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DISTROFIA MIOTONICA CONGENITA

Dra. Mnica Rittler. Gentica Mdica. Dr. Vctor Feld. Neurologa Peditrica. Dra. Marcela Montagno. Residente Neonatologa.
Hospital Materno Infantil Ramn Sard.

Resumen La distrofia miotnica es una patologa que afecta tanto al msculo como a otros tejidos y rganos. Su etiologa es gentica, con una forma de herencia autosmica dominante y se caracteriza por presentar dos formas clnicas bien diferenciadas: la clsica del adulto y la congnita. Esta ltima, de pronstico severo, ocurre nicamente en hijos de mujeres afectadas y sera una de las causas ms frecuentes de hipotona neonatal. Se presentan siete pacientes recin nacidos con distrofia miotnica congnita, se mencionan los mecanismos genticos moleculares involucrados y se enfatiza la importancia del diagnstico clnico de esta patologa, a descartar en todo recin nacido hipotnico, sobre todo en casos de madres con escasa sintomatologa.

Introduccin
La distrofia miotnica (DM) o enfermedad de Steinert es un trastorno multisistmico con manifestaciones en msculo, cerebro, corazn, ojos, tracto gastrointestinal, glndulas endcrinas y esqueleto. La edad de comienzo ms frecuente oscila entre la tercera y la cuarta dcadas, afecta tanto a mujeres como a varones y la expresividad es sumamente variable. Se trata de una patologa gentica autosmica dominante y la mutacin, de carcter dinmico, mapea en la regin q13.3 del cromosoma 19. Consiste en una secuencia de repeticin del trinucletido CTG en la regin no codificante de un gen de protein kinasa y el tamao de dicha secuencia se relacionara con la severidad del cuadro clnico. La literatura menciona una prevalencia de la enfermedad de 1 en 8.000,(1) siendo as la causa ms frecuente de distrofia muscular hereditaria. Esta cifra probablemente sera una subestimacin de la prevalencia real, ya que son frecuentes las formas subclnicas.(2) La mayora de los casos seran familiares, no habindose podido demostrar ninguna mutacin fresca.(3) Forma clsica En el adulto, el cuadro clnico ms frecuente consiste en trastornos musculares en forma de miotona, desgaste, tanto del msculo esqueltico como del liso, cataratas y retardo mental. El fenmeno miotnico consiste en una descarga elctrica continua del msculo post estimulacin y ha sido atribuida a una anomala de la membrana muscular. Se lo encuentra en ms del 95% de los
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pacientes en algn momento de la enfermedad y su intensidad es variable. Clnicamente, la miotona se manifiesta mediante una imposibilidad de relajar el msculo, por ejemplo, no pudiendo abrir la mano despus de cerrarla, especialmente si se sostiene un objeto fro. Puede ser provocada percutiendo la eminencia tenar, y a veces la miotona lingual es la nica manifestacin. Electromiogrficamente se revela una actividad elctrica continua. Otras patologas pueden causar miotona o pseudomiotona, como la parlisis hiperkalmica peridica, la deficiencia de maltasa cida y otras metabolopatas. Los trastornos distrficos musculares de la DM son inusuales porque tienden a afectar predominantemente los msculos distales y craneofaciales, mientras que otras miopatas generalmente afectan la musculatura proximal. La afeccin de los msculos faciales produce una facies inexpresiva, con ptosis palpebral y sonrisa pobre. Tambin se afectan los msculos de la deglucin y de la fonacin, dando lugar a una voz nasal. Los pacientes presentan debilidad en manos y pies. No hay hipertrofia muscular ni fasciculaciones. Los reflejos tendinosos pueden estar disminuidos, pero generalmente estn presentes hasta muy avanzada la enfermedad. La miotona por percusin puede ser puesta de manifiesto golpeando la lengua,el deltoides y otros msculos(4). Los trastornos mentales y cognitivos son frecuentes, con retardo mental no relacionado al grado de miotona o de debilidad. Existe hipersomnolencia y se describe un cuadro psicopatolgico tpico, con carcter hurao e indiferente. La personalidad es reticente, desconfiada y poco colaboradora. Entre las manifestaciones sistmicas se menciona

la afeccin cardaca que puede ser severa y Las cifras de prevalencia varan entre uno en traducirse en palpitaciones y desvanecimiento o en 16.000 (6) y uno en 3.500, (7) variaciones probablearritmias y muerte sbita. Se encontraron trastor- mente debidas al subdiagnstico. Se considera que nos electrocardiogrficos y disfuncin del ventrculo sera una de las causas ms frecuentes de hipotona izquierdo en aproximadamente el 70% de los casos, neonatal. Aunque slo un 10 a un 20% de los nios adems de prolapso valvular mitral. Histolgica- que heredan la patologa de las madres afectadas mente, el miocardio y el sistema de presentaran la forma congnita,(8) conduccin son remplazados por esta probabilidad aumentara en Se caracteriza por su tejido graso y fibroso, pudiendo reforma considerable si la madre ya querir un marcapasos. manifestacin ha tenido un hijo con esta patoloOtras manifestaciones frecuentes ga o si presenta sntomas durante precoz, su gravedad y son la hiperglucemia insulinoel embarazo. el mal pronstico, rresistente, disfagia por alteracin Clnicamente, a pesar de que la de la motilidad esofgica, megacoexpresin puede ser variable, con tanto de sobrevida, lon y calambres abdominales. Hay diferentes grados de gravedad, los como del desarrollo mayor susceptibilidad a las complinios son hipotnicos al nacimienpsicomotor. caciones de la anestesia e hiperto, con antecedentes de escasos termia maligna. En los varones es movimientos fetales, frecuente frecuente la esterilidad y en las mujeres se observa presentacin anmala y polihidramnios. Las apneas una mayor frecuencia de irregularidades mens- y los trastornos respiratorios son casi constantes, truales y complicaciones en los embarazos, como requiriendo asistencia respiratoria mecnica (ARM) distonas uterinas, polihidramnios, abortos espon- y a menudo se observa radiolgicamente elevacin tneos, partos pretrminos y hemorragias postparto. de las cpulas diafragmticas. La frecuente asfixia Las cataratas pueden ser las nicas manifestaciones concomitante suele enmascarar el diagnstico de la clnicas en el adulto, ocurriendo, segn algunos enfermedad. Los pacientes presentan una expresin datos, en el 90% de los casos.(5) No siempre produ- facial tpica, su cara es angosta, la boca de cocen sntomas y en esos casos slo se detectan me- misuras hacia abajo, paladar ojival y hay otros sigdiante la lmpara de hendidura. Otra manifestacin nos generales secundarios a la inmovilidad y a la leve es la calvicie precoz en varones. En pacientes hipotona, como pie bot y criptorquidia. Hay trassintomticos, la enfermedad es gratornos de la succin y se describe dualmente progresiva, pudiendo llehidrocefalia de grado variable, con Frecuentemente var a la invalidez a los 20 o 30 aos o sin aumento del permetro cefliayudan al despus de su comienzo. Los pacienco. Anatomopatolgicamente no se tes subclnicos pueden llevar una han observado alteraciones patogdiagnstico los vida normal y a veces slo son diagnomnicas del cerebro. Los camantecedentes nosticados durante la investigacin bios macroscpicos incluyen reducfamiliares que de una familia. cin del peso cerebral con anomalas en la arquitectura de las circunincluyen individuos Forma congnita voluciones y dilatacin ventricular. con trastornos La distrofia miotnica congnita Microscpicamente puede obsermusculares y (DMC) es una forma clnica diferente varse heterotopa neuronal. En los a la del adulto y ocurre en nios casos de sobrevida es comn el redeglutorios, retardo nacidos de mujeres afectadas. Se tardo mental, ocurriendo en aproximental, as como caracteriza por su manifestacin premadamente el 70% de estos nios.(9) nios fallecidos en el coz, su gravedad y el mal pronstico, Los defectos cardacos incluyen tanto de sobrevida, como del desatrastornos del ritmo, hipoplasia izperodo perinatal. rrollo psicomotor. Esta entidad, en quierda y alteraciones valvulares. su variante congnita, fue reconociSe han descripto casos con hidrops da por primera vez en la dcada del 60 y en 1972 se y derrame pleural congnito.(10) La mortalidad predescribi el primer caso de DMC con diagnstico en el coz es frecuente, calculndose en alrededor del 50% perodo perinatal.(11) No obstante, se desconoca el (10) y se relacionara, al menos en parte, a la frecuente motivo por el cual algunos hijos de madres afectadas hipoplasia pulmonar por la hipotona prenatal. El de DM presentaban esta forma grave de la patologa. tono y la fuerza muscular pueden mejorar algo desSe sospechaba de la existencia de algn factor pus del perodo neonatal; la miotona no se presenintrauterino, aunque ste nunca pudo ser identifica- ta antes de los 2 a 3 aos. do. (12) Es el cuadro clnico del nio el que orienta al
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diagnstico, ya que el EMG en el recin nacido no arroja datos relevantes. Frecuentemente ayudan al diagnstico los antecedentes familiares que incluyen individuos con trastornos musculares y deglutorios, retardo mental, as como nios fallecidos en el perodo perinatal. La confirmacin del diagnstico suele obtenerse mediante la clnica y el electromiograma maternos, agregndose la lmpara de hendidura en el caso de madres asintomticas. Tanto el dosaje de enzimas musculares como la biopsia, aunque pueden mostrar afeccin muscular, son inespecficos. El subdiagnstico, que seguramente existe, se debera en parte a la muerte precoz de un nio hipotnico con asfixia perinatal, por lo cual siempre debiera considerarse en estos casos a la DMC como diagnstico diferencial.

consiste dicha expresin alterada. Queda por demostrarse que dicha expresin anormal es necesaria y suficiente para producir la enfermedad y que una reduccin en el nmero de copias a un rango normal se asocia con una correccin de la an desconocida bioqumica celular anormal. Tampoco est claro cules son los factores que influyen en la variacin fenotpica observada con cualquier nmero de copias y cul la causa de la exclusiva transmisin materna de la DMC. A pesar de que existe una correlacin entre el nmero de repeticiones y la expresin clnica de la DM, ste es un concepto genrico y el problema se plantea cuando debe realizarse el asesoramiento a una persona o familia en particular. En general, no es posible predecir la edad de comienzo de la enfermedad en un individuo, sobre la Aspecto gentico base del nmero de copias. Para () en un recin nacido En el ao 1992, la mutacin de la cualquier grado de amplificacin DM fue identificada como una seexiste un amplio rango de gravecon sntomas, aun cuencia de repeticin del trinudad de la patologa. La nica distinescasos, y con la cletido CTG de carcter inestable, cin clara que puede hacerse es confirmacin de la localizada en la regin no codifientre la forma congnita, con un cante de un gen de protein kinasa nmero de copias superior a 500 y patologa en la madre, que mapea en la regin q13.3 del la forma leve del adulto, con un el diagnstico molecular cromosoma 19 (13, 14, 3). Dicha secuennmero entre 50 y 100. no aumentara las cia de repeticin est presente de El anlisis molecular, que con5-30 veces en la poblacin normal y sistira en el recuento del nmero posibilidades de se encuentra amplificada hasta de secuencias repetidas, tendra prediccin de la 2.000 veces en individuos con DM. importancia en aquellos casos de gravedad de la En familias con DM, se observ adultos con dudas diagnsticas, en una creciente amplificacin de diaquellos individuos que solicitan patologa ni de la cha secuencia de una generacin a asesoramiento por presentar famiprobabilidad o del otra, lo que pudo explicar el fenliares afectados y eventualmente tiempo de sobrevida. meno de anticipacin, propio de esta en el diagnstico prenatal. Por otro enfermedad y que se caracteriza lado, en un recin nacido con sntopor una edad de comienzo decremas, aun escasos, y con la confirciente en sucesivas generaciones, as como un in- macin de la patologa en la madre, el diagnstico cremento en la gravedad de la patologa. As se han molecular no aumentara las posibilidades de preobservado formas mnimas, frecuentemente oftalmo- diccin de la gravedad de la patologa ni de la lgicas o calvicie precoz, en la generacin ms vieja probabilidad o del tiempo de sobrevida. (15) de una familia afectada.(2) De la misma manera, se Fue objetivo del presente trabajo describir a sugiri una correlacin entre el tamao materno de siete pacientes con probable DMC observados en la repeticin CTG y la frecuencia de DMC en la el Hospital Materno Infantil Ramn Sard durante descendencia. Se concluy que los nios con DMC el perodo comprendido entre julio de 1991 y martenan en promedio un mayor nmero de repeticio- zo de 1995 y enfatizar la importancia del diagnstines que aqullos con DM no congnita, que en estos co clnico, de la anamnesis y del asesoramiento casos tambin las madres tenan un nmero mayor adecuado, sobre todo en el caso de madres con de repeticiones y que el grado de amplificacin de escasa sintomatologa. una generacin a otra tambin era mayor. (15) Lo que todava no ha podido identificarse es el gen cuya expresin estara alterada en esta patolo- Descripcin de los pacientes (Tabla 1) ga, pudiendo tratarse del mencionado gen de la proteinkinasa, del cual la secuencia repetitiva for- Paciente 1: ma parte, o de cualquier otro, mediante un mecanisRecin nacido de sexo masculino. Nacido por mo de regulacin. Tampoco est aclarado en qu cesrea por posicin transversa a las 32,5 semanas
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con un peso de 1.900g. Apgar 7/8. Signos clnicos: hipotona, facies mioptica, paladar ojival. La ecografa cerebral mostr zonas de hemorragia en el tronco cerebral y leve dilatacin de los ventrculos laterales. Arritmia cardaca que requiri tratamiento prolongado. Buena evolucin y alta a los 54 das de vida. Madre de 33 aos, gesta 6. Signos de miopata en manos, cara inexpresiva. Inteligencia aparentemente normal (Fotografa 1). De un primer matrimonio tuvo Tabla 1. Descripcin de los casos.

una hija aparentemente sana. De la pareja actual tuvo una nia fallecida en el perodo neonatal con un peso de 1.500g, diagnstico de asfixia y antecedentes de polihidramnios. Los dos embarazos siguientes finalizaron en abortos espontneos y del quinto tuvo un varn aparentemente sano. Un hermano de la madre, actualmente de 36 aos, tiene diagnstico de DM hecho a los 30 aos. Presenta esterilidad, miopata en las manos y trastornos digestivos.

PACIENTES SIGNOS Sexo (*) Edad gestacional Polihidramnios Parto (**) Presentacin (***) Peso de nacimiento (gramos) Apgar (1'/5') A.R.M. Muerte neonatal Hipotonia Facies mioptica Paladar ojival Pie bot Criptorquidia Signos cardacos Ecografa cerebral patolgica Signos maternos Otros hijos afectados Otros antecedentes familiares
* M: masculino F: femenino ** C: cesrea V: vaginal ** T: transversa C: ceflica P: pelviana

1 M 32,5 ? C T 1.900 7/8 ? + + + + + + + +

2 M 33 + V C 1.980 4/8 + + + + + + + + -

3 M 36 + C C 2.600 1/2 + + + + + + + + +

4 M 39 + C C 3.470 9/10 + + + + ?

5 F 38 C P 3.040 3/8 + + + + + +(EMG) -

6 M 30 + C P 1.200 1/0 + ? + + + + ? ? + + -

7 M 38 ? V P 2.680 4/7 + + + + + + + + -

A.R.M.: asistencia respiratoria mecnica

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Un medio hermano de la madre por va paterna, sin sntomas aparentes, tiene una hija de 20 aos, quien recientemente comenz con signos de miotona en las manos. El abuelo materno falleci a los 60 aos con patologa arterial en miembros inferiores y, segn referencias, tambin presentaba trastornos musculares. Paciente 2: Recin nacido de sexo masculino. Nacido por parto eutcico y presentacin ceflica a las 33 semanas con un peso de 1.980g y Apgar 4/8. Antecedentes de polihidramnios y brevedad de cordn. Signos clnicos: Hipotona, cara mioptica, boca triangular, paladar ojival, micrognatia (Fotografa 2). Criptorquidia, hernia inguinal bilateral y pie bot bilateral irreductible. Escasa succin. Episodios de bradicardia que requirieron tratamiento con aminofilina. El llanto era dbil y tuvo un episodio de apnea. La ecografa cerebral al dcimo da mostr una leve dilatacin de los ventrculos laterales. La ecocardiografa revel una leve estenosis de las ramas de la pulmonar y a la ecografa abdominal se observ aumento de tamao del rin izquierdo con sistema pielocalicial dilatado. Fue dado de alta a los 38 das. Madre de 22 aos, gesta 1. Signos de miopata en manos, cara inexpresiva, personalidad huraa e indiferente. No se registraron otros antecedentes familiares. Fotografa 1. Expresin facial tpica en el adulto con distrofia miotnica. Facies inexpresiva, con comisuras bucales hacia abajo.

Paciente 3: Recin nacido de sexo masculino. Nacido por cesrea a las 36 semanas, presentacin ceflica, peso 2.600g, polihidramnios y Apgar 1/2. Signos clnicos: Hipotona, facies mioptica, micrognatia, paladar ojival habiendo requerido ARM. Radiolgicamente se observ elevacin de las cpulas diafragmticas. La ecografa cerebral mostr dilatacin de leve a moderada de los ventrculos laterales. Hidronefrosis leve bilateral. Nunca respir espontneamente y falleci tras 25 das de ARM. Madre de 29 aos, gesta 5. Signos de miopata en manos, inteligencia aparentemente normal. De un primer matrimonio tuvo dos hijas aparentemente sanas, de un segundo matrimonio tuvo un hijo, actualmente de 5 aos, nacido con DMC y signos clnicos tpicos de la patologa (Fotografa 3). El EMG realizado a este nio a los pocos meses de vida inform hallazgos que sugirieron compromiso muscular inespecfico y la biopsia muscular revel ligeras variaciones en el dimetro de las fibras con leve predominio de las fibras tipo I. La madre tuvo otro hijo con la pareja actual, aparentemente sin otra patologa que un soplo cardaco. Un primo de la madre por la rama materna presenta retardo mental. Fotografa 2. Expresin facial en la distrofia miotnica congnita. Facies inexpresiva, con comisuras bucales hacia abajo.

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Paciente 4: Recin nacido de sexo masculino. Nacido por cesrea a las 38 semanas, presentacin ceflica, polihidramnios y lquido amnitico meconial. Peso 3470g, permetro ceflico 35 cm y Apgar 9/10. Sndrome de dificultad respiratoria transitoria que requiri oxgeno. Signos clnicos: leve hipotona, boca triangular y paladar ojival. Present episodios de cianosis con la alimentacin. Su evolucin fue buena y recibi el alta a los 20 das. Madre de 20 aos, con importante debilidad muscular y trastornos de la deglucin. Los estudios que se le realizaron confirmaron el diagnstico de DM. Paciente 5: Recin nacido de sexo femenino. Nacida por cesrea a las 38 semanas, presentacin pelviana y fractura del hmero izquierdo. Peso 3.040g, permetro ceflico 36 cm y Apgar 3/8. Sndrome de dificultad respiratoria que requiri oxgeno, con antecedentes de escasos movimientos fetales. Signos clnicos: Hipotona, cara mioptica, paladar ojival. Trastornos de la succin y de la deglucin con llanto dbil. Tuvo un paro cardiorrespiratorio a los 40 das y requiri ARM. La radiografa de trax mostr costillas muy delgadas y la resonancia Fotografa 3. Hermano de 5 aos del paciente 3. Persiste la facies mioptica, con comisuras bucales hacia abajo. Presenta hipotona y severo retraso madurativo.

magntica nuclear de cerebro revel signos de desmielinizacin en los centros ovales occipitales. A los 45 das de vida fue transferida a otro hospital, sin mejora en su cuadro clnico. Madre de 24 aos, gesta 2. Un embarazo anterior, de otro matrimonio, finaliz en aborto espontneo. No presentaba signos clnicos de DM, su inteligencia era aparentemente normal, pero no se descartaron signos subclnicos. Un estudio electromiogrfico en la madre confirm DM. No se registraron otros antecedentes familiares. Paciente 6: Recin nacido de sexo masculino, nacido por cesrea a las 30 semanas, con presentacin pelviana. Peso 1.200g, Apgar 1/0 y polihidramnios. Falleci en el perodo perinatal. Signos clnicos postmortem: facies mioptica, boca triangular, micrognatia, paladar ojival, pie bot bilateral y criptorquidia. Madre de 22 aos, gesta 3, transferida para el parto desde otro hospital, donde estaba internada por neumopata. Ella tena diagnstico previo de DM y ya haba tenido otro hijo fallecido, afectado con DMC. No se cuenta con ms datos familiares. Paciente 7: Recin nacido de sexo masculino, nacido por parto vaginal, presentacin pelviana, peso 2.680 g y Apgar 4/7. Parto traumtico, cefalohematoma y fractura de hmero. Antecedentes prenatales de escasos movimientos fetales. Signos clnicos: Hipotona, macrocefalia, facies mioptica, paladar ojival, pie bot bilateral, criptorquidia. Radiolgicamente se observaron huesos largos muy finos. La ecografa cerebral mostr leve dilatacin biventricular. Requiri ARM y falleci a los 45 das. Madre de 23 aos, gesta 3. No presentaba signos clnicos de DM y no se registraron otros antecedentes familiares.

Comentarios
Durante un perodo de cuatro aos hemos observado siete pacientes con diagnstico presuntivo de DMC, sobre un total de 26.261 recin nacidos vivos, lo cual corresponde a una prevalencia de 2,7 por diez mil (1/3.752). Seis de los siete nios eran varones. Cinco nacieron por cesrea, solamente tres de siete en presentacin ceflica. La edad gestacional oscil entre las 30 y las 38 semanas; los pesos entre 1.200 y 3.470 g; solamente en uno de los nios el peso era bajo para la edad gestacional. En seis de los siete nios el Apgar era de 7 o menos al minuto. Tres nios requirieron asistencia respiratoria mecnica, dos de los cuales fallecieron.
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Seis presentaron hipotona en el perodo perinatal, en dentes familiares pero en ningn caso concurrieron uno (Paciente 6) este signo no pudo constatarse, por- los parientes para su mejor evaluacin. En cinco que el nio falleci precozmente. Tonios de los siete se constat patodos menos uno presentaban una loga cerebral. Dada la prevalencia facies tpica, mioptica y paladar En general, no pudo observarse relativamente alta, ojival. Tres nios presentaban pie bot una correlacin entre el cuadro cltanto de la forma y criptorquidia. Se constat dilatanico materno y las manifestaciocin de los ventrculos laterales u nes evolutivas del nio. clsica de la DM, otras anomalas cerebrales en cinco Dada la prevalencia relativamencomo de su forma casos. Ello podra considerarse y tete alta, tanto de la forma clsica de la congnita y niendo en cuenta los resultados de la DM, como de su forma congnita y resonancia magntica nuclear que reconociendo la posibilidad del subreconociendo la pudo realizarse, como un signo de diagnstico, se enfatiza la importanposibilidad del atrofia cerebral. La especulacin de cia de considerar a la DMC en el subdiagnstico, este sntoma nos permite suponer diagnstico diferencial de todo redficit de desarrollo o falta de migracin nacido hipotnico. Dado que se enfatiza la cin cortical. En tres nios ocurri la este diagnstico es eminentemente importancia de muerte antes del alta. clnico, si bien no se descarta la imconsiderar a la DMC En cuatro casos haba anteceportancia de determinados mtodos dentes de polihidramnios, en dos auxiliares, se sugiere una anamnesis en el diagnstico este dato no fue constatado ecogrcuidadosa, un examen exhaustivo de diferencial de todo ficamente. En dos casos se registr la madre, incluyendo estudios oftalrecin nacido disminucin de los movimientos molgicos y electromiogrficos, y fetales, en los cinco restantes este eventualmente incluir en la investihipotnico. dato no fue constatado. gacin a otros integrantes de la famiSeis de las siete madres tenan lia. No solamente es de importancia signos clnicos o electromiogrficos de DM, una de poder definir el diagnstico de un nio hipotnico, ellas con diagnstico previo de DM. Dos de las sino que resulta fundamental el asesoramiento tanto a madres ya haban tenido un hijo previo afectado. la madre, para su futura descendencia, como a otros Solamente en dos casos se registraron otros antece- integrantes de la familia, potencialmente en riesgo.

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