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Saeta generacin 23 B

Sbado 12 de Abril de 2014

N D I C E

INTRODUCCIN LA EVOLUCIN DE LOS VIRUS LOS VIRUS Y LA INGENIERA GENTICA EL ORIGEN DE LOS VIRUS LOS VIRUS: PROBLEMAS DE UN CONCEPTO EN EVOLUCIN BIBLIOGRAFA

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I N T R O D U C C I N

La rabia, enfermedad capaz de transformar a un perro domstico en una bestia feroz, presenta un cuadro pavoroso y a la vez irresistible que ha merecido desde la antigedad la atencin de los hombres. Si se comparan las descripciones de los cronistas griegos de esta enfermedad con las que se tienen en la actualidad encontramos, nos dice el doctor Armando Aranda, que desde el punto de vista clnico el virus de la rabia no ha cambiado a lo largo de los siglos, caracterstica que lo distingue de aquellos virus que s se han modificado sus cepas con el tiempo. Volviendo a la rabia, una de sus descripciones ms precisas y detalladas se debe a Celso, mdico que vivi en el siglo I de nuestra era y que en su libro De medicina escribi una frase que ha llamado la atencin de los historiadores: "Especialmente en el caso en que el perro es rabioso, el virus debe ser drenado con una ventosa de vidrio." Nadie se atrevera a pensar que Celso identific al agente causante de la rabia como un virus en el sentido que se le da actualmente, mas es importante subrayar que Celso utiliz el trmino virus para denotar al agente causal de la rabia mientras que en su libro emplea la palabra venenum para calificar la ponzoa de las serpientes. En especial, si consideramos que virus significa tambin veneno o lquido viscoso. Quiz Celso haba observado que la rabia se transmita por medio de la saliva del animal infectado. Muy posteriormente, la palabra virus ha sido empleada por gente tan notable en el campo de la medicina comoThomas Fuller, Angelo Gatti, Edward Jenner, el descubridor de la vacunacin y Claude Bernard, por citar slo unos cuantos. Sin embargo, la primera revista cientfica dedicada exclusivamente al campo de la virologa inici su publicacin en 1939 y el primer texto que trata exclusivamente el tema fue publicado en 1953: General Virology de Salvatore Luria. Los virus son extremadamente pequeos, slo pueden ser observados por medio de los microscopios ms potentes, los electrnicos. Su naturaleza es tan esquiva que su mejor definicin es la del contemporneo Andr Lwoff: "Un virus es un virus." Mas como producen una buena cantidad de infecciones su estudio resulta de necesidad extrema. El presente libro ofrece al lector una visin global de lo que se sabe sobre los virus: su origen, su estructura, sus interacciones, su evolucin.

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Armando Aranda Anzaldo es mdico cirujano graduado en la Facultad de Medicina de la UNAM, maestro en ciencias qumicas de la Facultad de Quimca de la misma institucin y doctor en filosofa (bioqumica) por la Universidad de Cambridge, Gran Bretaa. Actualmente es investigador del Laboratorio de Inmunologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pars.

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E V O L U C I N

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LOS VIRUS sufren cambios evolutivos al igual que los seres vivos. Los genomas virales estn sujetos a la mutacin con la misma frecuencia comn a todos los cidos nucleicos, y cuando las condiciones favorecen a un mutante en particular, ste es seleccionado, dando origen a una nueva cepa que paulatinamente substituye a la anterior. Hoy da existen dos opiniones predominantes en relacin con el origen de los virus. La primera opinin considera que los virus se originaron a partir de clulas degeneradas que perdieron la capacidad para hacer vida libre. De acuerdo con la segunda opinin, los virus se originaron a partir de fragmentos de cido nucleico celular que escaparon de la clula original. La biologa molecular de los fagos y bacterias difiere en forma considerable de la de los virus de eucariotes y sus respectivas clulas hospederas, al grado de que no es posible propagar bacterifagos en clulas eucariticas o virus animales en bacterias. Esto sugiere que los fagos y los virus de eucariotes se originaron en forma independiente. Los virus estn exitosamente diseminados en los reinos animal y vegetal, al grado de que ningn grupo de organismos conocidos hasta la fecha se encuentra libre de ser infectado por virus. La evolucin exitosa de cualquier parsito requiere de la supervivencia de la especie hospedera. Un ejemplo interesante de esto lo constituye la evolucin del virus del sarampin, el cual slo infecta al ser humano y la infeccin generalmente resulta en la adquisicin de inmunidad permanente por parte del individuo infectado. Se ha estudiado la frecuencia de la incidencia de sarampin entre los habitantes de diversas islas y se ha encontrado una buena correlacin entre el tamao de la poblacin y el nmero de casos de sarampin registrados en cada isla a lo largo del ao. Se requiere una poblacin de cuando menos 500 000 individuos para proporcionar suficientes individuos susceptibles (recin nacidos) capaces de mantener la prevalencia del virus en la poblacin. En poblaciones menos numerosas el virus tiende a desaparecer, a menos de que sea reintroducido desde el exterior. Desde el punto de vista geolgico, el hombre es una especie muy reciente y solamente ha existido en poblaciones numerosas durante los ltimos 8 000 o 10 000 aos. Por lo tanto, se sospecha que el virus del sarampin no exista en su forma actual en pocas cuando los ncleos de poblacin humana eran todava muy pequeos. Basndose en la similitud antignica entre el virus del sarampin y
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aquellos del moquillo canino y la ictericia febril del ganado, F. L. Black ha postulado que estos tres virus provienen de un antepasado comn, el cual infectaba por igual a humanos, perros y ganado en pocas prehistricas. El virus ancestral evolucion hacia el actual virus del sarampin cuando los cambios en el comportamiento social del hombre dieron origen a poblaciones lo suficientemente grandes para mantener la prevalencia de la infeccin. Este evento evolutivo debi de haber ocurrido en los ltimos 6 000 aos, a partir del establecimiento de las primeras civilizaciones en Mesopotamia. En el caso del virus de la influenza es posible distinguir tres diferentes tipos de acuerdo con la antigenicidad de sus nucleoprotenas; estos tipos son: A, B y C. El virus tipo A es causante de epidemias mundiales (pandemias) de influenza. Los virus de la influenza tipos A y B causan epidemias durante el invierno. El virus tipo C slo causa padecimientos respiratorios menores. La resistencia a la infeccin depende de que el organismo susceptible haya sido expuesto previamente al virus infectante. Los antgenos virales ms importantes en relacin con la produccin de inmunidad protectora son la hemaglutinina externa (HA) y la glicoprotena neuraminidasa (NA). Los virus A y B de la influenza se encuentran en evolucin continua produciendo nuevos tipos de los antgenos HA y NA; por lo tanto, resulta inefectiva la inmunidad previamente adquirida por el organismo. A partir de 1932 se empezaron a aislar cepas del virus de la influenza tipo A. Cada nuevo aislado del virus ha sido probado serolgicamente con antisueros capaces de neutralizar las otras cepas conocidas del virus A. Con el paso del tiempo se ha hecho evidente que las nuevas cepas aisladas difieren cada vez ms en el nivel antignico de las primeras cepas aisladas. Actualmente ya no es posible aislar en la poblacin humana virus tipo A correspondientes a las cepas originales aisladas en 1932. Este fenmeno se conoce como deriva antignica y presupone que en forma natural se producen cepas de virus que presentan nuevos antgenos; estos mutantes son seleccionados en forma natural de entre la poblacin de virus de la influenza. Experimentos in vitro, en los cuales el virus es propagado en cultivos de clulas en presencia de concentraciones de anticuerpos insuficientes para neutralizar la totalidad del virus inoculado, permiten obtener progenie viral que al ser transferida a otro cultivo celular en presencia de anticuerpos contra el virus de la cepa original demuestran que despus de siete transferencias en serie la progenie viral resultante difiere radicalmente en sus determinantes antignicos cuando se le compara con el virus del inculo original. Se supone que esta
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evolucin in vitro es equivalente al proceso de seleccin natural que ocurre por el repetido pasaje del virus de la influenza por el tracto respiratorio de diferentes individuos. El anlisis de cepas aisladas a lo largo de 40 aos demuestra que la evolucin del virus de la influenza tipo A no depende exclusivamente de la deriva antignica sino tambin ocurre en saltos evolutivos que representan la casi misteriosa aparicin de nuevas cepas denominadas subtipos, diferentes por completo en sus antgenos HA y NA a las cepas prevalentes en los aos previos inmediatos. Este fenmeno se conoce como cambio antignico y es caracterstico del virus tipo A, mientras que el virus tipo B, como se ha visto, solamente evoluciona por deriva antignica. Existe evidencia serolgica de que en el pasado reciente el hombre ha sido infectado por subtipos del virus de la influenza que estn emparentados con las cepas contemporneas H2N2 y HbN2 que infectan al humano, y la cepa HswlNl que infecta al cerdo. La importancia de los subtipos virales es evidente cuando se considera la correlacin entre su aparicin y la ocurrencia de pandemias de influenza. Algunas hiptesis para explicar el origen del cambio antignico se basan en el hecho de que cepas del virus de la influenza de humanos pueden infectar a los animales, y diferentes subtipos del virus A tienen al cerdo, al caballo y a algunos tipos de pjaros como hospederos naturales. El virus tipo B solamente infecta al ser humano; por lo tanto, existe una correlacin entre la ausencia de cepas de virus tipo B capaces de infectar especies animales y la falta de cambio antignico, lo que contribuye a explicar la ausencia de pandemias de influenza debidas al virus tipo B. La explicacin ms sencilla para el fenmeno de cambio antignico consiste en que una cepa del virus capaz de infectar animales adquiere la capacidad para infectar al hombre. Esto explicara el hecho de que en la pandemia de influenza de 1957 se aisl una cepa del virus que tiene antgenos HA y NA totalmente diferentes a los de la cepa del virus ms comn en el ao 1956. A mediados de los aos setenta se aisl en varias regiones de Estados Unidos el mismo subtipo de virus de la influenza a partir de cerdos y granjeros dedicados a la cra de cerdos; este hecho demostr que realmente ocurre el intercambio de cepas de virus de la influenza entre diferentes especies animales. Sin embargo, no se produjo ninguna pandemia a pesar de que la poblacin humana careca de inmunidad contra el subtipo viral HswlNl caracterstico del cerdo. Por lo tanto, se ha especulado que este subtipo del virus carece de la capacidad para ser transmitido directamente entre seres humanos.

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Los indios americanos sufrieron un gran desastre demogrfico en los aos inmediatos posteriores al descubrimiento de Amrica; este desastre ha sido generalmente atribuido a la introduccin de la viruela en el Nuevo Mundo. Sin embargo, la viruela no fue introducida en Santo Domingo sino hasta 1518, o sea, veintisis aos despus del descubrimiento; ya para entonces la poblacin de la isla haba disminuido de ms de un milln (en 1492) a poco ms de diez mil habitantes, por lo tanto, la viruela no es la causa de esta mortandad. El historiador Francisco Guerra ha sugerido, basndose en los relatos de diversos cronistas de Indias, como Bartolom de las Casas, Fernndez de Oviedo, Hernando Coln y Herrera y Tordesillas, que la mayor parte de la mortandad entre los indios de Santo Domingo fue causada por una epidemia de influenza porcina. De acuerdo con las crnicas, la epidemia se inici en La Isabela, la primera ciudad del Nuevo Mundo, el 9 de diciembre de 1493, un da despus de la llegada de 1 500 hombres y animales domsticos transportados en los diecisiete barcos que constituan la segunda expedicin de Coln. Los animales domsticos, que incluan ocho cerdas, haban sido embarcados en el la nave insignia en La Gomera, Islas Canarias, entre el 5 y el 7 de octubre de 1493, pero el contacto entre los animales y los miembros de la expedicin ocurri solamente despus del desembarco en Santo Domingo cuando, de acuerdo con las crnicas, los caballos fueron considerados perdidos a causa de una enfermedad. Todas las fuentes histricas estn de acuerdo en la fecha, lugar y descripcin de las manifestaciones clnicas y mortandad de la epidemia. El cuadro clnico corresponde a una infeccin aguda extremadamente contagiosa capaz de afectar en forma inmediata a todos los miembros de la expedicin incluyendo al propio Coln. Los sintomas consistan en fiebre elevada, escalofro, postracin y elevada mortalidad, aunque aquellos que sobrevivieron manifestaron resistencia a las recadas. Crnicas que hablan de otros brotes de la enfermedad posteriores a la invasin de tierra firme, entre 1514 y 1519, mencionan problemas respiratorios y epistaxis (hemorragias nasales) como sntomas asociados. Los cronistas indican que despus de haber afectado a los espaoles, la enfermedad empez a provocar la muerte de "innumerables indios". El corto periodo de incubacin observado en la epidemia de 1493 y la evolucin del padecimiento descartan al paludismo como causante de la epidemia y, por el contrario, apoyan clnica y epidemiolgicamente que la enfermedad causante fue la influenza. Guerra ha estudiado el papel de los virus de la influenza porcina en la produccin de pandemias de influenza en humanos, y ha
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comparado la evolucin demogrfica de las Antillas desde la llegada de Coln en 1492, con la evolucin demogrfica de las Filipinas desde la llegada de Magallanes en 1521. Ambos archipilagos tienen una extensin y clima similares. Sin embargo, los indgenas precolombinos prcticamente carecan de animales domsticos y por lo tanto fueron por primera vez expuestos a los virus de estos animales despus de la llegada de Coln. Los filipinos posean animales domsticos incluyendo tres especies de cerdos, antes de la llegada de Magallanes. Por lo tanto, los filipinos haban adquirido inmunidad que les permiti tolerar la colisin inmunolgica con los exploradores espaoles, mientras que los antillanos perecieron en grandes cantidades debido a la carencia de inmunidad previa. Los cronistas han dejado constancia de la inmunidad selectiva mostrada por los indgenas. Fernndez de Oviedo coment la resistencia de los indios a las enfermedades venreas y la frambesia, mientras que el obispo Las Casas hizo notar lo susceptibles que eran a los padecimientos respiratorios. El cronista Solrzano Pereira escribi que "el aliento ajeno mata al indio" Existe una teora cclica para explicar el cambio antignico; esta teora se basa en la observacin de anticuerpos contra la influenza en el suero de personas que estaban vivas antes de 1932, ao en que fueron aisladas las primeras cepas del virus. Suero humano obtenido en 1957, el ao en que apareci el virus subtipo H2N2, fue mantenido en congelacin y posteriormente probado para establecer si contena anticuerpos contra las cepas contemporneas H2N2 y H3N2. El suero de individuos que ya estaban vivos en 1889, pero no, en 1888, mostr la presencia de anticuerpos contra el subtipo H2N2; esto sugiere que estos individuos haban sido infectados por una cepa H2N2 en 1889. Experimentos similares demostraron que la cepa H3N2 ya estaba presente alrededor de 1900. Por lo tanto, la teora cclica supone que las cepas virales se "ocultan" con cierta periodicidad, permaneciendo quiz en otra especie que acta como hospedera hasta que la poblacin de la especie hospedera natural, que manifiesta inmunidad contra el virus, es substituida paulatinamente por un nmero suficiente de nuevos individuos susceptibles que no han estado expuestos al contagio por el virus. Bajo estas condiciones, el virus puede resurgir e infectar una vez ms una proporcin considerable de la especie hospedera natural. El ciclo observado en el caso de los subtipos H2N2 y H3N2 es de alrededor de 60-70 aos, o sea, equivalente a la expectativa de vida promedio. Sin embargo, la aparicin en 1977 de una cepa HINI idntica desde el punto de vista serolgico y de hibridacin de cidos nucleicos a la cepa presente en 1950 sugiere que una nueva
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poblacin de individuos susceptibles puede acumularse en slo 25 aos. El genoma del virus de la influenza (tipos A y B) consta de ocho segmentos de ARN de cadena sencilla, cada uno de los cuales da origen a un ARN mensajero monocistrnico. Cuando una clula es infectada en forma simultnea por ms de una cepa del virus de la influenza los nuevos fragmentos de ARN viral sintetizados pueden mezclarse al azar, dando origen a viriones hbridos que son genticamente estables. Se ha demostrado que estas cepas hbridas pueden diseminarse en forma natural e infectar animales susceptibles. Cepas que pueden haberse originado por la combinacin gentica espontnea entre cepas de virus humano y de virus de animal han sido aisladas en forma natural. Algunos autores sugieren que la recombinacin gentica espontnea constituye el principal mecanismo por el cual surgen las nuevas cepas o subtipos del virus de la influenza tipo A.

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V I R U S Y L A I N G E N I E R A G E N T I C A

UN FENMENO comnmente observado en el laboratorio consiste en que un fago capaz de propagarse en una cepa bacteriana determinada se replica en forma ineficiente cuando es crecido en otra cepa diferente. Se dice que estos fagos estn restringidos cuando se encuentran en una cepa bacteriana diferente de aquella en la cual han sido propagados originalmente. Sin embargo, casi siempre una pequea proporcin del fago es capaz de evadir el estado de restriccin y crecer de manera adecuada en la nueva cepa bacteriana, pero la progenie de este fago ser incapaz de crecer en la cepa bacteriana que originalmente permiti la propagacin del fago precursor. Estas observaciones sugieren que una modificacin especfica inducida por la nueva bacteria hospedera protege al fago de manera que no puede ser restringido dentro de la nueva cepa bacteriana, pero a la vez pierde la capacidad para crecer en la antigua cepa hospedera. A principios de los aos sesenta, Bertani, Weigle y Arber demostraron en forma independiente que la modificacin inducida por el hospedero ocurre en el nivel del ADN del fago, y el fenmeno de restriccin es consecuencia de la degradacin por hidrlisis enzimtica del ADN viral que no ha sido modificado. El ADN de la bacteria hospedera y otros ADNs presentes en dicha cla son modificados por la adicin de grupos metilo (CH3) en sitios especficos los cuales son normalmente reconocidos por un tipo de enzimas conocidas como enzimas de restriccin, las cuales solamente pueden degradar ADN no metilado. As, la metilacin de una base en particular presente en la secuencia de nucletidos reconocida por la enzima, impide la hidrlisis y ruptura del ADN en la regin de esta secuencia. Las enzimas de restriccin son endonucleasas capaces de reconocer secuencias especficas de nucletidos en el ADN de cadena doble y cortar ambas cadenas a la altura de dichas secuencias. Cada tipo de enzima de restriccin reconoce una secuencia de nucletidos en particular, la cual generalmente consta de cuatro a seis pares de bases. Una caractersuca notable de los sitios donde actan las enzimas de restriccin consiste en que la secuencia de bases es palindrmica y el sitio de corte est localizado en forma simtrica con respecto al doble eje de simetra, por ejemplo: la secuencia reconocida por la enzima de restriccin Eco Rl, obtenida de la bacteria E. coli, es:

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FIGURA. Recombinacin in vitro de dos fragmentos de ADN.

En este caso, la unin AG presente en cada cadena de nucletidos es hidrolizada por la endonucleasa. Hasta la fecha han sido purificadas y caracterizadas ms de cien diferentes enzimas de restriccin. Su nomenclatura consiste en una abreviatura de tres letras correspondientes a la bacteria productora de la enzima (por ej.: Hae = Haemophilus aegyptum) ms una letra en ciertos casos, que designa a la cepa bacteriana, y un nmero romano, por ej.:Hae III. La caracterizacin de las enzimas de restriccin ha permitido desarrollar tcnicas refinadas para manipular los genes. El factor principal en estas tcnicas est dado por la capacidad de ciertas enzimas de restriccin para producir cortes escalonados (indentados) en sitios bien definidos presentes en las molculas de ADN. La figura XIII.1 ilustra la manera en que estas enzimas pueden ser utilizadas: ADN procedente de dos fuentes diferentes es cortado con la misma endonucleasa (por ej.: Eco Rl) para producir fragmentos que poseen colas o trminos de cadena sencilla cuyas secuencias de nucletidos son complementarias. Incubando mezclas de ambos fragmentos en condiciones que favorecen la reunin de los mismos en presencia de la enzima ADN ligasa, es posible producir
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fragmentos de ADN hbrido como ADN recombinante.

tambin

conocido

Es relativamente sencillo introducir en una bacteria fragmentos de ADN por medio del proceso conocido como transformacin. Sin embargo, dichos fragmentos de ADN no pueden replicarse y acaban siendo eliminados. Para evitar este problema, el fragmento deADN es insertado en un vector o vehculo de clonacin, el cual consiste en una molcula deADN capaz de replicarse en forma autnoma. Entre los vectores ms a menudo utilizados se encuentran los plsmidos bacterianos, que son pequeas molculas de ADN circular de cadena doble, los cuales generalmente contienen genes que codifican toxinas o enzimas capaces de inactivar ciertos antibiticos. Los plsmidos son cromosomas bacterianos accesorios y se diferencian del cromosoma principal en que los plsmidos no son estrictamente necesarios para la subsistencia y reproduccin de la bacteria en cuestin. Los plsmidos pueden replicarse independientemente del cromosoma principal. Las bacterias pueden contener plsmidos tipo unicopia o multicopia (ms de 20). En general, los plsmidos multicopia son pequeos y a menudo se utilizan como vehculos moleculares de donacin. Por ejemplo, una clula de E. coli generalmente contiene 20 molculas (copias) de plsmidos y slo una molcula del cromosoma principal. Otros vectores de donacin estn representados por ciertos bacterifagos, particularmente el fago ha sido utilizado con xito en diversos protocolos de manipulacin gentica. El fago tiene dos grandes ventajas como vector de clonacin. En primer lugar, el ADN recombinante puede ser preparado en grandes cantidades, ya que cada bacteria produce cientos de copias del ADN viral recombinante. Dicho ADN recombinante puede ser purificado fcilmente, ya que aparece como componente de las nuevas partculas del fago . Utilizando cepas mutantes del fago defectuosas en su capacidad para lisar la clula hospedera, es posible incrementar el rendimiento de nuevas partculas virales, las cuales pueden ser recuperadas induciendo artificialmente la lisis de la bacteria hospedera. El actual conocimiento detallado de la estructura del genoma del fago permite construir mutaciones que incrementan la transcripcin del ADN recombinante insertado en el genoma del fago . Es posible eliminar grandes regiones del genoma del fago que no son esenciales para la replicacin del ADN viral y la lisis de la bacteria hospedera; las regiones eliminadas pueden ser substituidas por fragmentos de ADN recombinante procedente de las ms variadas fuentes. Solamente se requiere un 25% del genoma del fago para permitir el
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crecimiento ltico de este fago en la bacteria hospedera. Sin embargo, la eliminacin del exceso de ADN viral, incluso de ADN que no contiene secuencias esenciales para la replicacin del fago provoca que las nuevas copias de ADNno pueden ser empacadas en partculas virales. Esta ltima propiedad es muy til en ingeniera gentica, pues el ADN del fago puede ser reducido en tamao cortndolo con una enzima de restriccin posteriormente, este ADN puede ser mezclado con un ADNforneo que ha sido cortado con la misma enzima de restriccin, de manera que ambos tipos de ADN pueden recombinarse formando un ADN hbrido de suficiente tamao como para ser introducido por transfeccin en bacterias susceptibles. El ADN recombinante puede replicarse en la bacteria, dando origen a nuevas molculas de ADN recombinante con un tamao suficiente para ser empacadas en partculas virales. Slo las partculas que contienen ADN recombinante en cantidad equivalente a 7S-105% del ADN originalmente presente en el genoma del fago pueden ser empacadas en nuevas partculas virales que producirn la formacin de placas en un cultivo infectado; de esta manera, pueden ser distinguidas y separadas de aquellas partculas que contienen un ADN de tamao insuficiente debido a la ausencia de recombinacin con el ADN forneo (figura).

FIGURA. Esquema que muestra cmo puede ser utilizado un mutante del fago 1 como vector de clonacin. La reaccin de empacamiento selecciona las molculas de ADN recombinante.

Actualmente existen mtodos anlogos a los empleados para donar ADN recombinante en bacterias, para propagar fragmentos de ADN recombinante en clulas eucariticas. En este caso, los vectores de donacin estn representados por virus de animales Biologa contempornea Pag.13

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como el SV4O, los adenovirus y algunos rotavirus, adems de algunos virus de plantas tiles para clonar genes en clulas vegetales.

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EXISTEN dos principales teoras con respecto al origen de los virus. Una teora propone que los virus son consecuencia de la degeneracin de microorganismos (bacterias, protozoarios y hongos) que alguna vez fueron parsitos obligatorios de otras clulas, a tal grado que se convirtieron en parsitos intracelulares y perdieron paulatinamente todos los componentes necesarios para desarrollar un ciclo de vida libre independiente de la clula hospedera. Sin embargo, el hecho de que la organizacin de los virus es de tipo no celular, es un importante argumento en contra de esta teora, ya que las cpsides virales son anlogas, desde el punto de vista morfogentico, a los organelos celulares constituidos por subunidades de protena, tales como flagelos y filamentos que forman el citoesqueleto, y no son parecidas a las membranas celulares. Por otra parte, las envolturas de los virus no muestran similitudes arquitectnicas con las membranas celulares o en caso de poseer dicha arquitectura es debido a que la envoltura viral fue adquirida como consecuencia de la protrusin o brote de la partcula viral a travs de la membrana celular. La otra teora propone que los virus son el equivalente a genes vagabundos. Por ejemplo, es probable que algunos fragmentos de cido nucleico hayan sido transferidos en forma fortuita a una clula perteneciente a una especie diferente a la que pertenecen dichos fragmentos, los cuales en lugar de haber sido degradados (como ocurre generalmente), por causas desconocidas podran sobrevivir y multiplicarse en la nueva clula hospedera. En 1967, Diener y Rayner descubrieron que el agente causal de cierta enfermedad de la papa simplemente consiste en una pequea molcula de ARN circular de cadena sencilla, carente de cpside proteica. Este ARN desnudo presenta ciertas regiones en las cuales ocurre apareamiento entre nucletidos con bases complementarias por medio de puentes de hidrgeno. Estas molculas, denominadas viroides, constituyen el tipo ms pequeo de agente infeccioso capaz de replicarse. Los viroides se caracterizan por producir diversas enfermedades en plantas. Ha sido posible determinar la secuencia de nudetidos en el ARN de ciertos viroides como el PSTV. Estudios de hibridacin de cidos nucleicos han demostrado que cuando menos 60% de la secuencia de nucletidos del PSTV est presente tambin en el genoma de las plantas que son usualmente infectadas por este
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viroide. Lo anterior sugiere que los viroides representan ejemplos de genes vagabundos que se originaron a partir del genoma de ciertas plantas. El reciente descubrimiento de que los oncogenes retrovirales son casi idnticos a ciertos genes normalmente presentes en las clulas eucariticas (protooncogenes) ha permitido establecer que los virus son capaces de incorporar en sus genomas secuencias de nucletidos presentes en la clula hospedera. Estas secuencias adquiridas por el retrovirus pueden ser introducidas por el propio virus en otra clula perteneciente a una estirpe diferente. De esta manera, los retrovirus, y quiz tambin otros tipos de virus, pueden actuar como vectores de la evolucin, transfiriendo fragmentos de informacin gentica entre diferentes especies. Por lo tanto, no es improbable que los retrovirus sean el resultado de la eliminacin de ciertos fragmentos de cido nucleico originalmente presentes en el genoma de clulas eucariticas. Es poco probable que todos los virus conocidos hayan derivado del mismo progenitor ancestral. Es ms probable que diferentes tipos de virus hayan surgido en diferentes ocasiones por medio de cualquiera de los mecanismos invocados por las teoras mencionadas. Sin embargo, una vez que se ha formado un virus en particular, ste estar sujeto a presiones evolutivas al igual que los organismos procariticos y encariticos. Un proceso que contribuye a la evolucin viral es la recombinacin entre dos diferentes tipos de virus. Por ejemplo, el fago P22, que afecta la Salmonella, puede recombinarse con otros fagos cuya morfologa es diferente (por ej.: fagos Fels1 y Fels-2) e incluso con el fago que infecta la E. coli, pero no a la Salmonella. Casos similares de recombinacin "ilegtima", la cual ocurre entre molculas de ADN que muestran poca homologa entre sus respectivas secuencias de bases, han sido observados en diferentes tipos de virus animales. Los avances en la caracterizacin de los virus a nivel molecular, sugieren que los virus coevolucionan con sus organismos hospederos, posiblemente esto se debe a que los virus son parsitos intracelulares extremos y, por lo tanto, requieren de la supervivencia del hospedero para poder asegurar su propia supervivencia. Es interesante notar que cuando un virus se replica en su hospedero natural, tiende a no causar enfermedad en el mismo o causa una enfermedad leve y autolimitada en la mayora de los casos. Varios de los virus conocidos producen enfermedades severas slo cuando infectan organismos diferentes a sus hospederos naturales. Lo anterior sugiere que buena parte de los virus asociados con la produccin de enfermedades, son virus que
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estn en proceso de adaptarse a un nuevo tipo de hospedero y que una vez lograda dicha adaptacin, la estrategia del virus consiste en perpetuarse y propagarse sin afectar al organismo hospedero.

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L O S V I R U S : P R O B L E M A S D E U N C O N C E P T O E N E V O L U C I N

PARA CIERTOS filsofos, y no sin razn, el universo del hombre es equivalente al lenguaje, o sea, es a travs del lenguaje, de sus palabras, conceptos y definiciones, como podemos comprender y enfocar el universo que nos rodea. De acuerdo con este punto de vista, la definicin precisa de cualquier objeto o fenmeno es la condicin primaria necesaria para poder lograr la cabal comprensin del mismo. Usualmente ha sido conveniente dividir las ciencias biolgicas en tres grupos de acuerdo con la naturaleza de sus temas de estudio: ciencias taxonmicas, ciencias integrativas y ciencias reduccionistas. Las disciplinas taxonmicas, como la botanica y la zoologa, se refieren a grupos de organismos que tienen un origen y desarrollo histrico en comn. Por su parte, disciplinas como la fisiologa y la gentica se dedican al estudio de las propiedades comunes o especializadas de los organismos vivos y por lo tanto son disciplinas de tipo integrativo. Las disciplinas reduccionistas examinan los procesos elementales y las funciones de los organismos en el nivel molecular; ejemplos de estas disciplinas son la biofsica y la bioqumica. La virologa no encaja con facilidad en ninguno de los grupos mencionados debido a que su tema de estudio: los virus, no pueden ser definidos adecuadamente a partir de los criterios que por lo general se emplean para clasificar plantas y animales. La muy citada frase: "un virus es un virus", atribuida a Andr Lwoff, a la vez que carece de significado tambin testifica la dificultad de explicar o definir al virus. Esta dificultad deriva del problema de reconciliar las propiedades vitales y no vitales mostradas por los virus. Los virus, incluyendo los viroides, representan las entidades biolgicas ms pequeas con capacidad de autorreplicacin. Con frecuencia se les confunde con las bacterias debido a que ambos tipos de organismos son capaces de causar enfermedades infecciosas; sin embargo, es fcil distinguirlos de las bacterias debido a que los virus solamente contienen un tipo de cido nucleico y son incapaces de multiplicarse cuando estn afuera de una clula viva, adems de que no son afectados por los antibiticos que matan a las bacterias. La clasificacin de los virus presenta serios problemas. Por una parte, el registro fsil de los virus es prcticamente inexistente, lo
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que impide que puedan ser agrupados de acuerdo con su desarrollo evolutivo. Una situacin similar ocurre con las bacterias, las cuales son clasificadas a partir de una arbitraria seleccin de caractersticas morfolgicas y fisiolgicas. Sin embargo, este mtodo jerrquico y no filogentico para clasificar bacterias ha sido aceptado por los microbilogos acostumbrados a consultar el Bergey's Manual of determinative bacteriology, considerado la autoridad definitiva sobre el tema. Los intentos por aplicar el sistema de clasificacin de Bergey, basado en binomiales latinizados, a la clasificacin de los virus, han dado resultados poco satisfactorios debido a que el criterio de clasificacin se basa demasiado en los efectos causados por el virus en el hospedero en lugar de basarse en las propiedades intrnsecas del virus. La mayora de los nombres de los virus derivan de las caractersticas clnicas, patolgicas y epidemiolgicas asociadas con las infecciones virales. Como ejemplos podemos citar elvirus de la dermatitis postular contagiosa que pertenece al grupo de los poxvirus, y elvirus de la degeneracin vascular del frijol grueso. Algunos virus han sido nombrados de acuerdo con la localidad geogrfica donde fueron aislados por primera vez: el virus de Sendai. Otros virus llevan el nombre de sus descubridores: virus de Epstein-Barr. Algunos virus son conocidos solamente en la versin abreviada de su nombre original; as, reovirus corresponde a respiratory enteric orphan virus, y arbovirus corresponde aarthropod-borne virus. El mtodo ms extendido y aceptado para clasificar los virus agrupa a estos agentes de acuerdo con el tipo de hospedero que infectan: bacterias, hongos, plantas, invertebrados (particularmente insectos), animales, humanos. Los virus pueden ser subdivididos de acuerdo con un particular nivel de inters sobre los mismos. En aos recientes el uso de un sistema taxonmico racional basado en principios de estructura y formacin molecular ha sido promovido por el Comit Internacional de Taxonoma de los Virus; la figura XV1 es un esquema simplificado de este tipo de clasificacin. Considerando lo anterior, podemos citar algunas de las mltiples definiciones de virus producidas a lo largo del tiempo. Por ejemplo, Andr Lwoff propuso en 1957 que un virus es: "una entidad estrictamente intracelular y potencialmente patgena que se caracteriza por tener una fase infecciosa, poseer solamente un tipo de cido nucleico, multiplicarse en la misma forma que su material gentico, incapaz de crecer o dividirse en forma binaria, carente de un sistema productor de energa metablica". De acuerdo con esta definicin, el virus es fundamentalmente de naturaleza no celular y
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es dependiente por completo del metabolismo de la clula hospedera, adems de que en cierto estadio del ciclo replicativo el material viral se reduce exclusivamente al cido nucleico. Otra definicin muy conocida es la propuesta por Salvatore Luna en 1959: "los virus son elementos de material gentico que pueden determinar en las clulas donde se reproducen la biosntesis de un sistema que constituye un aparato especfico para permitir la propia transferencia del virus hacia otras clulas".

Figura

Esta definicin recalca la independencia del genoma viral con respecto al genoma del hospedero, as como la capacidad reproductiva de dicho genoma viral y su especializacin que le permite ser transferido de una clula a otra. Luna y Darnell propusieron otra definicin en 1967: "los virus son entidades cuyos genomas son elementos de cido nucleico que se replican dentro de las clulas vivas utilizando para este fin la maquinaria sinttica de la propia clula hospedera y provocando la sntesis de elementos especializados que pueden transferir el genoma viral hacia otras clulas." Renato Dulbecco, 1975: "un virus es un parsito intracelular obligatorio que puede ser considerado como un bloque de material gentico (ya sea ADN o ARN) capaz de replicarse en forma autnoma, y que est rodeado por una cubierta de protena y en ocasiones tambin por una envoltura membranosa que lo protege del medio y sirve como vehculo para la transmisin del virus de una clula a otra."

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Es obvio que todas las definiciones citadas comparten ciertos elementos, pero tambin subrayan o pasan por alto factores considerados importantes por una u otra definicin. As, surge la posibilidad de que en realidad cada investigador en el campo de la virologa puede tener un concepto de virus en particular, concepto que no ser compartido del todo por el resto de sus colegas y esto lleva al corolario de que diferentes virlogos estarn en realidad estudiando diferentes objetos o fenmenos que en forma superficial resultan ser similares pero profundamente distintos en el nivel conceptual. Esta posibilidad es apoyada cuando consideramos definiciones ms antiguas de virus. El criterio decimonnico que defina a un virus es la propiedad de filtrabilidad, o sea, la propiedad del agente infeccioso de pasar a travs de filtros normalmente capaces de retener las ms pequeas bacterias conocidas hasta entonces. Recordemos que Beijerinck denomin al agente del mosaico del tabaco como Contagium vivum fluidum, queriendo recalcar la naturaleza dispersa, y por lo tanto molecular, del novedoso agente infeccioso capaz de pasar a travs de los filtros antibacterianos. Beijerinck concibi al virus como un tipo de molcula soluble en agua, capaz de replicarse slo cuando se encuentra incorporada en el protoplasma vivo de una clula en la cual la reproduccin del virus ocurre en forma pasiva. Previamente, Pasteur haba declarado (en 1890) que todos los virus eran microbios. Pasteur utiliz el trmino virus para referirse en particular a cualquier agente infeccioso capaz de producir inmunidad despus de la recuperacin del organismo infectado. Finalmente, recordemos que en el siglo I d.C., el mdico romano Celso denomin virus al agente causal de la rabia, queriendo significar o referirse a un veneno desconocido presente en la viscosa saliva de los animales afectados por esta enfermedad. Una consecuencia inevitable del anlisis de todas las definiciones de virus mencionadas consiste en que el trmino virus ha tenido significados muy diferentes a lo largo del tiempo. Muchos de estos significados son incompatibles o inconmensurables entre s. Por ejemplo, es obvio que el concepto del virus de la rabia definido por Celso no tiene nada que ver con el virus de la rabia observado por cualquier virlogo molecular contemporneo. Si consideramos que las conductas adoptadas en relacin con cualquier fenmeno observado dependen de la interpretacin conceptual de dicho fenmeno, entonces es obvio que el moderno agente causal de la rabia est totalmente fuera de la visin del mundo de los mdicos de la antigua Roma, o sea, diferentes cientficos ubicados en diferentes pocas han estado observando un fenmeno llamado rabia, el cual es similar en todas las pocas en el nivel superficial,
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pero es radicalmente diferente cuando se le considera dentro del marco psicolgico y cultural de cada poca a lo largo del tiempo. La virologa es una de tantas disciplinas que constituyen el panorama de la ciencia. Por lo tanto, es pertinente finalizar esta introduccin al estudio de los virus co una breve reflexin sobre la naturaleza de la ciencia. No puede dejar de llamar nuestra atencin el hecho de que la mayora de los avances tericos en el campo de la virologa han sido, en sus respectivos tiempos, recibidos con escepticismo por la mayor parte de la comunidad cientfica. Tambin es notable que se requiere el paso de varios aos y la acumulacin de fracasos experimentales con resultados negativos que contradicen los postulados de la ortodoxia cientfica, antes de que la mayora de los investigadores estn dispuestos a considerar seriamente la otra evidencia disponible que apoya teoras alternativas que han permanecido ignoradas hasta entonces. Como ejemplo de lo anterior tenemos el caso de Peyton Rous, que a principios de este siglo produjo slida evidencia experimental de que algunos tumores en animales son causados por virus filtrables. Se necesitaron casi cincuenta aos para que el trabajo de Rous recibiera el debido reconocimiento y aceptacin por la mayor parte de la comunidad cientfica. En forma similar, las observaciones y experimentos de Avery, MacLeod y McCarty, que demostraron que el ADN es el factor capaz de transformar bacterias inocuas en bacterias patognicas, no fueron cabalmente apreciados por la mayora de sus contemporneos que suponan que las protenas eran capaces de contener y transmitir la informacin gentica. En otras ocasiones los cientficos se encuentran inmersos en un marco terico y conceptual que les impide interpretar adecuadamente la evidencia proporcionada por el mtodo experimental y la simple observacin. Ejemplo de lo anterior es el caso de Ivanovsky, que fue el primero en establecer la filtrabilidad del agente causal del mosaico del tabaco, pero atribuy este fenmeno a un microorganismo productor de toxinas difusibles, negndose a considerar la posibilidad de que existieran partculas con actividad biolgica capaces de pasar a travs de los poros de filtros antibacterianos. Un caso similar es el de Pasteur, que nunca sospech que el agente de la rabia era de naturaleza diferente a las bacterias. En otras ocasiones, los cientficos manifiestan cierta timidez o excesiva reserva para formular hiptesis innovadoras, pues se sienten indirectamente restringidos por el marco cultural y las ideas
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dominantes en un periodo determinado. Tal es el caso de F. W. Twort, que fue el primero en observar el fenmeno de lisis bacteriana causada por fagos, y en forma muy cautelosa y sin comprometerse sugiri que este fenmeno poda ser causado por un virus filtrable bacteriano, dejando as el campo libre para que D'Herelle elaborara y reclamara para s el descubrimiento del bacterifago. Otro problema que enfrentan los cientficos es la incomprensin de sus ideas debido a la falta de un marco de referencia adecuado que permita integrarlas dentro de la corriente del pensamiento cientfico contemporneo. Tal es el caso de la hiptesis del provirus, propuesta por Temin con base en sus observaciones sobre la replicacin de ciertos virusARN. Dicha hiptesis permaneci casi ignorada hasta que el propio Temin y David Baltimore proporcionaron evidencia de que existe la enzima transcriptasa inversa que puede hacer fluir la informacin gentica de ARN hacia ADN, evento que hasta entonces era considerado anatema por el llamado dogma central de la biologa molecular ejemplificado por el esquema: ADN ARN Protena. En otras ocasiones, la ausencia de ciertos conceptos tericos e incluso taxonmicos, impide establecer el eslabn entre observaciones aparentemente independientes, pero que en realidad corresponden a dos versiones de un mismo tipo de fenmeno. Un ejemplo de lo anterior fue la incapacidad de establecer una correlacin entre las observaciones de Ellerman y Bang sobre la leucemia aviaria y los experimentos de Rous con el sarcoma de los pollos, debido a que a principios de este siglo las leucemias no eran consideradas como una forma de cncer. Por otra parte, tenemos el caso de los investigadores solitarios, capaces de proponer teoras o hacer observaciones avanzadas, las cuales tienden a ser incomprendidas o pasadas por alto por los pocos contemporneos que tienen noticia de las mismas. Tal es el caso de Beijerinck y su hiptesis del Contagium vivum fluidum, referente al agente del mosaico del tabaco. Similar es el caso de Fred Griffith, que en 928 realiz los primeros experimentos de transformacin bacteriana in vitro, los cuales permanecieron ignorados por casi veinte aos hasta que fueron actualizados por Avery, MacLeod y McCarty. Tambin debemos considerar el caso de observadores empricos (sean cientficos o no lo sean) que son capaces de aplicar el sentido comn para obtener resultados prcticos a partir de observaciones empricas. Ejemplos extremos de lo anterior son el caso de Edward
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Jenner y su descubrimiento de la vacuna contra la viruela, o el caso de los capitanes de Francisco Pizarro, que habiendo notado la correlacin entre la viruela y la enorme mortandad entre la poblacin indgena, solan enviar por delante de las tropas conquistadoras a soldados o esclavos portando lanzas con lienzos impregnados con secreciones obtenidas de enfermos de viruela con la idea de que as podran obtener una fcil victoria al diseminar la enfermedad entre la poblacin del Imperio inca. El registro histrico nos muestra que una disciplina cientfica avanza no tanto por causa de la acumulacin de observaciones fenomenolgicas, sino por causa de la transformacin de conceptos y teoras que permiten la reinterpretacin de dichas observaciones. En ocasiones, los nuevos conceptos y teoras incorporan parte de las ideas contenidas en teoras e hiptesis previas, pero tambin en muchos casos representan una ruptura total con el saber del pasado a la vez que significan la adopcin de un nuevo marco de referencia terico e incluso psicolgico, a veces totalmente incompatible con las pautas cientficas y culturales de pocas previas. Por ejemplo, las ideas y conceptos del mdico romano Celso, que indiscutiblemente corresponden a las de un notable sabio del siglo I, guardan muy poca correlacin y difcilmente pueden ser incorporadas en el marco de la virologa molecular. Sin embargo, es un error aplicar sin restriccin los criterios y normas de una poca como la nuestra a los eventos y actividades desarrolladas por los cientficos de pocas pasadas. Ni Celso ni Pasteur eran ignorantes u obscurantistas; por el contrario, ambos representan brillantes intelectos trabajando en un particular contexto cultural y psicolgico. Conceptos que eran vlidos para Celso resultan carentes de sentido para Pasteur, al igual que bajo criterios contemporneos Pasteur resulta estar equivocado al clasificar virus y bacterias en un mismo grupo. Igualmente, varios de los conceptos y teoras actualmente considerados como ejemplos de ortodoxia cientfica resultarn errneos e incluso carentes de sentido y poder explicativo para los cientficos del siglo XXI. El filsofo Thomas Kuhn ha propuesto la existencia de una "tensin esencial" entre la comunidad de cientficos ortodoxos y aquellos innovadores capaces de vislumbrar y sugerir nuevas teoras e interpretaciones que amplan el panorama de la ciencia por fuera de los lmites del conocimiento establecido en una poca en particular. Quiz es el silencioso conflicto entre una ortodoxia y una heterodoxia cientfica uno de los principales factores de la dinmica de la ciencia.
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La ortodoxia cientfica es necesaria, pues contribuye a crear un marco de referencia a partir del cual es posible obtener resultados que algunas veces se ven reflejados en aplicaciones prcticas del conocimiento cientfico, mismas que contribuyen a elevar la calidad de la vida de los seres humanos. Esta ortodoxia con sus dogmas y teoras, tambin sirve como un filtro que permite descartar proposiciones errneas o falsos caminos para el avance cientfico. Sin embargo, esta ortodoxia tambin conduce al estancamiento cientfico y al desvo o a pasar por alto nuevas teoras con mayor poder explicativo. Un factor comn a la mayora de los eventos considerados como revoluciones en la historia de la ciencia es la imaginacin demostrada por los cientficos responsables de tales hitos cientficos. Esta imaginacin cientfica a veces se nutre de ciertos factores racionales como la observacin y experimentacin paciente, objetiva y rigurosa. Pero con mayor frecuencia la imaginacin cientfica se basa en la intuicin y la capacidad creativa de ver en el mismo fenmeno posibilidades que permanecen ocultas para la mayora de los contemporneos. En todo gran hombre de ciencia convergen la intuicin e imaginacin que son caractersticas tambin del filsofo. Ciertamente, el rigor y la disciplina son factores que pueden hacer un buen cientfico. Pero es quiz el culto a la imaginacin en un clima de tolerancia lo que da lugar a la aparicin del cientfico trascendente que, al igual que el artista, es un creador de nuevos horizontes y por lo tanto profundamente humano.

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