deshidratacin, hiperosmolaridad asociada a compromiso de conciencia y ausencia de acidosis metablica significativa. Afecta de preferencia a pacientes sin Diabetes Mellitus previa o con diabetes tipo 2. Tiene una elevada letalidad. Fisiopatologa An hay aspectos no aclarados de la fisiopatologa del sndrome. Al igual que en la cetoacidosis, su causa es una insuficiencia insulnica y/o desenfreno de hormonas catablicas. La explicacin ms plausible para la ausencia de cetoacidosis es la persistencia de niveles significativos de insulina que a nivel heptico son suficientes para inhibir la cetognesis, pero no para mantener la utilizacin perifrica de la glucosa. La generacin de la hiperglicemia, glucosuria, diuresis osmtica, deshidratacin y desequilibrio electroltico se explica en forma similar a lo que sucede en la cetoacidosis diabtica. Su evolucin insidiosa y prolongada, en ausencia de sntomas derivados de la acidosis metablica (que motivan la consulta precoz), explican la gran contraccin de volumen y la gran elevacin de la glicemia. La deshidratacin con frecuencia lleva a un shock hipovolmico y compromiso de la funcin renal, provocando una retencin del nitrgeno ureico de la sangre. La hiperosmolaridad propia del sndrome, se explica por la extrema hiperglicemia y por la frecuente elevacin del sodio plasmtico. La retencin de sodio puede deberse a insuficiencia renal y/o a alteracin de los mecanismos de regulacin de la homeostasis del sodio a nivel renal. La deshidratacin, el shock hipovolmico y la hipercoagulabilidad propia del sndrome, favorecen las trombosis e isquemias en territorios coronario, cerebral, distal y visceral. Ello

puede ser facilitado por la presencia de ateromas y circulacin crtica en estas reas y por el sndrome de coagulacin intravascular secundario a la sepsis, importante causa desencadenante de este sndrome. La elevada diuresis lleva a una severa prdida de electrolitos, pero al igual que en la cetoacidosis diabtica, los cationes intracelulares (K y P) pasan al extracelular al movilizarse los sustratos metablicos. Ello explica la eventual elevacin plasmtica del potasio y fsforo. Clnica Causas desencadenantes: Las causas ms frecuentes son las infecciones, aunque existen mltiples otros factores: accidentes vasculares, pancreatitis aguda, hemodilisis y peritoneodilisis, nutricin parenteral y algunos agentes teraputicos como corticoides, diurticos, inmunosupresores y citotxicos. Sntomas y signos clnicos: Lo ms caracterstico es la evolucin insidiosa. Polidipsia y poliuria, astenia, fatigabilidad, somnolencia y compromiso progresivo del sensorio, hecho que constituye la principal causa de consulta. Al examen se observa un individuo con compromiso de conciencia, existiendo en un 50% de los casos un coma, profundamente deshidratado, con signos de hipovolemia, hipotenso, taquicrdico, la respiracin es tranquila y no existe halitosis cetnica. No es infrecuente observar signos neurolgicos focales, lo que plantea el diagnstico diferencial con accidentes vasculares cerebrales. Estos signos en su gran mayora son reversibles con la terapia. Alteraciones Bioqumicas 1) Hiperglicemia: Significativamente superior a la de la cetoacidosis diabtica, oscilando entre 700-1700 mg/dl. 2) Hiperosmolaridad: La determinacin de la osmolaridad o su clculo por la frmula antes sealada, constituye el elemento clave del diagnstico. Para ello se exige una osmolaridad plasmtica mayor de 340 mOsm/l. 3) Alteraciones electrolticas: Los niveles del sodio plasmtico son habitualmente normales o altos, aunque excepcionalmente pueden ser bajos en la fase inicial, para subir durante la rehidratacin. Los niveles de cloro son normales y los de potasio y fsforo, normales o altos. 4) Cetoacidosis en la sangre: Puede existir un cierto grado mnimo de cetoacidosis, lo que se aprecia por una reaccin positiva en el plasma no diluido. La determinacin en suero diluido al 1:8 es habitualmente negativa. 5) pH y niveles de bicarbonato: El pH y el bicarbonato pueden ser normales o reflejar una discreta acidosis metablica. El anin gap puede estar discretamente elevado. En condiciones de shock hipovolmico o txico por sepsis es posible observar una acidosis metablica significativa (lctica o urmica) 6) Nitrgeno ureico del plasma: Habitualmente se encuentra elevado.

COMA HIPOGLICEMICO Sndrome causado por una reduccin crtica del aporte de glucosa al encfalo y caracterizado por alteracin de conciencia y/o signologa focal neurolgica. Constituye una complicacin frecuente del tratamiento hipoglicemiante del diabtico, en especial de aquellos insulinodependientes. Fisiopatologa El encfalo requiere de un flujo constante y suficiente de oxgeno y de glucosa para su funcionamiento normal. Comparativamente, la utilizacin de glucosa es alta en relacin a otros tejidos. En condiciones normales el cerebro no puede usar otros sustratos como fuente energtica por lo cual depende en forma estricta de la concentracin de la glucosa sangunea. Bajo 50 mg/dl el cerebro sufre un deterioro funcional y eventualmente, un dao estructural. El compromiso antomo funcional est en relacin con la velocidad de consumo de glucosa en las distintas estructuras. Las reas que se comprometen en forma inicial son los hemisferios cerebrales, especialmente la corteza y parte del cerebelo, que tienen un alto nivel de consumo. Los siguen el rea subcorticodienceflica, el mesencfalo, paramieloencfalo y mieloencfalo. La disfuncin de ste ltimo es la de mayor riesgo vital, asocindose a coma profundo y signologa parasimptica. Habitualmente, el tratamiento oportuno y eficaz se sigue de una reversin de la sintomatologa, sin dejar secuelas evidentes. Pero si el coma es prolongado puede causar un dao irreversible y an la muerte, hecho que afortunadamente es poco frecuente. La terapia hipoglicemiante, tanto con insulina como con sulfonilureas, exige una cuidadosa indicacin individual, tomando en consideracin la potencia farmacolgica de las drogas y las condiciones fisiopatolgicas y ambientales del individuo. Clnica Factores Causales: Pueden ser una mala indicacin de la terapia insulnica, una reduccin marcada de la ingesta alimentaria y/o desnutricin, trastornos gastrointestinales como vmitos y diarrea y la insuficiencia renal en donde confluyen una serie de elementos (limitacin de la ingesta, nuseas, vmitos y reduccin de la inactivacin y/o excrecin de las drogas utilizadas). De especial trascendencia en el paciente tratado con insulina, puede ser un retraso en la comida u omisin de alguna de ellas. Un ejercicio intenso o una ingestin alcohlica excesiva tambin son causas de hipoglicemias. En ocasiones, puede observarse en diabticos insulinodependientes sin causa aparente. Ello ha sido interpretado como el producto de la liberacin constante de una cantidad significativa de insulina libre desde un complejo inactivo insulina-anticuerpo en pacientes con alto nivel de dichos anticuerpos.

Sntomas y signos: Se presenta en diabticos con el antecedente de recibir terapia con insulina y/o sulfonilureas. Existe un grado variable de compromiso de conciencia, hidratacin normal. Con relativa frecuencia la piel est hmeda. La respiracin es tranquila y se pueden observar mioclonas, atetosis y an convulsiones. Especialmente en los pacientes de edad es posible detectar signologa neurolgica focal. En los pacientes tratados con insulina, habitualmente el compromiso de conciencia es brusco, lo que permite diferenciarlo del observado en la cetoacidosis diabtica y en el sndrome hiperglicmico, hiperosmolar no cetoacidtico. En cambio, en los pacientes tratados con hipoglicemiantes orales, el cuadro es lentamente progresivo, sucedindose un perodo de astenia y somnolencia, obnubilacin, estupor y coma en plazo de horas a das. Alteraciones Bioqumicas El elemento clave en el diagnstico del Coma Hipoglicmico, es la comprobacin de niveles de glicemia inferiores a 50 mg/dl Pronstico Felizmente la letalidad del Coma Hipoglicmico es baja (0.5%).Sin embargo, en un coma prolongado es de esperar un cierto grado variable de deterioro psicomotor definitivo.