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2013

HORMONAS SEXUALES

ARACELLI YUDISOFIA CAMUS MAS BIOQUIMICA SEMINARIO

HORMONAS SEXUALES

CUÁL ES EL ORIGEN QUÍMICO Y METABOLISMO POSTERIOR PARA LA SÍNTESIS DE HORMONAS SEXUALES MASCULINAS Y FEMENINAS

Síntesis de andrógenos

En las células de Leydig del testículo, la síntesis sigue la vía D5: la pregnenolona se convierte en 17a-hidroxipregnenolona, deshidroepiandrosterona, androstenodiol y testosterona. El estímulo proviene de la LH segregada por la hipófisis; la testosterona circulante, a su vez, ejerce una acción negativa sobre la GnRH hipotalámica y la LH hipofisaria. Los andrógenos son sintetizados también en otros órganos, como ovario, corteza suprarrenal y placenta, en la forma de precursores que posteriormente se convierten en andrógenos activos en los tejidos periféricos: hígado, piel y tejido adiposo.

En la corteza suprarrenal, los proandrógenos son la deshidroepiandrosterona y la androstenodiona.

  • El testículo produce diariamente 2,5-10 mg de testosterona en el hombre adulto, originando unos niveles plasmáticos de 350-1.000 ng/dl, que fluctúan de forma circadiana. En el adulto castrado, los niveles son de 45 ng/dl,en los varones impúberes, 6-7 ng/dl; en mujeres, los andrógenos producidos por el ovario y las suprarrenales alcanzan 0,25 mg, siendo los niveles plasmáticos de 15-65 ng/dl.

En los tejidos andrógeno-dependientes, la testosterona es reducida por la 5a-reductasa

a dihidroxitestosterona (DHT) en el retículo endoplásmico y el núcleo.

La

DHT

es

1,5-2,5

veces

más

potente

que

la

testosterona,

pero

su

concentración plasmática es muy baja: 35-75 ng/dl.

Síntesis de estrógenos

En las células de la granulosa del ovario, durante la fase folicular, la pregnenolona formada a partir del colesterol sigue también la vía D5 para formarse 17a- hidroxipregnenolona,deshidroepiandrosterona, androstenodiona y testosterona, la cual sufre el proceso de aromatización del anillo A del esteroide con pérdida de C19, para convertirse en el estrógeno 17b-estradiol; en el ovario,a pequeña parte de éste se convierte en estrona, pero en hígado, piel, tejido graso, músculo, endometrio e hipotálamo,la conversión en estrona es muy abundante.

En la fase folicular, la FSH es el estímulo de la secreción 17b-estradiol tras la interacción con sus receptores de la granulosa. En la fase lútea persiste la secreción de

17b-estradiol

a partir de la producción de androstenodiona y testosterona en las células tecales estimuladas por la LH; los andrógenos difunden a las células de la granulosa,donde sufren la aromatización correspondiente.

  • Las mujeres premenopáusicas producen 17b-estradiol de forma variable a lo largo del ciclo: de 100 a 600 mg/día, lo que origina unos niveles plasmáticos que oscilan desde un mínimo de 50 pg/ml a un máximo preovulatorio de 250-300 ng/ml.

También se segregan

estrógenos

en

el

testículo,

en

pequeñas

cantidades por

aromatización de una pequeña fracción de testosterona, y en la placenta. La síntesis en la placenta es abundante, a partir principalmente del sulfato de deshidroisoandrosterona que se forma en la bien desarrollada corteza suprarrenal del feto.

Síntesis de progesterona

Durante la fase folicular del ciclo se sintetiza la progesterona en muy pequeña cantidad en las células foliculares; después de la ovulación, el cuerpo lúteo la produce y segrega en grandes cantidades. Para ello, la pregnenolona sigue la vía D4, por lo que se convierte en progesterona y 17a-hidroxiprogesterona, bajo la acción estimulante de la LH.

Durante las primeras semanas del embarazo, la progesterona se forma principalmente en el cuerpo lúteo, bajo la acción estimulante de la hCG, pero después lo hace en la placenta cuyas células trofoblásticas captan con enorme avidez las lipoproteínas LDL (v. cap. 55), las internan, hidrolizan los lípidos y utilizan el colesterol resultante para convertirlo en pregnenolona y progesterona.

Ésta se forma también en la corteza suprarrenal.

  • La producción de progesterona es de 2-3 mg/día antes de la ovulación y de 20- 30 mg/día durante la fase lútea.

  • Los niveles sanguíneos de progesterona son de 1 ng/ml en mujeres impúberes, mujeres en fase folicular y en varones, y ascienden a 5-20 ng/ml en la fase lútea; en el momento del parto llegan hasta 100-200 ng/ml.

CUÁL ES LA RELACIÓN ENTRE LAS HORMONAS CORTICOADRENALES Y LAS SEXUALES

Cada una de las dos glándulas suprarrenales se compone de dos porciones diferentes:

1) Médula suprarrenal, interna relacionada funcionalmente con el, sistema nervioso simpático y que secreta principalmente adrenalina y algo de noradrenalina, y 2) Corteza suprarrenal, externa que constituye la mayor parte de la glándula y que segrega corticosteroides.

Los corticosteroides segregados por la corteza suprarrenal son los siguientes:

  • Mineralocorticoides: Esteroides, con importante efecto sobre el equilibrio del sodio y del potasio.

  • Glucocorticoides: Esteroides que influyen en el metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas.

  • Hormonas sexuales: Esteroides que son fundamentalmente andrógenos débiles y que contribuyen a los caracteres sexuales secundarios.

La corteza suprarrenal está formada por tres capas diferentes: la zona glomerular, la zona fascicular y la zona reticular.

1) La zona glomerular o zona externa, es relativamente delgada; es la única que contiene la enzima aldosterona sintaza. Su principal producto de secreción es el mineralocorticoide fundamental aldosterona. Los controladores primarios de la secreción de aldosterona son la angiotensina II y el potasio.

2) La zona fascicular, o zona media, es la más amplia; produce los glucocorticoides cortisol (el principal glucocorticoides) y corticosterona. El controlador principal de la secreción de cortisol es la hormona adrenocorticotropa (corticotropina o ACTH). 3) La zona reticular, o zona profunda, secreta hormonas sexuales y algunos glucocorticoides; al igual que la zona fascicular, su actividad está regulada por la ACTH. Los andrógenos suprarrenales más importantes son la deshidroepiandrosterona (DHEA) y la androsteidona

Los andrógenos suprarrenales tienen efectos leves. En consecuencia, las concentraciones normales de estas hormonas en el plasma tienen poco efecto sobre los caracteres sexuales secundarios, especialmente en los varones, en los que hay grandes cantidades de testosterona, el andrógeno más potente, producida por los testículos. En la mujer, los andrógenos suprarrenales son los causantes del crecimiento del vello púbico y axilar.

A diferencia del estado normal, cuando los andrógenos suprarrenales se producen en cantidades excesivas, como en el síndrome de Cushing, se puede apreciar una masculinización considerable tanto en varones como en mujeres. La ACTH estimula la secreción de los andrógenos suprarrenales

En la capa reticular se secretan pequeñas cantidades de andrógenos, fundamentalmente DHA (dehidroepiandrosterona) y la androstenediona que tienen una acción androgénica débil; en el varón apenas tiene efecto y se transforman en testosterona en los tejidos periféricos, en la mujer la mayor parte de testosterona circulante proviene de la corteza suprarrenal y sirve para mantener caracteres sexuales secundarios (vello axilar, vello púbico).

  • 1- Médula adrenal

Las células cromafines provienen de neuronas simpáticas postganglionares. La sangre que atraviesa la corteza irriga la médula y los corticosteroides regulan la síntesis de las catecolaminas medulares. La secreción de catecolaminas aumenta en respuesta a una situación de emergencia y actúan rápidamente para mantener la homeostasis, esta reacción se complementa con la activación de la corteza.

  • 2- Síntesis de las catecolaminas

Tirosina → Dopa → Dopamina → Noradrenalina → Adrenalina

El 80% de las catecolaminas almacenadas en los gránulos cromafines son moléculas de adrenalina. La secreción es estimulada por dolor, excitación, ansiedad, hipoglucemia, frío, etc.; a través de fibras simpáticas y son liberadas por exocitosis. Su vida media es de 1 a 3 minutos lo que hace que sus acciones cesen rápidamente una vez terminado el estímulo.

  • 3- Acciones de las catecolaminas

Depende de los receptores α y β que posean las células diana, que son casi todas las células del organismo. A nivel metabólico, la adrenalina es una hormona hiperglucemiante (estimula en el hígado la glucogenolisis y la gluconeogénesis) y tiene una gran acción lipolítica.

SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR: aumentan la frecuencia cardíaca, la fuerza de contracción. A nivel vascular la adrenalina incrementa el flujo sanguíneo a nivel de músculo esquelético, corazón e hígado lo que garantiza el aporte de sustratos para la producción de energía necesaria para los órganos vitales y el músculo en ejercicio.

INGRESAN ESTAS HORMONAS AL INTERIOR CELULAR


 Depende de los receptores α y β que posean las células diana, que son casi

 Depende de los receptores α y β que posean las células diana, que son casi

Hormonas lipofílicas

Existen muchas hormonas y sustancias similares a hormonas, por ejemplo en el hombre ya se han encontrado más de 100. Desde el punto de vista de la bioquímica, tiene sentido una clasificación de estas hormonas en lipofílicas e hidrofílicas, debido a que refleja las diferencias entre sus mecanismos de acción. Las hormonas lipofílicas son relativamente pequeñas (300-800 Da). Se disuelven pobremente en medio acuoso y no se acumulan en las células glandulares. Por el contrario, se liberan directamente luego de su biosíntesis (una excepción es la tiroxina). Durante su transporte en la sangre, están unidas a proteínas plasmáticas específicas (transportadores hormonales). Todas las hormonas lipofílicas comparten un modo de acción común, se unen a receptores intracelulares y, por lo tanto, afectan la transcripción. Ejemplos son: progesterona, estradiol, testosterona, cortisol, aldosterona, calcitriol, iodotironinas.

Mecanismos de acción

a. Mecanismo de acción de hormonas lipofílicas

Las sustancias apolares con función señalizadora son las hormonas esteroides, tiroxina y ácido retinoico (vitamina A). Su principal sitio de acción en el núcleo de la célula efectora. En la sangre, las hormonas lipofílicas se encuentran unidas a proteínas transportadoras. Sin embargo, solamente las moléculas de hormona libres pueden atravesar la membrana celular. Esto puede ocurrir por simple permeación o por difusión facilitada. No se conoce, aún, cómo llegan las hormonas esteroides al núcleo, lugar donde la mayoría de ellas encuentra a sus receptores. Las células efectoras para las hormonas esteroides poseen un pequeño número de receptores hormonales (generalmente 103-104 moléculas por célula) que muestran una alta afinidad (Kd = 10-8 - 10-10 M), así como un alto nivel de especificidad por sus ligandos hormonales. La unión de la hormona lleva a un cambio conformacional en la proteína receptora que genera las siguientes respuestas: una proteína de shock térmico (hsp-90) se disocia del receptor, lo que permite una dimerización del mismo que, a su vez, aumenta su afinidad por la secuencia de ADN que lo reconoce.

El evento clave que desencadena la respuesta de la célula a la hormona es la unión del dímero de receptores a la doble cadena del ADN. Este complejo se une a cortas secuencias de nucleótidos, conocidas como elementos respondedores a hormona (HRE). Estos son secuencias de ADN palindrómicas que actúan como elementos amplificadores en la regulación de la transcripción. Diferencias entre las secuencias de los diversos HREs proveen la especificidad en la interacción entre el complejo hormona-receptor y el HRE, es decir que solamente un HRE es reconocido por un

complejo hormona-receptor. Sin embargo, el mismo HRE puede controlar diferentes genes, dependiendo de la presencia de otros factores de transcripción. Esto explica por qué la misma hormona puede estimular respuestas diferentes en tejidos diferentes.

La unión de un dímero de receptor hormonal a una secuencia amplificadora resulta en un aumento en la transcripción del gen correspondiente. La activación de la transcripción puede ocurrir como resultado de una alteración en la estructura del nucleosoma o a través de una interacción directa del dímero del receptor con el complejo transcripcional (ARN polimerasa y diversos factores proteicos). El efecto final de la hormona en la célula es la alteración de la cantidad de especies de ARNm específicas que codifican para proteínas claves que afectan las funciones celulares.

b. Receptores para hormonas lipofílicas

Existe un alto grado de similitud entre los receptores para las diversas hormonas lipofílicas. Todos pertenecen a una única superfamilia proteica. Los receptores contienen diferentes dominios con tamaños y funciones variados. Cada receptor posee un dominio regulatorio, un dominio de unión al ADN, un dominio corto que lo lleva hacia el núcleo y un dominio de unión a la hormona. Los mayores grados de homología entre diferentes receptores se encuentran en el dominio de unión al ADN. En esta región, los receptores hormonales poseen agrupaciones repetidas del aminoácido cisteína. Estos residuos de cisteína pueden coordinar iones Zn2+ y formar los conocidos "dedos de cinc". Las proteínas que poseen "dedos de cinc" forman un grupo de factores de transcripción que no solamente incluyen receptores para hormonas esteroides, tiroxina y ácido retinoico, sino también al receptor que une la toxina ambiental dioxina, la proteína que es producto del oncogen erb-A y una larga lista de otros factores, cuyos ligandos no se conocen aún. Es posible sintetizar compuestos que, sin ser idénticos a la hormona de interés, se unen a su receptor. Si la unión de este ligando desencadena el mismo efecto que la hormona natural, se dice que es una agonista hormonal. Un ejemplo está dado por los anticonceptivos orales, que contienen agonistas de estrógenos y progesterona. Por el contrario, un antagonista hormonal, es un compuesto que se une al receptor pero no desencadena un efecto hormonal, es decir que bloquea el efecto de la hormona endógena.

DEFINA EL SEXO DE LA PACIENTE

Pseudohermafrodita masculino

El pseudo- o seudohermafroditismo consiste en padecer la anomalía física o trastorno de la diferenciación sexual de tener la constitución genética de un sexo y los órganos genitales de otro. Es un tipo de amenorrea primaria y con frecuencia puede venir asociada a una disforia de género o trastorno psicológico derivado del padecimiento de una identidad sexual contradictoria o confusa.

El pseudohermafrodistismo masculino, Feminización Testicular o Síndrome de Morris. Se caracteriza por:  Cariotipo 46 XY

El pseudohermafrodistismo

masculino,

Feminización Testicular o Síndrome de Morris.

Se caracteriza por:

  • Cariotipo 46 XY (masculino).

  • Caracteres sexuales femeninos secundarios

normales. Las mamas están bien desarrolladas pero no existe vello en axilas y pubis.

  • La vagina es ciega. No se continúa con el útero

pues este no existe habitualmente.

  • Las gónadas son testículos de histología

normal aunque suelen ser intraabdominales.

  • Los niveles de testosterona son similares a los

del hombre, pero hay un deficit en los receptores intranucleares androgénicos, lo que impide la actuación de los andrógenos.

Estos pacientes presentan núcleos cromatina sexual negativos y un complejo cromosómico sexual XY. Estas anormalidades están causadas por deficiente producción de andrógenos por parte de las células intersticiales de los testículos (células de Leydig) asociado a una igualmente escasa producción de Factor Inhibidor de Müller (FIM), también bajo la responsabilidad de los testículos fetales. El desarrollo morfológico testicular de estos varones varía desde rudimentario hasta normal.